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Intervenciones para la prevención de la mucositis oral en pacientesque reciben tratamiento oncológico

Worthington HV, Clarkson JE, Eden OB

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2007, Número 1

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................5

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................8

RESULTADOS.............................................................................................................................................................8

DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................12

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................14

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................14

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................15

NOTAS.......................................................................................................................................................................15

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................15

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................15

TABLAS......................................................................................................................................................................26

Characteristics of included studies.....................................................................................................................26

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................48

Table 01 Search strategies for databases...........................................................................................................53

Table 02 Quality assessment of trials.................................................................................................................57

CARÁTULA................................................................................................................................................................59

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................60

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................62

01 Tratamiento activo versus placebo/ningún tratamiento..................................................................................62

01 mucositis (ausente versus presente)......................................................................................................62

02 mucositis (0-1 versus 2+).......................................................................................................................63


02 Comparaciones entre las intervenciones activas...........................................................................................64

01 mucositis (ausente versus presente)......................................................................................................64



03 Efectos secundarios.......................................................................................................................................66

01 amifostina...............................................................................................................................................66

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Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Intervenciones para la prevención de la mucositis oral en pacientesque reciben tratamiento oncológico

Worthington HV, Clarkson JE, Eden OB

Esta revisión debería citarse como:Worthington HV, Clarkson JE, Eden OB. Intervenciones para la prevención de la mucositis oral en pacientes que reciben tratamientooncológico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 1. Oxford: Update Software Ltd.Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley& Sons, Ltd.).Fecha de la modificación significativa más reciente: 09 de enero de 2006

RESUMEN

AntecedentesEl tratamiento del cáncer es cada vez más efectivo, pero se asocia con efectos secundarios a corto y a largo plazo. Los efectossecundarios orales todavía son una fuente importante de enfermedades a pesar de la utilización de una gran variedad de agentespara su prevención. Uno de estos efectos secundarios es la mucositis oral (úlceras en la boca).

ObjetivosEvaluar la efectividad de los fármacos profilácticos de la mucositis oral en pacientes con cáncer en tratamiento, comparados conotras intervenciones potencialmente activas, placebo o ningún tratamiento.

Estrategia de búsquedaSe realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Salud Oral (Cochrane OralHealth Group), el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials [CENTRAL]),MEDLINE y EMBASE. Se revisaron las listas de referencias de los artículos pertinentes y se estableció contacto con los autoresde los estudios elegibles para identificar ensayos y obtener más información.Fecha de las búsquedas más recientes: Abril 2004.

Criterios de selecciónSe seleccionaron los ensayos que cumplían los siguientes criterios: diseño: asignación al azar de los participantes; participantes:con cáncer y tratamiento con quimioterapia o con radioterapia; intervenciones: fármacos prescritos para prevenir la mucositisoral; resultados: prevención de la mucositis, dolor, cantidad de analgesia, disfagia, infección sistémica, duración de lahospitalización, coste y calidad de vida de los pacientes.

Recopilación y análisis de datosDos autores de la revisión obtuvieron independientemente y por duplicado información sobre los métodos, los participantes, lasintervenciones, las medidas de resultado y los resultados. Se estableció contacto con los autores para obtener detalles sobre laasignación al azar y los retiros; además se realizó una evaluación de la calidad. Se siguieron las guías estadísticas del GrupoCochrane de Salud Oral (Cochrane Oral Health Group) y se calcularon las razones de riesgo (RR) con el uso de modelos deefectos aleatorios.

Resultados principalesSe estableció contacto con los autores para obtener detalles sobre la asignación al azar y los retiros; además se realizó unaevaluación de la calidad. Se excluyeron 132 estudios por diversas razones, generalmente debido a que no presentaban informaciónútil sobre la mucositis. Los 71 estudios útiles presentaron datos sobre mucositis e incluyeron 5 217 pacientes asignados al azar.Las intervenciones evaluadas fueron: aciclovir, enjuague bucal de alopurinol, aloe vera, amifostina, pastilla o pasta antibiótica,bencidamina, beta caroteno, fosfato de calcio, camomila, clorhexidina, claritromicina, ácido folínico, glutamina, GM-CSF, miel,enzimas hidrolíticas, astillas de hielo, iseganan, FC de queratinocitos, misonidazol, atención oral, pentoxifilina, povidona,prednisona, propantelina, prostaglandina, sucralfato, traumel y sulfato de zinc. De las 29 intervenciones incluidas en los ensayos,10 mostraron pruebas de un beneficio (aunque a veces débil) para prevenir o disminuir la gravedad de la mucositis. Las

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intervenciones con más de un ensayo en el metanálisis en las que se encontró una diferencia significativa en la comparación conplacebo o con ningún tratamiento fueron:

• la amifostina proporcionó un beneficio mínimo en la prevención de la mucositis moderada y grave, con RR = 0,84 (intervalode confianza [IC] del 95%: 0,75 a 0,95) y 0,60 (IC del 95%: 0,37 a 0,97), la pasta o pastilla antibiótica demostró un beneficiomoderado en la prevención de la mucositis, con RR = 0,87 (IC del 95%: 0,79 a 0,97),

• las enzimas hidrolíticas disminuyeron la mucositis moderada y grave con RR = 0,52 (IC del 95%: 0,36 a 0,74) y 0,17 (ICdel 95%: 0,06 a 0,52), y las astillas de hielo previnieron la mucositis en todos los niveles, con RR = 0,63 (IC del 95%: 0,44a 0,91); 0,43 (IC del 95%: 0,23 a 0,81); 0,27 (IC del 95%: 0,11 a 0,68).

Las otras intervenciones que mostraron algún beneficio con solamente un estudio fueron: bencidamina, fosfato de calcio, miel,protocolos de tratamiento oral, povidona y sulfato de zinc.

El número necesario a tratar (NNT) para prevenir que un paciente presentara mucositis moderada o grave con una incidenciainicial de 60% para la amifostina es 10 (IC del 95%: 7 a 33), pasta o pastilla antibiótica, 13 (IC del 95%: 8 a 56), enzima hidrolítica,4 (IC del 95%: 3 a 6) y astillas de hielo, 5 (IC del 95%: 3 a 19). Cuando la incidencia inicial es de 40%/90%, los NNT para laamifostina son 16/7, para la pasta o pastilla antibiótica 19/7, para la enzima hidrolítica 5/3 y para las astillas de hielo 7/3.

El informe general de los ECA era deficiente. No obstante, la evaluación de la calidad de la asignación al azar mejoró cuandolos autores proporcionaron información adicional.

Conclusiones de los autoresSe encontró que varias intervenciones brindaron algún beneficio en la prevención o reducción de la gravedad de la mucositisasociada con el tratamiento del cáncer. La fuerza de las pruebas fue variable y las implicaciones para la práctica incluyen laconsideración de que los beneficios pueden ser específicos de cada tipo de cáncer y su tratamiento. Se necesitan ensayos biendiseñados y correctamente implementados, con un número suficiente de participantes para realizar análisis de subgrupos deacuerdo con los tipos de enfermedades y los agentes quimioterapéuticos.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Varios tratamientos parecen prevenir o reducir la gravedad de las úlceras de la boca causadas por la quimioterapia o radioterapiapara el cáncer

Los tratamientos para el cáncer (que incluyen el trasplante de medula ósea) pueden ocasionar mucositis oral (úlceras graves enla boca). Esto puede provocar dolor, dificultades al comer y estancias hospitalarias prolongadas. Se utilizan diferentes estrategiaspara tratar y prevenir esta enfermedad, y la revisión de los ensayos encontró que algunas de éstas pueden ser efectivas. Cuatrointervenciones resultaron prometedoras. Para los pacientes con cáncer de cabeza y cuello, éstas son la amifostina, la pastilla o lapasta de antibióticos y las enzimas hidrolíticas. Para los pacientes que reciben quimioterapia con 5-FU, las astillas de hielo puedenser efectivas.

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ANTECEDENTES

El tratamiento de los tumores malignos sólidos y de lasleucemias con quimioterapia citotóxica y/o radioterapia es cadavez más efectivo, pero está asociado con efectos secundarios acorto y largo plazo. Entre los efectos secundarios agudosclínicamente importantes se encuentran la interrupción de lafunción y la integridad de la boca. Las consecuencias de esteefecto secundario incluyen la ulceración grave (mucositis) y lainfección micótica de la boca (candidiasis oral, muguet). Estascomplicaciones inducidas por la enfermedad y el tratamientotambién pueden producir molestias y dolor en la boca,deficiencia en la nutrición, retrasos en la administración de losfármacos, aumento de las estadías en el hospital y de los costes

y, en algunos pacientes, infección posiblemente mortal(septicemia).

Las complicaciones orales todavía son una fuente principal deenfermedades, a pesar de la utilización de una gran variedadde agentes para su prevención. Existen diferencias en el uso delos regímenes de atención oral en los distintos centros detratamiento del cáncer. El cumplimiento con el uso recomendadodel producto es variable y hay informes contradictorios sobrela efectividad de los fármacos profilácticos. Los beneficioscualitativos y cuantitativos, los efectos secundarios y los costesde los tratamientos orales son de suma importancia para losequipos responsables del tratamiento de pacientes con cáncer.La mucositis plantea un reto especial, debido a su naturaleza

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biológica compleja y a que las diversas intervenciones probadasse han orientado a mecanismos específicos e incluyenprotectores de la superficie mucosa, antiinflamatorios,antimicrobianos, factores de crecimiento y fármacos difícilesde clasificar.

Se han publicado varias revisiones tradicionales y la mayoríapresentan un debate general sobre los efectos secundarios oralesprovocados por la quimioterapia y la radioterapia (Andreassen2003; Chang 2003; De Pauw 1997; Denning 1992; Duncan2003; Lortholary 1997; Savarese 2003; Stevens 1995; Symonds1998; Verdi 1993; White 1993). Las conclusiones establecidasy las recomendaciones hechas varían entre propugnar untratamiento particular y recomendar procedimientos de atenciónoral que no se han investigado sistemáticamente. Dos revisionessistemáticas se han centrado en la prevención de la mucositisoral en pacientes con cáncer. Una revisión anterior, publicadaen 1998, concluyó que para la mayoría de las estrategiasestudiadas no había pruebas suficientes para establecer cualquiertipo de conclusión con respecto a su efectividad (Kowanko1998). La otra revisión más reciente se centró solamente enpacientes con cáncer de cabeza y cuello y el análisis principalcombinó todas las intervenciones en un metanálisis que encontróun efecto beneficioso de las intervenciones profilácticas(Sunderland 2001). Desde la actualización anterior de estarevisión, el desarrollo más significativo ha sido la publicaciónde una revisión con pruebas y guías de práctica clínica de laMucositis Study Section de la Multinational Association ofSupportive Care in Cancer y la International Society for OralOncology (Rubenstein 2004; Sonis 2004). Esta revisión destacala importancia de este tema dentro de la profesión y también elpotencial de la repetición del esfuerzo internacionalmente.

Una versión anterior de esta revisión Cochrane analizó el usode agentes orales y profilácticos para la prevención de lamucositis y candidiasis oral en pacientes con cáncer tratadoscon quimioterapia (Clarkson 2000). La revisión concluyó quehubo algunas pruebas sobre la efectividad de las astillas de hieloen la prevención de la mucositis durante el tratamiento conquimioterapia. La revisión se actualizó en el año 2003 (Clarkson2003a) y esta actualización amplió la sección de mucositis oralde la revisión inicial y consideró la prevención de estaenfermedad en los pacientes que recibían cualquier tratamientopara el cáncer, de todos los tipos de cáncer, incluido el cáncerde cabeza y cuello, y las comparaciones entre las intervencionespara la prevención. También se ha publicado en The CochraneLibrary una segunda revisión que actualiza la prevención dela candidiasis oral(Worthington 2003a). Estas revisiones formanparte de una serie de cuatro revisiones Cochrane sobre laprevención y el tratamiento de la mucositis y candidiasis oral(Clarkson 2003b; Worthington 2003b).

OBJETIVOS

Evaluar la efectividad de las intervenciones (que pueden incluirplacebo o ningún tratamiento) para la prevención de la mucositis

oral en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia y/oradioterapia.

Se probó la siguiente hipótesis nula primaria para lascomparaciones entre los grupos que recibían intervencionespara la prevención de la mucositis oral durante el tratamientodel cáncer:No hay diferencia alguna en la proporción de pacientes queadquieren mucositis oral durante el tratamiento del cáncer.

En esta revisión se intentó abordar la hipótesis de que no haydiferencia entre los grupos tratados con mucositis oral para lassiguientes medidas de resultado, si los datos estaban disponiblesy si había un beneficio significativo basado en tres o másensayos, o un ensayo con más de 100 participantes, de locontrario, se registrarán las medidas de resultado informadas:

• Alivio del dolor/ uso de analgesia• Duración o gravedad de la disfagia y uso de nutrición

parenteral o sonda de alimentación• Incidencia de infección• Cambios en la sangre• Interrupción del tratamiento• Días de estancia hospitalaria• Toxicidad• Coste de la atención• Calidad de vida del paciente• Muerte• Pérdida de peso

Se propusieron los siguientes análisis de subgrupos:• Tipo de cáncer (leucemia, cabeza y cuello, otros tumores

sólidos y mixtos)• Tratamiento del cáncer (específico, por ejemplo 5-FU)• Grupo etario (adultos, niños o ambos).

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Sólo se eligieron para su inclusión en esta revisión ensayoscontrolados aleatorios (ECA), tanto ensayos cruzados(cross-over) como estudios de grupos paralelos.

Tipos de participantes

Cualquier paciente con cáncer que recibió quimioterapia oradioterapia.

Tipos de intervención

(Esta revisión no incluirá estudios de diferentes tratamientospara el cáncer, cuando la medida de resultado primaria es lasupervivencia o la cura y la mucositis es un efecto de toxicidad).Agentes activos: cualquier agente prescrito como profilaxispara la mucositis oral.Control: puede ser placebo o ningún tratamiento, u otraintervención activa.


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Tipos de medidas de resultado

En esta revisión se consideraron las siguientes medidas deresultado:Medida de resultado primaria

• Mucositis (en todos los niveles de gravedad) (úlceras). Seusará la mucositis medida en una escala de 0 a 4 puntos(nada a grave) y se dicotomizará como 0 versus 1+, 0 a 1versus 2+, 0 a 2 versus 3+.

Medidas de resultado secundarias• Alivio del dolor/ uso de analgesia• Duración o gravedad de la disfagia y uso de nutrición

parenteral o sonda de alimentación• Incidencia de infección• Cambios en la sangre• Interrupción del tratamiento• Días de estancia hospitalaria• Toxicidad• Coste de la atención• Calidad de vida del paciente• Muerte• Pérdida de peso

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Esta revisión forma parte de una serie de cuatro revisiones sobrela prevención y tratamiento de la candidiasis oral y de lamucositis oral en pacientes con cáncer, y se usaron las mismasestrategias de búsqueda en las cuatro revisiones.Las búsquedas intentaron identificar todos los ensayospertinentes, sin distinción de idiomas. Los documentos que noestaban redactados en inglés fueron traducidos por los miembrosde la Colaboración Cochrane.

Búsqueda electrónica: se hicieron búsquedas en las siguientesbases de datos:Registro Especializado de Ensayos Controlados del GrupoCochrane de Salud Oral (Cochrane Oral Health Group TrialsRegister)Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CochraneCentral Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (TheCochrane Library, número 2, 2004)MEDLINE (desde 1966) y MEDLINE preindizadoEMBASE (desde 1974)CINAHLCANCERLIT vía PubMedSIGLELILACS.

Se desarrollaron estrategias de búsqueda sensibles para cadabase de datos por medio de una combinación de texto libre ytérminos Mesh. Las estrategias de búsqueda se describen endetalle en Tabla 01.

A continuación se presenta un ejemplo de la estrategia debúsqueda para CENTRAL:

#1.NEOPLASMS explode all trees (MeSH)#2.LEUKEMIA explode all trees (MeSH)#3.LYMPHOMA explode all trees (MeSH)#4.RADIOTHERAPY explode all trees (MeSH)#5.BONE MARROW TRANSPLANTATION explode all trees(MeSH)#6.(neoplasm* or cancer* or carcino* or malignan*)#7.(leukemi* or leukaemi*)#8.(tumour* or tumor*)#9.neutropeni*#10.adenocarcinoma*#11.lymphoma*#12.(radioth* or radiat* or irradiat* or radiochemo*)#13.(bone next marrow next transplant*)#14.(chemo* or radiochemo*)#15.(#1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #10or #11 or #12 or #13 or #14)#16.STOMATITIS explode all trees (MeSH)#17.CANDIDIASIS ORAL single term (MeSH)#18.stomatitis#19.(stevens next johnson next syndrome)#20.mucositis#21.(oral near cand*)#22.(mouth near cand*)#23.(oral and fung*)#24.(mouth and fung*)#25.(mycosis or mycotic or thrush)#26.(#16 or #17 or #18 or #19 or #20 or #21 or #22 or #23 or#24 or #25)#27.(#15 and #26)

Sólo las búsquedas manuales realizadas por la ColaboraciónCochrane se incluyen en la búsqueda (ver lista maestra enwww.cochrane.org).

También se buscó en la base de datos de ensayos controlados(http://www.controlled-trials.com) para identificar ensayos encurso y finalizados, y para establecer contacto con losinvestigadores para obtener más información acerca de estosensayos.

Se verificó la lista de referencias de los artículos de revisiónrelacionados y todos los artículos obtenidos para recuperarensayos adicionales. Se estableció correspondencia con losautores de los informes de los ensayos y los especialistas en elárea conocidos por los autores de la revisión, para obtener másensayos publicados y no publicados.

La revisión se actualizará cada dos años con el uso del RegistroEspecializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane deSalud Oral (Cochrane Oral Health Group Trials Register),CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, CANCERLIT,SIGLE y LILACS.

Fecha de las búsquedas más recientes, abril 2004 (CENTRAL)(The Cochrane Library Número 2, 2004).


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MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Dos autores revisaron los títulos y los resúmenes (cuandoestaban disponibles) de todos los informes identificadosmediante las búsquedas. (Helen Worthington (HW) y JanClarkson (JC)). Se obtuvieron los informes completos de losensayos que parecían reunir los criterios de inclusión, o de losque no había información suficiente en el título y el resumenpara tomar una decisión clara. Estos dos autores de la revisiónevaluaron independientemente y por duplicado los informescompletos obtenidos a partir de todos los métodos electrónicosy otros métodos de búsqueda, con el fin de establecer si losensayos cumplían con los criterios de inclusión. Los desacuerdosse resolvieron por discusión.

Dos autores de la revisión realizaron de forma independientey por duplicado la evaluación de la calidad de los ensayosincluidos como parte del proceso de extracción de datos. Losensayos incluidos se evaluaron de acuerdo con tres criterios,encubrimiento de la asignación al tratamiento (A = adecuado,B = incierto, C = inadecuado), cegamiento de los pacientes (0= no, 1 = sí, 2 = incierto), cuidadores y evaluadores de resultado(0 = no, 1 = sí, 2 = incierto) e información sobre las causas delos retiros por grupo de ensayo (0 = no, 1 = sí). Se evaluó elacuerdo entre los autores de la revisión mediante el cálculo dela puntuación kappa.

Se evaluó el riesgo de sesgo de cada estudio. Se consideró quelos estudios tenían bajo riesgo de sesgo si tenían ocultamientoadecuado de la asignación, evaluación cegada del resultado yse informaba el motivo de los retiros por grupo de ensayo. Sino cumple uno de estos criterios se considerará que tiene riesgomoderado de sesgo, o de lo contrario, alto riesgo de sesgo.

Dos autores de la revisión extrajeron los datos de formaindependiente, mediante el uso de formularios de extracciónde datos especialmente diseñados. En las tablas del estudio sepresentan las características de los participantes, lasintervenciones y los resultados de los ensayos incluidos. Lamucositis puede dicotomizarse en diferentes niveles degravedad. Con el objetivo de maximizar la disponibilidad delos datos de resultados similares se registró el número depacientes en cada categoría de mucositis. Se planificó establecertres divisiones dicotómicas de la mucositis: ausente versuspresente (0 versus 1+), leve versus moderada/grave (0-1 versus2+) y moderada versus grave (0-2 versus 3+). Se evaluó el dolorcon escalas analógicas visuales (0 a 100) y se registraron lasmedias y las desviaciones estándar de cada grupo. Se registróla duración de los ensayos y el momento de las evaluacionescon el fin de decidir cuál incluir como denominador común.También se registró el país en que se realizó el ensayo y si seincluyó un dentista en la investigación. Se estableció contactocon algunos de los autores para obtener aclaraciones oinformación adicional.

