1. La nutricin en la enfermedad por VIH: una omisin sistemtica? Por Miguel Quel Benedicto. Curso Nutricin y alimentacin. Burjassot, enero 2009.

2. Contexto cientfico actual de este trabajo: El modelo fisiopatolgico de la enfermedad VIH/SIDA que propuso el Dr David Ho -1993- se ha visto superado en el ao 2007 por el modelo propuesto por el Dr. JM Brenchley. 3. ndice de materias. Antecedentes... Pgina 4. Justificacin... Pgina 5. Introduccin.. Pgina 6. Estado actual de la cuestin... Pgina 7. FisiopatologaPagina 8. Ejemplo clnico: Test de permeabilidad intestinal.... Pgina 13. Pacientes, seleccin. Pgina 15. Grupos y descripcin de los casos... Pgina 16. Estudio de la estructura corporal...... Pgina 16. Resultados: Resultados del estudio con bioimpedancia Pgina 16. Resultados del test de permeabilidad intestinal .Pgina 17. Comentario y conclusin .... Pgina 18. Estado nutricional en la infeccin por VIH.. Pgina 20. Interpretacin.... Pgina 22. Actividad antirretroviral de las vitaminas... Pgina 23. Indicacin de soporte nutricional segn Texbooc. Pgina 28. Bibliografa.... Intercalada. 4. Antecedentes: El 5 de junio de 1981, El Centro de Control de Enfermedades de Atlanta comunic la deteccin de los primeros casos de lo que luego fue conocido como Sndrome de Inmunodepresin Adquirida (Centers for Disease Control (CDC). Pneumocystis pneumoniaLos Angeles. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1981; 30: 25052); El 24 de abril de 1984 el Dr. Robert Gallo comunica en rueda de prensa haber descubierto la naturaleza infecciosa del SIDA (Gallo RC, Salahuddin SZ, Popovic M, et al. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and at risk for AIDS. Science 1984;224:500-3); Marzo de 1987, la FDA aprueba el primer frmaco activo contra el VIH: el AZT. 12 de enero de 1995, es redefinida la dinmica de la replicacin del VIH (Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995;373:123-6). Agosto de 1995, se aprueba el primer inhibidor de la proteasa : el saquinavir (Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997;337:725-33). 5. Justificacin En 1984 DP Kotler y su equipo encuentran lesiones histolgicas compatibles con un proceso especfico en la lmina propia del intestino delgado y del colon de los enfermos por VIH/SIDA y hallaron malnutricin, absorcin intestinal deficiente y esteatorrea, en particular si presentaban diarrea. (Enteropathy associated with the acquired immunodeficiency syndrome. Kotler DP, Gaetz HP, Lange M, et al. Ann Intern Med. 1984;101:421-8). Jason M Brenchley y su equipo publican que la traslocacin de grmenes desde el intestino hasta el torrente circulatorio se encuentra en la base del progreso de la enfermedad por VIH/SIDA, ocasionando la activacin de la inmunidad, tanto innata como adquirida, lo que es un factor pronstico ms eficiente que la carga viral del VIH para valorar el avance de la enfermedad. (Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, et al. Nat Med. 2006;12:1365-71). 6. Observaciones clnicas en favor del modelo de JM Brenchley 1) La intervencin clnica desarrollada a partir de la hiptesis propuesta por el Dr D HO no demuestra correlacin entre los objetivos propuestos y la supervivencia de los enfermos subsidiarios (May MT, Sterne JA, Costagliola D, et al. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. Lancet. 