DERMATOMICOSIS [ASPECTOS FARMACOLÓGICOS Y TERAPÉUTICOS]

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DERMATOMICOSIS [ASPECTOS FARMACOLÓGICOS Y TERAPÉUTICOS] Las dermatomicósis, superficiales o intermedias (profundas) constituyen un capítulo importante de la dermatología veterinaria, especialmente referida a caninos y felinos por sus connotaciones zoonóticas. Los actuales recursos terapéuticos, tanto los tradicionales como otros más recientes y susceptibles de mayor uso masivo, permiten un control bastante eficiente de estas patologías cuando afectan la superficie de piel pero de respuestas variables en localizaciones profundas, tal cual se describe para Aspergilósis o Criptococósis. Así mismo, la participación creciente de Malassezia pachydermatitis en fungósis extra auriculares, constituye un problema terapéutico importante, cualquiera sea el estado de la controversia sobre su exacto rol patógeno. La continua y profusa introducción de nuevos agentes antifúngicos se comprende por la necesidad de superar reacciones adversas derivadas de terapia prolongadas usuales en micosis, como también por la posibilidad de expandir el espectro en el sentido de abarcar formas patógenas superficiales, profundas y aun cavitarias. La mayoría de estos fármacos han derivado del uso en medicina humana y las correspondientes extrapolaciones o, en menor proporción, ensayos en veterinaria que, en algunos casos, se presentan como excelentes. Interesa, en consecuencia, revisar las principales propiedades farmacológicas de proyección terapéutica, tanto de los tradicionales como de los más recientes, con fines de favorecer la formulación de esquemas terapeuticos con buenas perspectivas de éxito. ASPECTOS ETIOLÓGICOS

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DERMATOMICOSIS [ASPECTOS FARMACOLÓGICOS Y TERAPÉUTICOS]

Las dermatomicósis, superficiales o intermedias (profundas) constituyen un capítulo importante de la dermatología veterinaria, especialmente referida a caninos y felinos por sus connotaciones zoonóticas.

Los actuales recursos terapéuticos, tanto los tradicionales como otros más recientes y susceptibles de mayor uso masivo, permiten un control bastante eficiente de estas patologías cuando afectan la superficie de piel pero de respuestas variables en locali-zaciones profundas, tal cual se describe para Aspergilósis o Criptococósis. Así mismo, la participación creciente de Malassezia pachydermatitis en fungósis extra auriculares, constituye un problema terapéutico importante, cualquiera sea el estado de la controversia sobre su exacto rol patógeno. La continua y profusa introducción de nuevos agentes antifúngicos se comprende por la necesidad de superar reacciones adversas derivadas de terapia prolongadas usuales en micosis, como también por la posibilidad de expandir el espectro en el sentido de abarcar formas patógenas superficiales, profundas y aun cavitarias.

La mayoría de estos fármacos han derivado del uso en medicina humana y las correspon-dientes extrapolaciones o, en menor proporción, ensayos en veterinaria que, en algunos casos, se presentan como excelentes. Interesa, en consecuencia, revisar las principales propiedades farmacológicas de proyección terapéutica, tanto de los tradicionales como de los más recientes, con fines de favorecer la formulación de esquemas terapeuticos con buenas perspectivas de éxito.

ASPECTOS ETIOLÓGICOS

Las dermatomicósis de mayor ocurrencia en veterinaria, corresponden a participación de hongos presentes en cuadros superficiales tales como Microsporum canis, Microsporum gypseum y Tricophytom mentagrophytes, especies zoofílicas que presentan gran afinidad por queratina de sitios como piel, folículos pilosos y tejidos ungueales. Entre los hongos levaduriformes y con responsabilidad asignada en cuadros superficiales es necesario mencionar la Malassezia pachydermatis, cuya terapia difiere en relación a los hongos mencionados anteriormente.

Lesiones más profundas e incluso cavitarias se reconocen por la colonización -por hongos como Aspergyllus spp. 0 Cryptococcus spp. difíciles de alcanzar en tejidos alejados y que requieren adecuaciones posológicas especiales, tal como se observa en las onicomicosis o paroniquias caninas.

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El diagnóstico etiológico aparece como clave en el momento de la selección del antimicótico. Aun cuando, en un alto porcentaje de casos, el diagnóstico clínico aparece como suficiente, no siempre - es posible reconocer lesiones que son atípicas, siendo necesario recurrir a los exámenes de laboratorio sea con fines de identificación, cultivo o simplemente para confirmar la bondad de una elección basada en presunción clínica.

Es importante recordar que, en no pocos casos, las fungósis pueden ser secundarias a una atopia, complicadas con bacterias o ácaros, hechos que requieren de diagnósticos diferenciales acuciosos.

En ocasiones, es necesario corregir lesiones preexistentes o eliminar agentes causales no fungicos, situación que debe ser evaluada por los clínicos.

