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Ficha

Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

nº70Vemurafenib y dabrafenib en el tratamiento de melanoma no resecable o metastático en pacientes con mutación BRAF V600

70/2015 - Volumen VI

• En el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600, la monoterapia con un inhibidor de BRAF (iBRAF)

• iBRAF como

• • En pacientes con mutación BRAF V600E previamente tratados con dacarbazina, dabrafenib puede considerarse como alternativa terapéutica

si el paciente presenta niveles bajos de lactato deshidrogenasa (LDH). Sin embargo, si los niveles de LDH son altos, la alternativa a considerar es la asociación de dabrafenib y trametinib.

• utilización asociado a cobimetinib en pacientes graves (M1c).

Conclusiones

No supone avance terapéutico Aporta en situaciones concretas

Modesta mejora terapéutica

Fármaco comparador: dacarbazina

Dabrafenib

Vemurafenib

Importante mejora terapéutica

Indicaciones autorizadasVemurafenib y dabrafenib están indicados en el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 positiva. Tanto trametinib como cobimetinib han sido estudiados para administrarlos en combinación con un iBRAF, aunque son tratamientos actualmente en evaluación por la Agencia Europea del Medicamento y sin autorización para la combinación. La asociación de trametinib con dabrafenib está autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios como medicamento en situación especial.

Eficacia y/o efectividad

vemurafenib.

Seguridad

erupción cutánea y vómitos. La incidencia de carcinoma de células escamosas cutáneo (CCEc), queratoacantoma y melanoma en pacientes tratados con dabrafenib fue, en el estudio pivotal, del 7%. La incidencia de nuevos melanomas primarios fue del 2%.

tumores secundarios (CCEc). Según los resultados de los ensayos en fase II y fase III, la incidencia de CCEc en pacientes tratados con vemurafenib fue de aproximadamente el 20%; en la mayoría de los casos el CCEc fue tratado mediante extirpación local.

Aspectos farmacoeconómicos

dos alternativas se reduce a un estudio de minimización de costes, siendo el tratamiento que soporta un coste inferior por día el dabrafenib.

monofármaco no puede determinarse hasta no disponer de datos de costes de adquisición en España de los iMEK.

Aportaciones principalesVemurafenib y dabrafenib constituyen actualmente una alternativa terapéutica en primera línea de tratamiento del melanoma metastásico o no resecable.

Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat© de la presente edición: Generalitat, 2014 ISSN: 1989-5801Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia.Maquetación: Editorial MIC.Depósito Legal:Imprime:

Consultas: http://www.san.gva.es/cas/prof/dgf/homedgf.htmlComentarios y sugerencias: [email protected] Suscripciones: http://runas.cap.gva.es/mailman/listinfo/terapeuticafarm

Publicación de información cientí ca sin nalidad lucrativa.Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.

Elabora:Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

Comité de redacción:Andrés Blasco, Carlos. Fundación Instituto Valenciano de Oncología.Blat Marco, Teresa. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Broseta Solaz, Rocío. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Clérigues Benlloch, José E. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Cortijo Gimeno, Julio. Fundación de Investigación del Hospital General Universitario de Valencia.Díaz Modejar, Rosa. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Fluixá Carrascosa, Carlos. Centro de Salud de Benimaclet. Departament de Salut de València Clínic-La Malvarrosa.Grau Rubio, Mª Antonia. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Igual Guaita, Mª José. Servicio de Farmacia de Área. Departament de Salut de Gandia.Ivorra Insa, Mª Dolores. Facultad de Farmacia. Universitat de València.Montagud Penadés, Emilia. Servicio de Farmacia de Área .Departament de Salut Elx-Crevillent.Morales Oliva, Francisco. Instituto Médico Valenciano.Navarro Ruiz, Andrés. Servicio de Farmacia Hospitalaria. Departament de Salut Elx-Hospital General.Puig Ferrer, Magda. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Sánchez Alcaraz, Agustin. Servicio de Farmacia Hospitalaria .Hospital de La Ribera.Sellés Carpena, Noelia. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Trillo Mata, José Luis. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Usó Talamantes, Ruth. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.Zapater Hernández, Pedro. Unidad de Farmacología.

Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana3

Vemurafenib y dabrafenib en el tratamiento de melanoma no resecable o metastático en pacientes con mutación BRAF V600

Eval. noved. ter. Comunitat Valencia.2014; XX(68): 3-19

Autores/Revisores: Mercedes Franco Donat (Hospital Casa de La

Salud), Carlos Andrés Blasco (FIVO), Francisco Ferriols Lisart (Hos-

pital Clínico de Valencia), Carmela Borrell García (Hospital La Fe),

Dolores Rosique Robles (Hospital de Sagunto), Ismael Pastor Cli-

mente (FIVO), Mª Jesús Esteban Mensua (Hospital Quirón Valencia).

Los autores y revisores declaran no incurrir en conflicto de intereses.

1. INTRODUCCIÓN

El melanoma es un cáncer originado en los melanoci-tos y suele desarrollarse a nivel cutáneo, pese a que entre el 4-5% de los melanomas primarios pueden aparecer en otras localizaciones, como en las muco-sas del aparato digestivo y urogenital, en la retina o en las leptomeninges. Los melanocitos no siguen un patrón de tejido y tienden a la diseminación precoz de las células tumorales.

El American Joint Committee (AJCC) define la estrati-ficación del melanoma mediante la clasificación TNM (tumor-nódulo-metástasis) en cuatro estadios (I, II, III y IV), teniendo en cuenta la profundidad de la inva-sión de la piel, la presencia de ulceración, microsa-télites, satélites y metástasis. En general, podemos distinguir dos grupos: el melanoma in situ o localiza-do (estadios I y II) y el metastásico (III y IV).

El pronóstico de esta enfermedad varía según el es-tadio en el que se diagnostica. Así, mientras que los melanomas localizados, si son tratados precozmen-te, se asocian a un pronóstico positivo (85-100% de probabilidad de supervivencia a 5 años), los melano-mas en estadio III y IV presentan una probabilidad de supervivencia a 5 años entre 25-60%, y 9-15%, respectivamente.

En España el melanoma es ligeramente más fre-cuente en mujeres, con una tasa de incidencia de 5,5 por cada 100.000 habitantes/año frente a 5,3 por cada 100.000 habitantes/año en hombres, apa-reciendo en el 50% de los casos antes de los 50 años de edad. La International Associacion for Re-search on Cancer (IARC) estima que se producen casi 200.000 nuevos casos de melanoma anuales a nivel mundial.

Las terapias disponibles para el tratamiento del me-lanoma metastásico son la cirugía, la radioterapia y las terapias sistémicas, entre las que se incluyen la quimioterapia y la inmunoterapia. El objetivo de las terapias hasta ahora disponibles ha sido principal-mente paliativo, ya que ninguna ha logrado aumen-tar la supervivencia global del paciente, además de no disponer de una terapia eficaz en segunda línea.

En los últimos años se ha producido un avance impor-tante en el conocimiento del melanoma al identificarse diferentes vías moleculares que se encuentran altera-das. Una de las alteraciones moleculares presentes en un mayor número de melanomas implica a la vía de señalización intracelular MAPK (mitogen-activated protein kinase), también conocida como ERK (extrace-llular-related kinase). Esta vía de señalización intrace-lular incluye cuatro quinasas: RAS, RAF, MEK y ERK. En los melanomas, se han detectado mutaciones en la quinasa N-RAS en el 15% de los casos, mientras que B-RAF se encuentra mutada en el 50% de los casos (entre el 27 y el 70% según las series).

La mutación de BRAF provoca una activación constituti-va de la ruta de señalización celular mediada por MAPK, favoreciendo procesos de proliferación y diferenciación. Los melanomas que se desarrollan en el tronco y las extremidades epidemiológicamente se relacionan con exposiciones discontinuas al sol; a nivel molecular pre-sentan con frecuencia mutaciones en BRAF o RAS en un porcentaje elevado de los casos. Contrariamente, los melanomas que se desarrollan en zonas con exposición continua al sol (predominantemente faciales) raramente presentan mutaciones en BRAF/RAS y presentan acti-vación de la ciclina D1. La mutación más frecuente en B-RAF es la que ocurre en la posición 600, donde el cambio de una timina por adenina lleva a la sustitución de valina por ácido glutámico (V600E). Este cambio ori-gina una alteración en el propio dominio quinasa que conlleva una activación permanente de B-RAF y, por extensión, de la vía de la MAPK. La mutación V600E se presenta en el 74-90% de todas las mutaciones BRAF y la V600K entre el 15-25%.

Entre los fármacos autorizados en nuestro país en pri-mera línea de tratamiento se encuentran dacarbazina, fotemustina y vemurafenib. Vemurafenib está aproba-do actualmente en monoterapia de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con muta-ción de BRAF V600 positiva. Asimismo, se ha autoriza-do recientemente dabrafenib con la misma indicación. Trametinib es otra alternativa terapéutica, autorizada por procedimiento centralizado por la Agencia Euro-pea del Medicamentos (EMA) para el tratamiento del melanoma. Por otra parte, está en estudio cobimetinib para su utilización en combinación con vemurafenib. Tanto trametinib como cobimetinib han sido estudia-dos para administrarlos en combinación con un inhi-bidor de BRAF (iBRAF), aunque son tratamientos ac-tualmente en evaluación por la EMA y sin autorización para la combinación. La asociación de trametinib con dabrafenib está autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) como medicamento en situación especial.

Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 4


2. VEMURAFENIB

2.1 Area descriptiva del medicamento

• Nombre genérico: vemurafenib• Nombre comercial: Zelboraf®• Laboratorio: Roche• Clasificación ATC: L01XE15. Agentes antineoplási-

cos, inhibidor de la proteína quinasa. • Vía de administración: oral• Tipo de dispensación: hospitalaria• Vía de registro: centralizada

Tabla 1. Presentaciones y precio de Zelboraf®

Forma farmacéutica y dosis

Unidades por envase

Código Nacional

PVL PVP + IVA

Zelboraf® 240 m comprimidos

56 688832 2.310 € 2.460,55 €

2.2 Area de acción farmacológica

2.2.1 Mecanismo de acción

Vemurafenib es un inhibidor de la serina-treonina qui-nasa BRAF. Las mutaciones en el gen BRAF que sus-tituyen el aminoácido valina en la posición 600 por ácido glutámico (V600E), dan lugar a la activación de las proteínas BRAF. Dichas proteínas actúan pro-moviendo la proliferación celular en ausencia de los factores de crecimiento que normalmente son reque-

ridos para que se produzca. Vemurafenib actúa inhi-biendo de forma potente las quinasas BRAF median-te la activación de la mutación del codón 600, por lo que sólo tiene actividad antitumoral en melanomas que presenten en BRAF la mutación V600E (presente en el 40-60% de los melanomas).

2.2.2 Indicaciones clínicas aprobadas

EMA (17/02/2012) y AEMPS (27/03/2012): tratamien-to en monoterapia de pacientes adultos con mela-noma no resecable o metastásico con mutación de BRAF V600 positiva.FDA (17/08/2011): tratamiento del melanoma irrese-cable o metastásico con mutación BRAF V600 positi-va detectada por un test aprobado por la FDA.

2.2.3 Posología, forma de preparación y administra-ción

Antes de comenzar el tratamiento con vemurafenib, los pacientes deben tener un diagnóstico de muta-ción BRAF V600 positiva en el tumor confirmado por un test validado. La dosis recomendada de vemura-fenib es 960 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche (equivalente a una dosis diaria total de 1.920 mg) con o sin comida. Si se olvida una dosis, puede tomarse hasta 4 horas antes de la dosis si-guiente.

El tratamiento debe continuarse hasta progresión de la enfermedad o hasta que aparezca una toxicidad no aceptable de acuerdo con el siguiente esquema:

Tabla 2. Modificación de dosis en función de las reacciones adversas

Grado (CTC-Reacción adversa)* Modificación de la dosis recomendada

Grado 1 o grado 2 (tolerable) Mantener la dosis de 960 mg/12 h

Grado 2 (intolerable) o grado 3

1. Aparición de cualquier reacción adversa de grado 2 ó 3Interrumpir temporalmente el tratamiento hasta grado 0 y reanudar entonces a la dosis de 720 mg/12 h (o 480 mg/12 h si la dosis ya ha sido disminuida)

2. Aparición de cualquier reacción adversa de grado 2 ó 3 o que continúe después de interrumpir el tratamiento

Interrumpir temporalmente el tratamiento hasta grado 0 y reanudar entonces a la dosis de 480 mg/12 h (o interrumpir de forma permanente si la dosis ya ha sido disminuida a 480 mg/12 h)

3. Aparición de cualquier reacción adversa de grado 2 ó 3 o que continúe después de la 2ª reducción de dosis

Interrumpir de forma permanente

Grado 4

4. Aparición de cualquier reacción adversa grado 4Interrumpir de forma permanente o temporalmente el tratamiento hasta el grado 0-1. Reducir la dosis a 480 mg/12 h (o interrumpir de forma permanente si la dosis ya ha sido disminuida a 480 mg/12 h)

5. Aparición de cualquier reacción adversa de grado 4 o que continúe después de la 1ª reducción de dosis


* La intensidad de las reacciones adversas clínicas se clasifican según los Criterios Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE).



Tabla 3. Modificación de la dosis en función del intervalo QTc

Valor QTc Modificación de la dosis recomendada

QTc > 500 ms al comienzo No se recomienda el tratamiento

QTc aumenta por encima de 500 ms y cambios mayores de 60 ms de los valores pretratamiento


1ª aparición de QTc > 500 ms durante el tratamiento y cambios de < de 60 ms de los valores pretratamiento

Interrumpir temporalmente el tratamiento hasta que QTc < 500 ms.Reducir la dosis a 720 mg/12 h (o a 480 mg/12 h si la dosis ya ha sido disminuida)


Interrumpir temporalmente el tratamiento hasta que QTc < 500 ms.Reducir la dosis a 480 mg/12 h (o interrumpir de forma permanente si la dosis ya ha sido disminuida a 480 mg/12 h)



Para controlar las reacciones adversas o la prolonga-ción del intervalo QTc puede ser necesario una reduc-ción de la dosis, una interrupción temporal y/o la inte-rrupción permanente del tratamiento.

No se recomienda el ajuste de la posología por debajo de una dosis de 480 mg dos veces al día.

2.2.4 Farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos para vemurafenib se determinaron utilizando un análisis no compartimental en un ensayo fase I y un ensayo fase III (20 pacientes tras 15 días de administración de dosis de 960 mg dos veces al día y 204 pacientes con la misma dosis y en el estado estacionario a día 22), así como un análisis farmacocinético poblacional utilizando el conjunto de los datos de 458 pacientes.

Absorción: se desconoce la biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de vemurafenib, pero se conoce su alta variabilidad inter-paciente. La Tmax es de apro-ximadamente 3-4 horas a dosis de 960 mg dos veces al día. La AUC0-8h y la Cmax en el día 1 fueron 22,1 ± 12,7 μg.h/mL y 4,1 ± 2,3 μg/mL y de 380,2 ± 143,6 μg.h/mL y 56,7 ± 21,8 μg/mL en el estado estacionario (día 15). Se desconoce el efecto de la comida en la absorción de vemurafenib.