Síntesis de los datos

En los resultados dicotómicos, las estimaciones del efecto deuna intervención se expresaron como razones de riesgo conintervalos de confianza del 95%.

Se planificó investigar la heterogeneidad clínica mediante elanálisis de los diferentes tipos de cáncer y grupos etarios; sinembargo, no hubo ensayos suficientes de la misma intervencióncomo para hacerlo. Se realizaron metanálisis solamente de losestudios con comparaciones similares que informaron lasmismas medidas de resultado de la mucositis. Se combinaronlas razones de riesgo de los datos dicotómicos con el uso demodelos de efectos aleatorios. Se evaluó la importancia de losdesacuerdos en las estimaciones de los efectos del tratamientoen los diferentes ensayos, por medio de la prueba deheterogeneidad de Cochrane, y se la cuantificó con el uso de laestadística I2.

Ensayos cruzados (cross-over)Es posible realizar ensayos cruzados (cross-over) en esta área,ya que los pacientes pueden recibir varias sesiones dequimioterapia, y cualquier mucositis sana completamente enlos períodos entre las sesiones. En los casos en que fueapropiado se combinaron los efectos del tratamiento de losensayos cruzados (cross-over) con los de los ensayos de gruposparalelos, y se usaron los datos de ambos períodos de losestudios cruzados (cross-over). (Elbourne 2002). En todos losanálisis se usó el método de la varianza inversa genérica,incorporado en RevMan. En los casos en que no estabandisponibles los datos para la tabulación cruzada de los pares secalcularon todas las comparaciones por pares posibles en cadaestudio, lo que resultó en los mismos valores de las razones deriesgo con diferentes intervalos de confianza. Se usó el intervalode confianza más amplio en el análisis.

Se planificó realizar un análisis de sensibilidad para examinarel efecto del riesgo de sesgo en todas las estimaciones generalesdel efecto. Sin embargo, no hubo ensayos suficientes en ningunaintervención específica como para realizar este análisis.

Se planificó a priori realizar análisis de subgrupos según losdiferentes tipos de cáncer (leucemia, cabeza y cuello, otrostumores sólidos y combinados), los tratamientos para el cáncer(por ejemplo, 5-FU) y los grupos etarios (niños, adultos yambos). No obstante, no hubo ensayos suficientes por tipo deintervenciones para realizar esto.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Características de los contextos y los investigadores delensayoVer tabla "Características de los estudios incluidos".Ver tabla "Características de los estudios excluidos".

Hubo 202 ensayos elegibles para su inclusión en la revisión.Se excluyeron 131 de estos ensayos por los siguientes motivos:

• Resúmenes que no proporcionaron información suficiente(27 informes de ensayos: Antonadou 1998; Costa 1999;


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Epstein 1999 ; Etiz 1998; Evans 1990; Gujral 1999; Harris1995; Labar 1990; Leong 1995; Levendag 1998; Lozada1998; Marcial 1994; Merte 1999; Okuno 1998; Papas1984; Pfeiffer 1989; Pouli 1999; Scarantino 2001; Spadaro1991; Suc 1999; Symonds 1995; Throuvalas 1995; Vesole1999; Vitello 2000; Wagner 2002; Wymenga 1999;Zalcberg 1995)

• Los datos acerca de la mucositis se presentaron en formade medias de las puntuaciones, que no era la formaapropiada para esta revisión (24 informes de ensayos:Apaydin 1996; Barasch 1995; Bensadoun 1999; Braaksma2002; Cowen 1997; Dudjak 1987; Epstein 1989; Epstein1992; Epstein 1994; Etiz 2000; Feber 1996; Grotz 2001;Hanson 1997; Jebb 1995; Kenny 1990; Lievens 1998;Lopez 1994; McGaw 1985; Prada 1985; Raether 1989;Rutkauskas 1993; Samaranayake 1988; Verdi 1995;Weisdorf 1989)

• Los datos sobre la mucositis no se presentaron de formaadecuada por otras razones diferentes a las mencionadasanteriormente (18 informes de ensayos: Anderson 1998b;Cella 2003; Chi 1995; Decker-Baummann 1999; Epstein1986; Epstein 2001; Evensen 2001; Ferreira 2002; Ferreira2004; Hanson 1995; Mantovani 2003; Nicholl 1995; Niibe1985b; Piccirillo 2003; Pytlik 2002; Vacha 1999; Vacha2003; Weiss 1990)

• Los datos se presentaron como episodios en lugar depacientes, donde los pacientes se ingresaron nuevamenteen el estudio, de manera que los datos no fueronindependientes (6 ensayos: Awidi 2001; Hickey 1982;Karthaus 1998; Lorusso 2003; Mahmoud 1996; Rojas2001)

• Cambios importantes en el protocolo a mitad del estudio(un ensayo: Okuno 1997)

• Comparación de los tratamientos de cáncer, donde lamucositis es un efecto secundario de toxicidad (3 ensayos:Awada 2002; Cunningham 1995; Levi 1997)

• Evaluación cualitativa de la mucositis (un ensayo: McIlroy1996)

• Comparación de diferentes regímenes de radioterapia (7ensayos: Awwad 2002; Bentzen 2001; Bleehen 1996; DeBoer 2002; Denham 1999; Dobrowsky 1998; Falcone2001)

• Diseño defectuoso del ensayo controlado aleatorio (ECA)(4 ensayos: Antin 2002; Cheng 2003; Cheng 2004; Erkisi1996)

• No eran ensayos clínicos controlados aleatoriso (29ensayos: Altmann 1999; Calais 2004; Cheng 2001; Cheng2002; Costa 2003; Edelman 1998; Eisen 2003; El-Sayed2000; El-Sayed 2002; Fahlke 1999; Fay 1994; Foncuberta2001; Gutierrez 1996; Howell 1983; Hu 2003; Ito 2002;Johnson 2002; Madero 1999; Malaker 1991; Matejka1990; Okutomi 2000; Peters 1993; Phillips 2002; Sato1997; Sykes 2004; Thieblemont 2002; Toubai 2003;Wollina 2002; Wymenga 1999b)

• Tratamientos del cáncer que comparaban los efectostóxicos (5 ensayos: Andersen 1987; Ardizzoni 2002;Cassidy 2002; Doroshow 1987; Giles 2003)

• No se obtuvieron medidas de resultado útiles (6ensayos:Bergmann 1995; Feber 1995; Kokkonen 2002;Ohnmacht 2001; van Zaanen 1994; Warde 2002).

De los 71 ensayos incluidos, 65 se diseñaron como estudios degrupos paralelos y 6 como estudios cruzados (cross-over)(Anderson 1998; Dozono 1989; Jebb 1994; Loprinzi 1990;Mahood 1991; Pfeiffer 1990). Ninguno de los informespublicados proporcionó los datos "pareados" de maneraapropiada para utilizarlos en un metanálisis. Se estableciócontacto con todos los autores y se recibieron respuestas quesuministraron datos para 3 estudios (Anderson 1998; Loprinzi1990; Mahood 1991). Otros datos debieron obtenerse según lodescrito en la sección "Métodos".

De los 71 ensayos incluidos, todos proporcionaron datos acercade la evaluación de la mucositis. Se realizaron 26 ensayos (37%)en EE.UU. o Canadá, 28 (40%) en Europa, 3 ensayos en Japón,2 en la India y Turquía y 1 en cada uno de los siguiente países:China, México, Taiwán, Israel, Uruguay, Sudáfrica y Malasia,y 3 estudios multicéntricos en los EE.UU. y países europeos.Sólo 5 ensayos multicéntricos incluyeron pacientes en más deun país o de los EE.UU. (Brizel 2000; Castagna 2001; Meropol2003; Nemunaitis 1995; Trotti 2004). Recibieron financiaciónexterna 39 (55%) ensayos, esto fue poco claro en otros 17 (24%)ensayos y 15 (21%) ensayos no tuvieron financiación externaevidente. En 18 (25%) ensayos participó un dentista, y en 11(13%) ensayos el paciente estaba involucrado en la medida deresultado clínico, 8 de los cuales eran controlados con placebo.

Características de los participantesDe los ensayos incluidos 63 (89%) sólo reclutaron pacientesadultos, 7 incluyeron adultos y niños (con una diferencia en lasedades tan grande como 1 a 70 años) y sólo un ensayo se realizóexclusivamente con pacientes pediátricos (Shenep 1988). En35 (51%) ensayos el tipo de cáncer de los pacientes tratadosfue exclusivamente cáncer de cabeza y cuello, en 5 ensayos fueleucemia, en 15 ensayos tumores sólidos, en 13 ensayos unacombinación de tumores hematológicos y sólidos, y en 3ensayos el tipo de cáncer no estaba claro. Se describió elrégimen de radioterapia o quimioterapia en la mayoría de losensayos, aunque los fármacos quimioterapéuticos no siemprese describieron en detalle. Doce ensayos incluyeron pacientessometidos a un trasplante de médula ósea. El régimen dequimioterapia incluía 5-FU en diez ensayos, en 7 los pacientestenían tumores sólidos y en 3 ensayos el tipo del cáncer estabapoco claro. No siempre estaba claro si la dosis fue administradaen forma de bolo o de forma continua. Los ensayos en los quelos pacientes recibieron radioterapia generalmenteproporcionaron información sobre la dosis diaria o semanal ytotal. La radioterapia total para el cáncer de cabeza y cuello fuegeneralmente de 60 a 74 Gy, y el rendimiento según la escalade Karnofsky fue > 60.

Características de las intervenciones


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Los 71 ensayos proporcionaron una clara descripción de lasintervenciones, que incluyó la dosis y el método deadministración para el grupo prueba y para el grupo control.Las dosis de los agentes de prueba variaron para productossimilares. En 69 ensayos se usó placebo (46 ensayos) o uncontrol sin tratamiento (23 ensayos). No siempre se usó unplacebo verdadero, y las siguientes intervenciones se usaron ydescribieron como placebo: agua, albúmina, glicina, soluciónde azúcar, polycal, solución salina. Dos ensayos incluidos enel grupo control sin tratamiento analizaron diferentes protocolosde atención oral y en cada caso un grupo recibió higiene orallimitada (Borowski 1994; Shieh 1997). Dos ensayos compararondos intervenciones activas, GM-CSF (factor estimulante decolonias de granulocitos/macrófagos) y sucralfato (Saarilahti2002), y succión de astillas de hielo por diferentes períodos detiempo (30 minutos versus 60 minutos) (Rocke 1993).

Las intervenciones para los 71 estudios que evaluaban lamucositis oral fueron:

• aciclovir (Bubley 1989)• elixir bucal de alopurinol (Dozono 1989; Loprinzi 1990)• aloe vera (Su 2003)• amifostina (Antonadou 2002; Bourhis 2000; Brizel 2000;

Buntzel 1998; Hartmann 2001; Koukourakis 2000; Niibe1985)

• pastilla o pasta antibiótica (Stokman 2003; Symonds 1996;Trotti 2004; Wijers 2001)

• bencidamina (Prada 1987)• betacaroteno (Mills 1988)• fosfato de calcio (Papas 2003)• camomila (Fidler 1996)• clorhexidina (Dodd 1996; Ferretti 1988; Ferretti 1990;

Foote 1994; Pitten 2003; Spijkervet 1989; Wahlin 1989)• ácido folínico (Erlichman 1988)• glutamina (Anderson 1998; Dickson 2000; Huang 2000;

Jebb 1994; Okuno 1999)• GM-CSF (factor estimulante de colonias de

granulocitos/macrófagos) (Cartee 1995; Crawford 1999;Dazzi 2003; Ifrah 1999; Katano 1995; Makkonen 2000;Nemunaitis 1995; Saarilahti 2002; Schneider 1999; vander Lelie 2001)

• miel (Biswal 2003)• enzimas hidrolíticas (Gujral 2001; Kaul 1999)• astillas de hielo (Cascinu 1994; Mahood 1991; Rocke

1993)• iseganan (Trotti 2004)• FC de queratinocitos (Meropol 2003)• misonidazol (Lee 1989)• atención oral (Borowski 1994; Shieh 1997; Trotti 2004)• pentoxifilina (Attal 1993)• povidona (Rahn 1997)• prednisona (Leborgne 1997)• anticolinérgico propantelina (Ahmed 1993)• prostaglandina (Duenas 1996; Labar 1993; Pillsbury 1986)

• sucralfato (Carter 1999; Castagna 2001; Cengiz 1999;Franzen 1995; Makkonen 1994; Nottage 2003; Pfeiffer1990; Saarilahti 2002; Scherlacher 1990; Shenep 1988)

• claritromicina antibiótica sistémica (Yuen 2001)• traumeel (Oberbaum 2001)• sulfato de zinc (Ertekin 2004).

Características de las medidas de resultados

MucositisTodos los ensayos emplearon una escala graduada para registrarla gravedad de la mucositis. La mayoría describió el índiceutilizado o hizo referencia a los criterios publicados,principalmente por la OMS (WHO) o EROTC. Las escalasfueron similares a la escala de 5 puntos de la OMS, que oscilóentre 0 (normal) y 4 (grave). Las categorías se relacionaninicialmente con cambios visibles en la mucosa y registran deforma gradual el dolor y la incapacidad para comer alimentossólidos. Para la comparación de la dicotomía ausente versuspresente 46 estudios proporcionaron información, 42 ensayosfacilitaron información de la dicotomización en grado 1 y 49ensayos de grado 2. La duración de los ensayos fue de pocosdías a un año después del tratamiento. El intervalo durante elcual se registró la mucositis varió de 5 a 90 días, hasta el finalde la radioterapia, o hasta que el recuento de leucocitos fueramayor de 8 000/mm³. Varios estudios presentaron datos endiferentes puntos de tiempo, con una mediana del puntotemporal de 28 días. En todos los estudios se utilizó laevaluación más cercana a los 28 días.

Hubo poca regularidad en las otras medidas de resultadoinformadas:

• Medidas de higiene oral (Borowski 1994; Wahlin 1989)• Alivio del dolor/uso de analgesia (morfina) (Attal 1993;

Carter 1999; Cengiz 1999; Dazzi 2003; Ertekin 2004;Ferretti 1988; Franzen 1995; Makkonen 2000; Nottage2003; Papas 2003; Pfeiffer 1990; Saarilahti 2002; van derLelie 2001; Wijers 2001)

• Duración o gravedad de la disfagia (Antonadou 2002;Bourhis 2000; Buntzel 1998; Cengiz 1999; Franzen 1995;Gujral 2001; Pfeiffer 1990; Prada 1987; Symonds 1996)

• Uso de nutrición parenteral o sonda de alimentación(Bourhis 2000; Carter 1999; Carter 1999; Dickson 2000;Yuen 2001)

• Incidencia de infección sistémica o uso de antibioticos(Attal 1993; Borowski 1994; Crawford 1999; Ferretti1990; Shenep 1988; van der Lelie 2001; Yuen 2001)

• Episodios febriles (Ahmed 1993; Attal 1993; Borowski1994; Duenas 1996; Katano 1995; Labar 1993; Shenep1988; van der Lelie 2001; Wahlin 1989; Yuen 2001)

• Cambios en la sangre (Ahmed 1993; Antonadou 2002;Buntzel 1998; Cartee 1995; Crawford 1999; Meropol2003; Saarilahti 2002; van der Lelie 2001)

• Interrupción del tratamiento (Antonadou 2002; Carter1999; Makkonen 1994; Saarilahti 2002; Trotti 2004 )

• Días de estancia hospitalaria (Attal 1993; Dickson 2000;Duenas 1996; Saarilahti 2002; van der Lelie 2001)


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• Toxicidad: náuseas/vómitos/estreñimiento/diarrea(Antonadou 2002; Bourhis 2000; Brizel 2000; Castagna2001; Cengiz 1999; Dickson 2000; Duenas 1996;Hartmann 2001; Labar 1993; Lee 1989; Meropol 2003;Nottage 2003; Shenep 1988; Yuen 2001)

• Toxicidad - cambios en piel (Bourhis 2000; Buntzel 1998;Buntzel 1998; Gujral 2001; Lee 1989 (entumecimiento);Shenep 1988; Yuen 2001)

• Toxicidad: inespecífica (Fidler 1996; Makkonen 1994;Makkonen 2000; Okuno 1999)

• Xerostomía (Brizel 2000; Buntzel 1998; Cengiz 1999)• Coste (Dodd 1996, Hartmann 2001)• Calidad de vida del paciente (Nottage 2003)• Muerte (Ahmed 1993; Attal 1993; Brizel 2000; Ferretti

1988; Labar 1993; Makkonen 2000).• Pérdida/aumento de peso (Biswal 2003; Nottage 2003;

Stokman 2003)• Ingesta calórica por nutrición oral (Castagna 2001)• Dificultad al comer/beber (Nottage 2003)• Salud general (Su 2003).

CALIDAD METODOLÓGICA

Hubo un acuerdo excelente entre las puntuaciones asignadaspor ambos autores de la revisión, con valores kappa de 0,88para el ocultamiento; 0,85 para el cegamiento de los pacientes;0,90 para el cegamiento de los cuidadores; 0,68 para elcegamiento de los evaluadores de resultado y 0,72 para ladescripción clara de los retiros.

Los resultados de la evaluación de la calidad del ocultamientode la asignación al azar, el cegamiento de los evaluadores deresultados y si había una explicación clara de los abandonospor grupo de estudio se presentan en Tabla 02, con el uso delos criterios descritos en la sección de métodos. Los cambiosen la evaluación de la calidad debidos a la informaciónproporcionada por los autores se muestran mediante lacolocación de la evaluación inicial entre paréntesis.

Hubo diferencias en la calidad de los estudios cuando se usó lainformación proporcionada en los informes y la informaciónadicional brindada por los autores. En general, el 57% de losensayos presentó un ocultamiento adecuado de la asignaciónaleatoria, en 61% los pacientes estaban cegados al grupo detratamiento, en 63% el profesional del tratamiento estabacegado, lo mismo ocurrió para el evaluador en el 44% de losestudios y el 71% presentó información adecuada sobre losretiros, junto con la razón especificada según el grupo deestudio. El 55% de los ensayos (39/71) informó algún apoyoexterno y, de éstos, 23 reconocieron asistencia por parte deempresas farmacéuticas. La calidad de los ensayos variólevemente con relación a la financiación, con un 67% de losfinanciados que tenían ocultamiento adecuado de la asignacióncomparado con un 45% en los ensayos no financiados; sinembargo, esto no fue significativo (P = 0,07) y no se encontraronotras diferencias significativas entre los ensayos financiados y

no financiados. Los ensayos financiados tienen mayorprobabilidad de usar una asignación aleatoria central realizadapor un estadístico.

Para la actualización anterior (búsqueda 2002) 24 de 44investigadores (55%) contestaron las cartas que solicitaban másinformación, lo que cambió las evaluaciones del ocultamientode la asignación de B a A en nueve estudios. La informaciónproporcionada sobre el cegamiento y los retiros cambió laspuntuaciones de la evaluación de calidad en 5 ensayos y seproporcionaron datos de 4 estudios (Anderson 1998; Leborgne1997; Loprinzi 1990; Mahood 1991).

En esta última actualización se incluyeron 19 ensayos más y seescribió a 16 autores para solicitar información adicional. Onceautores (69%) respondieron y un investigador facilitó datos(Saarilahti 2002). De las 11 respuestas se realizaron ochocambios para el ocultamiento de la asignación de incierto aadecuado y un cambio de incierto a inadecuado. Un autortambién aclaró que el evaluador del resultado estaba cegado.

RESULTADOS

Al comienzo se identificaron 202 informes de ensayos comoelegibles según los criterios definidos para el diseño del estudio,los participantes, las intervenciones y medidas de resultado. Elnúmero total de ensayos incluidos fue 71; hubo 9 informesduplicados y se excluyeron 131 estudios, ya que los datospresentados no estaban en un formato accesible para estarevisión. Para más información acerca de esto, ver tabla"Características de los estudios excluidos".

Los 71 estudios incluidos, que incluyeron 5 217 pacientesasignados al azar, tenían datos sobre la mucositis apropiadospara esta revisión.