PATOGÉNESIS DE LAS DERMATOMICOSIS

Tradicionalmente se asigna a las microheridas, ambientes húmedos y temperatura ambiental elevada, un rol importante en la génesis de estas patologías. Sin embargo, en los últimos años se atribuye más importancia al estado inmunitario preexistente en el animal y responsable de la instauración de la colonización de hongos en tegumentos y sistemas orgánicos profundos.

Las observaciones en pacientes con SIDA permiten confirmar esta situación. Estudios realizados en animales afectados por micosis han demostrado la importancia de la in-tegridad del sistema inmunitario frente al ataque de estos microorganismos. Así, no solo se ha reconocido la predisposición a contrae cuadros infecciosos, por hongos o bacterias, en caninos neutropénicos sino que ha sido posible demostrar la liberación, por parte de cepas de tricofitos, de sustancias capaces de deprimir los mecanismos inmunitarios.

Una vez producida la invasión de hongos, se inicia la germinación y ulterior introducción de hifas en estratos córneos y su fijación en células precursoras de queratina, folículos pilosos y glándulas sebáceas e incluso alcanzar planos mas profundos, según el tipo de cepas. Estas zonas presentan, relativamente, un menor flujo sanguíneo y, por tanto, una menor circulación de factores inmunitarios.

Las lesiones producidas por hongos constituyen la respuesta tisular de carácter infla-matorio con presencia de hiperhemia, exposición del dermis con exudación y, en la medida que el cuadro avanza, se alcanza un estado de cornificación . En algunos casos, el aspecto macroscópico de las lesiones facilita el diagnóstico clínico, como se observa en fungósis por Microscoporum canis en las cuales se advierten zonas alopécicas

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circunscritas, pero esto no constituye un patrón, dado que es posible encontrar cuadros con lesiones irregulares, difusas, que requieren de exámenes de laboratorio.

A la inflamación se agrega a veces, una reacción de hipersensibilidad, tal cual ha sido posible demostrar en algunos hongos que liberan mediadores químicos de la alergia.

Es importante un diagnóstico diferencial por la eventual participación de bacterias, ácaros u otros elementos, incluso una atopia primaria, que tienden a dificultar el diagnóstico y, por ende, el tratamiento. No es raro que sea necesario formular un esquema terapéutico para corregir situaciones extrafungicas. Autotraumatismos por prurito, estimulación mecánica continua por lamido, facilitan la contaminación e influencian el curso de la terapia.

FÁRMACOS DE USO EN DERMATOMICOSIS

TERAPIA SISTÉMICA

Es la más utilizada, y de mejores resultados, en caninos y, cuando es posible, en felinos. Su uso en especies mayores se describe en otros países; en el nuestro, existen limitaciones económicas.

Los antimicóticos sistémicos presentan características comunes a pesar de diferencias estructurales. Estas se pueden resumir como sigue:

a) La mayoría presenta una elevada biodisponibilidad por administración oral y presencia de alimentos en el aparato digestivo por su escasa solubilidad en agua y marcada liposolubilidad. Esto conduce a recomendar su uso junto con o inmediatamente después de comidas.

b) La administración oral es superior a la administración tópica. Esta se justifica en especies mayores o cuando no existe colaboración del paciente, hecho de común ocu-rrencia en felinos. En el caso de griseofulvina que incluso se ha vehiculizado con Dimetilsulfóxido para lograr una adecuada perfusión cutánea, los resultados han sido irregulares y pobres.

c) Las terapias son de larga duración, semanas o meses, según la respuesta. El objetivo es mantener elevadas y continuos concentraciones de antifungicas en estratos queratinicos que originan las células de reemplazo a nivel de epitelios.

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d) La mayoría de estos agentes sistémicos, son capaces c inducir teratogenicidad en mayor o menor proporción según el fármaco, pero el riesgo implica contraindicación de uso durante la gestación. En este caso, es necesario recurrir a fármacos de acción tópica.

Griseofulvina

Es el primer antibiótico, obtenido del Penicilium griseofulvum, utilizado en medicina humana y veterinaria, para tratar sistémicamente las dermatomicósis. Griseofulvina es de escasa solubilidad en agua, pero alta en lípidos. Se presenta en forma de tabletas con el antibiótico en forma micro o ultramicronizada. Su absorción se considera mayor en esta ultima condición.

Espectro - Resistencia

Presenta una marcada acción, tanto «in vivo» como «in Vitro» sobre los dermatofitos presentes en las lesiones superficiales, tales como Microsporum canis, Microsporum gypseum (tanto en lesiones alopecidas o nodulares), Trichophytum mentogrophytes. Sin embargo, sus efectos son pobres sobro Malassezia pachydermatis y hongos como Blastomyces, Cryptococcus, Aspegyllus, todos presentes en lesiones profundas o cavitarias como Candida.