Distribución: el volumen de distribución aparente para vemurafenib en pacientes con melanoma metastático se estimó en 91 L (con un 64,8% de variabilidad entre pacientes). In vitro, la unión del vemurafenib a las pro-teínas plasmáticas humanas es muy alta (>99%).

Metabolismo: estudios in vitro sugieren que el metabo-lismo de CYP3A4 es la principal vía de metabolismo de vemurafenib, seguida de la conjugación (glucuronida-ción y glicosilación), aunque sólo un 5% del fármaco se encuentra en forma de metabolitos en el plasma.

Eliminación: vemurafenib se excreta mayoritariamente en heces (94%) y < 1% tras excreción renal en la ori-na. Vemurafenib presenta además excreción biliar. El aclaramiento aparente es de 29,3 L/día (con un 31,9% de variabilidad entre pacientes) y la semivida de elimi-nación de 51,6 horas (rango del percentil 5º y 95º es 29,8 – 119,5 horas).

2.3 Evaluación de la eficacia

Ensayos clínicos disponibles

Se dispone del informe EPAR de la EMA (19 de marzo de 2012) y del informe CDER de la FDA (agosto de 2011).

Con fecha 15 de enero de 2015, se realizó una bús-queda de ensayos clínicos en PUBMED, con los tér-minos [“Vemurafenib” and “melanoma” and “Rando-mized controlled trial”(limits)] que aportó dos ensayos en fase III. Se ha encontrado un único estudio pivotal en fase III, el estudio BRIM-3, multicéntrico, aleatoriza-do y abierto. Se dispone además de un ensayo fase II abierto de un solo brazo.

Recientemente se han publicado los resultados del es-tudio fase III coBRIM, con la combinación de vemura-fenib y cobimetinib.

Tabla 4. Características de los ensayos clínicos que dan soporte a la indicación de vemurafenib

Ensayo DiseñoVariable principal

Situación actual

BRIM-3Fase III, randomizado y abierto

Supervivencia global

En seguimiento

BRIM-2Fase II, abierto, de un solo brazo

Tasa de respuesta global

Finalizado



Resultados de los ensayos clínicos

Tabla 5. Resultados ensayo pivotal BRIM-3

Referencia: Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364:2507-16. Actualizado en: Grant A McArthur, Paul B Chapman, Caroline Robert et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study.

Diseño: fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto Nº de pacientes: 675 pacientes aleatorizados ratio 1:1 (337 vemurafenib, 338 dacarbazina)Tratamiento grupo activo: vemurafenib (960 mg dos veces al día)Tratamiento grupo control: dacarbazina (1000 mg/m2 cada 3 semanas)Criterios de inclusión1. Diagnóstico de melanoma irresecable grado III o IV con lesiones medibles, sin tratamiento previo2. Positivo al test de la mutación BRAF V6003. Edad ≥ 18 años4. Esperanza de vida de al menos 3 meses5. ECOG ≤ 16. Función hematológica, hepática y renal adecuadaCriterios de exclusión1. Otro cáncer en el que el paciente esté libre de enfermedad un periodo inferior a 5 años (excepto cáncer de piel de células basales o

escamosas o carcinoma de cérvix)2. Metástasis en sistema nervioso central (SNC)

3. Tratamiento quimioterápico concomitanteTipo de análisis: análisis por intención de tratar

Variable principal

Variable Vemurafenib

N=337Dacarbazina

N=338HR

(IC 95%)p

NNT(IC 95%)

Supervivencia global (SG) mediana (meses) (IC 95%)N= 336/336

13,6(12,0-15,2)

9,7(7,9-12,8)

0,70 (0,57-0,87)

0,0008 -

SG a los 6 meses, % (IC 95%) N= 336/336

84(78-89)

64(56-73)

- -5

(4-8)

SG a los 12 meses, % (IC 95%) N= 336/336

56(50-61)

44(38-51)

- -5

(4-8)

Supervivencia libre de progresión (SLP), meses (IC 95%) N= 275/274

6,9(6,1-7,0)

1,6(1,6-2,1)

0,38(0,32-0,46)

<0,0001 -

Variables secundarias

VariableVemurafenib

N=337Dacarbazina

N=338p NNT

Tasa de respuesta, % (IC 95%) N= 209/15848 (42-55)

(2 RC, 104 RP)5 (3-9)(12 RP)

<0,001 3

Tiempo hasta respuesta, meses N= 209/158 1,45 2,7 - -

Duración de la respuesta, meses (IC 95%) NR NR NR

La mayoría de los pacientes aleatorizados para recibir vemurafenib, fueron hombres (59%), de raza caucási-ca (99%), la mediana de edad fue de 54 años (un 24% fueron ≥ 65 años); la mayoría de los pacientes (65%) tenía un estadio M1c de la enfermedad.

Vemurafenib mostró superioridad frente a dacarbazi-na tanto en SG como en SLP al realizar el análisis de subgrupos (edad, sexo, estadio tumoral y nivel de lac-tato deshidrogenasa [LDH]). Resultó llamativo que esa mejora de la supervivencia se observara también en



pacientes de los subgrupos con peor pronóstico (M1c y nivel elevado de LDH).

Figura 1. SG (curva Kaplan-Meier) (población ITT) Corte 30/12/2010

En el análisis interno pre-especificado con fecha de corte de 30/12/2010, se observó una mejoría signi-ficativa en las variables principales del ensayo tanto de SG (p<0,0001) como de SLP (p<0,0001) (test de log-rank no estratificado). En enero de 2011, el Comi-té de Monitorización de Datos de Seguridad (DSMB) recomienda la modificación del estudio para permitir que los pacientes con dacarbazina se cruzaran al otro grupo y pudieran recibir vemurafenib.

Los resultados de un análisis de sensibilidad para estimar el efecto del cruzamiento de dacarbazina a vemurafenib en HR, resultaron en un rango de HR desde 0,65 a 0,73 a favor de vemurafenib en todos los casos. Los análisis de supervivencia post hoc a partir de entonces se llevaron a cabo tal y como se describe a continuación:

Tabla 6. SG según la fecha de corte de los datos

Fecha de corte de datos

Número de muertes (%)HR

(IC 95%)Nº pacientes que

cruzaron de brazo (%)VemurafenibN=337

DacarbazinaN=338

30/12/2010 43 (13) 75 (22)0,37

(0,26-0,55)0

31/03/2011 78 (23) 122 (36)0,44

(0,33-0,59)50 (15)

03/11/2011 159 (47) 175 (52)0,62

(0,49-0,77)81 (24)

01/02/2012 - -0,70

(0,57-0,87)83 (25)

Tabla 7. Resultados ensayo BRIM-3 por tipo de mutación BRAF V600

BRAF V600E(n=598)

BRAF V600K(n=57)

Dacarbacina(n=303)

Vemurafenib(n=295)

Dacarbacina(n=24)

Vemurafenib(n=33)

SGMediana meses

10,0 m 13,3 m 7,6 m 14,5 m

(IC95%) (8,0-14,0) (11,9-14,9) (6,1-16,6) (11,2-NA)

HR 0,75 0,43

(IC95%) 0,60-0,93 0,21-0,90

p 0,0085 0,024

SLPMediana meses

1,6 m 6,9 m 1,7 m 5,9 m

(IC95%) (1,6-2,1) (6,2-7,0) (1,4-2,9) (4,4-9,0)

HR 0,39 0,30

(IC95%) (0,33-0,47) (0,16-0,56)

p <0,0001 <0,0001

Tasa de respuesta (%) 11 % 59 % 4 % 45 %



Tabla 8. Resultados del ensayo BRIM-2

Referencia: Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al. Survival in BRAF V600–Mutant Advanced Melanoma Treated with Vemurafenib. N Engl J Med 2012;366: 707-14.

Diseño: fase II, multicéntrico, abierto, con un solo brazoNº de pacientes:132 pacientes tratados con vemurafenibTratamiento: vemurafenib (960 mg dos veces al día)Criterios de inclusión: 1. Diagnóstico de melanoma irresecable grado IV2. Positivo al test de la mutación BRAF V600E3. Edad ≥ 18 años4. Progresión de la enfermedad con al menos un tratamiento sistémico previo para enfermedad avanzada (incluida la IL-2 y la quimioterapia

estándar)5. ECOG ≤ 16. Metástasis cerebrales controladas al menos 3 meses después de completar terapia local7. Sin otro cáncer invasivo en los 5 últimos años8. Función hematológica, hepática y renal adecuada Tipo de análisis: análisis por intención de tratar

Variable principal

Variable Vemurafenib

N=132Tasa de respuesta, % (IC 95%)

53 (44-62)(RC 6%; RP 47%)


VariableVemurafenib

N=337

SG mediana, meses (IC 95%) 15,9

(11,6-18,3)

Tasa de supervivencia a los 6 meses, % (IC 95%)77

(70-85)

Tasa de supervivencia a los 12 meses, % (IC 95%)58

(49-67)

SLP mediana, meses (IC 95%) 6,8

(5,6-8,1)

SLP a los 6 meses, % (IC 95%)56

(47-64)

Duración de la respuesta (mediana), meses (IC 95%)6,7

(5,6-8,6)

RC: respuesta completa, RP: respuesta parcial

La mediana de edad fue de 52 años con un 19% de pacientes mayores de 65 años. La mayoría de los pacientes fueron hombres (61%), de raza caucásica (99%), y con un estadio de la enfermedad M1c (61%). Un 49% de los pacientes habían fallado a ≥ 2 tratamientos previos.

Figura 2. SG tras el punto de corte 01/02/2012 Figura 3. SLP (curva Kaplan-Meier) población ITT) 01/02/2012



En todos los subgrupos la tasa de respuesta fue su-perior al 30%, destacando que subgrupos con peor pronóstico (LDH elevado) mostraban supervivencias inferiores a las vistas en el ensayo fase III. No se consideró como un subgrupo a los pacientes trata-dos tras la progresión de la enfermedad con ipilimu-mab (32 pacientes, 24%), pero se hizo una estima-ción post hoc excluyéndolos y la SG seguía siendo de 15,9 meses.

Se detectaron posteriormente, 33 pacientes que en realidad presentaban mutaciones BRAF V600K (sin mutación V600E), 4 de los cuales alcanzaron res-puesta parcial, indicando que otras mutaciones de BRAF distintas de V600E podrían ser sensibles a ve-murafenib.

Figura 5. SG (curva Kaplan-Meier) (población ITT)

Figura 6. SLP (curva Kaplan-Meier) (población ITT)

Figura 4. Respuesta tumoral objetiva por paciente según el estadio tumoral

En la tabla 9 se presentan los resultados del estudio coBRIM que combina el vemurafenib con un inhibidor del MEK (iMEK), el cobimetinib.

Tabla 9. Resultados ensayo coBRIM

Referencia: Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, Atkinson V, Liszkay G, Maio M, et al. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2014;371:1867-76.

Diseño: fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo Nº de pacientes: 495 pacientes aleatorizados ratio 1:1 (337 vemurafenib, 338 dacarbazina).Tratamiento grupo activo: vemurafenib (960 mg dos veces al día, 28 días) más cobimetinib (60 mg al día, 3 semanas y una de descanso).Tratamiento grupo control: vemurafenib (960 mg dos veces al día, 28 días) más placebo.Criterios de inclusión: 1. Diagnóstico de melanoma irresecable grado IIIC o IV con lesiones medibles2. Positivo al test de la mutación BRAF V6003. Edad ≥ 18 años4. ECOG ≤ 15. Función hematológica, hepática y renal adecuada6. Se podían incluir pacientes con metástasis cerebrales con al menos 3 semanas de enfermedad estable

Tipo de análisis: análisis por intención de tratar



Variable principal

Variable Vemurafenib+placebo

N=248Vemurafenib+cobimetinib

N=338HR

(IC 95%)p

SLP por Investigador, meses (IC 95%)

6,2(5,6-7,4)

9,9(9.0-NR)

0,51 (0,39-0,68)

<0,001

SLP por Comité Revisor Independiente, meses (IC 95%)

6,0(5,6-7,5)

11,3(8.5-NR)

0,60 (0,45-0,79)

<0,001

SG mediana (meses) (IC 95%)

NR NR

SG a los 9 meses, %(IC 95%)

73 (65-80) 81 (75-87)


VariableVemurafenib+placebo

N=248Vemurafenib+cobimetinib

N=338p

Tasa de respuesta, % (IC 95%)

45 (38-51) 68 (61-73) <0,001

Duración de la respuesta, meses (IC 95%)

7,3 (5,8-NR) NR (9,3-NR)

NR: no alcanzada.

Figura 7. SLP y análisis por subgrupos



2.3.2 Evaluación de la validez y de la utilidad prácti-ca de los resultados

Vemurafenib

• El ensayo BRIM-3, sus resultados y los de ensayos previos fueron suficientes para su aprobación por la FDA. La aprobación de la EMA fue posterior a la recomendación del DSMB de cruzar los pacientes tratados con dacarbazina a vemurafenib y ya se dis-ponía de nuevos datos, como la mediana de SG (ve-murafenib 13,2 meses, dacarbazina 9,6 meses).

Este ensayo tiene dos importantes limitaciones: no hubo cegado y careció de análisis radiológico inde-pendiente, lo que podría haber aumentado el sesgo del observador y contribuido a una mayor respuesta en uno de los grupos. Además, el cruce de pacien-tes desde el grupo de dacarbazina al grupo vemu-rafenib influenció la determinación del beneficio de este último.

Tuvieron modificación de dosis a lo largo del ensayo 159 pacientes (47%) del grupo de vemurafenib; al menos una reducción de dosis 112 (33%) y en 147 (44%) se produjo una o más interrupciones de dosis con una media de duración de 8 días.

• En el BRIM-2 los criterios de selección permi-tieron incluir a pacientes con metástasis cere-brales, siempre que hubieran respondido a tra-tamientos previos recibidos al menos 3 meses antes (sólo se incluyó a un paciente que cum-pliera este criterio).

La mayor limitación de este ensayo viene dada por su carácter abierto y no comparativo. No se describe en el artículo si los pacientes fueron se-leccionados de manera correlativa, analizando todos los que se presentaron en los centros de reclutamiento.



En ambos ensayos se incluyó una pequeña pro-porción de pacientes con mutación diferente a BRAF V600K, observándose respuesta parcial a vemurafenib en 7 pacientes de 19 (36,8%). La detección de estas mutaciones se produce siempre post hoc, sin haber sido prevista en el protocolo ni durante la aleatorización. Serían necesarios ensayos controlados y aleatorizados para poder estudiar la efectividad del tratamien-to en este subgrupo de pacientes.

2.4 Evaluación de seguridad

2.4.1 Descripción de los efectos adversos más sig-nificativos (por su frecuencia o gravedad)

Las reacciones adversas más comunes (> 30%) notifica-das con vemurafenib son en su mayoría de bajo grado e incluyen artralgia, fatiga, rash, reacciones de fotosensibi-lidad, náuseas, alopecia y prurito. Se notificó de manera muy frecuente carcinoma de células escamosas cutáneo (CCEc) que en la mayoría de los casos fue tratado me-diante extirpación local.