La sección de resultados presenta los resultados relacionadoscon cada intervención en orden alfabético:

• Aciclovir versus placebo (Comparación 01, Resultado 01)

Un ensayo comparó aciclovir con placebo ( Bubley 1989). Sepresentaron datos para la dicotomía de mucositis ausente versuspresente (0 versus 1+). No se encontraron diferenciasestadísticamente significativas, por lo que no hay pruebassuficientes que apoyen o rechacen el aciclovir como más omenos efectivo que el placebo.

• Alopurinol versus placebo/sin tratamiento (Comparación01, Resultado 01)

Dos ensayos diseñados como estudios cruzados (cross-over)compararon el enjuague bucal con alopurinol frente a placeboo ningún tratamiento y tuvieron datos para la reclasificación demucositis ausente versus presente (0 versus 1+) Dozono 1989;Loprinzi 1990). Este metanálisis agrupado no fue significativo.

• Aloe vera versus placebo (Comparación 01, Resultado02)


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Un ensayo (Su 2003; n = 58) comparó aloe vera con placebopara la mucositis de nivel leve a moderada/grave (0 a 1 versus2+). No se encontraron diferencias estadísticamentesignificativas, por lo que no hay pruebas suficientes que apoyeno refuten el uso del aloe vera como más o menos efectivo queel placebo.

• Amifostina versus placebo/ningún tratamiento(Comparación 01, Resultado 01 a 03)

Siete ensayos compararon amifostina con placebo (Niibe 1985oningún tratamiento (Antonadou 2002; Bourhis 2000; Brizel2000; Buntzel 1998; Koukourakis 2000; Niibe 1985). Todoslos ensayos reclutaron adultos con cáncer de cabeza y cuellotratados con radioterapia. Tres ensayos proporcionaron datosde la mucositis en el nivel de ausente versus presente (0 versus1+), sin embargo, sólo un ensayo proporcionó datos estimables(Brizel 2000) dado que cada paciente presentó mucositis en losotros dos. En este ensayo hubo un beneficio significativo de laamifostina para la prevención de la mucositis, con un cocientede riesgo (CR) = 0,95 (IC del 95%: 0,91 a 0,99). En la dicotomíamucositis leve versus moderada/grave (0 a 1 versus 2+) unensayo fue significativo (Brizel 2000) y en el metanálisisagrupado, los cuatro ensayos proporcionaron datos homogéneos(Antonadou 2002; Brizel 2000; Koukourakis 2000; Niibe 1985)y demostraron que la amifostina fue más efectiva que el placeboo la ausencia de tratamiento para prevenir la mucositismoderada/grave RR = 0,84 (IC del 95%: 0,75 a 0,95; ji cuadrado= 3,53; gl = 3; p = 3, P = 0,32). Dos de los seis ensayos queproporcionaron datos para la dicotomía de mucositis moderadaversus grave (0 a 2 versus 3+) fueron significativos (Antonadou2002; Buntzel 1998) y el metanálisis agrupado fue significativoRR = 0,60 (IC del 95%: 0,37 a 0,97; ji cuadrado = 17,7; gl =5; P = 0,003; I2 = 72%). Esto indica que la amifostina puedeprevenir y reducir la gravedad de la mucositis oral en adultoscon cáncer de cabeza y cuello tratados con radioterapia. Esteresultado se basa en las pruebas de 7 ensayos con 514participantes. En tres de los ensayos el ocultamiento de laasignación fue adecuado, uno tuvo una evaluación cegada delresultado (Niibe 1985) y 4 tuvieron una explicación adecuadade los retiros, que en 7 ensayos variaron de 0% en 3 ensayos a21% en uno.

• Pastilla o pasta antibiótica versus placebo (Comparación01, Resultado 01 a 03)

Dos ensayos compararon pastillas de antibióticos con placebo(Stokman 2003; Symonds 1996) y un ensayo comparó la pastaantibiótica PTA con un placebo (Wijers 2001). Para el resultadode mucositis 0 versus 1+, el metanálisis agrupado de losantibióticos tópicos fue significativo para la prevención de lamucositis RR = 0,87 (IC del 95%: 0,79 a 0,97). Para las otrasdicotomías no hubo pruebas de que la pasta antibiótica fueramás efectiva que el placebo. Este resultado indicó que losantibióticos tópicos pueden ser beneficiosos para prevenir lamucositis, de acuerdo con las pruebas de 298 adultos entratamiento del cáncer de cabeza y cuello en 2 ensayos; un

ensayo fue doble ciego y ninguno de los dos ensayos suministróinformación clara acerca del ocultamiento de la asignación.

• Bencidamina versus placebo (Comparación 01, Resultado01)

Un ensayo comparó bencidamina con placebo (Prada 1987) ypara la medida de resultado de mucositis 0 versus 1+, hubopruebas de que previno la mucositis, comparada con placeboRR = 0,67 (IC del 95%: 0,47 a 0,96). Este resultado se basa enun único ensayo de solamente 36 participantes y, porconsiguiente, se puede considerar como una prueba débil y poconfiable de beneficio.

• Beta caroteno versus ausencia de tratamiento de control(Comparación 01, Resultado 03)

Un ensayo (Mills 1988) proporcionó datos utilizables para elbeta caroteno versus ningún tratamiento de control para ladicotomía de mucositis 0 a 2 versus 3+. No se encontrarondiferencias estadísticamente significativas, por lo que no haypruebas suficientes que apoyen o refuten el beta caroteno comomás o menos efectivo que la ausencia de tratamiento.

• Fosfato de calcio versus placebo (comparación 01,resultado 01 a 03)

Un ensayo (Papas 2003) proporcionó datos que comparaban elfosfato de calcio con placebo para las tres dicotomías de lamucositis. Las tres comparaciones fueron significativas convalores de RR de 0,75 (IC del 95%: 0,58 a 0,99); 0,63 (IC del95%: 0,42 a 0,94) y 0,42 (IC del 95%: 0,23 a 0,76) para losniveles de mayor gravedad. El ensayo de 94 pacientes teníaocultamiento adecuado de la asignación, cegamiento delevaluador del resultado y descripción de los retiros, y seconsideró en bajo riesgo de sesgo. Como este resultado se basaen un solo ensayo, se considera una prueba débil del beneficio.

• Camomila versus placebo (Comparación 01, Resultado01a 03)

Un ensayo comparó camomila con placebo (Fidler 1996). Seproporcionaron datos para las tres dicotomías de la mucositis.No se encontraron diferencias estadísticamente significativas,por lo que no hay pruebas suficientes que apoyen o refuten lacamomila como más o menos efectiva que el placebo.

• Clorhexidina versus placebo/ningún tratamiento(Comparación 01, Resultado 01 a 03)

Siete ensayos compararon clorhexidina con un placebo o ningúntratamiento en el grupo control. Todos los ensayosproporcionaron datos sobre la incidencia de mucositis, quepodía dicotomizarse en algún nivel de la escala de 5 puntos (de0 a 4). Cuatro ensayos (Dodd 1996; Ferretti 1988; Ferretti 1990;Foote 1994) proporcionaron datos para la primera dicotomía(0 versus 1 a 4), 2 ensayos (Foote 1994; Pitten 2003)proporcionaron datos que comparaban la mucositisdicotomizada como 0 a 1 versus 2+, y 3 ensayos (Foote 1994;Spijkervet 1989; Wahlin 1989) proporcionaron datos para latercera dicotomía de la mucositis de 0 a 2 versus 3+, peroninguno de estos ensayos encontró diferencias significativas


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entre los dos grupos, igualmente no fue significativo, por loque no hay pruebas suficientes que apoyen o refuten que laclorhexidina es más o menos efectiva que el placebo/ningúntratamiento.

• Ácido folínico versus ningún tratamiento (Comparación01, Resultado 01 a 03)

Un ensayo comparó el ácido folínico con la ausencia detratamiento en el grupo control (Erlichman 1988). Losparticipantes en el grupo sin tratamiento tuvieron menosprobabilidad de experimentar mucositis en comparación conlos que recibieron ácido folínico. Esta diferencia resultóestadísticamente significativa para las dicotomías de la mucositis0 versus 1+ RR = 3,65 (IC del 95%: 2,39 a 5,58) y 0 a 1 versus2+; RR = 2,38 (IC del 95%: 1,35 a 4,21). Este ensayo se publicóen 1988 e incluyó inicialmente 130 pacientes que recibieronquimioterapia con 5 FU para tumores sólidos. No estuvo clarosi el evaluador estaba cegado al grupo de tratamiento y no seproporcionó información de los retiros. Este ensayo ofrecepruebas débiles de que el ácido folínico puede inducir mucositisen comparación con ningún tratamiento. Esto es de esperar, yaque el ácido folínico potencia la actividad citotóxica de 5 FU.

• Glutamina versus placebo (Comparación 01, Resultado01a 03)

Cinco ensayos, dos de los cuales tuvieron un diseño cruzado(cross-over), incluyeron la intervención glutamina comparadacon placebo (Anderson 1998; Dickson 2000; Huang 2000; Jebb1994; Okuno 1999). Ningún metanálisis encontró diferenciassignificativas entre glutamina y placebo. Dos ensayosproporcionaron datos para la primera dicotomía 0 versus 1 a 4;sin embargo, como cada paciente desarrolló mucositis en unensayo (Huang 2000), sólo se pudieron considerar los resultadosdel otro ensayo (Okuno 1999) . Este estudio no demostróbeneficios de la glutamina comparada con placebo. Cincoensayos (Anderson 1998; Dickson 2000; Huang 2000; Jebb1994; Okuno 1999) proporcionaron datos para la dicotomía 0a 1 versus 2 a 4, y tres de ellos para la dicotomía 0 a 2 versus3 a 4. Los metanálisis demostraron que no hay pruebassuficientes que apoyen o refuten que la glutamina es más omenos efectiva que el placebo para la prevención de laformación de mucositis con cualquier nivel de gravedad.

• GM-CSF versus placebo/sin tratamiento (comparación01, resultado 01 a 03)

Nueve ensayos compararon GM-CSF con un placebo o ningúntratamiento en el grupo control. Siete ensayos se controlaroncon placebo (Cartee 1995; Crawford 1999; Dazzi 2003, Ifrah1999; Nemunaitis 1995; Schneider 1999; van der Lelie 2001)de los que 3 ensayos (Crawford 1999; Nemunaitis 1995;Schneider 1999) compararon el factor estimulante recombinantede colonias de granulocitos humano y 2 ensayos tuvieron ungrupo de control sin tratamiento (Katano 1995, Makkonen2000). Tres ensayos proporcionaron datos para las dicotomíasde mucositis 0 versus 1+ y 0 a 1 versus 2+, 6 ensayosproporcionaron datos para la dicotomía de 0 a 2 versus 3+.

Ninguna de estas comparaciones fue significativa, por lo queno hay pruebas suficientes que apoyen o refuten la eficacia deGM-CSF.

• Miel versus ningún tratamiento de control (comparación01, resultado 01, 03)

Un ensayo (Biswal 2003) comparó la miel con ningúntratamiento de control para la prevención de la mucositis en lasdicotomías 0 versus 1+ y 0 a 2 versus 3+. No hubo diferenciasestadísticamente significativas en la primera dicotomía, perose demostró que la miel fue efectiva para disminuir laprevalencia de mucositis grave RR = 0,27 (IC del 95%: 0,11 a0,66) en este ensayo de 40 pacientes. El ensayo se consideróde alto riesgo de sesgo y, por tanto, las pruebas de que la mielpueda prevenir la mucositis grave son débiles y poco seguras.

• Enzimas hidrolíticas versus ausencia de tratamiento(comparación 01, resultado 01 a 03)

Dos ensayos compararon las enzimas hidrolíticas con un grupode control sin tratamiento (Gujral 2001; Kaul 1999). Ambosensayos proporcionaron datos para cada uno de los metanálisis.Individualmente, los ensayos resultaron significativos para losdiferentes niveles de mucositis. El metanálisis agrupado noencontró diferencias para la dicotomía de mucositis ausenteversus presente; sin embargo, se encontraron diferenciassignificativas para la mucositis 0 a 1 versus 2+ RR = 0,5249(IC del 95%: 0,36 a 0,74) y para la mucositis 0 a 2 versus 3+,RR = 0,17 (IC del 95%: 0,06 a 0,52). En ambas comparacioneslos datos fueron homogéneos y se basaron en 149 adultos contratamiento del cáncer de cabeza y cuello en ensayos abiertos;uno presentó un ocultamiento de la asignación adecuado,mientras que en ambos la información de los retiros fue incierta,con alto riesgo de sesgo. Las pruebas débiles sugieren que lasenzimas hidrolíticas pueden disminuir la gravedad de lamucositis asociada con el tratamiento del cáncer de cabeza ycuello, en lugar de prevenirla.

• Astillas de hielo versus ningún tratamiento (Comparación01, Resultado 01 a 03)

Dos ensayos (Cascinu 1994; Mahood 1991), uno de los cualesestaba diseñado como un ensayo cruzado (cross-over) comparólas astillas de hielo con un grupo control sin tratamiento. Seencontraron diferencias significativas en cada una de las tresdicotomías de la mucositis, con RR de 0,63 (IC del 95%: 0,44a 0,91); 0,43 (IC del 95%: 0,23 a 0,81) y 0,27 (IC del 95%: 0,11a 0,68) para la mayor gravedad de la mucositis. Las pruebas de2 ensayos con 138 pacientes tratados con quimioterapia con 5FU son moderadas. La calidad del informe de los ensayos varióy ninguno tenía una evaluación cegada del resultado, uno seconsideró de riesgo medio y el otro de alto riesgo de sesgo. Estoindicó que las astillas de hielo pueden ser beneficiosas para laprevención o reducción de la gravedad de la mucositis enpacientes tratados con 5 FU.

• Iseganan versus placebo (comparación 01, resultados 02,03)


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Un estudio (Trotti 2004) comparó iseganan con placebo parados dicotomías de la mucositis. Las comparaciones no sonsignificativas, por lo que no hay pruebas suficientes que apoyeno refuten la eficacia del iseganan.

• FC de queratinocitos versus placebo (comparación 01,resultado 01 a 03)

Un ensayo comparó queratinocito con placebo (Meropol 2003),en la dicotomía 0 a 1 versus 2+ de la mucositis. No seencontraron diferencias estadísticamente significativas, por loque no hay pruebas suficientes que apoyen o refuten el FC dequeratinocito como más o menos efectivo que el placebo.

• Atención oral versus ningún tratamiento o higiene orallimitada (comparación 01, resultado 01 a 03)

Tres ensayos compararon la atención oral con la ausencia detratamiento o higiene oral limitada (Borowski 1994; Shieh 1997;Trotti 2004) e informaron medidas de resultado a diferentesniveles de mucositis. Se encontró una diferencia significativaen el único ensayo que comparó la atención oral versus laausencia de tratamiento (Shieh 1997) al nivel de la mucositis0 versus 1+, con un riesgo relativo de 0,60 (IC del 95%: 0,42a 0,85). Las diferencias con las otras comparaciones no fueronestadísticamente significativas. Esto indica que lasintervenciones de atención oral pueden ser beneficiosas paraprevenir la mucositis; sin embargo, las pruebas son débiles yse basan en un solo estudio de 30 adultos tratados conradioterapia para el cáncer de cabeza y cuello, a pesar de quese consideró que el estudio tenía bajo riesgo de sesgo.

• Misonidazol versus control (Comparación 01, Resultado01 a 03)

Un estudio (Lee 1989) comparó misonidazol versus un controlsin tratamiento y proporcionó datos para cada una de las tresdicotomías de la mucositis. No se encontraron diferenciasestadísticamente significativas, por lo que no hay pruebassuficientes que apoyen o refuten si el misonidazol es efectivopara prevenir la mucositis.

• Pentoxifilina versus ningún tratamiento (Comparación 01,Resultado 03)

Un ensayo comparó pentoxifilina con un grupo control sintratamiento (Attal 1993). Se suministraron datos sobre ladicotomía de la mucositis 0 a 1 versus 2+. No se encontrarondiferencias estadísticamente significativas, por lo que no haypruebas suficientes que apoyen o refuten que la pentoxifilinaes más o menos efectiva que la ausencia de tratamiento.

• Povidona versus agua (comparación 01, resultado 01 a03)

Un ensayo comparó povidona con agua (Rahn 1997) y paracada dicotomía de la mucositis la povidona fuesignificativamente más efectiva que el agua para la mucositis,0 versus 1+, RR = 0,70 (IC del 95%: 0,53 a 0,92); para lamucositis 0 a 1 versus 2+; RR = 0,45 (IC del 95%: 0,28 a 0,73)y para la mucositis 0 a 2 versus 3+; RR = 0,31 (IC del 95%:0,12 a 0,79). Esto indica que la povidona puede ser beneficiosa

para prevenir y reducir la gravedad de la mucositis. Las pruebasson débiles y se basan en un solo estudio de 40 adultos tratadospor cáncer de cabeza y cuello, con un ocultamiento incierto dela asignación, sin abandonos y una evaluación cegada delresultado, por lo que el estudio se consideró con riesgo mediode sesgo.

• Prednisona versus placebo (Comparación 01, Resultado01 a 03)

Un ensayo comparó prednisolona con placebo (Leborgne 1997).Se proporcionaron datos sobre las tres dicotomías de lamucositis. No se encontraron diferencias estadísticamentesignificativas, por lo que no hay pruebas suficientes que apoyeno rechacen la prednisona como más o menos efectiva que elplacebo.

• Propantelina versus placebo (Comparación 01, Resultado01 a 03)

Un ensayo comparó propantelina con placebo (Ahmed 1993).Se suministraron datos sobre la dicotomía de mucositis 0 versus1+. No se encontraron diferencias estadísticamentesignificativas, por lo que no hay pruebas suficientes que apoyeno refuten que la propantelina es más o menos efectiva que elplacebo.

• Prostaglandina versus placebo (Comparación 01, Resultado01, 03)

Tres ensayos compararon prostaglandina con placebo (Duenas1996; Labar 1993; Pillsbury 1986). Se proporcionaron datosutilizables para dos dicotomías de la mucositis. No seencontraron diferencias estadísticamente significativas, por loque no hay pruebas suficientes que apoyen o refuten que laprostaglandina es más o menos efectiva que el placebo.

• Sucralfato versus placebo (Comparación 01, Resultado01 a 03)

Ocho ensayos (Carter 1999; Castagna 2001; Cengiz 1999;Franzen 1995; Makkonen 1994; Pfeiffer 1990; Scherlacher1990; Shenep 1988) compararon la intervención sucralfato conun placebo, uno de los cuales tenía un diseño cruzado(cross-over) (Pfeiffer 1990). Se proporcionaron datos para lastres dicotomías de la mucositis. No se encontraron diferenciasestadísticamente significativas, por lo que no hay pruebassuficientes que apoyen o rechacen el sucralfato como más omenos efectivo que el placebo.

• Claritromicina sistémica versus ausencia de tratamiento(comparación 01, resultado 02)

Un ensayo comparó claritromicina con ningún tratamiento(Yuen 2001). Se suministraron datos sobre la dicotomía de lamucositis 0 a 1 versus 2+. Se encontró significación estadísticamarginal RR = 0,69 (IC del 95%: 0,47 a 1,01). Ello indicó queeste antibiótico sistémico puede reducir la gravedad de lamucositis y los resultados se pueden considerar junto con losde los antibióticos tópicos.

• Traumeel versus placebo (Comparación 01, Resultado 01)


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Un ensayo comparó traumeel con placebo (Oberbaum 2001).Se suministraron datos sobre la dicotomía de la mucositis 0versus 1+. No se encontraron diferencias estadísticamentesignificativas, por lo que no hay pruebas suficientes que apoyeno rechacen el traumeel como más o menos efectivo que elplacebo.

• Sulfato de zinc versus placebo (Comparación 01,Resultado 01 a 03)

Un ensayo (Ertekin 2004) comparó sulfato de zinc con placeboy facilitó datos en las tres dicotomías de la mucositis. Los dosniveles más graves de la mucositis fueron estadísticamentesignificativos con RR = 0,42 (IC del 95%: 0,20 a 0,89) y 0,05(IC del 95%: 0,00 a 0,78). Sin embargo, como este resultadose basa en un ensayo de sólo 27 pacientes, aporta sólo pruebasdébiles que indican que el sulfato de zinc puede prevenir lamucositis más grave.

Comparaciones entre intervenciones potencialmente activas

• GM-CSF versus sucralfato (comparación 02, resultado 01a 03)

Un estudio (Saarilahti 2002) comparó dos intervencionesposiblemente activas, GM-CSF y sucralfato. Se presentarondatos utilizables para dos dicotomías de la mucositis y no seencontraron diferencias significativas. No se encontraronpruebas suficientes que apoyen o refuten que GM-CSF es máso menos efectivo que el sucralfato.