La resistencia es baja y rara vez comunicada y por mecanismos aun poco claros, estimándose que se ejercería por cambios en la permeabilidad de la membrana del hongo. En casos refractarios, ha sido necesario aumentar las dosis para superar los 3 ug/ml pero, en caso de resistencia, esta medida no tiene validez. Al respecto, es de mayor importancia frente a casos refractarios evaluar aspectos posológicos para evitar las dosis subterapéuticas o terapias de corta duración y, pensar en un estado de depresión inmunitaria, difíciles de precisar sin recursos de laboratorio. Generalmente, en este caso, es necesario recurrir a alternativas farmacológicas, como será visto mas adelante.

Mecanismos de Acción

Griseofulvina ejerce un efecto fungistático mediante interferencia en las mitósis del hongo y en el cual los microtubulos no son sintetizados. Esta afinidad por las proteínas del microorganismo es selectiva no irradia hacia las células de los mamíferos. Esto que se considere a este antibiótico como seguro.

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Cinética

Administrada por vía, la Griseofulvina presenta una biodisponibilidad elevada en sus presentaciones ultramicronizada. Una vez absorbido, se distribuye rápidamente a favor de su lipofilia. Su vida media plasmática es de algunas horas pero sus volúmenes de distribución son elevados, hecho que explica sus grandes concentraciones, ya después de 6-8 horas post administración, en folículos pilosos, piel y glándulas sebáceas. Una vez en los queratinocitos, por los que presenta una marcada afinidad, ejerce sus acciones que irradian hacia los estratos superiores de la piel.

La administración continua mantiene las concentraciones fungistáticas en piel. En las regiones ungueales, las concentraciones son menores, razón que explica los periodos de administración mas prolongados y, por lo general, complementar la acción sistemica con terapia tópica, como es el caso de la paroniquia fúngica.

La eliminación de griseofulvina se realiza a través del riñón, previa dealquilación hepática y por la sudoración a nivel de piel. En forma libre, la excreción no supera el 1%.

Reacciones Adversas

En escasa proporción se han comunicado reacciones digestivas, náuseas o vómitos, mas frecuentes en felinos pero que ceden con rapidez con lo suspensión de la terapia. Rara vez se han observado alteraciones hemáticas, nerviosas o hepáticas. En nuestro medio no conocemos antecedentes sobre estos efectos que, algunos autores, atribuyen a respuestas idiosincrásicas.

Sin embargo, los riesgos de producir efectos teratogénicos (espina bífida, cisura palatina, anoftalmia y otras) contraindica su emplea durante la gestación en todas las especies animales.

Indicaciones. Esquemas Terapéuticos

Las dermatomicósis superficiales constituyen la principal indicación y cuyos resultados, a través de mas de 35 años, se pueden considerar excelentes. Como sido mencionado, sus efectos no se expresan frente a hongos que producen lesiones profundas o cavitarias. Los casos refractarios, cuya proporción no ha sido comunicada en nuestro medio, parecen ser escasos.

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Las dosis recomendados fluctúan entre 20 a 60 mg/kg/día en caninos. El uso de tabletas ultramicronizadas permite reducir la dosis en rangos de 10-25 mg/Kg/día, pero no existen suficientes trabajos que avalen estas menores dosis.

En felinos, las dosis medias se han recomendado en rangos entre 15-40 mg/Kg día, administrados a animales de edad superior a los 3 - 4 meses.

En todo caso, las dosis deben ajustarse a la respuesta, razón que obliga a considerar las dosis mencionadas con carácter referencial.

La administración, con presencia de alimento en el aparato digestiva, se puede fraccionar y, al respecto, se ha comunicado una mejor respuesta con esta modalidad.

La duración de la terapia es variable, con duración mínima de 3 semanas. Onicomicósis puede requerir 1 a 2 meses. En otras especies, como equinos y bovinos se han utilizado dosis entre 7 o 10 mg/kg/día por periodos entre 13 y 20 días. Esta terapia rara vez se realiza en nuestro medio.

La aplicación de terapia tópica es compatible con la administración de griseofulvina.

Derivados Azolicos

Comprenden fármacos de síntesis, cuyo desarrollo obedece a la necesidad de contar con agentes de espectro mas expandido hacia hongos que producen cuadros mas profundos o cavitarios. En la actualidad se cuenta con un gran número de estos derivados del imidazol, pero su empleo en veterinaria se circunscribe a ketoconazol, fluconazol e itraconazol, al menos por ahora. Cabe agregar que en este grupo existen algunos que se utilizan también por vía tópica.

Es importante destacar que las acciones de algunos derivados azólicos no superan la calidad de respuesta de griseofulvina en dermatofitósis superficiales, de modo que su introducción no ha significado el desplazamiento de este fármaco en los condiciones mencionadas, aun cuando algunos como el iraconazol se considera como una alternativa de gran eficacia.

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Figura 1. Sitio de acción de antimicóticos azolicos. Modificado de Haria y Col (1996).

La estructura común origina también propiedades farmacológicas similares entre los azólicos, tales como:

A. Espectro expandido. Junto con efectos sobre dermatofitos como Microsporum spp., y Trichophytum spp., muestran sensibilidad variable según el derivado azólico, cepas de Cryptococcus spp., Aspegyllus spp., Blastomyces spp., Candida spp. y otros.