Tabla 10. Reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con vemurafenib en los ensayos en fase II o fase III

Clasificación por órganos y sistemasMuy frecuentes(≥ 1/10)

Frecuentes(≥ 1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes(≥ 1/1000 a < 1/100)

Infecciones e infestaciones Foliculitis

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (inc. quistes y polipos)

Carcinoma de células escamosas de la piel, queratosis seborreica, papiloma cutáneo

Carcinoma de células basales

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza, disguesia Parálisis del séptimo nervio Neuropatía periférica

Trastornos oculares Uveitis Oclusión venosa retiniana

Trastornos vasculares Vasculitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos

Trastornos gastrointestinalesDiarrea, vómitos, naúseas, estreñimiento

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Reacciones de fotosensibilidad, queratosis actínica, rash, rash maculopapular, rash papular, prurito, hiperqueratosis, eritema, alopecia, sequedad cutánea, quemadura solar

Síndrome de Eritrodisestesia palmoplantar, Eritema nudoso, queratosis pilar

Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor de espalda

Artritis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga, pirexia, edema periférico, astenia

Exploraciones complementarias Aumento de las GGT

Aumento de la ALT, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirubina, disminución de peso

Aumento de AST

Las reacciones adversas potencialmente graves con-sideradas grado 3 y 4 fueron poco frecuentes.

Reacciones de hipersensibilidadSe han notificado reacciones graves de hipersensibilidad asociadas con vemurafenib incluyendo anafilaxia, sín-drome de Stevens-Johnson, rash generalizado, eritema o hipotensión. En los pacientes que experimenten reac-

ciones graves de hipersensibilidad, se debe interrumpir permanente el tratamiento con vemurafenib.

Reacciones dermatológicasEn el ensayo clínico pivotal, en pacientes que recibie-ron vemurafenib se notificaron casos de reacciones dermatológicas graves, incluyendo casos raros del Síndrome Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica



tóxica. En los pacientes que experimenten reacciones dermatológicas graves, el tratamiento con vemurafe-nib se debe interrumpir de forma permanente.

Reacciones oftalmológicasSe han notificado reacciones oftalmológicas graves in-cluyendo uveítis, iritis y oclusión venosa retiniana. Se debe controlar rutinariamente a los pacientes para de-tectar reacciones oftalmológicas.

Carcinoma de células escamosas cutáneoSe han notificado casos de carcinoma de células es-camosas cutáneo (CCEc) (incluyendo los subtipos de queratoacantoma o queratoacantoma mixto) en pa-cientes tratados con vemurafenib. Se recomienda que todos los pacientes se sometan a una evaluación der-matológica antes de iniciar el tratamiento y que sean controlados durante el mismo con rutina. Se debe extirpar cualquier lesión cutánea sospechosa, enviar para su evaluación patológica y tratar de acuerdo al protocolo estándar local. El médico deberá examinar al paciente mensualmente y hasta 6 meses después del tratamiento, para el control del CCEc. En los pa-cientes que desarrollen CCEc se recomienda continuar con el tratamiento sin realizar ningún ajuste de dosis. La monitorización debe mantenerse durante los 6 me-ses posteriores a la interrupción de vemurafenib o has-ta que se inicie otro tratamiento antineoplásico. Los pacientes deberán haber recibido instrucciones para que en el caso de que aparezca cualquier cambio en su piel informen a su médico.

Nuevo melanoma maligno primarioEn los ensayos clínicos se han notificado casos de nuevos melanomas malignos primarios. Estos casos fueron controlados mediante extirpación, y los pacien-tes continuaron el tratamiento sin ajustes de dosis. Tal y como se ha indicado anteriormente para el CCEc, se deberán controlar las lesiones cutáneas.

FotosensibilidadSe ha notificado fotosensibilidad de moderada a grave en pacientes que recibieron vemurafenib en los ensayos clínicos. Todos los pacientes deben ser informados de que deben evitar la exposición al sol durante el tratamiento con vemurafenib. Asimismo, se les debe recomendar que mientras estén tomando este medicamento, deben llevar ropa protectora, uti-lizar un protector solar de amplio espectro Ultraviole-ta A (UVA)/ Ultravioleta B (UVB) y un protector labial (Factor de Protección Solar ≥30) cuando se encuen-tren al aire libre con el fin de prevenir las quemadu-ras solares. En el caso de fotosensibilidad de grado 2 (intolerable) o superior, se recomienda modificar la dosis.

Prolongación del intervalo QTSe ha observado con vemurafenib una prolongación del intervalo QT dependiente de la exposición que puede dar lugar a un aumento del riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo torsades de pointes. No se recomienda el tratamiento con vemurafenib en pa-cientes con alteraciones no corregibles de los pará-metros electrolíticos (incluyendo Mg), con síndrome de QT largo o en tratamiento concomitante con fármacos que también prolonguen el intervalo QT. Antes del tra-tamiento con vemurafenib, después de 1 mes de tra-tamiento y tras la modificación de la dosis, se debe controlar el electrocardiograma (ECG) y los electrolitos (incluyendo Mg) en todos los pacientes, especialmente en los que padecen insuficiencia hepática de modera-da a grave.

2.4.2 Seguridad demostrada en los ensayos clínicos comparativos

En la siguiente tabla extraída del informe EPAR de la EMA se recogen los efectos secundarios de vemurafe-nib notificados en los ensayos clínicos fase II y fase III BRIM-3 y BRIM-3 extendido.



Tabla 11. Principales efectos adversos en ensayos clínicos con vemurafenib

Fase III. Pacientes sin quimioterapia

previa (1 y 2)Fase III. Pacientes sin

quimioterapia previa (3)

Fase II. Pacientes que han fracasado al menos a un tratamiento sistémico

anterior (3) Vemurafenib (n=337) Vemurafenib (n=349) Vemurafenib (n=132)

Efecto adverso*Todos los Grados

Grado 3 Grado 4 Todos los

gradosGrado 3

Todos los Grados

Grado 3 Grado 4

Piel y tejido subcutáneo

Rash 36% 8% - 43% 9% 52% 7% -

Fososensibilidad 30% 4% - 22% <1% 49% 3% -

Alopecia 35% <1% - 39% <1% 36% - -

Piel y tejido subcutáneo

Prurito 22% 1% - 30% 2% -

Hiperqueratosis 20% 1% - 25% 1% 28% - -

Erupción maculo-papular 9% 2% - - - 21% 6% -

Queratosis actínica 6% - - - - 17% - -

Sequedad de piel 16% - - - - 16% - -

Erupción papular 4% <1% - - - 13% - -

Eritema 11% - - - - 8% - -

Sdrm. Mano-pie - - - 25% <1% - - -

Dermatitis acneiforme - - - 6% 1% - - -

Tejido conectivo y musculoesquelético

Artralgia 49% 6% - 51% 4% 57% 8% -

Mialgia 12% - - 24% <1% -

Dolor en extremidades 13% <1% - - - 9% - -

Dolor musculoesquelético 6% <1% - - - 11% - -

Dolor de espalda 6% - - - - 11% <1% -

Trastornos generales

Fatiga 33% 3% - 33% - 54% 4% -

Edema periférico 15% <1% - - - 23% - -

Pirexia 18% <1% - 21% 1% 17% 2% -

Trastornos gastrointestinales

Nauseas 30% 2% - 36% 1% 37% 2% -

Diarrea 25% <1% - 38% <1% 29% <1% -

Vómitos 15% 1% - 15% 1% 26% 2% -

Estreñimiento 10% - - - - 16% - -

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea 21% <1% - - - 27% - -

Disgeusia 13% - - - - 11% - -

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. pólipos y quistes) Papiloma cutáneo 28% <1% - 23% 1% 30% - -

CCEc** 12% 19% - 18% 17% 21% 21% -

Queratosis seborréica 7% 10% - - - 14% - -

Exploraciones complementarias

↑ Gamma-glutamiltransferasa 4% 2% <1 - - 15% 6% 4%

Metabolismo y nutrición

Disminución del apetito 16% - - - - 21% - -

Respiratorios

Tos 7% - - - - 12% - -

Complicaciones

Quemadura de sol 9% - - - - 14% - -

*Las reacciones adversas se enumeraron según sistema MedDRA y se clasificaron utilizando NCI-CTCAE v 4.0

** Todos los casos de CCEc se notificaron como grado 3 según instrucciones de los investigadores y no fue necesaria la modificación de la dosis o la interrupción del tratamiento.



Los efectos adversos grados 3 y 4 más comunes fueron artralgia, alopecia, diarrea, nauseas y fatiga. A nivel cutá-neo destacó rash, reacciones de fotosensibilidad, papi-loma cutáneo, CCEc y queratosis seborreica. Adicional-mente, el 2% de los pacientes de los diferentes grupos tratados con vemurafenib presentaron melanoma prima-rio de novo.

2.4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los ex-cipientes.

2.4.4 Precauciones de empleo en casos especiales

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste espe-cífico de dosis en pacientes >65 años.

Insuficiencia renal. Se dispone de datos limitados en pa-cientes con insuficiencia renal. No se puede descartar un aumento del riego de exposición en pacientes con insu-ficiencia renal grave, por lo que deben monitorizarse es-trechamente.

Insuficiencia hepática. Se dispone de pocos datos en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática grave y moderada pueden tener aumentada la exposición y deben monitorizarse estrecha-mente, ya que vemurafenib sufre eliminación hepática.

Población pediátrica. No se ha establecido todavía la se-guridad y eficacia de vemurafenib en niños y adolescen-tes (<18 años).

Pacientes no caucásicos. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de vemurafenib en pacientes no caucásicos.

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en mujeres. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticon-ceptivo eficaz durante el tratamiento y durante un período de al menos 6 meses después del mismo. Vemurafenib puede disminuir la eficacia de anticonceptivos hormona-les.

Embarazo. No hay datos relacionados con el uso de ve-murafenib en mujeres embarazadas. No se ha demostra-do evidencia de teratogenicidad de vemurafenib en em-briones/fetos de rata o conejos. En estudios en animales, se observó que vemurafenib atraviesa la placenta. No se debe administrar vemurafenib a mujeres embarazadas a no ser que los beneficios para la madre superen los posi-bles riesgos para el feto. Se le ha asignado una categoría de riesgo teratogénico D de la FDA.

Lactancia. Se desconoce si vemurafenib se secreta en la leche materna No se puede excluir la existencia de ries-go para recién nacidos y lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o el tratamiento con ve-murafenib tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad.No se han realizado estudios específicos con vemurafenib en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, en un estudio de dosis repetidas en ratas y perros, no se observaron hallazgos histopatoló-gicos en los órganos reproductores.

2.4.5 Interacciones

Efectos de vemurafenib sobre los sustratos del siste-ma del citocromo P

• Vemurafenib inhibe el CYP1A2, por lo que puede incrementar los niveles plasmáticos de sustancias que se metabolizan por esta vía (cafeína).

• La coadministración de vemurafenib y warfarina ha provocado en algunos pacientes un aumento de los niveles de warfarina; dado que warfarina se me-taboliza por CYP2C9, debe considerarse un ajuste de dosis.

• Vemurafenib puede inducir el CYP3A4, por lo que podría disminuir los niveles de fármacos que se metabolizan por esta vía, como midazolam o anti-conceptivos orales, ocasionando pérdida de efec-to. Con el CYP2B6 se ha observado in vitro una inducción leve, por lo que vemurafenib podría dis-minuir los niveles plasmásticos de medicamentos que se metabolicen por esta vía.

Debido a la larga semivida de vemurafenib, su efecto inhibitorio completo sobre el metabolismo de otros medicamentos podría no ser observado antes de los 8 primeros días de tratamiento. Debe dejarse trans-currir un periodo de lavado de 8 días tras la adminis-tración de vemurafenib si se desea evitar las interac-ciones con otros medicamentos.

Efectos de otros medicamentos sobre vemurafenib

• Los inhibidores potentes del CYP3A4, de la glu-coronidación, y/o de las proteínas trasportadoras (ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodo-na, atazanavir) deben utilizarse con precaución en combinación vemurafenib ya que potencialmente pueden aumentar sus niveles.



• Los inductores potentes del P-gp, de la glucuroni-dación, y/o del CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, car-bamazepina, fenitoina, hierba de San Juan) pueden dar lugar a niveles sub-óptimos de vemurafenib y debería evitarse su administración concomitante.

• Los inhibidores del P-gp (verapamilo, claritromici-na, ciclosporina, ritonavir, quinidina, dronedarona, amiodarona, itraconazol, ranolazina) pueden afec-tar a la farmacocinética de vemurafenib y poten-cialmente aumentar sus niveles, por lo que se reco-mienda utilizarlos con precaución.

Fármacos que prolongan el intervalo QT. Algunos an-tiarrítmicos (amiodarona), antidepresivos (amitriptilina), macrólidos (azitromicina), antifúngicos (fluconazol, vo-riconazol), granisetron, haloperidol, etc. pueden al igual que vemurafenib prolongar el intervalo QT e incremen-tar el riesgo de padecer una torsade de pointes, por lo que se suele recomendar evitar su uso concomitante o monitorizar estrechamente al paciente.

Aunque no está autorizada todavía la combinación de vemurafenib con cobimetinib, se ha considerado de in-terés indicar los efectos adversos más relevantes ob-tenidos en el estudio coBRIM.

Tabla 12. Principales efectos adversos en ensayos clíni-cos con vemurafenib+cobimetinib

coBRIM

Vemurafenib+cobimetinib (N=254)

Efecto adverso*Grado 1

(%)Grado 2

(%)Grado 3

(%)Grado 4

(%)Cualquier evento 7 26 49 13Diarrea 39 11 6 0Nausea 30 9 1 0Vómitos 16 4 1 0Rash 22 11 5 1Fotosensibilidad 19 7 2 0Hiperqueratosis 9 1 0 0Fatiga 19 9 4 0Pirexia 19 5 2 0Artralgia 21 9 2 0Alopecia 13 <1 <1 0Elevación de ALT 6 6 11 <1Elevación de GOT 7 7 8 0Elevación de creatina quinasa

9 11 7 4

CCEc 0 <1 2 0Queratoacantoma 0 0 1 0Corioretinopatía 7 5 <1 0Desprendimiento de retina 4 2 2 <1Disminución FEV 1 6 1 0Prolongación intervalo QT 2 1 <1 0

Tabla 12. Principales efectos adversos en ensayos clíni-cos con vemurafenib+cobimetinib

coBRIM

Vemurafenib+cobimetinib (N=254)

Efecto adverso*Grado 1

(%)Grado 2

(%)Grado 3

(%)Grado 4

(%)Cualquier evento 7 26 49 13Diarrea 39 11 6 0Nausea 30 9 1 0Vómitos 16 4 1 0Rash 22 11 5 1Fotosensibilidad 19 7 2 0Hiperqueratosis 9 1 0 0Fatiga 19 9 4 0Pirexia 19 5 2 0Artralgia 21 9 2 0Alopecia 13 <1 <1 0Elevación de ALT 6 6 11 <1Elevación de GOT 7 7 8 0Elevación de creatina quinasa

9 11 7 4

CCEc 0 <1 2 0Queratoacantoma 0 0 1 0Corioretinopatía 7 5 <1 0Desprendimiento de retina 4 2 2 <1Disminución FEV 1 6 1 0Prolongación intervalo QT 2 1 <1 0



3. DABRAFENIB


- Nombre genérico: dabrafenib - Nombre comercial: Tafinlar® - Laboratorio: GlaxoSmithKline - Clasificación ATC: LO1XE23. Agentes antineo-

plásicos, inhibidor de la proteína quinasa. - Vía de administración: oral - Tipo de dispensación: hospitalaria - Vía de registro: centralizada

Tabla 13. Presentaciones y precio de Tafinlar®

3.2 Área de acción farmacológica


Dabrafenib es un inhibidor de la serina-treonina qui-nasa BRAF y actúa evitando la proliferación celular.


