INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA PEDIÁTRICA

Facundo Garcia BournissenFarmacólogo clínico pediatra

Año Grupo etario Compuesto ADR1937 Niños Sulfanilamida

(dietilenglicol)Insuficiencia renal

1956 Neonatos Sulfisoxazol Kernicterus1959 Neonatos Cloranfenicol Sindrome bebe gris1961 Fetos Talidomida Focomielia

En muchos de estos casos, los niños respondieron a una droga o excipiente de forma diferente que los adultos

En muchos de estos casos, los niños respondieron a una droga o excipiente de forma diferente que los adultos

¿Por qué investigación en pediatría?Grandes avances regulatorios y de la etica de investigacion farmacologica (ej la creacion de la FDA) resultaron de casos (accidentales) de toxicidad severa o inesperada en niños

LOS NIÑOS NO SON ADULTOS PEQUEÑOS!

LOS NIÑOS NO SON ADULTOS PEQUEÑOS!

Desastres farmacológicos cuyas víctimas fueron principalmente niños llevaron a

avances de la farmacología clínica, permitiendo medicamentos mas seguros y

efectivos…para los adultos

¿Por qué investigación en pediatría?

Los niños en general fueron deprivados de los beneficios de dichos avances

(las embarazadas y los ancianos tambien…)

¿Por qué los datos de los adultos no se pueden extrapolar a los niños?

• En algunos casos se puede (similar enfermedad, chicos grandes, etc)

• En muchos casos, extrapolación directa llevó a problemas (dosis subterapéuticas, toxicidad severa o inesperada, otros)

¿Por qué los niños son diferentes?

• Diferencias en farmacocinética (ADME)• Diferencias en farmacodinamia:

• Enfermedades diferentes• Respuestas diferentes• Eventos adversos diferentes

• Compliance• Falta de formulaciones adecuadas

(lo que el organismo le hace a la droga)

Farmacocinética

AbsorciónAbsorción

AbsorciónAbsorción

Absorción

DistribuciónDistribución

Distribución

Maduración del clearance

Anderson & Holford; Ped Anest 201

Nacimiento 2 – 4 años

• Filtrado glomerular• Bajo al nacimiento• Recien nacido de término - 10-15 ml/min/m2

• Prematuro - 5-10 ml/min/m2

• El filtrado se duplica a la semana de vida• Valores adultos a los 6-12meses

• Función (secreción) tubular• Baja al nacimiento• Valores adultos al año de vida

Ontogenia renal

Eliminación RenalEliminación Renal

Ontogenia renal

Chen et al, Pediatr Nephrol (2006) 21: 160-168

Filtrado glomerular

Eliminación hepática

• Fase 1 (oxidacion, hidrolisis, reduccion, demetilacion) • Baja actividad al nacimiento• Velocidad de maduracion variable• Actividad en niños (3 – 6 a) excede la de los adultos

• Fase 2 (glucuronidacion, acetilacion, metilacion)• Glucuronidacion ↓al nacimiento• Sulfatacion ~- al nacimiento• Acetilacion ↓ al nacimiento; fenotipo adulto (lento o rapido) a los 12 – 15 meses

Eliminación HepaticaEliminación Hepatica

Ontogenia CYPs

Claritro, budesonida, midazolam

Cafeina, teofilina

Fluoxetina, carvedilol

Morfina

Farmacocinética

• El desarrollo de órganos clave para la eliminación de drogas (riñon, hígado) tiene un gran impacto en la farmacocinética de las drogas a lo largo de la infancia y niñez

• Estas variaciones son mas importantes en los neonatos (y los prematuros)

Farmacocinética

• La eliminación de la mayor parte de las drogas no alcanza los niveles adultos hasta el final de la infancia (2 – 3 años)

• Se debe anticipar diferencias en la eliminación de la mayor parte de las drogas, sobre todo en niños pequeños

• Los efectos de la enfermedad sobre la farmacocinética en niños no estáestudiada en casi ningún caso

Clearance en fibrosis quistica -Renal

Rey, Clin Pharmacokinet 35:313-29, 1998

FQ

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FQ

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Clearance en fibrosis quistica -Hepático

Rey, Clin Pharmacokinet 35:313-29, 1998

FQ

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Formulaciones y compliance

• Las formulaciones pediátricas son escasas

• La falta de formulaciones adecuadas dificulta la administración de los medicamentos a los niños, especialmente los más pequeños

“Los medicamentos no funcionan en los pacientes que no los toman”…

(C. Everett Koop, MD – Surgeon general USA 1982)

Farmacocinética - conclusión

• Los niños pequeños tienen una capacidad limitada para eliminar las drogas

• Se puede anticipar los efectos de la ontogenia sobre la disposición de las drogas en base a mecanismos y ruta de eliminación

• Son indispensables estudios sistemáticos de la farmacocinética de las drogas en niños pequeños

(Lo que la droga le hace al organismo)

FARMACODINAMIA

Diferencias en farmacodinamia

• Enfermedades diferentes

• Respuestas diferentes

• Eventos adversos diferentes

• Muchas enfermedades en niños son diferentes de las de los adultos (e.g. leucemia, HIV, hipertension, etc)

• Ciertas enfermedades son prevalentes en niños (e.g. neuroblastoma, sindrome Kawasaki, bronquilitis, fibrosis quistica, etc)

• La farmacodinamia de algunas drogas difieren entre adultos y niños (y neonatos)

• Algunas enfermedades desarrollan complicaciones severas en la adultez

Diferencias en farmacodinamia

¿Por que los niños son diferentes?