B. Mecanismos de acción similar, de carácter fungistático o fungicida. En la figura se muestra el conjunto de etapas conducentes a la síntesis del ergosterol de la mem-brana celular del hongo y considerado un componente esencial para la mantención enzimática. Los derivados azólicos bloquean la síntesis del ergosterol, interactuando

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con el grupo Hem del sistema Citocromo P 450 del hongo y, por lo tanto, se inhiben las reacciones catalizadas por este sistema enzimático. Esto impide la conversión de lanoesterol a ergosterol, reacción mediada por la 14 alfa demetilasa. Esto provoca una acumulación de metilesteroles que alteran la permeabilidad de la membrana, deteniendo el crecimiento del hongo y, en algunos casos, la muerte de la célula.Mecanismos adicionales descritos, han establecido alteraciones de la respiración ce-lular del hongo que a través de complejos mecanismos bioquímicos, interrumpen la síntesis de la quitina del hongo

Los efectos sobre esteroides del hongo pueden, en algunos azólicos como el ketoconazol, alcanzar a las células de los mamíferos encargadas de la síntesis de esteroides. Este efecto depende de la mayor o menor afinidad por el sistema del Citocromo P 450 del hongo respecto a igual sistema de las células de mamíferos.

C. La mayoría de los azólicos pueden producir efectos teratogénicos y aún cuando algunos no han demostrado estas acciones, su uso se proscribe durante la gestación

Ketoconazol

Derivado azólico, fue introducido en veterinaria con fines de uso alternativo frente a griseofulvina, hecho que ocurrió en un comienzo en nuestro país y que luego fue relegado en los casos de dermatofitósis, a excepción de las patologías fúngicas refractarias al antibiótico.

Espectro. Resistencia

Los dermatofitos clásicos y hongos levadriformes como Malassezia pachydermatitis son sensibles «in vitro» en bajas concentraciones. Sin embargo, son importantes sus efectos sobre Cryptococcus spp., Blastomyces spp., Histoplasma capsulatum y cepas de Candida spp. Escasa sensibilidad presentan cepas de Aspergyllus spp.

La información sobre resistencia en veterinaria es muy escasa y la refractariedad te-rapéutica puede estar relacionada con estados inmunodepresivos.

Cinética

Ketoconazol es más soluble en agua que Griseofulvina, lo que facilita su disolución en pH ácido y su posterior absorción en intestino delgado en presencia de lípidos, con una alta biodisponibilidad. Se une a proteínas plasmáticas en proporción superior a 95%. Su vida media plasmática fluctúa entre 6 a 10 horas y la distribución alcanza a planos mas

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profundos que griseofulvina. Volúmenes de distribución elevados determinan concentraciones antifungicas en la queratina del tegumento cutáneo.

Se inactiva en hígado y su excreción se realiza a través de bilis. La fracción libre, no superior al 1 % se excreta por riñón.

La absorción disminuye en presencia de fármacos que aumentan el pH gástrico o disminuyen la secreción gástrica como ranitidina, antiácidos, omeprazol.

La depuración total del ketoconazol ocurre varios días después de suspender la admi-nistración y es posible que ocurra a través de secreción sebácea.

Reacciones Adversas

Es frecuente la reactividad digestiva, consistente en náuseas, vómitos o diarreas las que, segun algunos, corresponde a una relación dosis-dependiente y, para otros, a tolerancia individual. Al parecer, no están frecuentes en nuestro medio en dosis terapéuticas. No existen comunicaciones sobre este punto. Más rara es la ocurrencia de toxicidad hepática, desecación de áreas cutáneas o prurito emergente en el curso de la terapia.

Sin embargo, el efecto mas importante, al menos en caninos, es la capacidad del ketoconazol de inhibir la síntesis de esteroides en terapias prolongadas que son normales en estos casos. Disminución de la síntesis de glucocorticoides y de testosterona han sido comunicados y con carácter reversible. La inhibición de liberación de testosterona contraindica su uso en animales seniles afectados por hipertrofia prostática por cuanto la suspensión de la terapia determina un alza de gran magnitud, aunque pasajera, de la hormona que puede afectar a la próstata.

Indicaciones. Esquemas Terapéuticos

Dermatofitósis superficiales en casos de refractariedad a griseofulvina. Existiendo tolerancia digestiva, sus resultados son similares a los de griseofulvina, tanto en caninos como en felinos adultos. Esta última especie es más sensible respecto de reacciones digestivas.

Cuadros auriculares y cutáneos por Malassezia, muestran favorables respuestas en los casos tratados con Ketoconazol y medidas adicionales: ceruminolíticos, uso de shampoo y otras.

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Ketoconazol ha sido utilizado, con buenos resultados, en estados iniciales o intermedios de Criptocócosis cutánea o sistémica y en histoplasmósis, no así en Aspergilósis que usualmente no responde a ketoconazol. Asimismo, en Candidiasis las respuestas son irregulares.