2006; 368: 451-8); 2) La replicacin del VIH no establece una correlacin directa con la disminucin de clulas TCD4+, ni con el avance de la enfermedad (Steel A, Cox AE, Shamji MH, et al. HIV-1 viral replication below 50 copies/ml in patients on antiretroviral therapy is not associated with CD8+ T-cell activation. Antivir Ther. 2007; 12: 971-975); 3) El avance de la enfermedad establece una correlacin directa con clulas CD38+, que es un marcador de activacin (Giorgi JV, Hultin LE, et al. Shorter survival in advanced human immunodeficiency virus type 1 infection is more closely associated with T lymphocyte activation than with plasma virus burden or virus chemokine coreceptor usage. J Infect Dis. 1999; 179: 859-870). 4) El recuento de linfocitos disminuye, caracterstica distintiva de esta enfermedad, por: a) en sangre perifrica, debido a una enfermedad del ciclo celular que condiciona fenmenos de muerte celular a consecuencia de estmulos proliferativos; b) aumento de la velocidad de recirculacin; c) estmulos en los respectivos rganos de asentamiento para las distintas subpoblaciones linfocitarias, que ocasionan la muerte celular y la deleccin de las subpoblaciones linfocitarias. 7. Fisiopatologa de la infeccin por VIH 1) Las clulas CD4+ CCR5+, o clulas T CD4+ de memoria, son la principal diana del VIH y sus rganos de asentamiento son los linfticos intestinales. 2) La reaccin inflamatoria que ocasiona la infeccin por VIH en los rganos linfoides del intestino, Lamina Propia y placas de Peyer, es dramtica. 3) Consecuencia de la reaccin citotxica del husped y los procesos de activacin que desencadena la muerte celular, antes que la actividad citoltica del virus, daa los mecanismos metablicos y sintticos de los enterocitos, disminuyendo los procesos regenerativos y aumentando los procesos de necrosis. 4) Este proceso se sigue de una enteropata que permite la traslocacin de los productos microbianos desde la luz del intestino hasta la circulacin. 4) La correlacin entre la traslocacin de productos microbianos y el avance de la enfermedad es mayor que con la replicacin viral. 8. Evolucin de la infeccin por VIH: el puzle metablico Gasto de energa en reposo aumentado, pero no en todas las fases de la enfermedad. Malabsorcin: azucares (54%); grasas (42%). Prevalencia en VIH+ asintomticos 53%, en pacientes SIDA 82%. Es el fenmeno mas constante de la enfermedad. Los enfermos compensan el aumento del gasto energtico comiendo y durmiendo mas. El recambio de las protenas del cuerpo esta aumentado. La lipognesis heptica esta aumentada tanto en ayuno como postprandial. La actividad de la lipoprotenlipasa disminuye. La glucosa esta baja sin resistencia a la insulina. El metabolismo mineral seo esta conservado o mnimamente afectado. Las protenas de fase aguda positivas aumentan su sntesis: protena C reactiva, VSG, ferritina, fibringeno, 1-antitripsina, haptoglobulina. Las PFA negativas como albumina, HDL - apolipoprotena A1, la protena trasportadora del retinol, transtirretin no disminuyen tanto ... Alteraciones hematolgicas: Anemia y neutropenia aparecen con mayor frecuencia en estadios tardos, la trombocitopenia se ve mas a menudo en los estadios tempranos de la enfermedad. La introduccin de los antirretrovirales aumenta la patologa metablica (The metabolic puzzle during the evolution of HIV infection. Salas-Salvad J, Garca-Lorda P. Clin Nutr. 2001;20:379-91). 9. El estrs oxidativo en la infeccin por VIH 10. El estrs oxidativo en la infeccin por VIH 11. El estrs oxidativo en la infeccin por VIH 12. Ciclos futiles en la infeccin VIH? 13. El dao en la mucosa intestinal es causa de malnutricin? A propsito del dao en la funcin de la permeabilidad intestinal en la infeccin por VIH podemos realizar un tanteo con la prueba de la sobrecarga oral con lactulosa y manitol. Hiptesis: la repermeabilizacin intestinal puede jugar un papel fundamental para un pronstico favorable de la enfermedad. Objetivo: encontrar un instrumento que permita valorar las intervenciones mdicas destinadas a mejorar la permeabilidad intestinal. 