• Riesgo de EAs• Eventos adversos desconocidos• Eventos adversos severos• Consecuencia: Uso de drogas viejas, con

mas información pero menos efectivas (y con mas eventos adversos)

• Riesgo de menor eficacia• Uso de drogas mas viejas (con mas

informacion disponible), pero menos efectivas

• Dosage subterapeutico

Droga Efecto (ADR)

Aspirina Síndrome de ReyeAlcohol Bencílico Acidosis metabólica neonatos

(gasping syndrome)Cloranfenicol Síndrome del bebé grisDigoxina Resistencia a ADREtanol Toxicidad aumentadaGentamicina Menor nefrotoxicidadSulfonamidas KernicterusTetraciclina Descoloración dentalAcido Valproico Daño hepático (<4 a)

Eventos adversos específicos niños

Farmacodinamia

Dr Nick Holford

No es ético realizar estudios de farmacocinética en niños sin estudiar

tambien la farmacodinamia

Adverse events in a cohort of 107 children treated with benznidazole

Un ej: Chagas pediátrico (¿PK o PD?)

Population Pharmacokinetics of Benznidazole in Children. Hospital de Niños “R Gutierrez”, Bs As, Argentina. ClinicalTrials.gov # NCT00699387

Adultos

Niños en nuestro estudio

Un ej: Chagas pediátrico

Adverse events in a cohort of 107 children treated with benznidazole

Altcheh J, Moscatelli G, Moroni S, Garcia-Bournissen F, Freilij H. Pediatrics. 2011 Jan;127(1):e212-8.

Un ej: Chagas pediátrico

Obstáculos a estudios pediátricos• Los medios a veces presentan el uso de medicamentos no aprobados (experimental) como ilegal o subestándar

• El termino “experimento” se usa en un contexto peyorativo, implicando que los sujetos expuestos estan siendo explotados

• Es imprescindible educar a los padres y a los medios (y a los medicos…) sobre los aspectos del proceso de desarrollo de medicamentos

• La unica forma de tener medicamentos aprobados en pediatria es estudiándolos en esa poblacion de manera segura, etica y controlada (No data, no license)

Estudios clínicos pediátricos latinoamérica

• Los estudios pediátricos en la región coordinados por la industria farmaceutica (en general internacionales):• Raramente involucran expertos locales en el

planeamiento y desarrollo • No se focalizan en problemas locales de los

niños (mas bien, en problemas globales o de los paises desarrollados)

• (Casi) nunca involucran farmacologos pediatricos locales

• Los niños de la región tienen necesidades especificas, comunes a la región que no se encuentran en otras partes del mundo

• Diferentes enfermedades (Chagas, agentes infecciosos prevalentes; etc)

• Diferente respuesta • Diferencias farmacogeneticas? - no

sabemos nada...• Interaccion medio ambiente –

enfermedad

¿Por que investigación “latinoamericana”?

• El retorno económico esperable para la industria es escaso y, a diferencia de otras regiones, los organismos regulatorios tienen poco poder para forzarlas a hacer estudios

• Necesidad de redes locales para resolver problemas locales

• con expertos que conozcan la idiosincrasia de las poblaciones de la región

¿Por que investigación “latinoamericana”?

Los investigadores pediátricos deben tomar la antorcha e impulsar la investigación y desarrollo de

medicamentos y terapias para los niños de la región

¿Por que “latinoamericana”?

Apoyo institucional y de los organismos regulatorios es INDISPENSABLE

Conclusión

La falta de estudios farmacológicos pediátricos

adecuados expone a los niños a eventos adversos inesperados o

severos cuando los medicamentos se usan con

información limitada

La falta de estudios farmacológicos pediátricos también depriva a los niños de medicamentos útiles, por información insuficiente o sesgada (provenientes de adultos o animales)Ej: • Fluoroquinolonas• AZT • benznidazol / nifurtimox • antidepresivos en embarazo (etc, etc, etc…)

Conclusión

• Las tragedias terapéuticas se pueden evitar si se realizan estudios farmacológicos pediátricos durante el proceso de desarrollo de las drogas (antes de usarlas en forma indiscriminada en niños)

Conclusión

AAP Committee on Drugs. Guidelines for the Ethical Conduct of Studies to Evaluate Drugs in Pediatric Populations - Pediatrics 1995;95:286

Es un imperativo moral estudiar formalmente las drogas en niños de

manera que puedan tener acceso igualitario tanto a los agentes

terapéuticos existentes como a los nuevos

Muchas gracias!

Facundo Garcia BournissenEmail: facugb1@gmail.comServicio de Parasitologia y ChagaHospital de Niños R GutierrezBuenos Aires

Sociedad Argentina de Pediatria