Introducción

• La incidencia mundial del melanoma sigue aumentando, y la mortalidad asociada con el melanoma no resecable o metastásico sigue siendo alta.

• A nivel mundial, se diagnostican 132.000 nuevos casos de melanoma y se estima que 48.000 personas mueren a causa de melanoma avanzado cada año.

• Presentan una mutación V600E.• Activación proto-oncogen B-RAF. Se encarga de participar en el

envió de señales en las células a través de la vía MEK.• Una combinación de agentes anti-BRAF y anti-MEK se ha asociado

con una mayor tasa de respuesta y una mayor duración de la respuesta, en comparación con las monoterapias anti-BRAF.

Melanoma metastasico BRAF +

Melanoma metastasico B-RAF -

• Dacarbazina (alquilante ADN) se asocia con una supervivencia global media de 5,6 a 7,8 meses.

• Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal que actúa bloqueando la señal inhibidora CTLA-4. Aprobado FDA 2011. Supervivencia global de 13-20 meses.

• Nivolumab actúa bloqueando una proteína llamada PD-1.

• PD-1 es una proteína que se encuentra en la superficie de células de los linfocitos T. Si el ligando de esta proteina (PD-L1) se une a PD-1, la célula T muere. Esta es una manera de que el cuerpo regula el sistema inmunológico, para evitar una reacción exagerada.

• Muchas células cancerosas producen PD-L1, inhibiendo al sistema inmune.

Melanoma metastasico B-RAF -

Objetivo

• Determinar si nivolumab, en comparación con dacarbazina, mejora la supervivencia global entre los pacientes con melanoma BRAF negativo, no tratados previamente.

• Estudio aleatorizado.• Doble ciego.• Fase III.

Métodos • Pacientes:Criterios inclusión: Enfermedad no resecable, E III-IV no tratados previamente, sin mutación BRAF,edad mayor 18, ECOG 0 o 1. Criterios exclusión: Metástasis cerebrales activas, melanoma uveal, enfermedad autoinmune grave. Los paciente que recibieron tratamiento adyuvante con anterioridad no fueron excluidos.

Métodos

Los objetivos secundarios:•Supervivencia libre de progresión•Tasa de respuesta objetiva• La expresión de PD-L1 en el tumor como un biomarcador predictivo de la supervivencia global.

•Diseño del estudio

Métodos

• Si había progresión de la enfermedad se permitió a los pacientes realizar otra línea de tratamiento.

• La respuesta tumoral se evaluó de acuerdo con los Criterios RECIST, a las 9 semanas después de la aleatorización.

• Antes de la aleatorización, la expresión de PD-L1 en la superficie de las células tumorales se determino para poder evaluar el valor predictivo de la expresión de PD-L1.

Resultados• Pacientes y TratamientoUn total de 418 pacientes fueron sometidos a laasignación al azar.• Todos los pacientes que se sometieron a la asignación al azar fueron seguidos durante 16,7 Meses.• Después de la interrupción del tratamiento, 30%de pacientes en el grupo nivolumab y 54% en el grupo de dacarbazina recibieron ipilimumab.

Resultados

Análisis por subgrupo

Análisis por subgrupo

La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento de cualquier grado fue similar en el grupo y el grupo nivolumab vs dacarbazina (74,3% y 75,6%, respectivamente). Sin embargo, se informaron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 con menor frecuencia en el grupo de nivolumab que en el grupo dacarbazina (11,7% vs. 17,6%).

Los acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento nivolumab fueron fatiga (en el 19,9% de los pacientes), prurito (en 17,0%) y náuseas (en 16,5%)

El porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento del estudio debido a eventos adversos fue del 6,8% en el grupo nivolumab y el 11,7% en el grupo de dacarbazina

Efectos adversos

Discusión

• Demostro un beneficio de supervivencia global con nivolumab, un anticuerpo anti-PD-1. El riesgo de muerte se redujo en un 58% con nivolumab, en comparación con dacarbazina.

• El beneficio de supervivencia fue consistente en todos los subgrupos pre-especificados, incluyendo los pacientes con factores de mal pronóstico.

Discusión

• La tasa de supervivencia a 1 año asociado con nivolumab en este estudio (73%) es consistente con los resultados en estudios previos.

• La mediana de supervivencia en el grupo de dacarbazina (10.8 meses) en este estudio es más alta que la reportada previamente, posiblemente, porque el 38% de los pacientes tratados con dacarbazina recibió ipilimumab después de detener el tratamiento del estudio.

Discusión

• Estudios anteriores han demostrado una correlación entre la expresión de PD-L1 y la respuesta objetiva en pacientes con melanoma metastático tratados con anticuerpos anti-PD-1.

• En el presente estudio, el estado de PD-L1 solo, no parece ser útil en la selección de pacientes para nivolumab tratamiento. El papel pronóstico de la condición de PD-L1 que queda por determinar.

Discusión

• La frecuencia de acontecimientos adversos observados fue similar a la frecuencia observada a en una fases anteriores.

MUCHAS GRACIAS