EMA (06/2013) y AEMPS (08/2013): tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600.

FDA (20/05/2013): tratamiento de pacientes con me-lanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600E, detectada por un test aprobado por la FDA. En combinación con trametinib indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no reseca-ble o metastásico con mutación BRAF V600E o BRAF V600K, detectada por un test aprobado por la FDA.

3.2.3 Posología, forma de preparación y administración

Antes de comenzar el tratamiento con dabrafenib, los pacientes deben tener un diagnóstico de muta-ción BRAF V600 positiva en el tumor, confirmado por un test validado.

La dosis recomendada de dabrafenib es de 150 mg (dos cápsulas de 75 mg) dos veces al día (equiva-lente a una dosis diaria total de 300 mg). Dabrafenib

se debe de tomar al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas, dejando un intervalo de aproximadamente 12 horas entre ambas tomas. Se debe tomar a las misma hora todos los días para favorecer el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. El tratamiento se debe continuar has-ta que el paciente no obtenga beneficio clínico o cuando desarrolle una toxicidad intolerable.

Modificaciones de dosis

Se dispone de dos tipos de cápsulas con concen-traciones de dabrafenib de 50 mg y 75 mg para po-der ajustar de manera efectiva las modificaciones de dosis necesarias. El manejo de las reacciones adversas puede requerir la interrupción del trata-miento, la reducción de dosis o la suspensión del tratamiento. El tratamiento se debe interrumpir si la temperatura del paciente es ≥ 38,5ºC.

Tabla 14. Reducciones de dosis recomendadas

Nivel de dosis Pauta posológica

Dosis completa 150 mg dos veces al día

Primera reducción 100 mg dos veces al día

Segunda reducción 75 mg dos veces al día

Tercera reducción 50 mg dos veces al día

Tabla 15. Modificación de dosis en función de las reacciones adversas

Grado (CTC-Reacción adversa)*

Modificaciones de dosis recomendadas

Grado 1 o Grado 2 (tolerable)

Continuar el tratamiento y monitorizar a los pacientes en función de la clínica.

Grado 2 (intolerable) o Grado 3

Interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad sea de grado 0-1 y reducir la dosis un nivel cuando se reinicie el tratamiento.

Grado 4

Suspender o interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad sea de grado 0-1 y reducir un nivel la dosis cuando se reinicie el tratamiento.

* La intensidad de las reacciones adversas clínicas se clasifican según los

Criterios Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE).

Cuando una reacción adversa individual se maneja de manera efectiva, se puede considerar realizar un re-escalado de dosis, siguiendo las mismas pautas posológicas empleadas para las reducciones de do-

Forma farmacéutica y dosis

Unidades por

envase

Código Nacional

PVL* sin IVA

PVL con IVA

PVP* con IVA

Tafinlar ® 50 mg cápsulas

28 701613 1.078,00 € 1.121,12 € 1.179,27 €

Tafinlar ® 75 mg cápsulas

28 699781 1.617,00 € 1.681,68 € 1.739,83 €



sis. La pauta posológica no debe exceder de 150 mg dos veces al día.

Forma de administración

Las cápsulas se deben tragar enteras con agua. No se deben masticar o machacar y no se deben mezclar con alimentos o líquidos, debido a la ines-tabilidad química de dabrafenib.

3.2.4 Farmacocinética

Dabrafenib se absorbe por vía oral con una mediana de tiempo hasta alcanzar el pico de concentración plasmática de 2 horas tras la administración de una dosis. La biodisponibilidad media absoluta por vía oral es del 95 % (IC90 % 81; 110 %). La administración con alimentos reduce la biodisponibilidad y retrasa la absorción de las cápsulas. En cuanto a la distribución se une a proteinas plasmáticas en un 99,7%

El metabolismo de dabrafenib está mediado prin-cipalmente por CYP2C8 y CYP3A4, para formar hi-droxi-dabrafenib, el cual es oxidado posteriormen-te vía CYP3A4 para formar carboxi-dabrafenib. El carboxi-dabrafenib puede ser descarboxilado me-diante un proceso no enzimático para formar des-metil-dabrafenib. El carboxi-dabrafenib se excreta por la bilis y la orina. El desmetil-dabrafenib se pue-de formar también en el intestino y ser reabsorbi-do. El desmetil-dabrafenib se metaboliza mediante CYP3A4 en metabolitos oxidativos. La vida media terminal de hidroxi-dabrafenib es paralela a la del fármaco original con una vida media de 10 horas, mientras que los metabolitos carboxi-dabrafenib y desmetil-dabrafenib presentan vidas medias más largas (21-22 horas).

Después de una dosis oral, la principal ruta de eli-minación de dabrafenib es metabólica, mediada vía CYP3A4 y CYP2C8. Los productos de degradación se excretan principalmente a través de las heces, el 23% en orina.


3.3.1 Ensayos clínicos disponibles

Se dispone del informe EPAR de la EMA (27/06/2013) y del informe CDER de la FDA (28/05/2013).

Tabla 16. Características de los ensayos clínicos que dan soporte a la indicación de dabrafenib

Ensayo Diseño Variable principal

BREAK-3Fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto, de superioridad (3:1)

Supervivencia libre de progresión

BREAK-MBFase II, multicéntrico, abierto, de 2 cohortes

Tasa de respuesta intracraneal

BREAK-2Fase II abierto de un brazo

Tasa de respuesta global

El estudio BREAK-MB es un estudio fase II, abier-to, multicéntrico, de 2 cohortes, diseñado para evaluar la respuesta intracraneal de dabrafenib en sujetos con melanoma metastático en el cerebro (estadio IV) y con confirmación histológica de mu-tación BRAF positiva. Los sujetos fueron recluta-dos en la cohorte A (sujetos que no habían recibido tratamiento local previo para metástasis cerebral) o en la cohorte B (sujetos que habían recibido trata-miento local previo para metástasis cerebral).

El ensayo BREAK-2, abierto de un solo brazo, in-cluía pacientes con melanoma metastático estadio IV que no habían sido tratados previamente o que habían progresado a un tratamiento quimioterápi-co o inmunoterapia. Se excluyeron los pacientes con metástasis cerebrales actuales o anteriores.

En los ensayos BREAK-MB y BREAK-2 que dan soporte al ensayo pivotal BREAK-3 se incluyeron pacientes con mutaciones V600E y V600K. En el informe CDER, se expone que el análisis farmaco-genómico mostró que los pacientes con mutación V600K eran más frecuentemente hombres (82% vs 60% p=0.0048) y de mayor edad [mediana, min-max: 63 (31-87)] en comparación con los pa-cientes con mutación V600E [mediana, min-max: 51 (19-79)], p<0.0001. También se revisaron los resultados de ambos ensayos y se concluyó que no constituían una prueba sustancial de la eficacia del tratamiento con dabrafenib en pacientes con melanoma cutáneo con mutación BRAF-V600K o para el tratamiento de las metástasis del SNC en pacientes con melanoma primario y mutación po-sitiva V600E/K.



Resultados del ensayo clínico pivotal

Tabla 17. Resultados del ensayo pivotal BREAK-3

Referencia: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01227889. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01227889)Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. “Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial.” Lancet 2012; 380: 358–65.Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. ABSTRACT 1092: “An Update on Overall Survival (OS) and Follow-On Therapies in BREAK-3, a Phase III, Randomized Trial: Dabrafenib (D) vs. Dacarbazine (DTIC) in Patient (pts) with BRAF V600E Mutation-Positive Metastatic Melanoma (MM).”

European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress 2014.

Diseño: fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto, de superioridad.Nº de pacientes: 250 pacientes aleatorizados ratio 3:1 (187 dabrafenib, 63 dacarbazina (pero sólo 59 recibieron tratamiento)Tratamiento grupo activo: dabrafenib (150 mg dos veces al día). Se permitía la reducción de dosis.Tratamiento grupo control: dacarbazina (1000 mg/m2 cada 3 semanas).Criterios de inclusión:1. Diagnóstico de melanoma metastásico histológicamente confirmado y con lesiones medibles en estadío IV o no resecable en estadío III2. Positivo al test de la mutación BRAF V600E3. Sin tratamiento previo, excepto interleukina4. Edad ≥ 18 años5. ECOG ≤ 16. Función hematológica, hepática, renal y cardiaca adecuadaCriterios de exclusión: pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascualr (fracción de eyección ventricular izquierda anormal o morfología valvular cardíaca (grado≥2), intervalo QT corregido (≥ 480m en el ECG), historia conocida de déficit de glucosa-fosfato. Cirugía, radioterapia o inmunoterapia en las 4 semanas previas, infección por VIH, antecedentes onocológicos en los 5 años previos. Pacientes con melanoma ocular o de mucosas, metástasis activas en SNC.Tipo de análisis: análisis por intención de tratar.

Variable principal

Variable Dabrafenib N=187 Dacarbazina N=63 HR (IC 95%) p

SLP (mediana, meses) (investigador)6,9

(5.2,9.0)2,7

(1.5,3.2)0.37

(0.24, 0.58)P < 0.0001

SLP (mediana, meses) (radiólogos independientes)6,7

(5.0,6.9)2,9

(1.7,4,9)0.35

(0.20, 0.61)


Variable Dabrafenib N=187 Dacarbazina N=63 HR (IC 95%)

SG mediana meses (IC 95%) a los 14,4 meses de mediana de seguimiento

18,2 16.6–NA

15,6 12.7–NA

No aportado en el ensayo 0,77 (0.52–1.13)

SG mediana meses (IC 95%) a los 16,9 meses de mediana de seguimiento

20 (16.8–24.4)

15,6 (12.7–21.2)

No calculado

Tasa de respuesta % (IC 95%)50

(42,4-57,1)6

(1,8-15,5)

Nº pacientes con Respuesta Completa o Respuesta Parcial confirmada (mediana 6,6 semanas)

RC 6 RP 93

RC 0 RP 12

No calculado No calculado

Nº pacientes con Respuesta Completa o Respuesta Parcial confirmada (mediana 12 semanas)

RC 6 RP 87

RC 1 RP 3

No calculado No calculado

Duración de la Respuesta meses (IC 95% ) >65,6 semanas

de 110 pacientes: 8,0

(6,6-11,5)


(5,0-9,7)No calculado No calculado

Duración de la Respuesta meses, revisores independientes (IC 95% ) >7,4 meses


(5,0-6,75)

de 4 pacientes: NA

(NA-NA)

No calculado por no disponer de suficientes pacientes con RC o RP

Eval. noved. ter. Comunitat Valencia.2015; VI (70): X-XEvaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 20


3.3.2 Evaluación de la validez y de la utilidad prácti-ca de los resultados

El ensayo BREAK-3, aleatorizado, abierto, multicéntri-co incluye pacientes adultos con diagnóstico histoló-gico de melanoma avanzado (estadio III irresecable) o melanoma metastásico (estadio IV) y mutación BRAF V600E.

De acuerdo con los criterios de inclusión del estudio, los pacientes no habían sido tratados previamente con medicamentos contra el cáncer para el tratamiento de melanoma avanzado o metastásico (excepto la inter-leukina 2). Los pacientes con melanoma ocular o mela-noma de mucosa primaria, así como los pacientes con metástasis activas del SNC central fueron excluidos de participar en el estudio.

Los pacientes fueron estratificados según el estadio de la enfermedad (III, IVM1a, IVM1b frente IVM1c) y se asignaron aleatoriamente en una proporción de 3:1 para recibir dabrafenib o dacarbazina. Un total de 250 pacientes fueron aleatorizados (187 pacientes en el brazo dabrafenib, y 63 pacientes en el brazo de da-carbazina).Dabrafenib se administró por vía oral a una dosis de 150 mg dos veces al día. Se permitió la reduc-ción de dosis. En 52 pacientes (28%) se redujo la dosis y cinco (3%) pacientes interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos.

El tratamiento con dacarbazina consistió en la admi-nistración intravenosa de dacarbazina en una dosis de 1g/ m2 de superficie corporal cada 3 semanas. En los pacientes que recibieron dacarbazina los efectos ad-versos más comunes fueron náuseas, vómitos, fatiga y neutropenia. Fue necesario reducir la dosis en 10 (17%)

de los pacientes que recibieron dacarbazina y dos (3%) discontinuaron el tratamiento debido a eventos adver-sos. Además de la medicación del estudio, los pacien-tes en ambos grupos de tratamiento podrían recibir medicación concomitante de soporte.

La variable principal en el ensayo fue la SLP. Si se pro-ducía el evento (progresión) se interrumpía el tratamien-to en la rama del dabrafenib, pero los pacientes del grupo de la dacarbazina tenían la opción de cambiar al brazo de dabrafenib. Los datos de todos los pacientes se incluyeron en el análisis de la SG también después de cambiar de tratamiento.

Durante el curso posterior del estudio, una enmienda al protocolo permitió a los pacientes en el brazo de dabra-fenib continuar el tratamiento con dabrafenib después de que la progresión fuera diagnosticada radiológica-mente, si a juicio del investigador, la continuación del tratamiento planteara una posible ventaja clínica de los pacientes (enmienda 5 del 14 de noviembre de 2011).

De acuerdo con la enmienda 6 (20 de abril de 2012), los pacientes en el brazo de la dacarbazina, a discre-ción del investigador, podrían cambiar a tratamiento con dabrafenib antes de que ocurriera la progresión de la enfermedad. La justificación dada para este en-foque es que el análisis primario de la SLP mostró una ventaja de dabrafenib. En el estudio en el brazo de dabrafenib participaron 42 pacientes, que continuaron con dabrafenib a la progresión de la enfermedad por beneficio clínico.

El riesgo de sesgo en el diseño del estudio es alto según la German Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), representado en la siguiente figura.

Figura 8. Riesgo de sesgo en el BREAK-3 según IQWiG

Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat ValencianaEval. noved. ter. Comunitat Valencia.2015; VI (70): X-X21


La generación de la secuencia aleatoria fue calificada como poco clara debido a la descripción imprecisa en los documentos del estudio. Sin embargo, esto no se reflejó en la calificación de riesgo de sesgo alto por-que el ocultamiento de la asignación en el estudio se llevó a cabo de manera adecuada.

El alto riesgo de sesgo fue debido en gran parte al hecho de que desde el inicio del estudio, los pacientes en el brazo de dacarbazina tenían la opción de cam-biar a tratamiento con dabrafenib después de progre-sión de la enfermedad. 44 % de los pacientes en el brazo dacarbazina ya había escogido esta opción en el momento del análisis primario. Este cruce de pa-cientes del brazo dacarbazina al tratamiento con da-brafenib puede tener una influencia importante en las estimaciones de los efectos de todos los resultados relevantes para los pacientes investigados.