14. Prueba de la sobrecarga oral de lactulosa y manitol o tambin prueba de permeabilidad intestinal o test L/M. Es una prueba no invasiva, sencilla, reproductible, asequible y de la que se conoce la tasa de absorcin de los productos, que no son txicos, ni metabolizables y se excretan por rin. La relacin del volumen de excrecin entre las fracciones de los productos empleados se conocen La lactulosa es una molcula grande que difunde al organismo paracelularmente y el manitol es pequea y su absorcin es por la va transcelular. 15. Diseo del estudio. a) Se hace una recogida de datos inicial con dos pacientes no tratados. Una enferma con diagnostico CDC de SIDA y una paciente con intolerancias alimentarias y sobre peso. b) Se establecen dos grupos, uno estudio, con 6 pacientes VIH+ y otro, control, con 3 pacientes diagnosticados de fibromialgia. Todos los pacientes permanecen asintomticos en el momento de la prueba. 16. Cdigo de paciente TCCLM 1 TCCM 1 TCSM 1 TCSM 2 TCSM 3 TCSV 1 TCSV 2 TCFV 1 TCFM 1 TCFM 2 EDAD 15 38 48 4 39 44 7 58 37 46 ALTURA cm. 164 ND 161 1,02 165 182 1,18 172 164 ND FECHA 13/03/07 ND 26/2/08 29/10/07 30/08/07 15/06/07 11/0/08 18/09/07 04/02/08 ND PESO Kg. 67,8 ND 51 18,600 50,8 72,6 21,200 61,5 58,7 ND BMI 25,2 ND 19,7 (19-24) ND 18,7 (19-24) 21,9 (20-25) ND 20,8 (20-25) 21,8 (19-24) ND IMPEDANCIA (450-650) 524 ND 597 ND 668 519 ND 441 559 ND MASA GRASA % 32,8 ND 22,8 ND 22,9 15,7 (17-23) ND 12,8 (17-23) 26,7 (20-27) ND MASA GRASA Kg. 22,2 ND 11,6 ND 11,6 11,4 (12,5-18,3) ND 7,9 (11-16) 15,7 ND MASA MAGRA Kg. 45,6 ND 39,4 ND 39,2 61,2 ND 53,6 43,0 ND AGUA TOTAL Kg. 33,4 ND 28,8 ND 28,7 44,8 ND 39,2 31,5 ND Estudio con bioimpedancia de la estructura corporal de los sujetos integrantes del estudio. El aparato utilizado es TANITA. Body Composition Analycer. Model TBF-300. 17. Cdigo de paciente Manitol Lactulosa Ratio L/M (0,50-2,50) % Manitol (5,0-30,0 %) % Lactulosa (0,1-05 %) TCCLM-1 2.821,9 mg/l 55,46 mg/l 1,97 44,60% 0,90% TCMSM-1 4.453,0 mg/l 121,86 mg/l 2,74 19,60% 0,50% TCSM-1 2.902,0 mg/l 58,79 mg/l 2,03 8,10% 0,20% TCSM-2 5.426,4 mg/l 136,85 mg/l 2,52 16,30% 0,40% TCSM-3 6.539,1 mg/l 104,10 mg/l 1,59 23,50% 0,40% TCSV-1 3.715,8 mg/l 61,71 mg/l 1,66 25,30% 0,40% TCSV-2 3.937,1 mg/l 271,42 mg/l 6,89 19,70% 1,40% TCFV-1 4.100,8 mg/l 50,58 mg/l 1,23 23% 0,30% TCFM-1 17.537 mg/l 129,23 mg/l 0,74 43,80% 0,30% TCFM-2 11.443 mg/l 137,67 mg/l 1,2 13,70% 0,20% Resultados obtenidos en los pacientes que realizaron la prueba de la sobrecarga oral con manitol y lactulosa o prueba de permeabilidad intestinal. 18. Resultados: Se puede valorar claramente que el grupo S presenta una clara merma de la permeabilidad transcelular y un aumento de la permeabilidad paracelular respecto del grupo F. Los enfermos VIH+ presentan disminuido el porcentaje de manitol recogido, 18,75 de media, respecto de los afectados por fibromialgia, 26,83 de media. La media de la lactulosa recogida es de 0,55 en los enfermos VIH+ y 0,26 para los de fibromialgia. 