• Astillas de hielo: 30 minutos versus 60 minutos(Comparación 02, Resultado 01 a 03)

Un estudio (Rocke 1993) comparó la succión de astillas de hielodurante el tratamiento con dosis en bolo de 5-FU, durante 30minutos o 60 minutos, y proporcionó datos para las tresdicotomías de la mucositis. No se encontraron diferenciassignificativas, por lo que no hay pruebas suficientes que apoyeno refuten que la succión de astillas de hielo durante 60 minutosen lugar de 30 minutos como más efectiva para prevenir lamucositis.

Medidas de resultado adicionales (Comparación 03, Resultado01)La información relacionada con las medidas de resultadoadicionales y los efectos secundarios varió en los 71 estudiosincluidos. Con el fin de realizar una investigación adicional, enla intervención se encontró que la amifostina era másbeneficiosa para prevenir o reducir la gravedad de la mucositis;los datos se agruparon y sintetizaron por los efectos secundarios.

De los 7 ensayos que evaluaron la amifostina, 5 informaronefectos secundarios (Antonadou 2002; Bourhis 2000; Brizel2000; Hartmann 2001; Koukourakis 2000). Hubo datosdisponibles de más de un estudio para cinco de estos efectossecundarios. No se encontraron diferencias significativas entrela amifostina y un control sin tratamiento con relación a lasupervivencia a los 24 meses, la recurrencia a los 18 mesesdespués del tratamiento contra el cáncer, la respuesta incompletaa la radioterapia, la hipotensión y las náuseas. El retraso de la

radioterapia fue de significación estadística marginal, los querecibieron amifostina presentaron menos probabilidad deretrasar la radioterapia para el cáncer; sin embargo, esto se basóen un solo estudio con 39 pacientes RR = 0,44 (IC del 95%:0,19 a 1,01). El único hallazgo significativo fue para losvómitos, ningún paciente en el grupo control comparado con10/182 tratados con amifostina que experimentaron este efectosecundario RR = 5,95 (IC del 95%: 1,03 a 34,29; ji cuadrado= 0,90; gl = 2; P = 0,6). En un estudio (Hartmann 2001) secombinaron los efectos secundarios de las náuseas y los vómitosy no se incluyeron con estas medidas de resultado. El estudioencontró una diferencia significativa con mayores niveles deretraso de los vómitos/náuseas en el grupo control. Este estudiotambién comparó los costes de la atención hospitalaria y lostratados con amifostina fueron dados de alta después de 16 díascomo promedio, comparado con 18 días en el control.

Número necesario a tratarLos números necesarios a tratar (NNT) sólo se calcularon paralas intervenciones significativas basadas en más de un ensayo.El NNT para prevenir que un paciente experimente mucositiscon una incidencia inicial del 60% es para la amifostina(dicotomía para la mucositis de 0 a 1 versus 2+) 10 (IC del95%: 7 a 33), para la pasta o pastilla de antibióticos (ausenciaversus presencia) 13 (IC del 95%: 8 a 56), para la enzimahidrolítica 4 (IC del 95%: 3 a 6) y para las astillas de hielo, 5(IC del 95%: 3 a 19). Cuando la incidencia inicial es 40% o90%, los NNT para la amifostina son 16 y 7, para la pasta opastilla de antibióticos 19 y 7, para la enzima hidrolítica, 5 y3, y para las astillas de hielo 7 y 3.

DISCUSIÓN

El número y la variedad de intervenciones incluidas en estarevisión indican la incertidumbre e importancia de este temaclínico. Esta actualización ha identificado 19 ensayos másincluidos, que se han publicado en menos de dos años, lo quehace un número total de 71 estudios incluidos. El número deestudios excluidos también ha aumentado de 57 a 131 duranteel mismo período. Los ensayos incluidos en esta revisión hanevaludo 29 intervenciones y reclutaron 5 217 pacientes. El paísde realización, el apoyo económico y el diseño de los ensayoshan variado, y varias publicaciones destacan la necesidad deun programa de investigaciones coordinado (Cella 2003; Wright2003). Los cinco ensayos multicéntricos fueron los más grandescon respecto al ingreso de pacientes. Hay una carencia deestudios duplicados que investiguen las mismas intervenciones,lo que limita la fuerza de las pruebas y su generalización; sinembargo, hay repetición en los intentos por publicar una guíaclínica para esta área.

Los ensayos elegibles para esta revisión variaron en el diseñoy calidad y, desafortunadamente, muchos estudios presentarondatos que no se pudieron utilizar. Se considera que el uso deresúmenes estructurados y la adhesión a las guías CONSORTmejorarán enormemente los informes y la realización de los


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ensayos controlados aleatorios (ECA) (Begg 1996; Moher2001). En lo que respecta al sesgo de publicación, se haninformado varios estudios negativos para la mucositis, por loque se felicita a los autores y editores. No fue posible detectaralgún sesgo de publicación existente, pues no hubo estudiossuficientes en cada metanálisis que investiguen las mismasintervenciones.

El contexto de los ensayos incluidos varió, aunque la mayoríase realizaron por equipos médicos que no informaron la posibleparticipación de un dentista (74%). Un tema que no se consideróen los ensayos fue la fiabilidad y validez de las medidas deresultado evaluadas. La aparición de la mucositis y lacandidiasis oral puede ser similar, por lo que si el evaluador noestá capacitado ni es experimentado en el diagnóstico de estaslesiones orales, puede afectarse la validez. No siempre sedefinieron las puntuaciones de la mucositis, aunque huboconsistencia en el número de categorías de los índicesempleados, donde el más bajo indicó ausencia de mucositis.Desde la última revisión han aparecido publicacionesrelacionadas con el desarrollo de métodos de consenso paracalificar la mucositis oral. Estos métodos de calificaciónnecesitan validación y luego el uso por parte de losinvestigadores en los estudios.

El informe de otras medidas de resultado distintas de mucositisfue variable y se informaron con más frecuencia en los ensayospublicados en los últimos cinco años que en los anteriores. Lostipos de medidas de resultado informadas se cambiaron, con elfin de reflejar aún más las características identificadas comoclínicamente significativas e importantes para los pacientes(Bellm 2002; Cella 2003; Chang 2003; Sonis 2004; Wright2003). En esta revisión se incluyeron solamente lasintervenciones para prevenir la mucositis; sin embargo, a travésdel empleo de una variedad de dicotomías para la misma, loshallazgos pueden interpretarse también como una reducción enla gravedad.

Los hallazgos de esta revisión deben ser considerados en elcontexto del tratamiento médico general de los pacientes concáncer. Las medidas de resultado, que no son las puntuacionesclínicas para la mucositis, se informaron predominantementeen las publicaciones recientes. Pocas veces se consideraron lasmedidas de resultado clínicamente importantes como el dolororal, el uso de analgésicos opiáceos, la ingesta oral, la calidadde vida, la duración de la estancia hospitalaria (Bellm 2002).

Se encontró que 10 de las 29 intervenciones presentaron pruebasde un beneficio (aunque a veces débil) en la prevención odisminución de la gravedad de la mucositis. Una intervención,el ácido folínico, resultó significativamente peor que el placebo.A continuación se presenta un resumen de las diezintervenciones potencialmente efectivas:

• La amifostina es un aminotiol neutralizador de radicaleslibres. Parece tener un pequeño beneficio en la prevención,con un cociente de riesgo (CR) = 0,95 (IC del 95%: 0,91a 0,99) y en la disminución de la gravedad de la mucositis

leve RR = 0,84 (IC del 95%: 0,75 a 0,95). Esto se basa enel mayor grupo de pruebas encontradas en esta revisión,de 5 ensayos con 446 participantes. Los efectossecundarios de la amifostina no resultaronsignificativamente diferentes de ningún tratamiento conrespecto a la supervivencia a los 24 meses, la recurrenciaa los 18 meses tras el tratamiento para el cáncer, lasrespuestas incompletas a la radioterapia, la hipotensión ylas náuseas. El retraso en la radioterapia fue designificación marginal, los que recibieron amifostinapresentaron menos probabilidad de experimentar dichoretraso RR = 0,44 (IC del 95%: 0,19 a 1,01). El únicoresultado significativo se encontró para los vómitos,ningún paciente en el grupo control comparado con 10/182de los tratados con amifostina que experimentaron esteefecto secundario RR = 5,95 (IC del 95%: 1,03 a 34,29).

• El antibiótico en forma de pastilla o pasta tópica paradisminuir la microflora oral puede ser beneficioso paraprevenir la mucositis RR = 0,87 (IC del 95%: 0,79 a 0,97),de acuerdo con 2 ensayos con pruebas provenientes de298 adultos con tratamiento con radioterapia para el cáncerde cabeza y cuello. El resultado significativo marginal delos antibióticos sistémicos refuerza el potencial de teneralgún beneficio leve de los antibióticos.

• Bencidamina, un citoprotector indirecto con actividadantiinflamatoria, analgésica y antimicrobiana se comparócon placebo en un ensayo, y se encontró que fuesignificativamente más efectivo para prevenir la mucositisRR = 0,67 (IC del 95%: 0,47 a 0,97). Las pruebas sondébiles y se basan en un ensayo de 36 pacientes adultosen tratamiento con radioterapia para el cáncer de cabezay cuello.

• Se cree que el fosfato de calcio apoya el procesoinflamatorio y proporciona una fuente de fosfato para lareparación celular. Hay pruebas débiles basadas en unensayo de 94 pacientes de que el fosfato de calcio puedeser beneficioso para prevenir la mucositis en todos losniveles de gravedad. Los valores de RR variaron entre0,42 a 0,75.

• La miel tiene propiedades antibacterianas y decicatrización, y se demostró que es efectiva para disminuirla prevalencia de la mucositis grave RR = 0,27 (IC del95%: 0,11 a 0,66) en este ensayo de 40 pacientes. Elensayo se consideró en alto riesgo de sesgo y, por tanto,las pruebas de que la miel pueda prevenir la mucositisgrave son débiles y poco seguras.

• Las enzimas hidrolíticas poseen propiedades analgésicasy antiinflamatorias. Dos ensayos proporcionaron pruebasde un beneficio moderado en la disminución de lagravedad de la mucositis, en lugar de la prevención conmucositis 0 a 1 versus 2+ RR = 0,52 (IC del 95%: 0,36 a0,74) y mucositis 0 a 2 versus 3+ RR = 0,17 (IC del 95%:0,06 a 0,52). En ambas comparaciones los datos fueron


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homogéneos y se basaron en 149 adultos con tratamientopor cáncer de cabeza y cuello en ensayos abiertos.

• Se cree que las astillas de hielo actúan por medio de laproducción de una vasoconstricción local que, por lo tanto,limita los efectos citotóxicos de la quimioterapia. Laspruebas son moderadas y se basan en 2 ensayos con 138pacientes tratados con quimioterapia con 5 FU en dosiscon bolo. Se encontraron diferencias significativas entodas las dicotomías de la mucositis, con razones de riesgode 0,63 (IC del 95%: 0,44 a 0,91); 0,43 (IC del 95%: 0,23a 0,81) y 0,27 (IC del 95%: 0,11 a 0,68) para la mayorgravedad de la mucositis. No se espera que este tratamientofuncione en los pacientes que reciben infusiones largas de5-FU.

• Se cree que la atención oral es importante, ya que reducela repercusión de la flora microbiana oral y limita lainfección oportunista. En 2 ensayos se comparó con laausencia de tratamiento; sin embargo, sólo un ensayoidentificó una diferencia significativa para la atención oralversus la ausencia de tratamiento en el nivel de lamucositis 0 versus 1+, con un cociente de riesgo de 0,60(IC del 95%: 0,42 a 0,85). Las pruebas de que lasintervenciones de atención oral pueden ser beneficiosaspara la prevención de la mucositis son débiles y se basanen un único estudio de 30 adultos tratados con radioterapiadebido a cáncer de cabeza y cuello. La mayoría de lasintervenciones para la prevención de la mucositis seprueban con antecedentes de protocolos de atención oralestándares; sin embargo, no queda clara su importancia yde ser así, exactamente qué régimen de atención oral debeseguirse.

• La povidona es un antimicrobiano que se comparó con elagua en sólo un ensayo y, para cada dicotomía de lamucositis fue significativamente más efectiva que el aguacon RR 0,70 (IC del 95%: 0,53 a 0,92); 0,45 (IC del 95%:0,28 a 0,73) y 0,31 (IC del 95%: 0,12 a 0,79) en ordenascendente de gravedad. Las pruebas son débiles y sebasan en un solo ensayo de 40 adultos con tratamiento porcáncer de cabeza y cuello.

• Se cree que el sulfato de zinc actúa como un antioxidantey estabilizador de la estructura de la membrana. Un ensayocomparó el sulfato de cinc con placebo y los dos nivelesmás graves de la mucositis fueron estadísticamentesignificativos con RR = 0,42 (IC del 95%: 0,20 a 0,89) y0,05 (IC del 95%: 0,00 a 0,78). Sin embargo, como esteresultado se basa en un ensayo de sólo 27 pacientes, aportasólo pruebas débiles que indican que el sulfato de zincpuede prevenir la mucositis más grave.

En conclusión, se identificaron cuatro intervenciones en las quehabía más de un ensayo que contribuyó para que el metanálisisencontrara una diferencia significativa. Tres de éstas, laamifostina, la pastilla de antibiótico y las enzimas hidrolíticas,se evaluaron en pacientes con cáncer de cabeza y cuello, y se

usaron astillas de hielo en pacientes que recibían tratamientocon quimioterapia con 5-FU en dosis con bolo.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

Se encontró que varias de las intervenciones (antibiótico,bencidamina, fosfato de calcio, miel, enzimas hidrolíticas,astillas de hielo, atención oral, povidona y sulfato de zinc) teníanalgún beneficio para prevenir o reducir la gravedad de lamucositis asociada con el tratamiento para el cáncer. La fuerzade las pruebas fue variable y las implicaciones para la prácticaincluyen la consideración de que los beneficios pueden serespecíficos para ciertos tipos de cáncer y sus tratamientos.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan ensayos bien diseñados y realizados, informadossegún las guías CONSORT, con número suficiente departicipantes para realizar análisis de subgrupos por tipo deenfermedad y fármaco quimioterapéutico. Esta revisión hadestacado varias intervenciones en las que deben realizarse másinvestigaciones sobre los beneficios y los daños (antibiótico,bencidamina, fosfato de calcio, miel, enzimas hidrolíticas,astillas de hielo, atención oral, povidona y sulfato de zinc).Debería haber una continua evaluación sobre los agentes parala mucositis. Las medidas de resultado de cualquier ensayofuturo deben abordar la conexión entre la salud oral y general,de manera que se incluyan las medidas de resultado másimportantes para el paciente que, como mínimo, deben incluirla disminución del dolor oral, la utilización de analgésicosopiáceos, la mejoría en la ingesta oral y la calidad de vida, y ladisminución de la duración de la estancia hospitalaria. Se indicala colaboración entre los equipos médicos y odontológicos conun consenso sobre la elección de los indicadores orales objetivospara la mucositis.

AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Sylvia Bickley, Coordinadora de búsqueda deensayos (Trials Search coordinator) del Grupo Cochrane deSalud Oral (Cochrane Oral Health Group), por realizar lasbúsquedas para la revisión; Emma Tavender, coordinadora delGrupo de Salud Oral (Co-ordinator for the Oral Health Group),por su ayuda con la administración de la revisión; LuisaFernandez, por su ayuda para localizar todos los artículos parala revisión y enviar las cartas a los autores; y Louise Cardno,por su ayuda en la redacción de la revisión.

Nos es grato reconocer la ayuda y experiencia de los siguientespersonas: Marco Esposito (traducciones del italiano;Universidad de Manchester), Tatiana Macfarlane (traduccionesdel ruso; Universidad de Manchester) y Mikako Hayashi yKumiko Kasashi (traducciones del japonés; Universidad deOsaka) por proporcionar servicios de traducción de los informes


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de los ensayos y completar los formularios de extracción dedatos.También deseamos expresar nuestro agradecimiento a lossiguientes investigadores, los cuales respondieron a nuestrasolicitud de información adicional acerca de sus ensayos:Profesores S Cascinu, D Cella, MJ Dodd, GA Ferretti, PGotzshe, CL Loprinzi, T Feyerabend, S Wang and Drs PMAnderson, BM Biswal, C Bokemeyer, J Bourhis, H Brincker,C Dazzi, TC Dickson, P Dietrich, A Duenas-Gonzalez, MVErtkin, GA Ferretti, R Foote, L Frazen, J Hartmann, M Heydt,E Huang, N Ifrah, SA Jebb, M Katano, J Leborgne, SH Okuno,N Piccirillo, HC Pillsbury, R Rahn, K Saarilahti, JL Shenep,JA Sloan, M Stokman, C Su, RP Symonds, A Trotti, YBWahlin.

Quisieramos agradecer también a quienes han realizadocomentarios y aportaciones editoriales a esta revisión.

La administración de esta revisión ha contado con la ayuda deuna subvención NIDCR de EE.UU., referencia 1 R03 DE016950-01.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.

NOTAS

El título del protocolo era originalmente "Atención oral parapacientes con cáncer tratados con quimioterapia (con excepcióndel cáncer de cabeza y cuello)".

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• NIDCR grant ref 1 DE016950-01 USA

Recursos internos

• University of Manchester UK

• Chief Scientists Office, Scottish Executive UK

• NHS Education for Scotland UK

• University of Dundee UK

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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Zalcberg 1995Zalcberg J, Cunningham D, Rath U, Olver I, Kerr D, van Cutsem E, et al.'Tomudex' (ZD1694) has a higher response rate, significantly less leucopeniaand mucositis and a simpler dosing regimen than 5-Fluorouracil (5-FU)and leucovorin (LV) for advanced colorectal cancer (CRC): first results ofa phase III study. European Journal of Cancer 1995;31f:S146 Abs. 701.

Referencias de los estudios en espera de evaluación

Spielberger 2004Spielberger R, Stiff P, Bensinger W, Gentile T, Weisdorf D, KewalramaniT, et al. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologiccancers. New England Journal of Medicine 2004;351(25):2590-8.

Referencias de los estudios en marcha

Haddad 2003Haddad R, Wirth L, Costello R, Weeks L, Posner M. Phase II randomizedstudy of concomitant chemoradiation using weekly carboplatin/paclitaxelwith or without daily subcutaneous amifostine in patients with newlydiagnosed locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck.Seminars in Oncology 2003;30(6 Suppl 18):84-8.

Whelan 2004Whelan H. Phase II randomized study of NASA-developed light-emittingdiode therapy for the prevention of oral mucositis in children receiving amyeloablative conditioning regimen comprising chemotherapy with orwithout radiotherapy followed by first allogeneic bone marrowtransplantation. National Institutes of Health, ClinicalTrials.Gov. NationalInstitutes of Health, ClinicalTrials.Gov [http://www.clinicaltrials.gov]Accessed 2003.

Referencias adicionales

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Begg 1996Begg C, Cho M, Eastwood S, Horton R, Moher D, Olkin I, et al. Improvingthe quality of reporting of randomized controlled trials: the CONSORTstatement. JAMA 1996;276(8):637-9.

Bellm 2002Bellm LA, Cunningham G, Durnell L, Eilers J, Epstein JB, Fleming T, etal. Defining clinically meaningful outcomes in the evaluation of newtreatments for oral mucositis: oral mucositis patient provider advisory board.Cancer Investigation 2002;20(5-6):793-800.

Chang 2003Chang VT, Ingham J. Symptom control. Cancer Investigation2003;21(4):564-78.

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Savarese 2003Savarese DM, Savy G, Vahdat L, Wischmeyer PE, Corey B. Prevention ofchemotherapy and radiation toxicity with glutamine. Cancer TreatmentReviews 2003;29(6):501-13.


Página 24


Sonis 2004Sonis ST, Elting LS, Keefe D, Peterson ED, Schubert M, Hauer-Jensen M,et al. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury. CancerSupplement 2004;100(9):1995-2025.

Stevens 1995Stevens DA. Therapy for opportunistic fungal infections: past present andfuture. Indian Journal of Cancer 1995;32(1):1-9.

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Symonds 1998Symonds RP. Treatment-induced mucositis: an old problem with newremedies. British Journal of Cancer 1998;77(10):1689-95.