Para IQWiG, el hecho de no existir pruebas de bene-ficio añadido de dabrafenib frente a dacarbazina para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico BRAF V600 mutado, podría ser derivado de los datos presentados por la empresa.

3.3.3 Comparaciones indirectas

Para estimar la efectividad de dabrafenib compara-do con vemurafenib, en ausencia de ensayos clínicos comparativos, se han realizado diversas comparacio-nes indirectas utilizando los 2 ensayos pivotales en los que se basó su aprobación por las agencias regulado-ras: el BREAK-3 y el BRIM-3.

En el informe del NICE se incluye la comparación indi-recta que el laboratorio GlaxoSmithKline, patrocinador del dabrafenib, llevó a cabo utilizando el método des-crito por Bucher et al. basado en el supuesto de que las características de los pacientes entre el BREAK-3 y el BRIM-3 fueron similares. Los resultados de la compara-ción indirecta no encontraron diferencias entre dabrafe-nib y vemurafenib en la SLP [HR 0,97 (IC95% 0,59;1,60)] o la SG [HR no ajustado 1,00 (IC95% 0,62;1,62)]; [HR cruzado-ajustado 0.86 (IC95 0,32-2,29)].

La población de estudio en los dos ensayos estaba compuesta por adultos con melanoma avanzado o metastásico y mutación V600 BRAF positiva no tra-tados previamente. Los pacientes eran similares en términos de edad, sexo, estado ECOG y estadio de

la enfermedad. Sin embargo, los ensayos difirieron en la proporción de pacientes con niveles elevados de LDH (BREAK-3= 34%; BRIM-3 = 58%), tamaño de la muestra (BREAK-3, n=250; BRIM-3, n=675), la re-lación de asignación al azar (BREAK-3, 3:1; BRIM-3, 1:1) y la mediana del tiempo de seguimiento en los últimos puntos de corte.

En el informe del IQWiG también se insiste en que no hubo diferencias importantes entre los grupos de tra-tamiento de ambos estudios en relación con la edad, sexo, estado funcional, la etapa del tumor y la exten-sión de la metástasis.

Sin embargo, las poblaciones diferían con respecto a la proporción de pacientes con aumento de LDH, en particular en los brazos dacarbazina (aumento del nivel de LDH en el 30% de los pacientes en el brazo dacarbazina del estudio BREAK-3 y en el 42 % de los pacientes en el brazo dacarbazina del estudio BRIM-3). Tampoco estaba claro si las poblaciones fueron comparables con respecto al tiempo transcurrido des-de el primer diagnóstico y desde el diagnóstico de la fase metastásica.

En el primer corte de datos, que fue alrededor de 1 año después del inicio del ensayo en ambos estudios, la duración media del tratamiento con dacarbazina fue de 3,2 meses en el estudio BREAK-3, mientras que fue de 0,76 meses en el estudio BRIM-3. La mediana de duración de la SLP fue de 2,7 meses en el grupo de dacarbazina del estudio BREAK-3 y de 1,6 meses en el estudio BRIM-3. Las diferentes duraciones de tratamiento pueden considerarse como un indicador de que las poblaciones de pacientes de los estudios no eran comparables en su pronóstico.

3.4 Evaluación seguridad

3.4.1 Descripción de los efectos adversos más signifi-cativos (por su frecuencia o gravedad)

El perfil de seguridad se basa en los datos proce-dentes de cinco estudios clínicos en monoterapia e incluyen 578 pacientes con melanoma. Las reaccio-nes adversas más frecuentes (≥ 15 %) notificadas con dabrafenib fueron, hiperqueratosis, cefalea, pirexia, artralgia, fatiga, náusea, papiloma, alopecia, erupción cutánea y vómitos.



Tabla 18. Reacciones adversas notificadas en los ensayos

Clasificación por órganos y sistemasMuy frecuentes (≥ 1/10)

Frecuentes (≥ 1/100 a <1/10)

Poco frecuentes(≥ 1/1000 a <1/100)

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

PapilomaCarcinoma cutáneo de células escamosas, queratosis seborreica, acrocordón, carcinoma de células basales

Nuevo melanoma primario

Trastornos del sistema inmunológicoHipersensibilidad, paniculitis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito Hipofosfatemia, hiperglucemia

Trastornos del sistema nervioso CefaleaTrastornos oculares UveitisTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos

Trastornos gastrointestinales Náuseas, vómitos, diarrea Estreñimiento Pancreatitis


Hiperqueratosis, alopecia, erupción cutánea, sindrome de eritrodisesetesia palmoplantar

Piel seca, prurito, queratosis actínica, lesión en la piel, eritema

Reacciones adversas musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia, mialgia, dolor en extremidades

Trastornos renales y urinarios Fallo renal, nefritisTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Pirexia, fatiga, escalofríos, astenia

Enfermedad parecida a la gripe

Exploraciones complementarias Disminución de la FEV1Prolongación intervalo QT

No se ha establecido la eficacia y seguridad de dabra-fenib en pacientes con melanoma BRAF de tipo nativo y por lo tanto, dabrafenib no se debe utilizar en pacien-tes con melanoma BRAF de tipo nativo

Pirexia En los ensayos clínicos se han notificado episodios de fiebre. El 1% de los pacientes de los ensayos presen-taron eventos, definidos como fiebre acompañada de escalofríos graves, deshidratación, hipotensión y/o in-suficiencia renal aguda de origen pre-renal en sujetos con una función renal normal. El inicio de estos eventos febriles graves no infecciosos se produjo principalmente durante el primer mes de tratamiento. Los pacientes res-pondieron bien a las reducciones y/o interrupciones de dosis y a los cuidados complementarios.

El tratamiento con dabrafenib se debe interrumpir si la temperatura del paciente es ≥ 38,5ºC. Se debe exa-minar a los pacientes en busca de signos y síntomas de infección. El tratamiento con dabrafenib se puede reiniciar cuando la fiebre remita mediante el uso profi-láctico adecuado de antiinflamatorios no esteroideos o paracetamol. Si la fiebre se asocia con otros signos o síntomas graves, se debe reiniciar el tratamiento con dabrafenib a una dosis reducida una vez que la fiebre remita y según la clínica del paciente.

CCEcSe han notificado casos de CCEc (incluyendo aquellos clasificados como queratoacantomas o subtipos mix-

tos de queratoacantomas) en pacientes tratados con dabrafenib. Antes de empezar el tratamiento con dabra-fenib, se recomienda realizar exámenes cutáneos para detectar CCEc. Durante todo el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamien-to las revisiones se realizaran mensualmente. Se debe monitorizar a los pacientes durante un periodo de 6 me-ses tras la suspensión del tratamiento con dabrafenib o hasta la iniciación de otra terapia antineoplásica.

Los casos de CCEc se deben tratar mediante extirpa-ción dermatológica y el tratamiento con dabrafenib se debe continuar sin ajuste de dosis. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente a su mé-dico si desarrollan nuevas lesiones.

Nuevo melanoma primario En los ensayos clínicos se han notificado casos de nuevos melanomas primarios. Estos casos fueron identificados durante los primeros 5 meses de trata-miento, y se trataron mediante extirpación sin la nece-sidad de realizar modificaciones en el tratamiento. Se deben monitorizar las lesiones cutáneas tal y como se ha descrito anteriormente para casos de CCEc.

Carcinoma maligno no cutáneo secundario/recurrente Los experimentos in vitro han demostrado señales de activación paradójica de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAP-kinasa) en células BRAF nativas con mutaciones RAS, cuando fueron expuestas a iBRAF. Esto puede provocar un aumento del riesgo de apari-



ción de neoplasias malignas no cutáneas relacionadas con la exposición a dabrafenib cuando existen muta-ciones en RAS. Se han notificado casos de neopla-sias malignas asociadas a mutaciones RAS con otro iBRAF (leucemia mielomonocitica crónica y carcinoma no cutáneo de células escamosas en cabeza y cuello), y con dabrafenib cuando se administró en combina-ción un iMEK, trametinib (cáncer colorectal, cáncer de páncreas).

Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes se de-ben someter a exploraciones de cabeza y cuello, con inspección visual de la mucosa oral y palpación de los nódulos linfáticos, así como realizar un escáner por Tomografía Computerizada (TC) de tórax y abdo-men. Durante el tratamiento, se debe monitorizar a los pacientes según se indique clínicamente, incluyendo exploraciones de cabeza y cuello cada 3 meses y TC de tórax y abdomen cada 6 meses. Se recomienda realizar exploraciones anales y pélvicas (en mujeres) antes y al final del tratamiento o cuando se considere clínicamente necesario. Se debe realizar un recuento completo de células sanguíneas cuando esté indicado clínicamente.

Tras la suspensión del tratamiento con dabrafenib, se debe continuar la monitorización de neoplasias no cutáneas secundarias/recurrentes durante 6 meses o hasta el inicio de otro tratamiento antineoplásico. Cualquier resultado anómalo debe ser tratado de acuerdo a la práctica clínica.

Uveítis Se han notificado reacciones oftalmológicas, inclu-yendo uveítis e iritis. Se debe monitorizar a los pa-cientes de manera rutinaria durante el tratamiento, para detectar signos y síntomas oculares (del tipo, cambios en la visión, fotofobia y dolor ocular).

Pancreatitis Se han notificado casos de pancreatitis en < 1 % de los sujetos tratados con dabrafenib. Uno de los eventos ocurrió en el primer día de tratamiento y vol-

vió a aparecer tras administrar una dosis reducida. Se debe investigar cuanto antes la aparición de do-lor abdominal inexplicable y realizar un análisis de amilasa y lipasa en suero. Se debe monitorizar dete-nidamente a los pacientes que reinicien el tratamien-to con dabrafenib tras un episodio de pancreatitis.

Prolongación del intervalo QT El peor caso de prolongación del intervalo QTc fue de > 60 ms, que fue observado en el 3 % de los sujetos tratados con dabrafenib (un caso > 500 ms integra-do en la población de seguridad). No se recomienda el tratamiento con dabrafenib en pacientes con ano-malías electrolíticas no corregibles (incluyendo mag-nesio), síndrome de QT largo, o que estén tomando medicamentos que prolongan el intervalo QT.

Se debe monitorizar el ECG y los electrolitos de todos los pacientes, antes del tratamiento con da-brafenib, tras un mes de tratamiento y después de realizar modificaciones de la pauta posológica. Se recomienda, especialmente en pacientes con in-suficiencia hepática de moderada a grave, llevar a cabo una monitorización del ECG y los electrolitos una vez al mes durante los 3 primeros meses de tratamiento, y a partir de entonces con una frecuen-cia de 3 meses o con mayor frecuencia, según se requiera clínicamente. No se recomienda iniciar el tratamiento con dabrafenib en pacientes con QTc > 500 ms. Si durante el tratamiento con dabrafenib el intervalo QTc sobrepasa los 500 ms, se debe in-terrumpir temporalmente el tratamiento, corregir las alteraciones electrolíticas (incluyendo magnesio) y controlar los factores de riesgo cardiaco que pro-longan el intervalo QT (por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias). El tratamiento se debe reiniciar cuando el intervalo QT descien-da por debajo de 500 ms y a dosis inferiores a las descritas en la Tabla 2. Se recomienda suspender permanentemente el tratamiento con dabrafenib si el intervalo QTc aumenta hasta alcanzar valores > 500 ms y si se modifica en > 60 ms con respecto a los valores previos al tratamiento.



3.4.2 Seguridad demostrada en los ensayos clínicos comparativosTabla 19. Principales efectos adversos en ensayos clínicos con dabrafenib

BREAK-3 COMBI-d BRF113220

Dabrafenib (n=187) Dabrafenib (n=211) Dabrafenib (n=53)

Efecto adverso* Grado 3-4 (%)Todos los

Grados (%)Grado 3 (%)

Todos los Grados (%)

Grado 3-4 (%)Todos los

Grados (%)Cualquier evento 33 99 34 96 43 100Pirexia 3 28 2 28 0 26Fatiga - - 1 35 6 40Dolor de cabeza - - 1 29 0 15Nausea - - 1 26 0 21Escalofríos - - 0 16 0 17Artralgia - - 0 27 0 34Diarrea - - 1 14 0 15Rash - - 1 22 0 36Hipertensión <1 3 5 14 0 4Vómitos - - <1 14 0 15Tos - - 0 17 0 21Edema periférico - - <1 5 0 17Dolor extremidades - - <1 16 - -Disminución del apetito 0 9 1 12 0 19Dolor abdominal - - 1 7 - -Elevación de ALT 2 4 <1 5 0 2Elevación de GOT 2 2 <1 3 - -Estreñimiento <2 11 0 9 0 11Mialgia - - 0 11 2 23Astenia <1 18 <1 13 - -Mareos - - 0 6 - -Nasofaringitis - - 0 7 - -Dolor de espalda 3 12 2 14 - -Sequedad de piel - - 0 13 - -Prurito - - 0 12 - -Alopecia - - 0 26 0 34Síndrome mano-pie 2 20 0 5 - -Hiperqueratosis - - 0 3 0 30Papiloma - - 0 1 0 15Carcinoma cutáneo de células escamosas 2 2 4 9 17 19Disminución FEV - - <1 2 - -Corioretinopatía - - 0 <1 0 0Visión borrosa - - 0 2 - -Dermatitis acneiforme - - 0 3 - -Sudores nocturnos - - - - 0 6Hiperglicemia 2 4 - - - -Dolor abdominal <1 4 - - - -Anemia <1 4 - - - -Hipofosfatemia 2 4 - - - -Ansiedad <1 3 - - - -Dolor hepático <1 2 - - - -Carcinoma de células escamosas 3 4 - - - -Neutropenia <1 1 - - - -Dolor óseo 0 1 - - - -Dolor 0 1 - - - -Leucopenia 0 <1 - - - -Trombocitopenia <1 <1 - - - -Caídas 0 <1 - - - -Infección gastrointestinal 0 <1 - - - -Hematuria <1 <1 - - - -Embolismo pulmonar <1 <1 - - - -



3.4.3. Contraindicaciones


3.4.4 Precauciones de empleo en casos especiales

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes > 65 años de edad.

Insuficiencia renal. Se han identificado casos de insufi-ciencia renal en <1 % de los pacientes tratados con da-brafenib. Los casos observados estuvieron asociados generalmente a pirexia y deshidratación, y respondieron bien a interrupciones de dosis y medidas generales com-plementarias. Se ha notificado nefritis granulomatosa. Se debe monitorizar periódicamente los niveles de creatinina en suero de los pacientes mientras estén recibiendo trata-miento. Si se producen aumentos de los niveles de crea-tinina, podría ser necesario interrumpir el tratamiento con dabrafenib cuando sea apropiado clínicamente.

No se ha estudiado el uso de dabrafenib en pacientes con insuficiencia renal (definida por niveles de creatinina > 1,5 x LSN), por lo tanto, se debe utilizar con precaución en este grupo de pacientes.

Insuficiencia hepática. No se requiere ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Población pediátrica. No se ha establecido todavía la se-guridad y eficacia de dabrafenib en niños y adolescentes (< 18 años de edad).