El uso de ketoconazol en hipercorticalismo se ha discontinuado por intolerancia digestiva a las mayores dosis, necesarias para disminuir la síntesis de cortisol.

La dosis confines antifúngicas es de 10 mg/ Kg/día, dividida en 2 administraciones de 5mg/kg, vía oral, con la comida.

La duración mínima de la terapia es de 3 semanas y los periodos se extienden por mas tiempo en casos de micosis profundas o en onicomicósis.

La eficacia de ketoconazol en dermatomicósis superficiales se estima en 75% y entre 35 a 95% en las micosis profundas dependiendo de la oportunidad de inicio del tratamiento y de la tolerancia digestiva al fármaco

Fluconazol

Derivado triazólico, introducido en los 90 y de uso frecuente en Estados Unidos y cuya potencia "in vitro" es superior a ketoconazol. Además, tanto su solubilidad en agua como su disolución en pH gástrico favorece una excelente biodisponibilidad a nivel intestinal.

Espectro. Resistencia

La sensibilidad de los dermatofitos clásicos es inferior en comparación con griseofulvina; sin embargo, excelente actividad "in vitro" e "in vivo" presentan cepas de Candida spp., Blastomyces spp., Histoplasma capsulatum, Cryptococcus spp. Variable, desde moderada a buena, sensibilidad presentan cepas de Aspergyllus spp.Hasta ahora, su uso en nuestro medio es poco frecuente.

No se conocen antecedentes sobre resistencia.

Cinética

Estudios farmacocinéticos en pequeños animales han permitido establecer algunas parámetros de interés, tales coma una biodisponibilidad a nivel intestinal, baja unión, 10%, a proteínas plasmáticas y con vida media larga: mas de 14 horas. La baja unión a proteínas plasmáticas y sus elevados volúmenes de distribución, explican su amplia

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distribución, tanto en tejidos precursores de queratina como otros: epitelio pulmonar, humor acuoso y líquido cefalorraquídeo, situación que permite importantes aplicaciones. Fluconazol se inactiva en baja proporción en hígado, lo cual mantiene concentraciones activas en forma más persistente en tejidos. La excreción, en forma libre en gran parte, se realiza a través del riñón.

Reacciones Adversas

La tolerancia digestiva es mejor que la de Ketoconazol, con las lógicas diferencias in-dividuales.

En dosis altas, 3 a 4 veces superiores a las terapéuticas, se han observado, ocasional-mente, disfunciones hepáticas y modificaciones hematológicas, todas de carácter reversible en su detección inicial.

Aun cuando su mecanismo de acción es el propio de los derivados azólicos, no se ha constatado algún cambio en los niveles de esteroides, especialmente de testosterona. La frecuencia de acciones teratogénicas es inferior en comparación con ketoconazol y griseofulvina, pero suficiente para contraindicar su empleo durante la gestación.

Indicaciones. Esquemas Terapéuticos

Es muy utilizada en micosis profundas y en algunas de carácter sistémico. Su eficacia fluctúa entre 50 a 85%, correspondiendo los valores máximos a diagnósticos y terapias precoces. Buenos resultados se han comunicado en lo Aspegilósis nasal y de localización respiratoria; Criptococósis nasal y diseminada, Blastomicosis Criptococósis en la médula espinal y variable en casos de Malassezia cutánea.

Los dermatofitos causales de cuadros superficiales son de menor sensibilidad en comparación con griseofulvina.

Será de gran interés conocer las experiencias de especialistas de nuestro medio con el fin de incorporar este antimicático o lo clínica de pequeños animales.

Las dosis recomendadas en caninos y felinos, se encuentran en rangos de 2,5 o 5 mg/kg administradas una o 2 veces por día, dosis que pueden ser aumentados moderadamente en cuadros avanzados de micosis profundas o producidos por Malassezia en piel. Otro tanto es posible en casos de micósis sistémicos. Es así que, en felinos, en casos de criptococósis se han recomendado dosis total de 20 a 50 mg/Kg/día con resultados clínicos favorables y tolerancia adecuada

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Itraconazol

Triazol de síntesis, introducido en la década del 90 con fines de ampliar el espectro antifungico, aumentar la potencia respecto de otros azoles y reducir los efectos adversos a nivel digestivo, especialmente en terapias prolongadas. Estudios cinéticos en caninos y felinos como asimismo el incremento de usos clínicos, permiten suponer un rol futuro importante en veterinaria una vez superadas algunas limitaciones derivadas de presentaciones farmacéuticas.

Espectro y resistencia

Su espectro es muy amplio en relación a la mayoría de los antifungicos. Incluye dermatofitos clásicos y hongos patógenos como Malassezia spp., Candida spp., Cryptococcus spp., Blastomyces spp., Sporothrix, Coccidiodes spp., Histoplasma capsulatum. Sensibilidad variable presentan cepas de Aspergyllus spp.

Su potencia "in vitro" e "in vivo" es muy superior a la de ketoconazol.