19. Conclusiones: a) Son necesarios ms estudios, realizados con una buena planificacin, para poder valorar adecuadamente los limites instrumentales de la prueba. b) Este test puede devenir en un instrumento de un gran valor para definir qu intervencin es la ms adecuada para tratar la infeccin por VIH. c) El resultado en los enfermos VIH+, sin ser concluyente, es compatible con una enteropata caracterizada por: atrofia parcial de las vellosidades intestinales e hiperplasia de las criptas en yeyuno y degeneracin focal prxima a la base de las criptas en recto, coincidiendo con la descripcin de DP Kotler y colaboradores. 20. La nutricin en el VIH: a vista de pjaro. Estudio sobre suplementacin en el tratamiento de las neuropatas perifricas en poblacin VIH+ ocasionadas por ART. N= 40 (E 18, P 22). Duracin tres meses. Ramdomizado (Complications & side effects. Supplements and CD4+ counts: study finds surprising results.TreatmentUpdate. 2004 Mar;16(2):4-6. No abstract available.) Beta caroteno 20.000 ui; Vitamina A 8.000 ui; Vitamina B1, B2; niacinamida, inositol, acido pantotnico y colina 60 mg; Vitamina B6 260 mg; Acido flico 800 mcg; Vitamina B12 2,5 mg; Biotina 50 mcg; Vitamina C 1.800 mgr; Vitamina D 400 ui; Vitamina E 800 ui. Potasio 99 mg; calcio 800 mg; hierro 18 mg; iodo 150 mcg; magnesio 400 mg; zinc 30 mg; selenio 200 mcg; cobre 2 mg; cromo 100 mcg; manganeso 10 mg; molibdeno 300 mcg; boro 2 mg. Acido glutmico 100 mg; betaina 150 mg; complejo de bioflavonoides 300 mg; acido alfa lipoico 400 mg; N-acetil- cisteina 1200 mg; N-acetil carnitina 1.000 mgr. Resultados: A) La mayora de los enfermos en el grupo E disminuyo el dolor (44%) frente al grupo P (33%). Tambin mejoro la QL en grupo E (29%) frente a grupo P (28%). B) Ausencia de impacto significativo sobre glucosa plasmtica, insulina srica, colesterol, triglicridos, enzimas hepticas. C) RESULTADO INESPERADO: Al final del estudio el grupo E aument el recuento de clulas T CD4+ en 65 frente a la disminucin de 6 clulas T CD4+ en el grupo P. Tambin disminuyo una media de 6000 copias de VIH en Grupo E. 21. Excrecin de Urea y sulfatos en enfermos VIH+ (Massive loss of sulfur in HIV infection. Breitkreutz R, Holm S, Pittack N, Beichert M, Babylon A, Yodoi J, Drge W. AIDS Res Hum Retroviruses. 2000;16:203-9). n Urea (mmol/da) Sulfatos (mmol/da) Equivalencia de cistena da (gr/24h) Sujetos VIH- 21 320 +/- 12 23,8 +/- 1,8 2,89 +/- 0,14 VIH+ totales 19 420 +/- 15 62,1 +/- 7,6 7,52 +/- 0,92 Significancia versus VIH- p < 0.05 p < 0.001 VIH+ asintomticos 9 427 +/- 48 80,6 +/- 10,1 9,76 +/- 1,23 Significancia versus VIH- p < 0.03 p < 0.0001 Incremento neto 107 +/- 48 56,8 +/- 10,1 6,87 +/- 1,23 VIH+ asintomticos 10 422 +/- 76 45,5 +/- 8,5 5,50 +/- 1,02 Significancia versus VIH- NS p < 0.05 Significancia versus VIH+ asintomticos NS p < 0.01 Incremento neto 102 +/- 76 21,6 +/- 8,5 2,62 +/- 1,03 VIH+ no tratados con ART 11 384 +/- 41 58,4 +/- 10,9 6,04 +/- 1,32 VIH+ tratados con TARGA 7 483 +/- 105 64,8 +/- 11,9 7,84 +/- 1,44 22. cidos grasos y VIH La alimentacin parenteral con cidos grasos poliinsaturados de cadena larga por 6 das induce anormalidades significativas en la proliferacin de los linfocitos de enfermos VIH+. Estas anomalas no se observan con mezcla nutricional compuesta por triglicridos de cadena larga/cadena media. Tal vez, porque los TCM son carnitina independientes (Effect of parenteral medium- and long-chain triglycerides on lymphocytes subpopulations and functions in patients with acquired immunodeficiency syndrome: a prospective study. Gelas P, Cotte L, Poitevin- Later F, et al. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1998;22:67-71). Los cidos grasos poliinsaturados n-6 ocasionan daos hepticos en sujetos VIH+, mostrando una positiva asociacin entre PUFAs, acido linoleico y PUFA:SFA con aumentos de ALT, AST y LDH. M=1854, VIH+ 216, VIH- 1604. La hiptesis es que los AGPI ocasiona dao heptico debido a que incrementa el estrs oxidativo (Polyunsaturated fatty acid intake is adversely related to liver function in HIV-infected subjects: the THUSA study. Oosthuizen W, van Graan A, et al. Am J Clin Nutr. 2006;83:1193-8). 23. Piruvato Deshidrogenasa ACCIN DE LOS RADICALES LIBRES gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa Succinato deshidrogenasa Isocitrato deshidrogenasa -cetoglutarato deshidrogenasa MITOCONDRIA En ausencia de glucosa, el flujo entre el -cetoglutarato y oxaceletato se acelera. Como el ciclo desde el citrato hasta el -cetoglutarato est bloqueado, la disponibilidad del -cetoglutarato como substrato biosinttico obedece a la utilizacin de glutamato como reservorio del cetocido -cetoglutarato Bloqueo reversible Bloqueo irreversible Malato Succinil-CoA Succinato Fumarato Oxalacetato Citrato Glucosa Piruvato Acetil-CoA Aconitasa Isocitrato Aspartato Transportador Malato- -cetoglutarato Glutamato 24. Vitamina B12 en enfermos VIH+ La prevalencia de dficit de Vitamina B12 en enfermos VIH+ oscila entre el 10 y el 39 % de los casos. En general se sita sobre el 15%. La deficiencia de vitamina B12 en enfermos VIH+ se asocia a mayor ritmo de mortalidad (4 vs 8 aos), bajos niveles de hemoglobina, leucocitos, linfocitos CD4+, mayor tasa de trastornos neuropsiquiatricos, y toxicidad medular por AZT. El riesgo de progresin de la enfermedad a SIDA es 3,4 veces mayor en enfermos con niveles sricos bajos de Vitamina B12 respecto de sujetos con valores normales. La normalizacin de los niveles de Vitamina B12 con suplementacin se asocia con mayor recuento de clulas T CD4+, aumento de la esperanza de vida y menor tasa de eventos relacionados con el progreso de la enfermedad (Cobalamin deficiency in patients infected with the human immunodeficiency virus. Remacha AF, Cadafalch J. Semin Hematol. 1999;36:75-87). El tratamiento con TARGA disminuye la incidencia de bajo nivel plasmtico de B12 (24,7 +/- 7 vs 6 +/- 2,5) Vitamin B-12 metabolism in HIV-infected patients in the age of highly active antiretroviral therapy: role of homocysteine in assessing vitamin B-12 status. Remacha AF, Cadafalch J, et al. Am J Clin Nutr. 2003 Feb;77(2):420-4). 25. Cobalaminas y VIH Las cobalaminas inhiben la infeccin productiva de VIH-1 en cultivos celulares de linfocitos y monocitos; La inhibicin de la infectividad del VIH-1 no se debe a interacciones a nivel de la fijacin (gp120-CD4), de la entrada, la RT, induccin de la expresin, la proteasa, ni a la produccin de IFN- (Inhibition of productive human immunodeficiency virus-1 infection by cobalamins. Weinberg JB, Sauls DL, Misukonis MA, et al. Blood. 1995; 15;86:1281-7). La actividad antiviral de las cobalaminas se debe a la inhibicin de la integrasa del VIH-1. Las actividades antivirales IC50 de la hidroxicobalamina, metilcobalamina, adenosilcobalamina y dicianocobinamida son aproximadamente 17, 17, 17 y 4 M, respectivamente (Cobalamin inhibition of HIV-1 integrase and integration of HIV-1 DNA into cellular DNA. Weinberg JB, Shugars DC, Sherman PA, Sauls DL, Fyfe JA. Biochem Biophys Res Commun. 1998;246:393-7). 