Pacientes no caucásicos. No se ha establecido la eficacia y seguridad de dabrafenib en pacientes no caucásicos. No se dispone de datos.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en mujeres. Las mu-jeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante las 4 semanas si-guientes a la suspensión del tratamiento. Dabrafenib pue-de disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Embarazo. No hay datos relativos al uso de dabrafenib en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha ob-servado toxicidad en la reproducción y toxicidades en el desarrollo embriofetal, incluyendo efectos teratogénicos. No se debe administrar dabrafenib a mujeres embara-zadas a no ser que los beneficios para la madre superen los posibles riesgos para el feto. Si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con dabrafenib, se le debe informar del posible riesgo para el feto.

Lactancia. Se desconoce si dabrafenib se excreta en la le-

che materna. Debido a que muchos medicamentos se ex-cretan en la leche materna, no se puede descartar la exis-tencia de riesgo para los lactantes. Se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o suspender el tratamien-to con dabrafenib, tras considerar el beneficio de la lactan-cia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad. No hay datos en seres humanos. En animales, se ha observado que dabrafenib puede afectar a la fertilidad de machos y hembras como un efecto adverso sobre los órganos reproductores masculinos y femeninos. Se debe in-formar a los pacientes masculinos del posible riesgo de de-terioro de la espermatogénesis, que puede ser irreversible.

3.4.5 Interacciones

Efectos de otros medicamentos sobre dabrafenib.

• Los medicamentos que actúan como inhibidores o in-ductores potentes de CYP2C8 o CYP3A4, tienden a aumentar o disminuir las concentraciones de dabra-fenib. Durante el tratamiento con dabrafenib se debe considerar la administración de agentes alternativos.

• La solubilidad de dabrafenib es pH dependiente con disminuciones de la solubilidad cuanto mayor sea el pH. Los medicamentos que inhiben la secreción gás-trica elevando el pH gástrico (como inhibidores de la bomba de protones, antagonistas del receptor H2, an-tiácidos) pueden disminuir la solubilidad de dabrafenib y reducir su biodisponibilidad. No se ha llevado a cabo ningún ensayo para evaluar el efecto del pH en la far-macocinética de dabrafenib. Debido al riesgo teórico de que los agentes que elevan el pH puedan disminuir la biodisponibilidad oral y la exposición a dabrafenib, se debe evitar el uso de medicamentos que aumenten el pH gástrico durante el tratamiento con dabrafenib.

Efectos de dabrafenib sobre otros medicamentos.

• Dabrafenib incrementa la síntesis de enzimas como CYP3A4, CYB2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y UGTs.

• Es de esperar que existan interacciones con muchos medicamentos que se eliminen a través del metabo-lismo o por transporte activo. Estos medicamentos se deben evitar o utilizar con precaución, si su efecto tera-péutico es de gran importancia para el paciente y si los ajustes de dosis no se pueden realizar con facilidad.

• Es probable que el inicio de la inducción ocurra des-pués de 3 días de tratamiento repetido con dabrafenib. Cuando se suspende el tratamiento con dabrafenib la inducción es contrarestada de forma gradual, pudien-do incrementarse las concentraciones susceptibles



de CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, UDP glucuronosil transferasa (UGT) y los trasportado-res de sustratos; por ello, los pacientes deben ser mo-nitorizados en caso de toxicidad y la pauta posológica de estos medicamentos debe ser ajustada.

Efectos de dabrafenib sobre los sistemas transportadores de sustancias

• Dabrafenib es un inhibidor in vitro del polipéptido trans-portador de aniones orgánicos humanos (OATP 1B1 y OATP 1B3), por lo tanto la relevancia clínica no se puede descartar. Se recomienda precaución cuando se adminis-tren conjuntamente dabrafenib y sustratos de OATB1B1 y OATP1B3, como las estatinas.

• Aunque dabrafenib y sus metabolitos, hidroxi-dabrafenib, carboxi-dabrafenib y desmetil-dabrafenib, son inhibidores del transportador de aniones orgánicos humanos OAT1 y OAT3 in vitro, el riesgo de interacciones entre medicamen-tos es mínimo basándose en la exposición clínica.

4. TRAMETINIB


- Nombre genérico: trametinib - Nombre comercial: Mekinist® - Laboratorio: GlaxoSmithKline - Clasificación ATC: L01XE25. Agentes antineo-

plásicos, inhibidor de la proteína quinasa - Vía de administración: oral - Tipo de dispensación: hospitalaria - Vía de registro: centralizada

4.2 Área de acción farmacológica


Trametinib es un inhibidor alostérico, reversible, alta-mente selectivo, de la señal extracelular activada por mitógenos que regula la activación y la actividad qui-nasa, de las quinasas MEK1 y MEK2. Inhibe la activa-ción de MEK por BRAF. Trametinib no ha demostrado actividad clínica en pacientes que han progresado a un tratamiento previo con un iBRAF.


AEMPS: No comercializado. Disponible como medi-camento en situación especial. Indicado para el trata-miento de pacientes adultos con melanoma no reseca-ble o metastásico con mutación BRAF V600.

EMA (06/2014): indicado para el tratamiento de pa-cientes adultos con melanoma no resecable o metas-tásico con mutación BRAF V600.

FDA (05/2013): indicado para el tratamiento de pacien-tes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600E o V600K, detectada por un test aprobado por la FDA.

4.2.3 Posología, forma de preparación y administración

La dosis recomendada de trametinib es de 2 mg una vez al día.

Modificaciones de dosis

Tabla 20. Reducciones de dosis recomendadas

Nivel de dosis Pauta posológica

Dosis de inicio 2 mg una vez al día

Primera reducción de dosis 1,5 mg una vez al día

Segunda reducción de dosis 1 mg una vez al día

No se recomienda realizar modificaciones de dosis por debajo de 1 mg de trametinib una vez al día.

Tabla 21. Modificación de dosis en función de las reac-ciones adversas

Grado (CTC-Reacción adversa)

Modificaciones de dosis recomendadas

Grado 1 o Grado 2 (tolerable)

Continuar el tratamiento y monitorizar a los pacientes en función de la clínica.

Grado 2 (intolerable) o Grado 3

Interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad sea de grado 0-1, y reducir la dosis un nivel cuando se reinicie el tratamiento.

Grado 4

Suspender permanentemente o interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad sea de grado 0-1, y reducir la dosis un nivel cuando se reinicie el tratamiento.

* La intensidad de las reacciones adversas clínicas se clasifican según los Criterios Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE).

Forma de administración

Se recomienda que la dosis de trametinib se tome a la misma hora del día todos los días. Los comprimidos se deben tomar por vía oral con un vaso lleno de agua y no se deben masticar ni machacar. Se deben de tomar sin alimentos, al menos 1 hora antes o 2 horas des-pués de una comida.



4.2.4 Farmacocinética.

Trametinib se absorbe por vía oral con una mediana del tiempo hasta alcanzar el pico de concentración de 1,5 horas desde la administración de la dosis. Tras la administración de dosis repetidas, el incremento en la exposición (Cmáx y el AUC) fue proporcional a la do-sis. Tras la administración de 2 mg diarios, la media geométrica de la Cmáx, el AUC (0-T) y la concentración previa en estado estacionario, fueron de 22,2 ng/ml, 370 ng*hr/ml y 12,1 ng/ml respectivamente. El estado estacionario se alcanzó el día 15.

En cuanto a la distribución, la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas humanas es del 97,4 %. El volu-men de distribución es aproximadamente de 1.200 L.

Estudios in vitro mostraron que trametinib se metabo-liza principalmente por la vía deacetilzación sola o con mono oxigenación, o en combinación con vías de bio-transformación por glucuronidación. La oxidación por el CYP3A4 se considera una vía metabólica menor.

Tras la administración de una única dosis, la media de la semivida de eliminación es de 127 horas (5,3 días).



Se dispone del informe de la EPAR (25/04/2014).

Tabla 22. Características de los ensayos clínicos que dan soporte a la indicación de trametinib

Ensayo Diseño Variable principal

METRICFase III, abierto, aleatorizado de 2 brazos (2:1).


Tabla 23. Resultados del ensayo

Figura 9. SLP y progresión o muerte por subgrupos




4.3.1 Descripción de los efectos adversos más signi-ficativos (por su frecuencia o gravedad)

El perfil de seguridad de trametinib se ha evaluado en la población de seguridad integrada de 329 pacientes con melanoma metastásico tratados con 2 mg de trametinib una vez al día. De estos pacientes, 211 fueron tratados con trametinib en un estudio fase III abierto, aleatori-zado en pacientes con melanoma con mutación BRAF V600. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) con trametinib incluyeron erupción, diarrea, fatiga, ede-ma periférico, náusea y dermatitis acneiforme.

Test mutación BRAF V600

No se ha evaluado la eficacia y seguridad de trametinib en pacientes con resultado negativo en el test diag-nóstico de la mutación BRAF V600.

No hay estudios clínicos en pacientes con mutación positiva de BRAF V600 con melanoma irresecable o metastásico, en los que se compare el tratamiento de trametinib en monoterapia frente a un iBRAF.

En base a las comparaciones de los estudios de efi-cacia entre trametinib y los iBRAF, los datos de SG y de SLP parecen ser similares, sin embargo, las tasas de respuesta global notificadas en pacientes trata-dos con trametinib fueron más bajas que en pacien-tes tratados con iBRAF.

Reducción de la FEV1/ Disfunción del ventrículo iz-quierdo

Se ha notificado que trametinib disminuye la FEV1. En los ensayos clínicos, el tiempo medio de aparición de disfunción del ventrículo izquierdo y disminución de la FEV1 fue entre 2 y 4 meses.

Tabla 24. Reacciones adversas notificadas en la población de seguridad integrada

Clasificación por órganos y sistemas

Muy frecuentes (≥ 1/10)

Frecuentes (≥ 1/100 a <1/10)

Poco frecuentes(≥ 1/1000 a <1/100)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemias

Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Deshidratación

Trastornos ocularesVisión borrosa, edema periorbital, alteración visual

Corioretinopatía, papiledema, desprendimiento de retina, oclusión venosa retiniana

Trastornos cardíacosDisfunción del ventrículo izquierdo, disminución de la fracción de eyección

Fallo cardíaco

Trastornos vasculares Hipertensión, hemorragia Linfoedema

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos, disnea PneumonitisEnfermedad pulmonar insterticial

Trastornos gastrointestinalesDiarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, boca seca

Estomatitis


Erupción, dermatitis acneiforme, piel seca, prurito, alopecia

Eritema, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, fisuras de la piel, piel agrietada

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Rabdomiolisis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga, edema periférico, pirexiaEdema facial, inflamación de la mucosa, astenia

Infecciones e infestacionesFoliculitis, paroniquia, celulitis, erupción pustular

Exploraciones complementariasAspartato aminotransferasa elevada

Alanina aminotransferasa elevada, fosfatasa alcalina elevada, creatina fosfoquinasa elevada



Trametinib se debe usar con precaución en pacien-tes en los que la función del ventrículo izquierdo este alterada. Los pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo, fallo cardiaco de clase II, III o IV según la New York Heart Association, síndro-me coronario agudo durante los últimos 6 meses, arritmias clínicamente significativas no controladas e hipertensión no controlada, fueron excluidos de los ensayos clínicos y por lo tanto el uso seguro en esta población es desconocido. Se debe evaluar la FEV1 a todos los pacientes, antes de iniciar el tra-tamiento con trametinib, un mes después de iniciar el tratamiento, y posteriormente en intervalos de aproximadamente 3 meses durante el tratamiento.

Hipertensión

Se han notificado elevaciones de la presión arterial asociadas al uso de trametinib en pacientes con y sin hipertensión preexistente. Se debe medir la presión arterial al inicio del tratamiento, llevar a cabo una monitorización durante el tratamiento con trametinib, y controlar la hipertensión con un tratamiento estándar apropiado.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/Pneumoni-tis

En un estudio clínico fase III, el 2,4 % (5/211) de los pacientes tratados con trametinib desarrolló EPI o pneumonitis, y los 5 pacientes necesitaron ser hospitalizados. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de EPI o pneumonitis fue de 160 días (rango: de 60 a 172 días).

En espera de tener una confirmación clínica, se debe retirar el tratamiento con trametinib en pa-cientes con sospecha de padecer EPI o pneumoni-tis, incluyendo pacientes que presenten síntomas pulmonares nuevos o progresivos y signos de tos, disnea, hipoxia, derrame pleural o infiltrados. Se debe suspender permanentemente el tratamiento con trametinib en pacientes diagnosticados con EPI o pneumonitis relacionada con el tratamiento.

Hemorragias

En pacientes tratados con trametinib se han pro-ducido eventos hemorrágicos, incluyendo hemo-rragias mayores (definidas como sangrado sinto-mático en un área u órgano crítico). No se ha esta-blecido la posibilidad de que se produzcan estos eventos en pacientes con metástasis cerebrales o con niveles bajos de plaquetas (< 100.000), debi-do a que estos pacientes fueron excluidos de los

ensayos clínicos. El riesgo de hemorragia puede incrementarse con el uso concomitante de trata-mientos anticoagulantes o antiplaquetarios. Si se produce una hemorragia, se debe tratar a los pa-cientes según la práctica clínica adecuada.

Rabdomiolisis

En pacientes tratados con trametinib se han noti-ficado casos de rabdomiolisis. En algunos casos, los pacientes fueron capaces de continuar el trata-miento. En los casos más graves se requirió hos-pitalización, interrupción o suspensión permanente del tratamiento. Ante signos o síntomas de rabdo-miolisis, se debe garantizar una evaluación clínica y recomendar el tratamiento adecuado.

Alteraciones visuales

En pacientes tratados con trametinib, se han ob-servado alteraciones visuales incluyendo oclusión de las venas retinianas y desprendimiento del epi-telio pigmentario retiniano. En los ensayos clínicos con trametinib se han notificado síntomas de vi-sión borrosa, disminución de la agudeza visual, y otros fenómenos visuales. Trametinib no está reco-mendado en pacientes con historial de oclusión de las venas retinianas.

No se ha establecido la seguridad de trametinib en sujetos con factores que predispongan a padecer oclusión de las venas retinianas, incluyendo glau-coma no controlado o hipertensión ocular, hiper-tensión no controlada, diabetes mellitus no contro-lada, o un historial de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad.

Si durante el tratamiento con trametinib los pacien-tes notifican nuevas alteraciones en la visión, como disminución de la visión central, visión borrosa o pérdida de visión, se recomienda realizar de inme-diato una evaluación oftalmológica. En pacientes diagnosticados de desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano, se deben seguir los ajustes de dosis. Se debe suspender permanentemente el tratamiento con trametinib, en pacientes diagnosti-cados de oclusión de las venas retinianas.

Erupción

En los estudios clínicos con trametinib, se han ob-servado erupciones en aproximadamente el 60 % de los pacientes. La mayoría de estos casos fueron de grado 1 o 2 y no requirieron interrupciones de tratamiento ni reducciones de dosis.