La resistencia ha sido determinada, aun en baja proporción, en medicina humana pero existen pocos estudios en veterinaria. La mayor parte de las cepas resistentes han sido detectadas en pacientes humanos afectados de Sida, por lo cual no es fácil diferenciar entre resistencia propiamente tal e inmunodepresión.

Cinética

El itraconazol se administra solo vía oral en forma de cápsulas blandas. Es insoluble en agua pero se disuelve bien en medio ácido y se absorbe en forma casi completa en el intestino a favor de la presencia de alimentos. Estos hechos se han establecido en caninos y felinos.

En la sangre se une a proteínas plasmáticas en proporciones elevadas, cercanas al 100%. Su vida media plasmática supera las 10 horas y alcanza altos volúmenes de distribución (Vd) que explica las importantes concentraciones que alcanza en piel y regiones ungueales gracias a su queratofilia. Tanto la piel, folículos pilosos y zonas ungueales, funcionan como un compartimiento aparte desde donde no se vuelve a redistribuir el itraconazol pues su eliminación depende de la regeneración de estos tejidos.

El paso desde planos profundos hacia la piel es vía glándulas sebáceas en oposición a griseofulvina y ketoconazol que utilizan la vía del sudor.

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Itraconazol es metabolizado en hígado y origina un derivado hidroxilado activo y mas de 25 metabolitos inactivos que se eliminan, principalmente, por bilis. Otra fracción se excreta por el riñón. Solo 1% corresponde a itraconazol activo.

En todo caso, la persistencia de itraconazol en tejidos se mantiene por 1 a 4 semanas postadministración.

Reacciones Adversas

El uso de itraconazol no se ha masificado y, por lo tanto, existen escasas comunicaciones sobre eventuales reacciones adversas. Ocasionalmente puede aparecer prurito moderado, fenómenos digestivos consistentes en náuseas pasajeras. No se han documentado alteraciones hepáticas o renales.

En humanos no se han establecido alteraciones del eje hipofiso-ad renal - testicular. Aún cuando no existen evidencias de teratogenicidad en caninos y felinos, su presencia en ratas contraindica su uso en hembras gestantes.

Es importante recordar que la afinidad de itraconazol por el sistema de las células de los mamíferos. Esto puede explicar, en parte, el margen amplio de seguridad que se atribuye al itraconazol. En todo caso, es necesario conocer más antecedentes sobre su uso en veterinaria.

Indicaciones. Esquemas Terapéuticos

1. Dermatofitósis

Incluyendo Malassezia pachydermatitis, en forma de terapia primaria o secundaria por refractariedad a griseofulvina.

2. Micósis profundas por Criptococcosis

Especialmente de localización nasal. Blastomicósis e Histoplasmósis. Los efectos de itraconazol sobre Aspergyllus spp. es muy variable por lo cual no se considera de primera elección.

3. Las onicomicósis

Ocupan un lugar preferente en el uso de itraconazol, independiente del hongo causal, pero la respuesta depende del estado preexistente de la lesión, la duración del

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tratamiento y la tolerancia de cada animal. Es considerado uno de los mejores recursos para tratar esta patología. - Vía de administración: oral. Las cápsulas blandas se administran con o inmediatamente después de comidas.

Dosis:

1. Las dosis fluctúan entre 3 a 5 mg/kg/ día para felinos.2. La dosis puede ser una diaria o dividida en una cada 12 horas.

Duración de la terapia:

En dermatosis superficiales 4 semanas o cavitarias, la extensión es mayor y depende de la respuesta clínica y tolerancia. Este aspecto se reitera en el caso de paroniquias fungosas

ANTIFUNGICOS: RESUMEN DE INDICACIONES Y POSOLOGIA

FÁRMACO ESPECIES

POSOLOGÍA INDICACIONES PRINCIPALES

GRISEOFULVINA

CANINA 20-60 mg/kg/díadiv en 2 dosis

Dermatofitos: M. canis, M. gypseumTrichophyon spp

FELINA10-40 mg/kg/día

Dermatofitósis: M. canis y M. gypseum.

Tricofitósis

EQUINOS (*)

7-mg/kg/día Tricofitósis

Tricofitósis

TERNEROS (*)

7,5 mg/kg/día

KETOCONAZOL

CANINA 5-10 mg/kg/día en 1 - 2 administraciones.

Dermatofitósis superficialesBlastomicósisCriptococosis

Histoplasmosis

FELINA Felina: dosis Fungosis otica y cutánea por

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(c) iguales que en caninos

MalasseziaCoccidiodimicósisMalasseziaSimilares a caninos.

FLUCONAZOL CANINA 2,5 - 5 mg/kg cada 12h

Criptococósis localizada y sistemicaAspergilósis

Candidiasis

FELINA

20-50 mg/gatoDosis total diaria

Malassezia cutaneaCriptococósis

ITRACONAZOL

CANINA 5 mg/kg/c/12 h por

Dermatofitosis: Microsporum spp

5 días. y tricofitosis. Malassezia.