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White 1993White M. Antifungal prophylaxis. Current Opinion in Infectious Diseases1993;6:737-43.

Worthington 2003aWorthington HV, Clarkson JE, Eden OB. Interventions for treating oralmucositis for patients with cancer receiving treatment (Cochrane Review).In: The Cochrane Library, 2, 2004. Oxford: Update Software.10.1002/14651858.CD001973.pub2.

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Wright 2003Wright JR, McKenzie M, DeAngelis C, Foroudi F, Paul N, Rajaraman M,et al. Radiation induced mucositis: co-ordinating a research agenda. ClinicalOncology 2003;15(8):473-7.

Referencias de otras versiones de esta revisión

Clarkson 2000Clarkson JE, Worthington HV, Eden OB. Prevention of oral mucositis ororal candidiasis for patients with cancer receiving chemotherapy (excludinghead and neck cancer). In: The Cochrane Library, 2, 2000. Oxford: UpdateSoftware.

Clarkson 2003aClarkson JE, Worthington HV, Eden OB. Interventions for preventing oralmucositis for patients with cancer receiving treatment. In: The CochraneLibrary, 3, 2003. Oxford: Update Software. 10.1002/14651858.CD000978.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


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TABLAS

Characteristics of included studies

Ahmed 1993Study

Randomised, parallel group study conducted in USA. Patients, providers and assessorsblind. Clear information on withdrawals: none. Dentist not involved in study. Drop outs:0%. Duration: return of blood count or resolution of mucositis.

Methods

Adults with haematological malignancies prior to BMT after conditioning with etoposide.12 enrolled and completed.

Participants

2 groups, placebo versus propantheline (30 mg every 6 hours during infusion and 12hours after, for total of 6 doses).

Interventions

Mucositis graded with reference to previous publication. Data presented as number ofpatients developing mucositis in both groups. Assessment used: day 3. Other reportedoutcomes: blood counts febrile episodes, survival, tumour response.

Outcomes

All patients received acyclovir, and nystatin or clotrimazole.Funding source: unclear.

Notes

BAllocation concealment

Anderson 1998Study

Randomised, cross-over study conducted in USA. Patients, providers and assessorsblind. Clear information on withdrawals. Dentist not involved in study. Drop outs: 46%.Duration 14 days.

Methods

Children and adults with solid cancer who have previously had chemotherapy andexperienced mucositis. 24 patients eligible and enrolled, 13 completed.

Participants

2 groups, glycine control (described as placebo) versus glutamine (4 ml/M² twice dailyswish and swallow).

Interventions

Mucositis (patient's description on 0-4 scale). Grade >= 2 painful mucositis which alteredfood intake. Assessment used: day 14. Other reported outcomes: none.

Outcomes

Funding source: private.Notes


Antonadou 2002Study

Randomised, parallel group study conducted in Greece. Patients, providers andassessors not blind. Clear information on withdrawals: 3/26 control, 2/24 test. Dentistnot involved in study. Drop outs: 10%. Duration 3 months.

Methods

Adults with head and neck cancer. Radiotherapy total 60-74 Gy 2 Gy fractions 5 daysweekly. Chemotherapy carboplatin (90 mg/m2 once per week (no surgery beforeradiotherapy)). 50 patients enrolled, 45 completed.

Participants

2 groups, no treatment control versus amifostine 300 mg/m2 15-30 min beforeradiotherapy for 6-7 weeks.

Interventions

Mucositis assessed weekly EORTC criteria. Assessment used: day 28. Other reportedoutcomes: dysphagia, xerostomia, treatment interruptions, haematological changes,side effects (nausea, transient hypotention).

Outcomes

Funding source: unclear.Notes


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Attal 1993Study

Randomised, parallel group study conducted in France. Patient and providers not blind,unclear whether assessor blind. Clear information on withdrawals: 6/70 control, 6/70test. Dentist not involved in study. Drop outs: 0%. Duration: day -8 to day +100.

Methods

Adults with mixed cancer admitted to BMT unit. 140 patients enrolled 6 died in eachgroup, but all were evaluated.

Participants

2 groups, no treatment control versus pentoxifylline (oral PTX 1600 mg 1 per day in 4doses).

Interventions

Number requiring MSO4 for grade II or higher mucositis (by published criteria).Assessment used: day 100. Other reported outcomes: duration of stay in hospital, renalinsufficiency, days morphine, fever, septicaemia, 100 day survival.

Outcomes

All patients received fluconazole, acyclovir and ranitidine.Funding source: unclear.

Notes

AAllocation concealment

Biswal 2003Study

Randomised, parallel group study conducted in Malaysia. Patient and provider notblinded. Unclear whether assessor blind. Clear information on withdrawals. Unclearwhether dentist was involved in study. Drop outs: 0%. Duration: 49days.

Methods

Adults with head and neck cancer. 40 patients recruited and evaluated.Participants

2 groups, rinse then swallow 20 ml natural honey before radiotherapy, 20 ml after and20 ml 6 hours after that versus no treatment control.

Interventions

Mucositis RTOG grading. Other reported outcomes: weight gain.Outcomes

Funding source: UniversityNotes


Borowski 1994Study

Randomised, parallel group study conducted in France. Patient, providers and assessorsnot blind. Clear information on withdrawals: 7/82 control, 9/84 test. Dentist involved instudy. Drop outs: 7%. Duration: 30 days.

Methods

Children and adults with mixed cancer and candidates for BMT. 166 eligible and enrolled,150 completing.

Participants

2 groups, limited oral hygiene versus intense oral hygiene (brushing 3 times per dayafter meals as instructed by dentist).

Interventions

Moderate or severe mucositis with detailed description of each category. Assessmentused: day 30. Other outcomes: plaque, fever, septicaemia.

Outcomes

Chlorhexidine mouthrinse used at least 5 times daily by both groups.Funding source: unclear.

Notes


Bourhis 2000Study

Randomised, parallel group study conducted in France. Patients and providers notblind, unclear whether assessors blind. Unclear information on withdrawals: 1 died and1 refused, unclear which group. Dentist not involved in study. Drop outs: 8%. Duration:unclear.

Methods

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Adults with head and neck cancer, stage IV not amenable to conventional radiosurgicaltreatment. Karnofsky performance > 60. Radiotherapy 64 Gy in 22-23 days. 26 patientsenrolled, 24 were evaluated.

Participants

2 groups, no treatment control versus amifostine (subcutaneous infusion 150 mg/m²amifostine administered IV twice daily 15-30 mins prior to each radiotherapy session).

Interventions

Max WHO grade (I to IV). Assessment used: day 23. Other reported outcomes: durationof feeding tube, vomiting, liver function, erythaema (tolerance of amifostine). Durationof feeding tube.

Outcomes

RTOG index also given with mean duration of at least grade 3 mucositis.Funding source: pharmaceutical.

Notes


Brizel 2000Study

Randomised, parallel group study conducted as multicentre USA, Germany and France.Patients, providers and assessors not blind (c). Clear information about withdrawals:none. Dentist not involved in study. Drop outs: 0%.Duration: 1 year.

Methods

Adults with head and neck cancer. Newly diagnosed squamous cell radiation morethan or equal to 70% both parotid glands more than or equal to 40 Gy - daily 2 Gy. 315enrolled and randomised. 12 patients never received any treatment or follow up. Theresults are presented for the remaining 303.

Participants

2 groups, no treatment control versus amifostine 200 mg/m2 daily 15-20 minutes priorto radiation.

Interventions

Mucositis assessed weekly by physician. Radiation Therapy Oncology Group Scoringsystems. Assessment used: day 90. Other reported outcomes: nausea, vomiting,xerostomia, saliva production, survival, local disease control.

Outcomes

Funding source: pharmaceutical.Notes


Bubley 1989Study

Randomised, parallel group study conducted in USA. Patients, providers and assessorsblind. Unclear information on withdrawals. Dentist not involved in study. Drop outs:unclear. Duration: unclear.

Methods

Adults with head and neck cancer. Prior positive titre to Herpes Simplex. Resultspresented for 57 patients.

Participants

2 groups, placebo versus acyclovir 200 mg tablets 12 hourly.Interventions

Mucositis assessed by nurse. Assessment used: unclear. Other reported outcomes:herpes simplex virus.

Outcomes

Data presented separately for patients receiving chemo and radiotherapy.Funding source: pharmaceutical.

Notes


Buntzel 1998Study

Randomised, parallel group study conducted in Germany. Patient and providers notblind, unclear if assessors blind. Clear information on withdrawals: none. Dentist notinvolved in study. Drop outs: 0%. Duration: 6 weeks.

Methods

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Adults with head and neck cancer, hospitalised with stage III-IV tumour, no evidenceof systemic infection, liver or renal impairment, tumour resected or excised beforeadjuvant radiotherapy. 28 patients enrolled, 28 were evaluated.

Participants

2 groups, radiotherapy with or without amifostine (15 min infusion 500 mg precededby antiemetic regimen of 12 mg dexamethasone and 8 mg ondansetron).

Interventions

WHO mucositis grades 3/4. Assessment used: day 42. Other reported outcomes:xerostomia, dysphagia, loss of taste, dermatitis, haematological side effects.

Outcomes

More data presented but included extra 11 patients in amifostine group who were notentered into study.Funding source: pharmaceutical.

Notes


Cartee 1995Study

Randomised, parallel group study conducted in USA. Patient, provider and assessorblind. Unclear information on withdrawals: 5 withdrew, unclear from which groups.Dentist involved in study. Drop outs: 10%. Duration: 21 days.

Methods

Adults with breast cancer stage IV, with combination of chemotherapy including 5-FU,Adriamycin & methotrexate. First cycle of chemotherapy. 50 patients were enrolledand 45 were evaluated.

Participants

5 groups, 0.1% albumin (described as placebo, dose 0), GM-CSF (molgramostim,range of doses, 0.01, 0.10, 1.00, 10.00 mcg/ml. Mouthwash solutions administered 4times daily starting 24 hours after chemotherapy initiation). Continuing until end ofcycle.

Interventions

Mucositis (CALGB GRADE >= 3). Assessment used: day 15. Other reported outcomes:WBC, plasma GM-CSF.

Outcomes

Doses 0.01, 0.10, 1.00, 10.00 were combined and compared with dose 0 (control).Funding source: government.

Notes


Carter 1999Study

Randomised, parallel group study conducted in USA. Patient, provider and assessorblind. Clear information on withdrawals: none. Dentist not involved in study. Drop outs:0%. Duration: up to 4 months postradiotherapy.

Methods

Adults with head and neck cancer receiving curative intent radiotherapy, karnofskyperformance > 60. 102 patients enrolled and 102 completed.

Participants

2 groups, placebo versus sucralfate (added as suspension of 1 gm sucralfate/15 mlsolution) swish 2 mins and swallow 4 times per day.

Interventions

RTOG graded mucositis. Assessment used: maximum during treatment at 60 Gy. Otherreported outcomes: pain, need for placement of feeding tube, use of narcotics, needfor intravenuous fluids, diet, need for treatment break. All assessed weekly.

Outcomes



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Cascinu 1994Study

Randomised, parallel group study conducted in Italy. Patient, provider and assessornot blind (c). Clear information on withdrawals: none. Dentist not involved in study.Drop outs: 0%. Duration: unclear.

Methods

Adults with solid cancer (GI & prostate). Chemotherapy: 5-FU flurouracil. First courseof chemotherapy. 84 patients eligible, enrolled and completed.

Participants

2 groups, control (no treatment) versus ice chips (cryotherapy, 5 mins before 5-FU for30 mins after). Checked every week and judgement on mucositis performed on day ofnext chemotherapy course.

Interventions

Mucositis (global assessment of physician's and patient's description on 0-4 scale).Assessment used: unclear.

Outcomes

Statistical handling of data incorrect as all cycles included but used data from first cycle.Funding source: unclear.

Notes


Castagna 2001Study

Randomised, parallel group multicentre study conducted in France, Italy and Switzerland.Patient and assessor blind. Unclear whether provider blind. Clear information aboutwithdrawals: 2/53 sucralfate, 1/52 placebo. Dentist not involved in study. Drop outs:2.8%.

Methods

Adults with mixed cancer (hospitalised for allogenic or autologous BMT). 105 enrolled,102 completed.

Participants

2 groups, placebo versus 2 g sucralfate every 3 hours daily for a maximum of 7mouthwashes.

Interventions

Mucositis grade 3-4. Other reported outcomes: duration, diarrhoea, caloric intake byoral nutrition.

Outcomes

Funding source: pharmaceutical (c).Notes


Cengiz 1999Study

Randomised, parallel group study conducted in Turkey. Patient and provider blindunclear if assessor blind. Clear information on withdrawals: none. Dentist not involvedin study. Drop outs: 0%. Duration from beginning to end of radiotherapy.

Methods

Adults with head and neck cancer. 28 patients enrolled and completed.Participants

2 groups, placebo versus sucralfate (6 g sucralfate suspension mouthwash 4 dosesorally before meals and bedtime).

Interventions

RTOG mucositis (0-IV). Topical and systemic analgestic use, weight loss, dry mouth.Assessment used: day 42. Other reported outcomes: pain, difficulty eating, constipation,analgesics, dry mouth.

Outcomes



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Crawford 1999Study

Randomised, parallel group study conducted in USA. Patient blind, unclear whetherassessor and provider was. Unclear information on withdrawals (previously described):6/110 placebo, 6/101 test. Dentist not involved in study. Drop outs: 9%. Duration: fromday 4 to day 17 of cycle.

Methods

Adults with small cell lung cancer. 211 patients enrolled, 199 evaluated, 195 evaluatedon first cycle.

Participants

2 groups: placebo (not described) versus filgrastim (230 ug/m²).Interventions

WHO mucositis grades 0-4. Assessment used: day 21. Other reported outcomes:neutropenia, infections complications.

Outcomes

Used first cycle data.Funding source: unclear.

Notes


Dazzi 2003Study

Randomised, parallel group study conducted in Italy. Patient and assessor blinded,unclear if provider blinded. Clear information about withdrawals, 0. Dentist not involvedin study. Drop outs: 0%.

Methods

Adults with solid cancer. 90 enrolled, 90 completed.Participants

2 groups, placebo versus GM-CSF mouthwash (150 ug/day) in 100 cl 4 times per day.Rinse one minute. All patients 0.2% chlorhexidine and amphotericin B.

Interventions

Mucositis severity evaluated daily using NCI common toxicity criteria. Other reportedoutcomes: oral pain evaluated daily using visual scale and pain requiring opioids.

Outcomes

Funding source: none (c).Notes


Dickson 2000Study

Randomised, parallel group study conducted in USA. Patient not blind (c), assessorblind and unclear whether provider was. Clear information on withdrawals: none. Dentistnot involved in study. Drop outs: 0%. Duration: first day of treatment until discharge ormax 28 days after transplant.

Methods

Adults receiving bone marrow transplant (BMT). 58 enrolled and evaluated withhaematological and solid cancer.

Participants

2 groups, sugar water (placebo) versus glutamine (30 g in 10 g doses mixed with foodor liquid chosen by patient).

Interventions

Stamford University Hospital BMT toxicity scale for mucositis scale 0-4. Reported asgrade 2+. Parenteral nutrition with TPN. Assessment used: day 28. Other reportedoutcomes: length of hospital stay. Days in total, parenteral nutrition, diarrohea, toxicity.

Outcomes

Funding source: pharmaceutical supply product.Notes


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Dodd 1996Study

Randomised, parallel group study conducted in USA. Patient not blind (c), providersand assessors were blinded. Clear information on withdrawals: none. Dentist involvedin study.Dop outs: 0%. Duration: up to 3 months.

Methods

Adults with solid cancer receiving chemotherapy. Followed for 3 cycles of chemotherapy.303 eligible, 227 enrolled and evaluated.

Participants

2 groups: water control (described as placebo) versus chlorhexidine mouthrinse (0.12%,20 ml, 2 times per day).

Interventions

Oral Assessment Guide (OAG) 0-24, scores over 10 were considered to be oralmucositis. Maximum of 3 months. Assessment used: day 90. Other reported outcomes:cost.

Outcomes

Severity of mucositis at onset measured. Intent to treat analysis.Funding source: government.

Notes


Dozono 1989Study

Randomised, cross-over study conducted in Japan. Patients and providers were notblind, it is unclear if assessor was. Clear information on withdrawals: none. Unclear ifdentist was involved. Drop outs: 0%. Duration: unclear.

Methods

Adults with solid cancer receiving chemotherapy. 15 patients enrolled and completedboth periods.

Participants

2 groups: no treatment control versus allopurinol mouthwash (carboxymethylcellulose(CMC-Na) 5 g and allopurinol 500 mg, water to 500 ml solution).

Interventions

Japan Society for Cancer Therapy criteria for stomatitis 0-4 scale.Outcomes



Duenas 1996Study

Randomised, parallel group study conducted in Mexico. Patients, providers andassessors were blind. Clear information on withdrawals: none. No dentist was involvedin study (c).Drop outs: 0%. Duration: -4 to day 16.

Methods

Adults with mixed cancer undergoing peripheral stem cell transplant, receiving highdose (ifosfamide, carbiplatin, etoposide). 15 patients enrolled (16 course ofchemotherapy) and completed.

Participants

2 groups, placebo versus misoprostol (racemic prostaglandin E1 analogue) 250 ug 3times per day.

Interventions

WHO mucositis grades 0-4, candidiasis, days in hospital with range. Assessment used:day 16.Other reported outcomes:diarrohea, fever, days in hospital, duration of antibiotics.

Outcomes

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All patients received fluconazole prophylaxis. Also received ranitidine, ketoconazole &ciprofloxacin. Severity of mucositis also given but no SD. Study stopped prematurelydue to a significant finding at an interim analysis, favouring the placebo.Funding source: government, pharmaceutical.

Notes


Erlichman 1988Study

Randomised, parallel group study conducted in Canada. Patients and providers notblind, unclear whether assessor blind. Unclear information on withdrawals. Dentist notinvolved in study. Drop outs: 4%. Duration: unclear.

Methods

Adults with solid cancer - recurrent colorectal metastatic. Chemotherapy 5 FU. 130patients were randomized, 5 were evaluable and 125 were evaluated.

Participants

2 groups, no treatment control versus folic acid 200 mg/m2/d 5 consecutive days before5 FU. 206 eligible, 130 enrolled, 165 completed.

Interventions

Mucositis (clinical 0-3 scale). Assessment used: day 28. Other reported outcomes: GItoxicity grades.

Outcomes



Ertekin 2004Study

Randomised, parallel group study conducted in Turkey. Patient and assessor blinded(c), unclear whether provider blind. Clear information about withdrawals, 3 in placebo.Dentist not involved in study. Drop outs: 10%.

Methods

Adults with hand and neck cancer. 30 enrolled, 27 completed.Participants

2 groups, zinc sulphate 5 mg zinc capsules 3 times per day starting first day ofradiotherapy until 6 weeks after versus placebo. All patients access to local anaestheticsolutions and analgesic agents.

Interventions

Mucositis RTOG grading. Other reported outcomes: non steroidal analgesics.Outcomes



Ferretti 1988Study

Randomised, parallel group study conducted in USA. Patient, providers and assessorswere blind. Unclear information on withdrawals: 1/28 control, 4/28 test. Dentist involvedin study. Drop outs: 10%. Duration: up to 90 days.

Methods

Children and adults (1-51 years) with mixed blood haematological and solid cancersreceiving BMT. 56 patients enrolled and 51 completed, but data from 41 patients wereused.

Participants

2 groups, placebo versus chlorhexidine gluconate mouthrinse (15 cc 0.12%, 3 timesper day for 30s).

Interventions

Mucositis (clinical scale 0-3, but then dichotomised and measured at 7, 14, 25, 33, 60& 90 days). Assessment used: day 33. Other reported outcomes: gross candida (clinicalappearance + swab culture or KOH preparation), oral streptococus, yeast, gram -vebacilli, death, morphine use.

Outcomes

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Candidemia (persistant candidiasis) also recorded, with 3 deaths due to candida in thecontrol group. Mean mucositis scores given graphically with bars for SE. Given oralnystatin suspension 15 ml 4 times daily or clotrimazole troches . Supplemental nystatinsoaks or popsicles were used liberally.Funding source: pharmaceutical.

Notes


Ferretti 1990Study

Randomised, parallel group study conducted in USA. Patient, providers and assessorswere blind. Unclear information on withdrawals: 18/46 control, 15/46 test. Dentistinvolved in study.Drop outs: 36%. Duration: 28 days.