4.4.2 Seguridad demostrada en los ensayos clínicos comparativos

Tabla 25. Principales efectos adversos en ensayos con trametinib

MEK114267Población de

seguridad integrada

Trametinib (n=211)

Trametinib (n=329)

Efecto adverso* % %

Cualquier evento >99 >99

Rash 59 58

Diarrea 44 49

Fatiga 29 33

Edema periférico 29 33

Nausea 22 30

Dermatitis acneiforme 19 22

Vómitos 15 20

Estreñimiento 16 19

Sequedad de piel 13 17

Prurito 11 16

Alopecia 18 16

Hipertensión 17 15

Dolor abdominal 8 13

Disminución del apetito 8 13

Pirexia 7 12

Dolor de cabeza 14 12

Tos 11 11

Disnea 7 11

Sequedad de boca 9 10

Artralgia 9 10

Elevación de GOT 10 10

Anemia 6 9

Foliculitis 10 9

Paroniquia 11 8

Astenia 6 5

4.4.3 Contraindicaciones


4.4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes > 65 años de edad.

Insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en insu-ficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática. Debido a que el metabolismo hepático y la secreción biliar son las principales rutas de eliminación de trametinib, la administración de tra-metinib se debe llevar a cabo con precaución en pa-cientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Población pediátrica. No se ha establecido la eficacia y seguridad de trametinib en niños y adolescentes (<18 años).

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en mujeres. Se debe advertir a las pacientes femeninas en edad fértil sobre la utilización de un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento con trametinib y durante los 4 meses siguientes a la finalización del tratamiento.

Actualmente se desconoce si los anticonceptivos hor-monales se ven afectados por el uso de trametinib. Para evitar el embarazo, se debe aconsejar a las pacientes que estén tomando anticonceptivos hormonales que utilicen algún otro método adicional o alternativo du-rante el tratamiento y durante los 4 meses siguientes a la suspensión del tratamiento con trametinib.

Embarazo. No hay estudios adecuados y bien contro-lados de trametinib en mujeres embarazadas. Los es-tudios en animales han mostrado toxicidad en la repro-ducción. Trametinib, no se debe administrar a mujeres embarazadas o madres lactantes. Si se usa trametinib durante el embarazo o si la paciente se queda embara-zada durante el tratamiento con trametinib, la paciente debe ser informada sobre los posibles riesgos para el feto.

Lactancia. Se desconoce si trametinib se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, no se puede descar-tar la existencia de riesgo para los lactantes. Se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o sus-pender el tratamiento con trametinib, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad. No hay datos de trametinib en seres huma-nos. En animales, no se han llevado a cabo estudios de fertilidad, pero se han observado efectos adversos sobre los órganos reproductores femeninos. Trameti-nib puede afectar a la fertilidad de los seres humanos.

4.4.5 Interacciones

Efecto de trametinib sobre otros medicamentos

En base a los datos obtenidos in vitro e in vivo, es poco probable que trametinib afecte de forma significativa a



la farmacocinética de otros medicamentos por la vía de interacción con enzimas CYP o transportadores. Trametinib puede producir una inhibición transitoria de los sustratos de BCRP en el intestino (por ejemplo, pi-tavastatina), que puede minimizarse con una escalada de dosis (diferencia de 2 horas) de estos medicamen-tos y trametinib.

Efecto de otros medicamentos sobre trametinib

Debido a que trametinib se metaboliza principalmente vía de acetilación mediada por enzimas hidrolíticas, es poco probable que su farmacocinética se vea afectada por otros agentes a través de interacciones metabó-licas. No se puede descartar la interacción entre fár-macos por la vía de estas enzimas hidrolíticas, la cual podría influenciar a la exposición a trametinib.

5. COMBINACIÓN DABRAFENIB-TRAMETINIB



Tabla 26. Características de los ensayos clínicos de da-brafenib con trametinib

Ensayo_ publicación Diseño Variable principal

NCT01072175. BRF113220. N Engl J Med. 2012 Nov; 367(18):1694-703

Fase II, abierto, no aleatorizado

COMBI-d. NCT01584648.N Engl J Med. 2014 Nov 13;371(20):1877-88

Fase III, doble ciego, aleatorizado


COMBI-v. NCT01597908. N Engl J Med 2015; 72:30-39.

Fase III, abierto, aleatorizado

Supervivencia global

Tabla 27. Resultados del ensayo comparativo dabrafenib+trametinib vs dabrafenib

Referencias: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01584648. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01584648) Long GV, Stroyakovshiy d, Gogas H, et al. “Combines BRAF and MEH Inhibition versus BRAF Inhibition Alone in Melanoma.” N Engl J Med 2014; 371(20):1877-88.

Diseño: fase III, randomizado, doble ciego.Nº de pacientes: 423 pacientes aleatorizados ratio 1:1 (211 Dabrafenib+ Trametinib, 212 Trametinib+Placebo)Tratamiento grupo activo: dabrafenib (150 mg dos veces al día) y trametinib (2mg al dia). Se permitía la reducción de dosis.Tratamiento grupo control: dabrafenib (150 mg dos veces al día) Criterios de inclusión1. Diagnóstico de melanoma metastásico histológicamente confirmado y con lesiones medibles en estado IV o no resecable en estadio III.2. Positivo al test de la mutación BRAF V600E/K.3. Tamaño tumoral medido radiológicamente4. Posibilidad de tragar la medicación oral5. Utilizar métodos anticenceptivos durante el tatamiento6. Edad ≥ 18 años7. ECOG ≤ 0- 18. Función hematológica, hepática, renal y cardiaca adecuada.Criterios de exclusionTratamientos previos con in inhibidor de BRAF or MEK , tratamientos previos para estadio II o IV a excepción de la adjuvancia, cirugía mayor o algún tratamiento anticanceroso 21 días antes de inicio del ensayo,estar tomando algún medicamento comprendiso en una lista de Ensayo, fracción de ejección ventricular izquierda por debajo de limites normales, presión arterial alterada, historia de retinopatía, pacientes con metástasis cerebrales tratadas y estables menos de 12 semanas, mujeres embarazadas o en periodo de lactanciaTipo de análisis: análisis por intención de tratar.

Variable principal

Variable Dabrafenib + Trametinib

N=211 Dabrafenib N=212 HR (IC 95%) p

SLP (mediana, meses) IC 95%9,3

(7,7-11,1)8,8

(5,9-10,9)0.75

(0.57- 0.99)P=0,035





N=221 Dabrafenib

N=212HR (IC 95%) P

SG a meses (IC 95%) NA

(14,1–NA)NA

(NA–NA)0,63

(0.42–0,94)0,02

Tasa de respuesta % (IC 95%) 67

(60–73)51

(45–58)

Nº pacientes de Respuesta Completa o Respuesta Parcial

140 de 210 108 de 210

Duración de la respuestaDe 140 pacientes: 9,2

(7,4-NA)De 109 pacientes: 10,2

(7,5-NA)

Nº pacientes con efectos adversos severos

De 209 pacientes: 73(34,95%)

De 211 pacientes: 64(30,33)

Figura 10. SLP y análisis por subgrupos.



Figura 11. SG en el total de pacientes y en los pacientes con LDH elevada.

Tabla 28. Resultados del ensayo comparativo dabrafenib+trametinib vs vemurafenib

Referencias: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01597908 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01597908)Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. “Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib” N Engl J Med 2015; 72:30-39.

Diseño: fase III, abierto, aleatorizado.Nº de pacientes: 704 pacientes aleatorizados ratio 1:1 (352 dabrafenib+ trametinib, 352 vemurafenib)Tratamiento grupo activo: dabrafenib (150 mg dos veces al día) y trametinib (2mg al dia). Se permitía la reducción de dosis.Tratamiento grupo control: vemurafenib (960 mg dos veces al día) Criterios de inclusión1. Diagnóstico de melanoma metastásico histológicamente confirmado y con lesiones medibles en estado IV o no resecable en es-

tadio III.2. Positivo al test de la mutación BRAF V600E/K.3. Posibilidad de aplicar los criterios RECIST 1.14. Posibilidad de tragar la medicación oral5. Utilizar métodos anticenceptivos durante el tratamiento6. Edad ≥ 18 años7. ECOG ≤ 0- 18. Función hematológica, hepática, renal y cardiaca adecuada.Criterios de exclusiónEvidencia de enfermedad activa del sistema nervioso central, tratamientos previos con in inhibidor de BRAF or MEK, infección por HIV, VHB, VHC, Tratamientos previos para estadio II o IV a excepción de la adjuvancia, cirugía mayor o algún tratamiento anticanceroso 21 días antes de inicio del ensayo, fracción de ejección ventricular izquierda por debajo de límites normales, Presión arterial alterada, his-toria de retinopatía, pacientes con metástasis cerebrales tratadas y estables menos de 12 semanas, mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.Tipo de análisis: análisis por intención de tratar.

Variable principal


N=352Vemurafenib

N=352HR (IC 95%) p

SG (mediana, meses)IC 95%

NA (18,3-NA)

17,2 (16,4-NA)

0.69 (0.53- 0.89)

p=0,035



N=352 Vemurafenib

N=352HR (IC 95%) p

SLP (IC 95%)

11,4(9,9–14,9)

7,3(5,8–7,8)

0,56(0.46–0,69)

<0,005

Tasa de respuesta De 351:

226 pacientesDe 355:

180 pacientes13

(5,7-20,2) 0,005

Duración de la respuesta (meses)(IC 95%)

13,8(11-NA)

7,5(7,3-9,3)



Figura 12. SG y análisis por subgrupos.

Figura 13. SLP y análisis por subgrupos.

5.1.2 Evaluación de fuentes secundarias

(Para vemurafenib)

• Informe GÉNESIS de la Sociedad Española de Far-macia Hospitalaria (SEFH)El informe vemurafenib del grupo GÉNESIS de la SEFH revisado en agosto de 2012 (http://grupos-detrabajo.sefh.es/genesis/genesis) ha sido la base en la que se ha sustentado este informe. Se ha analizado la bibliografía posterior a la fecha de pu-blicación, actualizado los precios y el impacto eco-nómico se ha adaptado a la población de la Comu-nidad Valenciana.

Entre las conclusiones del informe se indica que “Incluso reconociendo el papel que tanto ipili-mumab como vemurafenib pueden desempeñar en el tratamiento del melanoma metastásico, su desfavorable relación coste efectividad incre-mental (CEI) obliga a buscar fórmulas de finan-ciación alternativas”.

• SCOTTISH MEDICINES CONSORTIUM (SMC)La agencia de evaluación escocesa completó su informe acerca de vemurafenib en agosto de 2012 y aconsejó no recomendar su uso en el National Health Service aunque el fármaco había demostra-do una mejora significativa de la SG y SLP respecto a un régimen de monoterapia intravenosa en pa-cientes no tratados previamente con melanoma no resecable en estadio IIIC o estadio IV con mutación BRAF V600E. Los motivos que alegaron fueron que la compañía que presentó la solicitud no aportó un análisis económico suficientemente robusto y ade-más la justificación de los costes del tratamiento con relación a sus beneficios para la salud no era suficiente para lograr la aceptación por el SMC.

• NICE Vemurafenib se recomienda como una opción para el tratamiento de melanoma no resecable o metas-tásico con mutación BRAF V600 positiva sólo si el fabricante proporciona vemurafenib con el des-cuento acordado en el Patient Access Éscheme.




5.4.1 Seguridad demostrada en los ensayos clínicos comparativosTabla 29. Efectos adversos en ensayos clínicos con dabrafenib-trametinib

BRF113220 COMBI-v COMBI-d

(n=55) (n=350) (n=209)

Efecto adverso Grado 3-4 (%)Todos los Grados

(%)Grado 3 (%)

Todos los Grados (%)

Grado 3 (%)Todos los Grados

(%)

Cualquier evento 58 100 48 98 32 95

Pirexia 5 71 4 53 6 51

Escalofríos 2 58 1 31 0 30

Fatiga 4 53 - - 2 35

Nausea 2 44 <1 35 0 30

Vómitos 2 40 1 29 1 20

Diarrea 2 36 1 32 1 24

Dolor de cabeza 0 29 - - <1 30

Edema periférico 0 29 - - <1 14

Tos 0 29 - - 0 16

Artralgia 0 27 1 24 - -

Rash 0 27 1 22 0 23

Sudores nocturnos 0 24 - - - -

Disminución del apetito

0 22 - - <1 11

Mialgia 2 22 - - <1 11

Estreñimiento 0 22 - - - -

Elevación de fosfatasa alcalina

0 9 - - - -

Hiperqueratosis 0 9 - - - -

Alopecia 0 5 0 6 - -

CCE 5 7 1 1 - -

Papiloma cutáneo 0 4 0 2 - -

Disminución FEVI 0 9 4 8 - -

Fallo cardiaco 0 0 - - - -

Hipertensión 2 9 0 6 4 22

Corioretinopatía 2 2 0 1 - -

Síndrome mano-pie - - 0 4 - -

Reacción de fotosensibilidad

- - 0 4 - -

Dermatitis acneiforme - - - - - -

Dolor en un miembro - - - - 1 14

Dolor abdominal - - - - 1 11

Elevación de ALT - - - - 2 11

Elevación de GOT - - - - 3 11

Astenia - - - - <1 10

Mareos - - - - 0 10

Nasofaringitis - - - - 0 10

Dolor en la espalda - - - - 1 9

Sequedad de piel - - - - 0 9

Prurito - - - - 0 8



6. CARACTERÍSTICAS COMPARADAS CON MEDICAMENTOS DE LA MISMA INDICACIÓN

Tabla 30. Características comparadas con otros fármacos con la misma indicación.

Vemurafenib Dabrafenib Trametinib Dacarbazina

Presentación Zelboraf®comp 240 mg

Tafinlar®comp 50 mgcomp 75 mg

Mekinist®comp 2 mg

Dacarbazina®vial 100mg, 200mg, 500mg y 1000mg

Posología

960 mg /12h (hasta progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable).

150 mg/12h (hasta progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable)

2 mg/24h (hasta progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable)

1000 mg/m2/3 semanas

Mecanismo de acción

Inhibidor de la serina-treonina quinasa BRAF y actúa evitando la proliferación celular

Inhibidor de la serina-treonina quinasa BRAF y actúa evitando la proliferación celular

Inhibe la activación de MEK por BRAF.

Inhibe la síntesis de ADN

Indicación

Tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastático con mutación BRAF V600 positiva.

Tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastático con mutación BRAF V600 positiva

Tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastático con mutación BRAF V600 positiva

Tratamiento de pacientes con melanoma maligno metastatizado

7. ÁREA ECONÓMICA

La dacarbazina se ha considerado como tratamien-to estándar en primera línea en el melanoma me-tastásico con una mediana de supervivencia de 3 a 6 meses. Posteriormente se comercializó la fote-mustina, que mostró una mayor tasa de respuesta total frente a dacarbazina (15,2% vs 6,8%), aunque no hubo diferencias en la duración de la respuesta o el tiempo hasta la progresión. Tampoco en la SG aunque existe una tendencia a la superioridad para fotemustina (7,3 meses vs 5,6 meses, p= 0,067), que consiguió además mejor resultado en el tiem-po hasta la aparición de metástasis cerebrales (22,7 meses vs 7,2 meses).

Por otra parte temozolamida también ha mostrado tasas de respuesta similares a dacarbazina, pero de-bido a su capacidad de atravesar la barrera hema-toencefálica, se ha utilizado en pacientes con me-tástasis cerebrales.