5 mg/kg c/24 h días

Blastomicosis

Siguientes Criptococósis

Candidiasis

Histoplasmósis

Aspergilósis

FELINA 3-5 mg/kg/día Blastomicósis

Criptococósis

- - Dermatofitosis por M. canis

(#). Autores sugieren menores dosis en uso de tabletas con griseofulvina ultramicro-nizada: la mitad, de las dosis indicadas, incluso menores, pero sujeto a respuesta clínica.(*) Especies con limitaciones económicas de uso de griseofulvina.Uso no comunicado en nuestro país.(ç) Recomendación para felinos de edad superior a 3 meses.(+) El orden no corresponde a prioridades por eficacia.FUENTE: LAPPIN, M (1997). Modificado.

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TERAPIA TÓPICA

El empleo de esta alternativa, como terapia única, responde a la imposibilidad de instaurar una terapia sistemica como se constata en felinos, equinos y bovinos. Sus indicaciones principales corresponden a dermatofitósis superficiales y en casos incipientes o con presencia de lesiones circunscritas y de pequeña extensión, tal cual se observa en dermatomicósis por Microsporum canis en felinos o tricofitósis en equinos y bovinos.

En la mayoría de estas situaciones se describen adecuadas respuestas, pero son difíciles de evaluar en forma crítica. La modalidad mixta, tópica y sistémica, parece reforzar el objetivo de la terapia y es un procedimiento recomendable.

Sin embargo, pese al elevado número de componentes de este grupo terapéutico, en veterinaria, al menos en nuestro medio se emplean en numero reducido que, afortunadamente producen respuestas adecuadas al propósito.

Los de mayor utilización, en nuestro medio, corresponden, a derivados del yodo, tolnaftato, derivados tiazálicos como miconazol y clotrimazol. Los restantes, de uso en medicina humana como ciclopirox, haloproginol, terbinafina y otros que alcanzan un número cercano a los 30 productos, es posible que puedan tener aplicación en veterinaria pero la investigación clínica y de laboratorio no parece suficiente para incentivar su empleo.

En razón de estos antecedentes, se describen a continuación los de uso muy o relati-vamente frecuente en nuestro medio y algunos, de uso muy ocasional o susceptibles de ensayo clínico en veterinaria.

Derivados del Yodo

La eficacia de este halógeno como antimicótico es conocido desde muy antiguo, pese a lo cual los mecanismos de acción toda vía se mantienen en estado de hipótesis: alteraciones

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de la permeabilidad de la membrana, interferencia con sistemas enzimáticos vitales, son proposiciones que explicarían la acción del yodo.

Tintura de yodo Se emplea en lesiones por tricofitos en bovinos y equinos/por lapsos va-riables entre 15 a 30 días y con respuestas, en general, favorables. En especies pequeñas no se recomienda la tintura por el efecto irritante, sobretodo en lesiones iniciales con dermis expuesto. La povidona yodada, permite la liberación gradual desde la macromolécula transportadora sin efectos irritantes de importancia. Es, sin duda, el re-curso tópico de mayor utilización, tanto en terapias únicas como mixtas, en pequeños ani-males. Preparados magistrales como vaselina o glicerina yodada al 1% se utilizan ocasio-nalmente pero han sido desplazada en gran medida, por la Povidona yodada. Fenómenos de hipersensibilidad se han descrito en felinos, especial mente en gatos siameses y exteriorizada por aparición o aumento del prurito, fenómeno que remite con la suspensión de la terapia. El esquema de aplicación es simple: 1 tocación diaria por 20-30 días es suficiente, tanto en terapia única como mixta.

La povidona yodada forma parte del esquema terapéutico de las otitis atribuidas a Malassezia pachydermatis sola o asociada a bacterias, pero sus efectos se reducen en presencia de material orgánico: detritus celulares, pus, que deben ser previamente re-movidos.

Tolnaftato

Es un tiocarbamato que presenta efectos moderados a buenos sobre dermatofitos, acciones que ejerce a través del bloqueo de la síntesis de ergosterol de la membrana de los hongos pero, a diferencia de los azoles, la inhibición se ejerce sobre la enzima escualeno epoxidasa.

Carece de acciones irritantes y, al parecer, de efectos de hipersensibilización, cuando se aplica 1 vez al día por periodos no inferiores a 3 semanas, especialmente en felinos.

Se recomiendo su uso en forma de solución al 1%. Pomadas o ungüentos no se aconsejan por razones de orden práctico.

La elección entre tolnaftato y povidona yodada se basa criterios derivados de la ex-periencia profesional. No existen trabajos comparativos en nuestro medio que permiten establecer superioridad de uno sobre otro.

Derivados Azólicos

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Entre la veintena de derivados azólicos ensayados en medicina humana, 2 tienen interés en veterinaria: miconazol y clotrimazol, en el mismo orden.

Miconazol

Su espectro abarca dermatofitos: M. canis, M. gypseum, T. mentagrophytes y Malassezia pachydermatitis.