Methods

Children and adults (1-70 years) with mixed blood and solid cancer. High dosechemotherapy or head and neck radiation (data separate). 92 enrolled, 59 completed.

Participants

2 groups, placebo versus chlorhexidine 0.12% ml 3 times/day.Interventions

Mucositis (scale where 0 = no ulceration).Assessment used: day 28+. Other reported outcomes: oral micr-strep, yeast, gram-vebacilli. Systematic infection measured at day 7, 14, 21, 28.

Outcomes

Mucositis severity given with no s.d. Both groups had some mucositis at baseline.Funding source: pharmaceutical.

Notes


Fidler 1996Study

Randomised, parallel group study conducted in USA. Patient, providers and assessorswere blind. Unclear information on withdrawals: 1/165 total. Dentist not involved instudy. Drop outs: 1%. Duration: 14 days.

Methods

Adults, cancer type not given. Chemotherapy: first course 5-FU based. 165 enrolled,164 clinical evaluation, 135 patient evaluation.

Participants

2 groups, placebo versus camomile (30 drops in 100 ml water, 3 times per day).Interventions

Mucositis (physician and patient scales 0-4). Score judged historically 4-5 weeks afterchemotherapy cycle initiation. Additionally patient form filled out on daily basis for first3 weeks after first day of chemotherapy. Assessment used: day 21. Other reportedoutcomes: toxicity.

Outcomes

Mean daily mucositis scores shown graphically but no s.d. All patients used ice chips5 mins before chemotherapy and for 30 minutes in total.Patient's mucositis scores used.Funding source: government.

Notes


Foote 1994Study

Randomised, parallel group study conducted in USA and Canada. Patient, providersand assessors were blind. Clear information on withdrawals: none. Unclear if dentistinvolved in study. Drop outs: 0%. Duration: 14 days.

Methods

Adults with head and neck cancer. 52 patients were eligible, enrolled and evaluated.Participants

2 groups, placebo versus chlorhexidine (15 ml 4 times per day for 130s).Interventions

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Mucositis scale 0-4 by patient and clinician at weekly intervals. Assessment used: dayunclear.

Outcomes

Funding source: pharmaceutical and government.Notes


Franzen 1995Study

Randomised, parallel group study conducted in Sweden. Patient, providers andassessors were blind. Statistician blind. Unclear information on withdrawals: 2/50 total.Unclear if dentist involved in study.Drop outs: 10%. Duration: -2 to 14 weeks.

Methods

Adults with head and neck cancer. 50 patients were enrolled and 48 evaluated.Participants

2 groups, placebo versus sucralfate (granules of sucralfate an alkaline aluminimumhydroxide of suphated sucrose, swish with 1 dose package 1 g dissolved in water 6times/day).

Interventions

Patient based assessment of mucositis on 0-3 scale, number with grades 2 or 3 reported.Assessement used: day 28. Other reported outcomes: mucosal reaction, pain, functionalimpairment.

Outcomes

Funding source: charity.Notes


Gujral 2001Study

Randomised, parallel group study conducted in India. Patients, providers and assessorsnot blinded. Unclear information about withdrawals. Dentist no involved in study. Dropouts: 1%. Duration: 6 months.

Methods

Adults with head and neck cancer. T3 and T4 squamous cell cancer, 100 enrolled, 99evaluated.

Participants

2 groups, no treatment versus hydrolytic enzymes, papain 100 mg, trypsin 40 mg andchymotrypsin 40 mg. 3 tablets 3 times a day - 3 until + 5.

Interventions

RTOG/EORTC scoring. Assessment used: day 54. Other reported outcomes: dysphagia,dermatitis.

Outcomes

No oral care except toothbrushing. Funding source: pharmaceutical.Notes


Hartmann 2001Study

Randomised, parallel group study conducted in Germany. Unclear whether patient,provider or assessor blind. Clear information about withdrawals, 0. Dentist not involvedin study. Drop outs: 0%.

Methods

Adults with solid cancer. 40 enrolled, 40 completed.Participants

2 groups, amifostine 910 mg/m2 ,15 minute IV infusion before carboplatin and ifosfamidefor 3 consecutive days versus control.

Interventions

Mucositis WHO percentage patients grade 3-4. Other reported outcomesnausea/vomiting, costs of total care, diarrhoea.

Outcomes

Funding source: pharmaceutical (c).Notes

CAllocation concealment

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Huang 2000Study

Randomised, parallel group study conducted in Taiwan. Unclear whether patient,providers and assessors were blind. Clear information about withdrawals (c): none.Dentist not involved in study. Drop outs: 0%. Duration: beginning of radiation treatmentuntil 25 factions (5 weeks).

Methods

Adults with head and neck cancer. 17 patients were enrolled and evaluated.Participants

2 groups, placebo (30 ml saline) versus glutamine (2 g in 30 ml saline, swish 30 ml 3mins exporate).

Interventions

Clinicians assessed subjective mucositis on 0-4 scale and objective RTOG/EORTC0-4 scale. WHO step of analgesic drugs. Assessment used: day unclear.

Outcomes

Subjective mucositis scale used. Funding source: none.Notes


Ifrah 1999Study

Randomised, parallel group study conducted in France. Patient and assessor blind.Unclear whether provider blind. Unclear information about drop outs. No dentist involvedin study.

Methods

Adults with blood cancer. 67 enrolled, results given on 64.Participants

2 groups, rGM-CSF 5 ug/kg as a 6 hour IV nfusion versus placebo.Interventions

WHO mucositis score (>3).Outcomes



Jebb 1994Study

Randomised, cross-over study conducted in UK. Patient, providers and assessors wereblind. Unclear information about withdrawals: 11/28 in total. Dentist not involved instudy.Drop outs: 39%. Duration: (1st part) 8 days.

Methods

Adults with gastrointestinal cancer undergoing 5-FU & folic acid daily for 5 days andrepeated 4 weeks from start. 28 patients enrolled and 17 completed 2 cycles.

Participants

2 groups, glucose polymer (Polycal) (described as placebo) versus glutamine (16 gmdaily divided into 4 equal doses and dissolved in 150 ml water before consumption).

Interventions

WHO mucositis score, mouth comfort, ease of eating. Assessment used: day 8.Outcomes

Funding source: none.Notes


Katano 1995Study

Randomised, parallel group study conducted in Japan. Patients, providers and assessorswere not blind (c). Clear information about withdrawals: none. Dentist not involved instudy. Drop outs: 0%. Duration: administration ceased when leukocyte exceeded8,000/mm³.

Methods

Adults with solid (breast cancer). 14 patients enrolled and evaluated.Participants

2 groups, no treatment versus G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor, by injection125 ug).

Interventions

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WHO mucositis score (0-4) by clinician. Other reported outcomes: alopecia, fever.Assessment used: day 8.

Outcomes

Funding source: pharmaceutical supply product.Notes


Kaul 1999Study

Randomised, parallel group study conducted in India. Patient, provider and assessornot blind. Unclear information about withdrawals. Dentist not involved in study. Dropouts unclear. Duration unclear.

Methods

Adults with head and neck cancer radiotherapy 50-60 Gy/5-6 weeks. 50 patientsenrolled.

Participants

2 groups, no treatment control versus wobe-mugos enzyme preparation 3 tablets/day3 days prior to RT until 1 week after.

Interventions

Mucositis. Assessment used: day 28. Other reported outcomes: xerostomia, skinchanges, dysphagia, hospitalisation.

Outcomes



Koukourakis 2000Study

Randomised, parallel group study conducted in Greece. Patient, provider and assessornot blind. Unclear information on withdrawals 0/20 control, 1/20 test. Dentist not involvedin study. Drop outs: 3%. Duration 6-7 weeks.

Methods

Adults with head and neck cancer RT postoperative or inperable dose 64-70 Gy. 40patients enrolled, 39 completed.

Participants

2 groups, no treatment control versus amifostine 500 mg daily before RT.Interventions

Mucositis 0-4 scale combined categories. Assessment used: unclear. Other reportedoutcomes RT delay, side effects.

Outcomes

Patients selected from other types of cancer because mucositis data available. Fundingsource: government & pharmaceutical.

Notes


Labar 1993Study

Randomised, parallel group study conducted in Croatia. Patients and assessors blindbut unclear if providers were. Clear information about withdrawals: none. Dentist notinvolved in study. Drop outs: 0%. Duration: +7 to day +21.

Methods

Children and adults (5-43 years) with blood cancers, undergoing BMT. 60 patientseligible, enrolled and evaluated.

Participants

2 groups, placebo versus prostaglandin E2 (0.5 mg 3 times per day).Interventions

Clinical and culture fungal measurement. Mucositis (WHO scale for 0-II vs III+, and 0vs 1+). Severity over -7 to +35 days. Severity of mucositis also measured but no s.d.given. Assessment used: day 35. Other reported outcomes: HSV infection, microbiology,vomiting, diarrhoea, fever, death, GVHD (c).

Outcomes



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Leborgne 1997Study

Randomised, parallel group study conducted in Uruguay (c). Patient, provider andassessor blind. Unclear information about withdrawals. Dentist not involved in study.Drop out: 4%. Duration 90 days.

Methods

Adults with head and neck cancer radical RT. 69 enrolled, 66 completed.Participants

2 groups, placebo versus prednisone 40 mg once daily through day 28 reduced doseto day 43.

Interventions

Mucositis WHO. Assessment used: unclear. Other reported outcomes: treatmentinterruptions.

Outcomes



Lee 1989Study

Randomised, parallel group study conducted in USA. Patient and provider not blind.Unclear whether assessor blind. Unclear information about withdrawals. Dentist notinvolved in study.

Methods

Adults with head and neck cancer. Enrolled 42, results given on 40.Participants

2 groups, no treatment control versus misonidazole (1.5 gm/m2 3 times a week for 7doses).

Interventions

Mucositis on scale 0-5. Other reported outcomes: numbness, parasthesia, nausea andvomiting, dysphagia.

Outcomes

Funding source: government.Notes


Loprinzi 1990Study

Randomised cross-over trial conducted in USA. Patients, providers and assessorswere blind. Clear information on withdrawals: none. Dentist was not involved. Dropouts: 0%. Duration: 5 days.

Methods

Adults with colorectal cancer receiving first 5 day course of 5-FU. 77 patients enrolled,and completed 1st period, only 20 completed 2nd period.

Participants

2 groups, placebo versus allupurinol mouthrinse 1 mg/ml made from 450 mg + 150 mlcologel (450 mg/5 mg methylcellulose with 5% alcohol) +450 ml flavouring agent. 20ml used for 30s immediately after treatment then at 1, 2, 3 hours).

Interventions

Mucositis (physician and patient scales 0-4). Assessed used: day 30.Outcomes

Data cross-tabulated in a form suitable for meta-analysis provided by authors.Funding source: none.

Notes


Mahood 1991Study

Randomised, cross-over study conducted in USA. Patients, providers and assessorsnot blind. Unclear information on withdrawals: 2/45 control, 0/50 treatment in first cycle.Dentists not involved in study. Drop outs 2%. Duration from 5 mins before 5-FU andfor 30 mins after.

Methods

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Adults mostly over 40 years with cancer of the colon (solid cancer). Chemotherapy first5 day course of 5-FU. 95 patients eligible and enrolled and 93 completed first cycle,however, only 82 patients assessed mucositis.

Participants

2 groups, no treatment control versus ice chips (cryotherapy) placed in the mouth 5mins before each dose of 5 FU and replenished over 30 mins.

Interventions

Mucositis (physician & patients scales 0-4) and historical 1 month after treatment.Assessment used: day 28.

Outcomes

Data cross-tabulated in a form suitable for meta-analysis provided by authors.Funding source: government.

Notes


Makkonen 1994Study

Randomised, parallel group study conducted in Finland. Patients blind but unclear ifproviders and assessors were. Clear information about withdrawals: none mentioned.Dentist involved in study. Drop outs: 0%. Duration: during therapy (9 weeks).

Methods

Adults with head and neck cancer. 40 patients eligible, enrolled and evaluated.Participants

2 groups, placebo versus sucralfate (suspension 1 g 6 times per day orally, patientsmix granules with 100 ml water rinse for 1 min then swallow). Rinsed throughoutradiotherapy, dose 45-73 Gy.

Interventions

Mucositis on scale 0-2 (0 = no mucositis, 1 = moderate, 2 = severe), at 9 weeklyevaluation visits. Assessment used: day 28. Other reported outcomes: salivarylactoferrin, salivary albumin, amount of anesthetic mouthwash, radiotherapy interrupted,toxicity.

Outcomes

Visit at week 4 taken. Antifungal agents given to 29 patients during study.Funding source: government.

Notes


Makkonen 2000Study

Randomised, parallel group study conducted in Finland. Patients, providers andassessors not blind. Clear information about withdrawals: none. Dentist involved instudy. Drop outs: 0%. Duration: during therapy (9 weeks).

Methods


2 groups, no treatment control versus GM-CSF (150 to 300 ug given subcutaneouslydaily until last day of irradiation. Dose depends on body weight).

Interventions

Mucositis on scale 0-2 (0 = no mucositis, 1 = moderate, 2 = severe). Assessment used:day 28. Other reported outcomes: oral pain on scale 1-4, and patient VAS scale forpain. Evaluated weekly during treatment then 1 and 6 months after therapy, use ofanalgesic, weight loss, toxicity, survival.

Outcomes

All patients used sucralfate suspension 1 g 6 times daily.Funding source: pharmaceutical.

Notes


Meropol 2003Study

Randomised, parallel group, multicentre study conducted in USA. Patient and assessorblind. Unclear whether provider blind. Clear information about withdrawls, 0. Dentistnot involved in study. Drop outs: 0% Duration: 28 days.

Methods

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Adults with solid cancer treated with 5-FU. Patients enrolled, 81 completed.Participants

2 groups, keratinocyte growth factor IV injection patient cohorts treated with escalatingdoses of KGF 1,10, 20, 40, 60 and 80 micrograms/ kg per day versus placebo control.

Interventions

Mucositis WHO grading evaluated by examination on day 1,4, 8, 15 and 28. Otherreported outcomes: nausea, vomiting, blood changes.

Outcomes



Mills 1988Study

Randomised, parallel group study conducted in South Africa. Patient and provider notblind. Unclear whether assessor blind. Clear information about withdrawals, 0. Dentistnot involved in study. Drop outs: 0%Duration: unclear.

Methods

Adults with head and neck cancer. 10 enrolled, 10 completed.Participants

2 groups, beta carotene (250 mg/day for 21 days, 75 mg daily after this) versus notreatment control.

Interventions

Mucositis.Outcomes

Funding source:pharmaceutical.

Notes


Nemunaitis 1995Study

Randomised, parallel group, multicentre study conducted in USA and Canada. Patient,provider and assessor blind. Clear information about withdrawals: none.Dentist not involved in study. Drop outs: 0%. Duration: 1 year.

Methods

Adults with mixed cancer receiving BMT, chemotherapy cyclosporine & prednisolone.109 patients enrolled, 109 completed.

Participants

2 groups, placebo versus RhGM-CSF (human granulocyte macrophage colonystimulating factor) 250 ug/m2/day IV day 0-20.

Interventions

Mucosistis scored by nurse 3 grades. (Categorised according to WHO criteria foranalysis). Assessment used: day 28. Other reported outcomes: infection, anorexia,diarrohea, hypertension, stomatitis.

Outcomes



Niibe 1985Study

Randomised, parallel group study conducted in Japan. Patients, providers and assessorsblind. Clear information about withdrawals: 4/24 control, 6/23 treatment. Dentist notinvolved in study. Drop outs: 21%. Duration: day 1 to end of radiation.

Methods

Adults with head and neck cancer. 47 patients enrolled and 37 completed.Participants

2 groups, placebo versus amifostine (200 mg per day).Interventions

Mucositis measured at >= 2 on scale similar to WHO scale. Assessment used: dayunclear.

Outcomes

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Nottage 2003Study

Randomised, parallel group study conducted in Canada. Patient, provider and assessorblind. Clear information about withdrawals, 1 placebo. Dentists not involved in study.Drop outs: 1.2%.

Methods

Adults with solid cancer treated with 5FU. 81 enrolled 80 completed.Participants

2 groups, placebo versus sucralfate mouthwash (10 ml mouthwash for 2 minutes thenswallow 4 times per day).

Interventions

Mucositis severity (patient daily diary scores). Other reported outcomes: paineating/drinking difficulty, quality of life score, weight loss, nausea and vomiting.

Outcomes



Oberbaum 2001Study

Randomised, parallel group study conducted in Israel. Patients, providers and assessorsblind. Clear information about withdrawals: 1/16 control, 1/16 test. No dentist involvedin study. Drop outs: 6%. Duration: unclear.

Methods

Children and adults with mixed cancer receiving a BMT. 32 consecutive patientsenrolled, 30 completed.

Participants

2 groups, placebo versus traumeel (homeopathic) rinse vigorously 30 sec beforeswallowing 5/day for a minimum 14 days.

Interventions

Mucositis WHO scale evaluated every 2 days. Assessment used: day 7.Outcomes

All patients 2 daily chlorhexidine oral amphotericin B.Funding source: pharmaceutical and possibly charity.

Notes


Okuno 1999Study

Randomised, parallel group study conducted in USA. Patients, providers and assessorsblind. Clear information about withdrawals: none. Dentist not involved in study. Dropouts: 0%. Duration: up to 5 weeks after initial chemotherapy.

Methods

Adults with cancer (type unclear). 134 eligible, enrolled and evaluated, but patientassessment only completed by 124 patients.

Participants

2 groups, placebo versus glutamine (4 g twice a day, swish for 10 s then swallow).Interventions

Maximum severity of mucositis over 14 days using 0-4 scale, both physician and patientassessment. Other reported outcomes: toxicity (no detail). Assessment used: day 14.

Outcomes

All patients used ice chips 5 minutes before 5 FU for 30 minutes.Funding source: government.

Notes


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Papas 2003Study

Randomised, parallel goup study conducted in USA. Patients, provider and assessorblind. Clear information about withdrawals, 1/46 placebo, 1/51 test (c). Dentist involvedin study. Drop outs: 2%.Duration: up to 24 days.

Methods

Adults with mixed cancer (HSCT). 97 enrolled, 94 completed.Participants

2 groups, placebo versus calcium phosphate rinse (3 ml 4 times per day, Ca2+ 4.74mm PO43, 2.96 mm, Na+ 97.67 mm, Cl- 116.6 mm, pH 7.1).

Interventions

Absence/presence days of mucositis. Other reported outcomes: pain, use of morphine.Outcomes

Funding source:pharmaceutical (c).

Notes


Pfeiffer 1990Study

Randomised, cross-over study conducted in Denmark. Patients, providers and assessorsblind. Unclear information about withdrawals. Dentist not involved in study. Drop outs:43%. Duration: 14 days.

Methods

Adults with head and neck cancer. 40 patients enrolled, 23 evaluable.Participants

2 groups, placebo versus sulcralfate (1 g 15 ml suspension, swish for 2 min then spitout or swallow).

Interventions

Ulceration or not.Assessment used: day 14. Other reported outcomes: pain, problems eating.

Outcomes

Funding source: pharmaceutical support for product.Notes


Pillsbury 1986Study

Randomised, parallel study conducted in USA. Patients and assessor blind. Unclearwhether provider blind. Clear information about withdrawals, 2/10 control, 0/10 test.Dentist involved in study. Drop outs: 10%.Duration: until treatment was completed.

Methods


2 groups, placebo versus prostaglandin inhibitor (25 mg of indomethacin 4 times perday).

Interventions

Mucositis grade at day 1, 2 and 3.Outcomes



Pitten 2003Study

Randomised, parallel group study conducted in Germany. Patients, provider andassessor blind. Clear information about withdrawals, 0. Dentist involved in study. Dropouts:0%.

Methods

Adults with mixed cancer. 47 enrolled, 47 completed.Participants

2 groups, placebo versus chlorhexidine 100ml 0.3% chlorhexidine, 10.4 g ethanol, 1.67g hydrogen peroxide versus stannous fluoride.

Interventions

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Mucositis WHO grading.Outcomes

Funding source: external.Notes


Prada 1987Study

Randomised, parallel group study conducted in Italy. Patients, providers and assessorsblind. Unclear information about withdrawals. Dentist not involved in study. Drop outs10%. Duration: 10 days.