26. Vitamina B6 y VIH El piridoxal-5-fosfato se liga al receptor soluble CD4s con afinidad y especificidad alta, pudiendo resultar un magnifico antiviral debido a su habilidad para inhibir el proceso de infeccin del VIH(Pyridoxal 5'-phosphate binds specifically to soluble CD4 protein, the HIV-1 receptor. Implications for AIDS therapy. Salhany JM, Schopfer LM. J Biol Chem. 1993 Apr 15;268(11):7643-5). En cultivos celulares el piridoxal-5-fosfato compite con la gp120 del VIH y se fija al receptor CD4 con relativamente alta afinidad (+/- 50 M) e inhibe la infeccin de las clulas T CD4+ (Inhibition of gp120-CD4 interaction and human immunodeficiency virus type 1 infection in vitro by pyridoxal 5'-phosphate. Guo L, Heinzinger NK, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38:2483-7). El piridoxal-5-fosfato se liga al sitio K244 de la integrasa del VIH y desestructura su acoplamiento con el DNA, con concentraciones de 15 M (Mass spectrometric analysis of the HIV-1 integrase-pyridoxal 5'-phosphate complex reveals a new binding site for a nucleotide inhibitor. Williams KL, Zhang Y, et al. J Biol Chem. 2005;280:7949-55). 27. Vitamina A y VIH El acido retinoico inhibe la muerte de las clulas blancas de sangre perifrica de enfermos VIH+ tanto ex vivo como in vitro (Retinoic acid inhibition of ex vivo human immunodeficiency virus- associated apoptosis of peripheral blood cells. Yang Y, Bailey J, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 28;92:3051-5). La habilidad del acido transretinoico para inhibir la muerte espontanea de los linfocitos activados procedentes de enfermos VIH+ se relaciona directamente con su capacidad de generar IL-2 (Survival of activated human T lymphocytes is promoted by retinoic acid via induction of IL-2. Engedal N, Ertesvag A, Blomhoff HK. Int Immunol. 2004;16:443-53). El acido all-transretinoico inhibe la transcriptasa inversa del VIH; El acido transretinoico puede ser una herramienta til en el tratamiento de las infecciones por retrovirus (All-trans retinoic acid attacks reverse transcriptase resulting in inhibition of HIV-1 replication. Maeda Y, Yamaguchi T, et al. Hematology. 2007;12:263-6). 28. Vitamina E y VIH En cultivos celulares de enfermos VIH, la vitamina E controla la replicacin viral tras la activacin de los linfocitos en reposo (In vitro suppression of latent HIV-1 activation by vitamin E: potential clinical implications. Heredia A, Davis C, et al. AIDS. 2005;19:836-7). Disminuye la actividad del NF-kB y AP-1 y en consecuencia la expresin del mARN del CD95L y la muerte celular por activacin (Vitamin E inhibits CD95 ligand expression and protects T cells from activation-induced cell death. Li-Weber M, Weigand MA. J Clin Invest. 2002;110:681-90). Disminuye la produccin de RANTES y aumenta la concentracin de CCR5 en la superficie de la membrana (Vitamin E supplementation increases the expression of the CCR5 coreceptor in HIV-1 infected subjects. Portales P, Guerrier T, et al. Clin Nutr. 2004;23:1244-5). La administracin de 800 ui/24h de -tocoferol, asociado a TARGA, procura un incremento en la viabilidad de los linfocitos perifricos en los enfermos VIH+, lo que sugiere que puede colaborar en su reconstitucin inmunitaria (alpha-Tocopherol as an antiretroviral therapy supplement for HIV-1-infected patients for increased lymphocyte viability. de Souza Jnior O, et al. Clin Chem Lab Med. 2005;43:376-82). 29. Situaciones clnicas en que se observa el Soporte Nutricional Enfermedad renal terminal; Diarrea Idioptica; Perdida de peso. (The AIDS Knowledge Base. A Texbook on HIV Disease From The University of California, San Francisco, and The San Francisco General Hospital. P.T Cohen, Marle A. Sande and Paul A. Volberding. 2 Edicion. Ed. Little, Brow). 30. Muchas gracias por vuestra amable atencin. Miguel Quel Benedicto.