Recientemente, se han comercializado tres fárma-cos con indicación en el tratamiento del melanoma metastásico que pueden modificar la estrategia en el tratamiento de esta patología. Dos de ellos son vemurafenib y dabrafenib, que han sido aprobados en el tratamiento de pacientes con melanoma me-tastásico que presenten mutación BRAF V600. El tercer fármaco que ha producido una revolución en el tratamiento del melanoma es el ipilimumab, indi-

cado en segunda línea pero no ligado a la presencia de mutaciones BRAF V600.

Los dos ensayos clínicos pivotales que han permi-tido la aprobación de dabrafenib y vemurafenib son el BREAK-3 y el BRIM-3. En los dos estudios queda patente una mayor SLP en el grupo de pacientes que recibieron dabrafenib y vemurafenib frente a dacarbazina. El grupo de pacientes en tratamien-to con dabrafenib presentó una SLP de 6,9 meses (IC95% 5,2;9,0) frente a los 2,7 meses obtenidos en el grupo de dacarbazina (IC95% 1,5;3,23 meses) con un HR [0,37(IC95% 0,24;0,58)]. En el ensayo BRIM-3, se observó una SLP mayor en el grupo de pacientes en tratamiento con vemurafenib (6,90 vs 1,61 meses) con una reducción del riesgo del 62% [HR 0,38 (IC95% 0,32;0,46)]. Sin embargo, a dife-rencia del BRIM-3, el estudio BREAK-3 no ha podi-do mostrar un incremento en la SG con dabrafenib, probablemente porque desde el inicio se permitía al grupo control recibir dabrafenib tras progresión a dacarbazina.

Dado que no existen ensayos que comparen de for-ma directa vemurafenib y dabrafenib, es necesa-rio realizar comparaciones indirectas que permitan comparar la eficacia entre ambos fármacos.

La comparación indirecta de los resultados de los ensayos BREAK-3 y BRIM-3, muestra un HR [0,97(IC95% 0,59;1,6)] lo que pone de manifiesto



que ambos fármacos presentan una eficacia similar. Uno de los factores que determina la robustez de estas comparaciones es el hecho de que el esque-ma control sea similar. Destaca que la SLP obtenida en este grupo control difiera de forma importante en ambos estudios (2,3 meses en el BREAK-3 y 1,61 meses en el BRIM-3) lo que podría explicarse por el diferente pronóstico que presentan los pacientes en ambos grupos cuando se inicia el ensayo.

Por tanto, los iBRAF V600E y V600K, han logrado mejorar tanto la tasa de respuesta como la SLP en pacientes diagnosticados de melanoma metastási-co respecto a la administración de quimioterapia. Sin embargo, se ha observado que la utilización de este tipo de fármacos va asociado al desarrollo de tumores secundarios de piel, causados por una activación del MAPK, en las células que presentan la mutación BRAF, así como la aparición rápida de resistencias a los iBRAF. Para evitar estos dos fac-tores que pueden limitar la utilización de este tipo de inhibidores, se han desarrollado diferentes en-sayos que combinan un iBRAF con un iMEK. Estos ensayos han puesto de manifiesto una mayor SLP y un retraso en la aparición de resistencias en el grupo de pacientes a los que se les administró la combinación.

Actualmente, existen tres ensayos clínicos en fase III que comparan la eficacia de la combinación de un iBRAF con un iMEK frente a un iBRAF. El primero es el estudio de Long y col. en el que se compara la administración de dabrafenib 150mg/12h junto con trametinib 2mg/día vs dabrafenib 150mg/12h. La SLP obtenida para la combinación fue de 9,3 me-ses vs los 8,8 meses obtenidos para el grupo al que se le administró únicamente dabrafenib, con [HR 0,75 (IC95% 0,57;0,99)]. Esta diferencia fue supe-rior cuando se evaluó el subgrupo de pacientes que presentaron una LDH elevada, (7,1 vs 3,8 meses) [HR 0,64 (IC65% 0,42;0,95)]. Respecto a los efec-tos adversos, se observó una menor incidencia de CCEc (2% vs 9%) en el grupo de pacientes que re-cibieron la combinación pero una mayor incidencia de pirexia (51% vs 28%). También se observó un mayor porcentaje de SG a los 6 meses en el grupo de pacientes que recibió la combinación de trata-miento (93% vs 85%) [HR 0,63 (IC95% 0,42;0,94)].

En el estudio de Robert y col. se compara la com-binación de dabrafenib + trametinib (a las mis-mas dosis que en el caso anterior) vs vemurafenib 960mg/12h, obteniéndose una SLP de 11,4 meses para la combinación frente a los 7,3 meses obte-nidos en los pacientes a los que se les administró

vemurafenib [HR 0,65 (IC95% 0,46;0,69)], obser-vándose un 19% de casos de tumores cutáneos escamosos y queratoacantomas en el grupo mono-terapia vs el 1% de casos en el grupo que recibió la combinación.

Finalmente, en el estudio de Larkin y col. se eva-lúa la administración de vemurafenib con un nuevo iMEK, el cobimetinib. En este estudio se observa una mayor SLP en el grupo de pacientes en trata-miento con la asociación frente a la monoterapia con vemurafenib (9,9 vs 6,2 meses) con HR [0,51 (IC95% 0,39;0,68)] con una menor incidencia de tu-mores cutáneos secundarios y queratoacantomas (3% vs 19% grado 3-4).

De la revisión de estos tres últimos estudios se de-duce que la eficacia de la combinación de un iBRAF junto con un iMEK sería superior a la administración de un iBRAF en monoterapia, con una menor pro-babilidad para desarrollar tumores cutáneos esca-mosos secundarios al tratamiento. Sin embargo, no se puede deducir cuál de las dos combinaciones (dabrafenib + trametinib o vemurafenib + cobime-tinib) es más eficaz por falta de estudios que los comparen de forma directa. Por tanto, esta evalua-ción se tendría que hacer mediante comparaciones indirectas, de la misma forma que se comparó an-teriormente el dabrafenib con el vemurafenib.

Para ello consideraremos los dos estudios que tie-nen como grupo control la administración de ve-murafenib (estudio de Larkin y estudio de Robert).

Considerando los HR y los IC obtenidos en ambos estudios, se obtiene un [HR1,09 (IC95% 0,77;1,56)], por lo que podríamos deducir que ambos esque-mas son similares, teniendo en cuenta las precau-ciones derivadas de la propia metodología utilizada en las comparaciones indirectas.

Por otra parte en las Guías de la NCCN del tra-tamiento del melanoma se considera como trata-miento preferente, la administración de la combi-nación de un iBRAF junto con un iMEK, dejando como alternativa secundaria, la administración en monoterapia de un iBRAF



Tabla 31. NCCN Guidelines Versión 2.2015-Melanoma

A continuación se muestran los tratamientos que se han incluido en la evaluación farmacoeconómica:

Tabla 32. Comparación de costes de los tratamientos evaluados

Dabrafenib Vemurafenib Dacarbazina

Posología 150mg/12h 960mg/12h 1000mg/m2/21d

Coste (PVL+IVA) (euros)75mg comp

60,06€

240mg comp

42,90€

500mg vial

7,53€

Coste/día 240,24€ 343,20€

Coste mes/ciclo tto 7207,20 €/mes 10296€/mes 25,60*+217,66€**

1. *Se considera para una sc de 1,7m2 y reutilización de los restos sobrantes2. ** Se considera que el coste por día de asistencia en hospital de día, siendo este de 217,66 € según la LEY 14/2005, de 23 de diciembre, de la Generalitat, de Medidas Fiscales, de Gestión Financiera y Administrativa, y de Organización de la Generalitat. Última revisión: 24/05/2013

Los cálculos se han realizado con el precio notifica-do.

Previamente al cálculo del coste efectividad incre-mental de las diferentes alternativas, se debe tener en cuenta una serie de factores:

1. Según los datos de eficacia revisados, no existen diferencias entre la administración de dabrafenib o vemurafenib, por lo que la eva-luación farmacoeconómica entre estas dos alternativas se reduce a un estudio de mini-mización de costes, siendo el tratamiento que soporta un coste inferior por día el dabrafenib.

2. El coste eficacia incremental (CEI) que supone la administración de la combinación de un iBRAF con un iMEK frente a la utilización de un iBRAF viene determinado por la diferencia de eficacia entre las alternativas (entre 3-4 meses), pero también por el coste. Por tanto, hasta que no co-nozca el coste de adquisición en España de los iMEK, no se puede determinar qué alternativa es más eficiente (combinación o monoterapia)

Por todo lo expuesto anteriormente, únicamente po-demos calcular el CEI que supone el paso de admi-nistrar dacarbazina como tratamiento estándard a la administración de un iBRAF.



Referencia Variable IntervenciónMediana SLP

(meses)Coste hasta

progresión (€)CEI por AVG libre

de progresión

BREAK-3 SLP (meses)dabrafenib

vsdacarbazina

6,9 meses(210 días)2,7 meses(82 días)

50.450 €1216,3 € (5 ciclos)

140.667,7 €

BRIM-3 SLP (meses)vemurafenib

vsdacarbazina

6,9 meses(210 días)

1,61 meses(49 días)

72.072 €729,78 € (2ciclos)

161.773,7€

Considerando que el límite de la eficiencia se encuentra entre 30.000-40.000 € por año de vida ganado libre de progresión, el uso de un iBRAF no sería eficiente. Para que la administración de dabrafenib fuese eficiente, el precio del tratamiento debería disminuir entre un 70-77% del coste actual. Del mismo modo, el coste del tratamiento con vemurafenib debería reducirse entre un 75-80%.

Por otra parte, no se puede calcular la eficiencia de la combinación de un iBRAF con un iMEK, pero sí se puede de-terminar el coste que debería asociarse al iMEK, para que la combinación fuese eficiente respecto al tratamiento en monoterapia, suponiendo que el umbral de eficiencia se situara entre 30.000-40.000 € por AVG libre de progresión:


(meses)Coste hasta


de progresión

Long GVSLP (meses)

dabrafenib+trametinibvs

dabrafenib


67.987,9 € +Ctram

64.384,3-1.936,8 €

Umbral eficiencia: 40.000 € AVG libre de progresión

Según los resultados obtenidos, aunque el tratamiento con trametinib no tuviera ningún coste, no sería eficiente, ya que la combinación supondría unos 85.800 € por AVG libre de progresión.

Si realizamos los mismos cálculos, pero considerando el subgrupo de pacientes con un LDH elevado, donde se observa una mayor diferencia en cuanto a la SLP, obtenemos:


(meses)Coste hasta


de progresión

Long GV SLP (meses)dabrafenib+trametinib

vsdabrafenib


51.891,8 € +Ctram

27.867,8

-13.024 €


En este supuesto, de nuevo, aunque el tratamiento con trametinib no tuviera ningún coste, no sería eficiente, ya que supondría unos 87.360 € por AVG libre de progresión.


(meses)Coste hasta


de progresión

Robert C SLP (meses)dabrafenib+trametinib

vsvemurafenib


83.363,2 € + Ctram

76.190,4-6.507,2 €




Para que la combinación dabrafenib + trametinib fuese eficiente frente al vemurafenib, el coste del tratamiento con trametinib no debería superar los 6.507,2 €, es decir, el coste del tratamiento diario con trametinib debería ser de 18,75 €.


(meses)Coste hasta


de progresión

LarkinSLP(meses)

vemurafenib+cobimetinibvs

vemurafenib


103.303,2 € + Ctram

64.864,8 €

-26.105 €


Como ha sucedido anteriormente, aunque el tratamiento con cobimetinib no tuviera ningún coste, la combinación no sería eficiente, ya que saldría a 124.666 € por AVG libre de progresión.

Impacto presupuestario

La tasa de incidencia de melanoma en España es de 6,14 por cada 100.000 hombres/año y de 7,26 por cada 100.000 mujeres/año. La Comunidad Valenciana terminó el año 2014 con una población de 5.004.844 habitantes, de los cuales 2.529.763 fueron mujeres y 2.475.081 hombres. Por tanto, la tasa de incidencia de melanoma en nuestra comunidad sería aproximadamente de 335 casos (180 mujeres y 155 hombres). De éstos, se considera que entre un 10-20% se diagnosticarán de melanoma irresecable o metastásico (34-67 casos), de los cuales el 90% serán subsidiarios de recibir tratamiento quimioterápico en primera línea (31-60 casos). De éstos, alrededor del 50% presentarán algún tipo de mutación en el gen BRAF, por lo que serán subsidiarios de recibir tratamiento con este tipo de inhibidores (16-30 pacientes).

El impacto presupuestario se ha calculado basándose en estos datos.

Tabla 33. Impacto presupuestario anual que supondría sustituir la dacarbazina por dabrafenib en primera línea de trata-miento del melanoma metastásico o irresecable

Núm pacientesCoste /paciente

tratamiento dabrafenibCoste /paciente

tratamiento acarbazinaDiferencia coste/

pacienteImpacto

presupuestario anual

16 50.450 € 1216,3 €* 49.233,7 € 787.739,2 €

30 50.450 € 1216,3 €* 49.233,7 € 1.477.011€

*coste cinco ciclos de dacarbazina

Tabla 34. Impacto presupuestario anual que supondría sustituir la dacarbazina por vemurafenib en primera línea de tra-tamiento del melanoma metastásico o irresecable

Núm pacientesCoste /paciente

tratamiento dabrafenibCoste /paciente

tratamiento acarbazinaDiferencia coste/

pacienteImpacto

presupuestario anual

16 55.598 € 729,78 €* 54.868,2 € 877.891,5 €

30 55.598 € 729,78 €* 54.868,2 € 1.646.046,6 €

*coste tres ciclos de dacarbazina



8. ÁREA DE CONCLUSIONES

• En el tratamiento del melanoma no resecable o mestastásico con mutación BRAF V600, la mono-terapia con un iBRAF supone, frente a dacarbazina, un incremento en términos de eficacia en la SLP de 4 a 5 meses. Estas alternativas terapéuticas son eficaces pero no eficientes.

• La eficacia en SLP de la combinación de un iBRAF con un iMEK es superior a la del iBRAF como mo-nofármaco. Estas combinaciones de fármacos si-guen siendo eficaces pero no eficientes.

• En los ensayos pivotales de dabrafenib y vemurafenib, pacientes que previamente han recibido dacarbazina, se han cruzado a la rama con el inhibidor de BRAF.

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Marzo 2013).

Ficha Técnica de Tafinlar®

Ficha Técnica de Zelboraf®

Ficha Técnica de Mekinist®

• La comparación indirecta de la eficacia de dabrafe-nib frente a vemurafenib sugiere una eficacia simi-lar pero una mejor eficiencia para dabrafenib.

Por todo ello, se considera que:

• En pacientes con mutación BRAF V600E previamen-te tratados con dacarbazina, dabrafenib puede con-siderarse como alternativa terapéutica si el paciente presenta niveles bajos de LDH. Sin embargo, si los niveles de LDH son altos, la alternativa a considerar es la combinación de dabrafenib y trametinib.

• En pacientes con mutación BRAF V600K, existen datos de eficacia que avalan la utilización de vemu-rafenib siendo más eficaz su utilización asociado a cobimetinib en pacientes graves (M1c).

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