Methods

Adults with head and neck cancer. 40 patients eligible and enrolled, 36 evaluated.Participants

2 groups, placebo versus benzydamine (120 ml solution of 0.15% benzydamine, 15ml mouthwash for 5 mins every 3 hours up to max of 6 times daily).

Interventions

Physician evaluation of mucositis on 0 (absent) to 3 (intense or remarkable) scale everyday for 10 days. Assessment used: day 10. Other reported outcomes: global clinicalsymptomatology, burning, chewing pain, dysphasia and odynophasia assessed.

Outcomes



Rahn 1997Study

Randomised, parallel group study conducted in Germany. Patients and providers notblind, assessors were blind (c). Clear information about withdrawals: none. Dentistinvolved in study. Drop outs: 0%. Duration: until one week after end of radiotherapy.

Methods

Adults with head and neck cancer. 40 patients eligible, enrolled. 2 died but all 40 wereevaluated.

Participants

2 groups, control (sterile water) versus providone iodine rinse (rinsing for 3 mins with100 ml solution 4 times daily).

Interventions

WHO assessment of mucositis on 0-4 scale. During therapy and at 2, 6 weeks aftertherapy. Assessment used: day 28.

Outcomes

All patients received nystatin, dexpanthenol, ratoside and immunoglobin.Funding source: unclear.

Notes


Rocke 1993Study

Randomsied parallel group study conducted in USA. Patients and providers not blinded,unclear if assessors were blinded. Clear explanation of withdrawals: one in 30 min arm.Drop outs: <1%. Duration: 5 days.

Methods

Adults receiving first course of 5-FU, cancer type unclear. 179 eligible, and randomised,178 evaluated.

Participants

2 groups, 30 versus 60 minute cryotherapy. Ice chips placed in mouth 5 min before5-FU and then swished round during treatment and replenished as ice melted.

Interventions

Physician and patient assessment of mucositis on 0-4 scale.Outcomes

Some cross-over data were included in paper.We have not included this as only patientswith mild mucositis crossed-over.

Notes


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Saarilahti 2002Study

Randomised, parallel group study conducted in Finland. Patients and assessors blinded,but unclear whether providers not blind (c). Clear information about withdrawals: none(c). Dentist not involved in study. Drop outs: 0%. Duration: 10 weeks.

Methods


2 groups, GM-CSF mouthwash made by dissolving 150 mg of dried powder in 100mlsterile water versus mouthwash of 4 g sucralfate with 100 ml sterile water . 4 doses X25 ml per day after meals.

Interventions

RTOG rating for mucositis on 0-4 scale. Author provided data in right form for thereview.

Outcomes

Maximum value of mucositis taken.Notes


Scherlacher 1990Study

Randomised, parallel group study conducted in Germany. It was unclear whetherpatients, providers or assessors were blind. Clear description of withdrawals: none.Unclear if dentist involved in study. Drop outs: 0%. Duration 6-7 weeks.

Methods

Adults with head and neck cancer. 45 eligible.Participants

2 groups: control versus sucralfate suspension (1 g orally 4 times per day for 5 mins).Interventions

Mucositis scored on 1-5 scale and number with mucositis 3-5 given.Outcomes

Both groups received standard oral hygiene, frequent tooth cleaning and disinfectionof oral and pharyngeal mucosa.Funding source: unclear.

Notes


Schneider 1999Study

Randomised, parallel group study conducted in USA. Patients, providers and assessorsblind. Clear information about withdrawals: none. Dentist involved in study. Drop outs:0%.

Methods

Adults with head and neck cancer. 14 patients enrolled and evaluated.Participants

2 groups, placebo versus filgrastim (subcutaneous injections daily throughout treatmenttitrated to keep neutrophil count between 10x 10² and 30X 10³/l).

Interventions

WHO mucositis 0-4 scale, and Hickey mucositis scores. Proportion of patients greaterthan WHO mucositis grade 3 presented. Assessment used: week 10.

Outcomes

All patients had oral hygiene instruction. Funding source: pharmaceutical.Notes


Shenep 1988Study

Randomised, parallel group study conducted in USA. Patients, providers and assessorsblind. Clear information about withdrawals: none. Dentist not involved in study. Dropouts: 0%. Duration: 50 days.

Methods

Children with leukaemia. Chemotherapy- remission induction multiagent ANLL-83. 48patients enrolled and evaluated.

Participants

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2 groups, placebo versus sucralfate (0.75 mg/kg daily, suspension swished every 6hours).

Interventions

Mucositis (clinical and patients scales given, 0-4), gram-ve, gram+ve, fungal, allorganisms. Assessment used: day 50. Other reported outcomes: gastroenteritis, gingivalbleeding, nutrition, fever, infection, rash.

Outcomes

Clinician's mucositis score used.Funding source: government.

Notes


Shieh 1997Study

Randomised, parallel group study conducted in China. Patients not blind, and assessorsblind (c). Clear information about withdrawals: none. Dentist involved in study.Drop outs: 0%. Duration: 5 weeks.

Methods

Adults with head and neck cancer. 30 patients enrolled and evaluated.Participants

3 groups (oral care protocols), control given no instructions, E1 given protocol to follow1 day before radiotherapy, E2 given protocol to follow 1 week before radiotherapy. Oralcare protocol included instructions on how to brush teeth.

Interventions

Stomatitis free survival (graph). Also means and standard deviations of oral assessmentguide (OAG) index, which includes multiple factors including voice and teeth.Assessment used: day 28.

Outcomes

Funding source: government.Notes


Spijkervet 1989Study

Randomised, parallel group study conducted in the Netherlands. Patients, providersand assessors blind. Clear information about withdrawals: none. Dentist involved instudy. Drop outs: 0%. Duration: 5 weeks.

Methods


2 groups, placebo versus chlorhexidine spray/rinse (0.1% chlorhexidine 100 ml perday (spray 50 ml) rinsing 3 times with 15 ml).

Interventions

Semiquantitative scoring of mucositis in 'described elsewhere'. Assessed thrice weeklyuntil end of treatment (at least 50 Gy). Assessment used: day 35. Other reportedoutcomes: microflora.

Outcomes

Used data from text: 24 patients showed the most severe stage of pseudomembraneformation (12 in placebo and 12 in test). During radiotherapy daily cleaning of teeth byhygienist.Funding source: government.

Notes


Stokman 2003Study

Randomised, parallel group study conducted in the Netherlands. Patient, provider andassessor blind. Clear information on withdrawals: 2/32 placebo, 5/33 test. Unclearwhether dentist involved in study.Drop outs: 10.7%

Methods


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2 groups, placebo versus active lozenges (containing polymyxin E 2 mg, tobramycin1.8 mg and amphotericin B 10 mg (PTA)).

Interventions

Percentage develop of mucositis (WHO 3-4). Other reported outcomes: weight loss.Outcomes



Su 2003Study

Radomised, parallel group study conducted in USA. Patient and assessor blind. Unclearwhether provider blind. Clear information about withdrawals, 0. Dentist not involved instudy. Drop outs: 0%

Methods


2 groups, placebo versus aloe vera (AV). 20 cc aloe vera a day during radiotherapy.Interventions

Mucositis RTOG grade 3-4. Other reported outcomes: mean overall health, meansoreness score.

Outcomes



Symonds 1996Study

Randomised, parallel group study conducted in Scotland. Patients, providers andassessors blind. Clear information about withdrawals: 30/139 control, 24/136 test.Dentist not involved in study. Drop outs: 20%. Duration: until radiation reaction settled,8 weeks.

Methods

Adults with head and neck cancer. 275 patients enrolled and 221 evaluated.Participants

2 groups, placebo versus antibiotic pastille (polymyxin E 2 mg, tobramycin 1.8 mg andamphotericin B 10 mg, 4 times daily from start of radiotherapy).

Interventions

Physician assessment of mucositis (none, patchy confluent). Assessment used: day56. Other reported outcomes: patients asked about pain on swallowing and dysphagia,weight loss and compliance.

Outcomes



Trotti 2004Study

Randomised, parallel group, multicentre study conducted in USA, Canada, Germany,France and UK. Patient and assessor blind. Unclear whether provider blind. Clearinformation about withdrawals, 0. Dentist not involved in study. Drop outs: 0%.

Methods

.Adults with head and neck cancer. 545 enrolled, 511 results reportedParticipants

3 groups, placebo plus standard oral care (SOC), iseganan (9 mg as 0.3% aqueoussolution) plus SOC, SOC alone.

Interventions

Percentage mucositis NCI-CTC grade 2 - 4. Other reported outcomes: completion ofradiotherapy and chemotherapy.

Outcomes



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Wahlin 1989Study

Randomised, parallel group study conducted in Sweden. Patients and providers notblind, assessors blind. Clear information about withdrawals: 4/14 control, 3/14 test.Dentist involved in study. Drop outs: 0%. Duration: 21 days.

Methods

Children and adults with acute leukaemia at start of chemotherapy. 28 patients enrolled,14 patients completed (although mucositis data presented on 28).

Participants

Control: no treatment versus chlorhexidine (0.2% 10 ml twice daily).Interventions

Mucositis scored at the level of ulceration. Assessment used: day 28. Other reportedoutcomes: candidiasis verified by detecting pseudohypae in smears, days fever, plaque,gingival bleeding, burning sensation.

Outcomes

Data from the first course of chemotherapy used as unable to extract data for secondcourse due to lack of information about drop outs.Funding source: government.

Notes


Wijers 2001Study

Randomised, parallel group study conducted in the Netherlands. Patients providersand assessors were blinded. Unclear information about withdrawals. Dentist involvedin study. Drop outs: 32%. Duration: 3 weeks after radiation.

Methods

Adults with head and neck cancer. 114 patients enrolled, 37 refused to continue, 77completed.

Participants

2 groups, placebo versus PTA paste containing antibiotics, polymyxin E, tobramycin,amphotericin.

Interventions

Mucositis scored weekly, 5 point scale, Van der Schneren system. Assessment used:day 28 min. Other reported outcomes: pain, microflora.

Outcomes



Yuen 2001Study

Randomised, parallel group study conducted in Hong Kong. Patients, providers andassessors not blind. Clear information on withdrawals: none. Dentist no involved instudy. Drop outs: 0%. Duration: 60 days after BMT.

Methods

Adults with mixed cancer receiving BMT, 70 enrolled, 70 evaluated.Participants

2 groups no treatment versus Clarithromycin oral 500 mg twice daily or IV 500 mg 12hourly. Start day -7.

Interventions

Mucositis scoring system not clear. Grade 2 data used. Assessment used: unclear.Other reported outcomes: toxicity (rash, diarrhoea, liver function), infection, durationof fever, neutropenic fever, use of antibiotics, parenteral nutrition, growth factors.

Outcomes

Funding Source: none.Notes


van der Lelie 2001Study

Randomised, parallel group study conducted in Holland. Patients, providers andassessors blind. Clear information about withdrawals: none. Dentist involved in study.Drop out: 0%. Duration: until neutrophil recovery.

Methods

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Adults with mixed cancer receving BMT or cell stem. 39 patients eligible, 36 enrolledand evaluated.

Participants

2 groups, placebo versus GM-CSF (300 ug of GM-CSF daily dose in 2%methylocellulose gel, 5 ml gel twice daily, keep in oral cavity as long as possible thenswallow).

Interventions

WHO mucositis scale 0-4. Assessment used: day 14. Other reported outcomes: VASmucositis pain, OAS mucositis, required morphine or not, fever, infection treated withantibiotics, duration of netropenia, days in hospital.

Outcomes

All rinsed with 0.9% saline and in case of inflamation 0.12% chlorhexidine 6 times daily.Funding source: university, pharmaceutical for intervention.

Notes


Notas:BMT = bone marrow transplantEORTC = European Organization for Research and Treatment of Oral CancerWHO = World Health OrganizationRTOG =Radiation Therapy Oncology GroupGM-CSF = granulocyte/macrophage colony-stimulating factorKGF = keratinocyte growth factorGVHD = graft-versus-hostdiseaseHSV = herpes simplex virusWBC - white blood countNCI = National Cancer InstituteTPN = total parenteral nutritionGI = glycaemic indexOAG = oralassessment guideSOC = standard oral careVAS = visual analog scaleRT = radiotherapyHSCT = hematopoietic stem cell transplant(c) indicates from correspondencewith authorss.d. = standard deviation

Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Not RCT (amifostine).Altmann 1999

Cancer treatments comparing toxic effects.Andersen 1987

Data not in suitable form, need number per group for self reported mouth sores for Fig 3otherwise cannot use data. (Glutamine versus placebo).

Anderson 1998b

Study stopped when lower boundary of 90% confidence interval exceeded 17%, the historicaldeath rate of a similar cohort of patients. Mucositis was a secondary outcome. (rhIL-11 versusplacebo).

Antin 2002

Abstract, insufficient information. (Radiotherapy with or without GM-CSF).Antonadou 1998

Data not in suitable form. Unclear how mucositis assessed and means (SD) given.(Benzydamine versus no treatment).

Apaydin 1996

Cancer treatments comparing toxic effects and confounded by cancer (GCSF).Ardizzoni 2002

Cancer treatment comparing toxic effects.Awada 2002

Episodes not patients. Type of cross-over study but some patients were included in morethan two 'courses' (pilocarpine versus placebo).

Awidi 2001

Cancer treatments comparing toxic effects (conventional fractionation versus acceleratedhyperfractionation).

Awwad 2002

Data not in suitable form. Mucositis presented as mean area (SD). (He-Ne Laser versus notreatment).

Barasch 1995

Data not in suitable form. Mean (SD) of mucositis grade intensity per week. (He-Ne Laserversus no treatment).

Bensadoun 1999

Comparing different chemotherapy regimens.Bentzen 2001

Herpes simplex virus (acyclovir).Bergmann 1995

Different chemotherapy regimens.Bleehen 1996

Página 48




Data in inappropriate form for review (amifostine). Means.Braaksma 2002

Not RCT (chemotherapy).Calais 2004

Cancer treatments comparing toxic effects.Cassidy 2002

Author unable to supply additional data for review (isegana versus placebo). Data ininappropriate form for review.

Cella 2003

Not RCT (oral care protocol).Cheng 2001

Not RCT (oral care protocol).Cheng 2002

Inappropriate study design. Cross-over study but only included patients who were clear ofmucositis for second period.

Cheng 2003

Inappropriate study design. Cross-over study but only included patients who were clear ofmucositis for second period.

Cheng 2004

Data not in suitable form.Written to authors requesting cross-tabulated data. (GM-CSF versusno treatment).

Chi 1995

Abstract, not RCT (chlorhexidine versus no treatment).Costa 1999

Not RCT (chlorhexidine versus control).Costa 2003

Data in inappropriate form. Daily mucositis index ranging from 0-48 used, with means (SD)presented. (He-Ne Laser versus no treatment).

Cowen 1997

Investigating new cancer treatment, Tomudex, with oral mucositis as one of the minor sideeffects.

Cunningham 1995

Cancer treatments comparing toxic effects (conventional versus accelerated infusionalchemotherapy).

De Boer 2002

Unsuitable treatment outcome for review. (Parental glutamine versus no treatment).Decker-Baummann1999

Cancer treatments comparing toxic effects (conventional versus accelerated fractionation).Denham 1999

Added to speed up radiotherapy, not radio-protection-toxic (mitomycin).Dobrowsky 1998

Cancer treatments comparing toxic effects.Doroshow 1987

Data not in suitable form. Mean (SD) of mouth and comfort scores. (Two oral care protocols).Dudjak 1987

Not RCT. (Cryotherapy).Edelman 1998

Not RCT (valacyclovir versus acyclovir).Eisen 2003

Abstract, not RCT (antimicrobial lozenge).El-Sayed 2000

Not RCT (antimicrobial lozenge).El-Sayed 2002

Mucositis not presented in a useable form, however VAS pain scores presented.(Benzydamine versus placebo).

Epstein 1986

Data not in suitable form. Mean (SD) for size and area of ulceration presented. (Benzydamineversus placebo).

Epstein 1989

Data not in suitable form. Mean (SD) for size and area of ulceration presented. (Three groups:chlorhexidine rinse, nystatin suspension and saline solution).

Epstein 1992

Data not in suitable form. Mean (SD) mucositis scores presented. (Sucralfate versus placebo).Epstein 1994

Abstract, insufficient information. (Benzydamine versus placebo).Epstein 1999

Página 49




Excluded due to mucositis data presented as area under the curve. (Benzydamine versusplacebo).

Epstein 2001

Design fault-intervention confounded by radiotherapy. (G-CSF versus no treatment).Erkisi 1996

Abstract, insufficient information. (Sucralfate versus placebo).Etiz 1998

Data not in suitable form. Median oral mucositis scores and pain scores presented. (Sucralfateversus placebo).

Etiz 2000

Abstract, insufficient information. (GM-CFS versus placebo).Evans 1990

Data in inappropriate form for review.Evensen 2001

Not RCT. (Amifostine).Fahlke 1999

Comparing different radiotherapy regimens.Falcone 2001

Not RCT (GM-CSF).Fay 1994

No mucositis outcome reported in RCT (hydrogen peroxide versus sodium chloride rinses).Feber 1995

Data not in suitable form. Oral assessment guide means presented. (Two oral care protocols).Feber 1996

Abstract. Data in wrong form for review, severe mucositis events per patient week presented(vitamin E).

Ferreira 2002

Data in wrong form for review, severe mucositis events per patient week presented (vitaminE).

Ferreira 2004

Patients assigned sequentially not RCT (GF-B3).Foncuberta 2001

Cancer treatments comparing toxic effects.Giles 2003

Data not in suitable form. Total RTOG scores mean (SD) presented. (Comarin/troxerutineversus placebo).

Grotz 2001

Abstract (oral enzymes).Gujral 1999

Not RCT (fluconazole).Gutierrez 1996

No response to query regarding drop outs and no suitable mucositis data (prostaglandin E1versus placebo).

Hanson 1995

Data not in suitable form. Mucositis mean (SD) graphically presented. (Prostaglandin versusplacebo).

Hanson 1997

Abstract, insufficient information. (Folinic acid mouthwash versus placebo).Harris 1995

Problems with data. 21 patients in total, unclear how many patients per group, but datapresented as 67 courses of chemotherapy. (Oral hygiene protocols).

Hickey 1982

Unclear if randomised. Cross-over study provided 59 paired course of treatment in 23 patients(allopurinol).

Howell 1983

Not RCT (amifostine).Hu 2003

Not RCT (allopurinol spray).Ito 2002

Data not in suitable form. Mean (SD) mucositis scores presented. (Glutamine versus placebo).Jebb 1995

Not RCT (prostaglandin e1).Johnson 2002

Problems with the data. 8 patients, 32 chemo cycles and results presented assumingindependent. (G-CSF versus placebo).

Karthaus 1998

Página 50




Data not in suitable form. Oral assessment guide mean (SD) presented. (Two oral careprotocols).

Kenny 1990

No useful outcomes.Kokkonen 2002

Abstract, insufficient infomation (Prostaglandin E).Labar 1990

Abstract, insufficient information. (Thymidine versus no treatment).Leong 1995

Abstract, insufficient information. (Polyenes versus placebo).Levendag 1998

Comparison of two cancer treatments where the primary outcome was maximum tumourresponse to therapy.

Levi 1997

Data not in suitable form. Mean (SD) mucositis scores presented graphically. (Sucralfateversus placebo).

Lievens 1998

Data not in suitable form. Number of days with mucositis presented. (Vitamin E versusplacebo).

Lopez 1994

Episodes not patients considered in analysis (amifostine).Lorusso 2003

Abstract with insufficent information given (pilocarpine).Lozada 1998

No response to query whether patients were randomised to groups (rhGM-CFS).Madero 1999

Comparison of two cancer treatments where the primary outcome was survival (folinic acid).Mahmoud 1996

Not RCT (B-Carotene retinoic acid).Malaker 1991

No useable mucositis outcome.Mantovani 2003

Abstract, insufficient information. It states it is an RCT but mentions historical control group.(Low energy laser versus no treatment).

Marcial 1994

Not RCT (prostaglandin E2).Matejka 1990

Data not in suitable form. Did not give the numbers in the 2 study groups and data presentedas mean (SD) mucositis index. (Chlorhexidine versus placebo).

McGaw 1985

Data not in suitable form. Qualitative assessment with no data given. (Polyenes versusplacebo).