La aplicación tópica esta dirigida, en nuestro país, al uso en otitis externa. En estos casos los preparados contiene, además, antibióticos corticoides. Su eficacia depende del compromiso tisular, e] curso agudo o crónico y la calidad del exudado, especialmente si este se encuentra organizado. En todo caso, la actividad in vitro de miconazol sobre hongos levaduriformes es buena y, con adecuado manejo de un esquema integral, los resultados clínicos pueden ser favorables a la recuperación.

En terapias de duración intermedia, 10-15 días, no se describen efectos adversos de importancia. Ocasionalmente se ha detectado algún grado de irritación o prurito, de carácter temporal.

Clotrimazol

Ha sido utilizado en forma de unguentos o soluciones en dermatofitósis canina y, de acuerdo a su actividad in vitro, puede ser útil en dermatomicosis recientes con lesiones de pequeña extensión y, generalmente, formando parte de un esquema mixto. Es frecuente, en medicina humana, su uso asociado en unguentos que contienen corticoides en caso de lesiones con un marcado componente antiinflamatorio. Parece, en nuestro medio, de uso ocasional. No se han comunicado resultados cuantitativos de sensibilidad o de eficacia comparativa.

Nistatina

Antibiótico polienico de acción casi exclusiva sobre hongos del genero Candida spp, de localizaciones cavitarias. No presenta acciones sobre dermatofitos por lo cual su uso en unguentos dérmicos no cabe en estos casos. Los raros casos de Candidiásis labial o bucolabiales descritos en animales con abundante flujo normal de saliva, como Boxer por ejemplo, se tratan actualmente con ltraconazol 10mg/Kg/día o 2 veces por día. No se diagnostica con frecuencia.

Anti fúngicos tópicos misceláneos

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Ciclopirox, Acido undecilénico, haloproginol, tiabendazol, múltiples derivados azálicos (enilconazol, econazol, oxiconazol, sertaconazol y muchos mas azoles), Terbinafina, entre varios, no es posible su recomendación bajo bases serias, científicas, dado que sus empleos son erráticos, ocasionales, que responden a fungósis refractarias a los tradicionales y difíciles de diferenciar entre resistencia como tal del hongo, estados inmunocomprometido o tratamientos poco adecuados.

El uso de shampoo como medida com plementaria en Dermatomicósis

En Estados Unidos y Europa, se recomienda el baño con shampoo medicado con farmacos diversos y un antifungico débil. Las recomendaciones se dirigen hacia caninos con lesiones extensas, diseminadas y que tornan dificil una terapia tópica. Existen, para este propósito variedades de shampoo que contienen selenio, urea, benzalconio, miconazol y cuya eficacia debería ser inter

pretada, en parte, por el arrastre mecánico del hongo y en parte por una acción antimicótica de variable intensidad. Aplicaciones cada 3 días, cada 5 días o semanales, responden a sugerencias con una fuerte carga empírica, por lo cual queda a juicio del profesional su uso según instrucciones del fabricante. En todos los casos, el uso de shampoo forma parte de un esquema que incluye el uso de antifungicos sistémicos. No existiendo controles clínicos sistemáticos, su empleo corresponde a criterio profesional

COMENTARIO FINAL

Es posible concluir que los antimicóticos sistémicos a disposición del médico veterinaria, presentan un alto grado de eficacia clínica en dermatofitósis por hongos clásicos que incluyen Malassezia pachydermatis. Sin embargo, los derivados azólicos mas modernos no han sido motivo de comunicaciones clínicas que permitan conocer su real valor como alternativa a los tradicionales, tanto a nivel de eficacia como de eventuales reacciones adversas. Al respecto, es de gran interés que los clínicos comuniquen sus ensayos y resultados, único modo de confrontar y adquirir experiencia acumulativa y, así, entregar información más confiable.

Esta falta de información tienen carácter internacional y muchas de las recomendaciones parecen constituir extrapolaciones desde el uso humano. Afortunadamente, tanto los antimicóticos sistémicos como tópicos presentan márgenes de seguridad razonables.

En un trabajo de los autores, cercano a su finalización, se intenta conocer cuantitativamente la sensibilidad de Malassezia pachydermatis y contribuir, aunque en

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mínima proporción, a la entrega de información hacia los profesionales, en un intento de formular esquemas terapéuticos con antecedentes más confiables.

La situación actual de los antifungicos de uso tópico no parece haber variado en los últimos años. Sin embargo, es de interés conocer si se han incorporado a la práctica clínica nuevos recursos tópicos y sus características, especialmente en felinos que es un modelo de aplicación tópica, especialmente en situaciones de refractariedad.

Por último, un campo abierto a la investigación sobre las micosis, se refiere a los estudios, especialmente de clínicos norteamericanos, sobre el estado inmunitario de animales que contraen, con más facilidad que otros, las fungósis. Esto permitiría explicar los hechos relativos a la incidencia de estas patologías y a la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas, tal vez con mejores resultados clínicos