McIlroy 1996

Abstract [German].Merte 1999

No suitable outcomes for review. (Amphotericin B - two doses).Nicholl 1995

No clear mucositis index presented. (Amifostine versus placebo).Niibe 1985b

Oral irritation not mucositis measured (nystatin).Ohnmacht 2001

Major change to protocol half way through study. (Antibiotic lozenge versus placebo).Chlorhexidine for first part included as study by Foote 1994. Data from first part comparingantibiotic lozenge with placebo mouthrinse has not been included as we feel this is aninappropriate control.

Okuno 1997

Abstract, insufficient information. (Glutamine versus placebo).Okuno 1998

Not RCT (Z-100 injections).Okutomi 2000

Abstract (patient management system).Papas 1984

CCT. Paper states- 'Randomisation procedure was done according to day of birth'.Peters 1993

Abstract, insufficient information. (Sucralfate versus placebo).Pfeiffer 1989

Not RCT (amifostine).Phillips 2002

Página 51




Data in wrong form for review and all patients had mucositis (response from authors).Piccirillo 2003

Abstract, insufficient information. (GM-CSF versus sodium bicarbonate mouthwash).Pouli 1999

Data not in suitable form. Mean (SD) mucositis scores presented (unsure if RCT).(Benzydamine versus placebo mouthwash).

Prada 1985

Data in wrong form and no response from authors to request for extra data. (Glutamine versusplacebo.)

Pytlik 2002

Data not in suitable form. Mean (SD) of ulceration over 7 sites per patient presented.(Chlorhexidine versus placebo).

Raether 1989

Episodes not patients.Rojas 2001

Data not in suitable form. Mucositis mean (not SD) presented. (Chlorhexidine versus placebo).Rutkauskas 1993

Data not in suitable form. Mean (not SD) presented. (Benzydamine versus chlorhexidine).Samaranayake 1988

Unsure if RCT and author has not responded to letter requesting further information.Sato 1997

Abstract insufficient information (pilocarpine versus placebo).Scarantino 2001

Abstract, insufficient information (vitamin E + vitamin A + fluconazole versus no treatment).Spadaro 1991

Abstract, insufficient information. (Chewing gum versus no treatment).Suc 1999

Not an RCT.Sykes 2004

Abstract - could write for more info active lozenge (polymix tobramycin, amphotericin B)versus placebo lozenge).

Symonds 1995

Not RCT.Thieblemont 2002

Abstract, probably not RCT described as comparative study (GM-CSF).Throuvalas 1995

Probably not RCT, only 12 patients in total? (itraconazole).Toubai 2003

Mucositis scores presented, data not in suitable form for the review. (Amifostine versus notreatment).

Vacha 1999

Data not in appropriate form for review.Vacha 2003

Data not in suitable form. Oral assessment scores (0-24 scale) presented for each patient.(Pentoxifylline versus placebo).

Verdi 1995

Abstract insufficient information (IB-367).Vesole 1999

Abstract, insufficient information. (Lidocaine versus dyclone mouthrinses).Vitello 2000

Abstract for treatment of mucositis review (CM-CSF).Wagner 2002

Xerostomia main outcome.Warde 2002

Data not in suitable form. Mean (SD) maximal area of ulceration presented. (Chlorhexidineversus placebo).

Weisdorf 1989

Cross-over trial and data in wrong form for review (allopurinol).Weiss 1990

Not RCT (dexpanthenol).Wollina 2002

Abstract, insufficient information. (TGF-B3 mouthrinse versus no treatment).Wymenga 1999

Not RCT (TGF-B3 mouthrinse versus no treatment).Wymenga 1999b

Abstract insufficient information (cancer treatments).Zalcberg 1995

Patients randomised per treatment cycle and mucositis not primary outcome (glutamine).van Zaanen 1994

Página 52



TABLAS ADICIONALES

Table 01 Search strategies for databases

Search strategyDatabase

((neoplasm* OR leukemia OR leukaemia OR leukaemia OR lymphoma* OR plasmacytoma OR"histiocytosis malignant" OR reticuloendotheliosis OR "sarcoma mast cell" OR "Letterer Siwe

Cochrane OralHealth GroupTrials Register disease" OR "immunoproliferative small intestine disease" OR "Hodgkin disease" OR "histiocytosis

malignant" OR "bone marrow transplant*" OR cancer* Or tumor* OR tumour* OR malignan* ORneutropeni* OR carcino* OR adenocarcinoma* OR radioth* OR radiat* OR radiochemo* ORirradiat* OR chemo*) AND (stomatitis OR "Stevens Johnson syndrome" OR "candidiasis oral" ORmucositis OR (oral AND (cand* OR mucos* OR fung*)) OR mycosis OR mycotic OR thrush))

#1.NEOPLASMS explode all trees (MeSH)24841#2.LEUKEMIA explode all trees (MeSH)2139#3.LYMPHOMA explode all trees (MeSH)1744#4.RADIOTHERAPY explode all trees (MeSH)2346#5.BONE MARROW TRANSPLANTATION explode all trees (MeSH)1032#6.(neoplasm* or cancer* or carcino* or malignan*)42931#7.(leukemi* or leukaemi*)3947#8.(tumour* or tumor*)11195#9.neutropeni*2398#10.adenocarcinoma*1868#11.lymphoma*2125#12.(radioth* or radiat* or irradiat* or radiochemo*)11536#13.(bone next marrow next transplant*)2105#14.(chemo* or radiochemo*)21754#15.(#1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #10 or #11 or #12 or #13 or #14)55758#16.STOMATITIS explode all trees (MeSH)377#17.CANDIDIASIS ORAL single term (MeSH)136#18.stomatitis895#19.(stevens next johnson next syndrome)32#20.mucositis660#21.(oral near cand*)452#22.(mouth near cand*)27#23.(oral and fung*)435#24.(mouth and fung*)46#25.(mycosis or mycotic or thrush)380#26.(#16 or #17 or #18 or #19 or #20 or #21 or #22 or #23 or #24 or #25)2399#27.(#15 and #26)1367

CENTRAL

Página 53




1. exp NEOPLASMS/2. exp LEUKEMIA/3. exp LYMPHOMA/4. exp RADIOTHERAPY/5. Bone Marrow Transplantation/6. neoplasm$.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, devicemanufacturer, drug manufacturer name, device trade name]7. cancer$.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, devicemanufacturer, drug manufacturer name, device trade name]8. (leukaemi$ or leukemi$).mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, originaltitle, device manufacturer, drug manufacturer name, device trade name]9. (tumour$ or tumor$).mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title,device manufacturer, drug manufacturer name, device trade name]10. malignan$.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, devicemanufacturer, drug manufacturer name, device trade name]11. neutropeni$.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, devicemanufacturer, drug manufacturer name, device trade name]12. carcino$.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, devicemanufacturer, drug manufacturer name, device trade name]13. adenocarcinoma$.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title,device manufacturer, drug manufacturer name, device trade name]14. lymphoma$.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, devicemanufacturer, drug manufacturer name, device trade name]15. (radioth$ or radiat$ or irradiat$).mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name,original title, device manufacturer, drug manufacturer name, device trade name]16. (bone adj marrow adj5 transplant$).mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name,original title, device manufacturer, drug manufacturer name, device trade name]17. chemo$.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, devicemanufacturer, drug manufacturer name, device trade name]18. or/1-1719. exp STOMATITIS/20. Candidiasis, Oral/21. stomatitis.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, devicemanufacturer, drug manufacturer name, device trade name]22. mucositis.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, devicemanufacturer, drug manufacturer name, device trade name]23. (oral and cand$).mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title,device manufacturer, drug manufacturer name, device trade name]24. (oral adj6 mucos$).mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title,device manufacturer, drug manufacturer name, device trade name]25. (oral and fung$).mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, devicemanufacturer, drug manufacturer name, device trade name]26. (mycosis or mycotic).mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title,device manufacturer, drug manufacturer name, device trade name]27. or/19-2628. 18 and 27

MEDLINE viaOVID

Página 54




1. RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL.pt.2. CONTROLLED CLINICAL TRIAL.pt.3. RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS.sh.4. RANDOM ALLOCATION.sh.5. DOUBLE BLIND METHOD.sh.6. SINGLE BLIND METHOD.sh.7. CROSS-OVER STUDIES.sh.8. MULTICENTER STUDIES.sh.9. ("multicentre stud$" or "multicentre trial$" or "multicenter stud$" or "multicenter trial$" or"multi-centre stud$" or "multi-centre trial$" or "multi-center stud$" or "multi-center trial$" or "multi-sitetrial$" or "multi-site stud$").ti,ab.10. MULTICENTER STUDY.pt.11. latin square.ti,ab.12. (crossover or cross-over).ti,ab.13. (split adj (mouth or plot)).ti,ab.14. or/1-1315. (ANIMALS not HUMAN).sh.16. 14 not 1517. CLINICAL TRIAL.pt.18. exp CLINICAL TRIALS/19. (clin$ adj25 trial$).ti,ab.20. ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)).ti,ab.21. PLACEBOS.sh.22. placebo$.ti,ab.23. random$.ti,ab.24. RESEARCH DESIGN.sh.25. or/17-2426. 25 not 1527. 16 OR 26

Cochrane/OHGSearch Filter forMEDLINE viaOVID

1. exp NEOPLASM/2. exp LEUKEMIA/3. exp LYMPHOMA/4. exp RADIOTHERAPY/5. exp bone marrow transplantation/6. (neoplasm$ or cancer$ or leukemi$ or leukaemi$ or tumour$ or tumor$ or malignan$ orneutropeni$ or carcino$ or adenocarcinoma$ or lymphoma$).mp. [mp=title, abstract, subjectheadings, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name]7. (radioth$ or radiat$ or irradiat$ or radiochemo$).mp. [mp=title, abstract, subject headings, drugtrade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name]8. (bone marrow adj3 transplant$).mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name,original title, device manufacturer, drug manufacturer name]9. chemo$.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, devicemanufacturer, drug manufacturer name]10. or/1-911. exp Stomatitis/12. Thrush/13. (stomatitis or mucositis or (oral and candid$) or (oral adj4 mucositis) or (oral and fung$) ormycosis or mycotic or thrush).mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, originaltitle, device manufacturer, drug manufacturer name]14. or/11-1315. 10 and 14

EMBASESearch Strategyvia OVID

Página 55




1. random$.ti,ab.2. factorial$.ti,ab.3. (crossover$ or cross over$ or cross-over$).ti,ab.4. placebo$.ti,ab.5. (doubl$ adj blind$).ti,ab.6. (singl$ adj blind$).ti,ab.7. assign$.ti,ab.8. allocat$.ti,ab.9. volunteer$.ti,ab.10. CROSSOVER PROCEDURE.sh.11. DOUBLE-BLIND PROCEDURE.sh.12. RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL.sh.13. SINGLE BLIND PROCEDURE.sh.14. or/1-1315. ANIMAL/ or NONHUMAN/ or ANIMAL EXPERIMENT/16. HUMAN/17. 16 and 1518. 15 not 1719. 14 not 18

Filter forEMBASE viaOVID

CINAHL (asMEDLINE)

((neoplasm* OR leukemia OR leukaemia OR leukaemia OR lymphoma* OR plasmacytoma OR"histiocytosis malignant" OR reticuloendotheliosis OR "sarcoma mast cell" OR "Letterer Siwe

CANCERLIT(PubMed CancerSubset) disease" OR "immunoproliferative small intestine disease" OR "Hodgkin disease" OR "histiocytosis

malignant" OR "bone marrow transplant*" OR cancer* Or tumor* OR tumour* OR malignan* ORneutropeni* OR carcino* OR adenocarcinoma* OR radioth* OR radiat* OR radiochemo* ORirradiat* OR chemotherap*) AND (stomatitis OR "Stevens Johnson syndrome" OR "candidiasisoral" OR mucositis OR (oral AND (candid* OR mucos* OR fung*)) OR mycosis OR mycotic ORthrush))AND(randomized controlled trial [pt] OR controlled clinical trial [pt] OR randomized controlled trials [mh]OR random allocation [mh] OR double-blind method [mh] OR single-blind method [mh] OR clinicaltrial [pt] OR clinical trials [mh] OR ("clinical trial" [tw] OR ((singl* [tw] OR doubl* [tw] OR trebl* [tw]OR tripl* [tw]) AND (mask* [tw] OR blind* [tw] )) OR (placebos [mh] OR placebo* [tw] OR random*[tw] OR research design [mh:noexp]) NOT (animals [mh] NOT human [mh]))

((neoplasm* OR leukemia OR leukaemia OR leukaemia OR lymphoma* OR plasmacytoma ORhistiocytosis malignant OR reticuloendotheliosis OR sarcoma mast cell OR Letterer Siwe disease

SIGLE

OR immunoproliferative small intestine disease OR Hodgkin disease OR histiocytosis malignantOR bone marrow transplant* OR cancer* Or tumor* OR tumour* OR malignan* OR neutropeni*OR carcino* OR adenocarcinoma* OR radioth* OR radiat* OR radiochemo* OR irradiat* ORchemo*)AND(stomatitis OR Stevens Johnson syndrome OR candidiasis oral OR mucositis OR (oral AND (cand*OR mucos* OR fung*)) OR mycosis OR mycotic OR thrush)

((Pt randomized controlled trial OR Pt controlled clinical trial OR Mh randomized controlled trialsOR Mh random allocation OR Mh double-blind method OR Mh single-blind method) AND NOT

LILACSwww.bireme.org

(Ct animals AND NOT (Ct human and Ct animal)) OR (Pt clinical trial OR Ex E05.318.760.535$OR (Tw clin$ AND (Tw trial$ OR Tw ensa$ OR Tw estud$ OR Tw experim$ OR Tw investiga$))OR ((Tw singl$ OR Tw simple$ OR Tw doubl$ OR Tw doble$ OR Tw duplo$ OR Tw trebl$ ORTw trip$) AND (Tw blind$ OR Tw cego$ OR Tw ciego$ OR Tw mask$ OR Tw mascar$)) OR Mhplacebos OR Tw placebo$ OR (Tw random$ OR Tw randon$ OR Tw casual$ OR Tw acaso$ ORTw azar OR Tw aleator$) OR Mh research design) AND NOT (Ct animals AND NOT (Ct human

Página 56




and Ct animals)) OR (Ct comparative study OR Ex E05.337$ OR Mh follow-up studies OR Mhprospective studies OR Tw control$ OR Tw prospectiv$ OR Tw volunt$ OR Tw volunteer$) ANDNOT (Ct animals AND NOT (Ct human and Ct animals)))ANDMh NEOPLASMS OR Tw neoplasm$ OR Tw cancer$ OR Tw carcinoma$ OR Tw tumour$ ORTw tumor$ OR Tw malignan$ OR Tw carcino$ OR Tw nuetropeni$ OR Tw adenocarcinoma$ ORMh leukemia OR Tw leukaemia$ OR Tw leukemi$ OR Tw lymphoma$ OR Tw "bone marrowtransplantation" OR Tw "bone marrow transplant$" OR Tw radiotherapy OR Tw radioth$ OR Twradiat$ OR Tw irradiat$ OR Tw radiochemo$ OR Tw chemo$ANDMh stomatitis OR Tw stomatitis OR Mh Candidiasis-Oral OR Tw "oral candidiasis" OR (Tw candida$AND (Tw mouth OR Tw oral)) OR Tw mucositis OR ((Tw oral OR mouth) AND Tw fung$) OR (Tworal AND Tw candidiasis$)RCT Filter (Source www.centrocochranedobrasil.org )

Table 02 Quality assessment of trials

risk of biasexplanation drop outoutcome blindedconcealed allocationstudy

MyesyesBAhmed 1993

MyesyesBAnderson 1998

HyesnoBAntonado 2002

MyesunclearAAttal 1993

MyesunclearA (B)Biswal 2003

MyesnoABorowski 1994

HnounclearABourhis 2000

Myes (no)noABrizel 2000

MnoyesABubley 1989

HyesunclearBBuntzel 1998a

MnoyesACartee 1995

MyesyesBCarter 1999

MyesyesBCastagna 2001

MyesnoA (B)Cascinu 1994

HyesunclearBCengiz 1999

HyesunclearBCrawford 1999

LyesyesA (B)Dazzi 2003

LyesyesA (B)Dickson 2000

LyesyesADodd 1996

MyesunclearADozono 1989

LyesyesA (B)Duenas 1996

HnounclearBErlichman 1988

LyesyesA (B)Ertekin 2004

Página 57




MnoyesA (B)Ferretti 1988

MnoyesAFerretti 1990

HnoyesBFidler 1996

LnoyesAFoote 1994

LyesyesAFrazen 1995

MnoyesAGurjral 2001

HyesunclearC (B)Hartmann 2001

Hyes (unclear)unclearBHuang 2000

HnoyesBIfrah 1999

MnoyesA (B)Jebb 1994

HyesnoBKatano 1995

HnonoBKaul 1999

HnonoBKoukourakis 2000

MyesyesBLabar 1993

HnoyesBLeborgne 1997

MyesunclearALee 1989

LyesyesA (B)Loprinzi 1990

HnonoBMahood 1991

MyesunclearAMakkonen 1994

MyesnoAMakkonen 2000

MyesyesBMeropol 2003

HyesunclearBMills 1988

LyesyesANemunaitis 1995

LyesyesANiibe 1985

LyesyesANottage 2003

LyesyesAOberbaum 2001

MyesyesBOkuno 1999

Lyes(unclear)yesA (B)Papas 2003

HnoyesBPfeiffer 1990

LyesyesA (B)Pillsbury 1986

LyesyesAPitten 2003

HnoyesBPrada 1987

Myesyes(unclear)BRahn 1997

HyesunclearBRocke 1993

LyesyesASaarilahti 2002

Página 58




HyesunclearBScherlacher 1990

LyesyesASchneider 1999

Lyesyes(unclear)A (B)Sheih 1997

LyesyesAShenep 1988

MyesyesBSpijkervet 1989

LyesyesAStokman 2003

LyesyesA (B)Su 2003

MyesyesBSymonds 1996

LyesyesA (B)Trotti 2004

LyesyesA (B)Van der Lelie 2001

Lyes1yesA (B)Wahlin 1989

HnoyesBWijers 2001

HyesnoBYuen 2001

CARÁTULA

Intervenciones para la prevención de la mucositis oral en pacientes quereciben tratamiento oncológico

Titulo

Worthington HV, Clarkson JE, Eden OBAutor(es)

Helen Worthington (HW) y Jan Clarkson (JC) redactaron el protocolo y larevisión. HWcoordinó la revisión y escribió cartas a los autores. HW y JC de

Contribución de los autores

forma independiente y por duplicado evaluaron la elegibilidad de los ensayos,extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos. Tim Eden (OE)ofreció asesoramiento sobre cáncer, su tratamiento y las intervenciones incluidasen la revisión y verificó los datos. HW realizó el análisis estadístico.

1998/1Número de protocolo publicadoinicialmente

2000/1Número de revisión publicadainicialmente

La información no está disponibleFecha de la modificación másreciente"

09 enero 2006"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

Página 59



Esta considerable actualización, con una búsqueda realizada sólo 22meses después de la anterior, incluye 19 nuevos estudios, que aumentael total de estudios a 71. Se incluyeron 9 intervenciones nuevas, que llevanel número total de intervenciones a 29.Se ha agregado una evaluación delriesgo de sesgo de cada ensayo incluido.En la versión anterior se encontróque el GM-CSF era efectivo, sin embargo con la inclusión de nuevosestudios esto ya no es estadísticamente significativo.

Cambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Prof Helen WorthingtonCo-ordinating Editor, Cochrane Oral Health GroupMANDECSchool of Dentistry, The University of ManchesterHigher Cambridge StreetManchesterM15 6FHUKTélefono: +44 161 232 4707E-mail: [email protected]: +44 161 232 4700

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Cochrane Oral Health GroupGrupo editorial

HM-ORALCódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Tratamiento activo versus placebo/ningún tratamiento

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

Subtotalesúnicamente

riesgo relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

01 mucositis (ausente versuspresente)



02 mucositis (0-1 versus 2+)




Página 60



02 Comparaciones entre las intervenciones activas


Nº deestudios

Resultado

Totales noseleccionados

Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%

01 mucositis (ausente versuspresente)


Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%



Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%


03 Efectos secundarios


Nº deestudios

Resultado



01 amifostina

Página 61



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Tratamiento activo versus placebo/ningún tratamiento

01.01 mucositis (ausente versus presente)

Página 62



01.02 mucositis (0-1 versus 2+)

Página 63




Fig. 02 Comparaciones entre las intervenciones activas

02.01 mucositis (ausente versus presente)

Página 64





Página 65



Fig. 03 Efectos secundarios

03.01 amifostina

Página 66



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