Actualidades farmacolgicas

Inmunodeficiencias

Nicandro Mendoza Patio1

1Departamento de Farmacologa, Facultad de Medicina, UNAM Introduccin

Las inmunodeficiencias pueden ser primarias o secundarias. Las inmunodeficiencias primarias tienen

una base gentica y se presentan como experimentos de la naturaleza sin factores ambientales aparentes a los cuales se les pudiera atribuir. La inmunodeficiencia secundaria se presenta cuando el sistema inmune se deprime de manera inespecfica, por ejemplo: en inmunidad mediada por clulas que pueden estar alteradas debido a desnutricin. La deficiencia de zinc, selenio y hierro son factores importantes en esta alteracin.

En general si las interacciones entre el complemento, los anticuerpos y las clulas fagocticas no son normales, entonces se afirma que en ese organismo existen mecanismos bsicos inmunodeficientes; es decir, si se presenta deficiencia del complemento, defectos fagocticos, deficiencia de clulas B, de clulas T o bien alguna inmunodeficiencia combinada, se puede afirmar que esa persona carece de defensas inmunolgicas. Secundariamente, el organismo puede inmunodeprimirse por una infeccin viral, por exposicin a frmacos citotxicos, radiaciones, por alimentacin deficiente e inadecuada y por trastornos linfoproliferativos.

Sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

La infeccin del VIH-1 o VIH-2 siempre es mortal y por el momento no tiene cura. Las Naciones

Unidas han informado que en el 2006 murieron 2,800,000 personas a causa de esta enfermedad. Es la consecuencia de la infeccin por los retrovirus VIH-1 y VIH-2, es decir, el SIDA representa la expresin clnica final de la infeccin. Se ha establecido que el retrovirus se une con avidez a la molcula CD4. Ejemplos de clulas que expresan a esta molcula son: clulas dentrticas, monocitos, macrfagos, linfocitos, clulas de Langerhans y otras; adems existen dos correceptores (CCR5 y CXCR4) que coadyuvan a la unin.

Dentro de la clula, una molcula del cido ribonucleico (ARN) se convierte a cido desoxirribonucleico (ADN) por accin de la transcriptasa inversa, que puede incorporarse al genoma del husped; pero permanece inactivo, hasta que la clula se activa por estimuladores como el factor de necrosis tumoral (TNF), que aumenta las concentraciones del factor nuclear de transcripcin (NFkB).

Genes

Los principales genes del VIH-1 son los de estructura y los de regulacin. De los primeros tenemos el

env, el pol y el gag y de los segundos, el tat, rev, nef, upr, vpu, vpx y el tev. El gen env codifica la protena gp 120 y el gen pol codifica por su parte la transcriptasa inversa, la integrasa y la proteasa.

El VIH-1 es un virus de la subfamilia lentivirus; es una partcula esfrica de 110 nm de dimetro llamado retrovirus, el cual tiene un periodo de latencia muy prolongado, al final del cual es muy fcil diagnosticarlo por el complejo de sntomas relacionados a la enfermedad (CRS): fiebre, sudoracin nocturna, diarrea crnica, prdida de peso y linfadenopata. Puede presentarse toxoplasmosis, candidiasis aspergilosis, tambin infecciones por Pneumocystis carini, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr y virus de herpes simple, sarcoma de Caposi, linfoma no Hodgkin, etc.; en suma, el diagnstico en un individuo se hace por las infecciones oportunistas que desarrolla, por niveles bajos de la molcula CD4 y normales de CD8; en sangre, por la prueba para anticuerpos virales y antgeno P-24 positivos, por aislamiento del virus, por el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y por concentraciones elevadas de IgG y IgA. La persona infectada por VIH-1 o VIH-2 muere por una infeccin o por cncer. En resumen, el diagnstico parte de un anlisis cuidadoso de sangre y biopsia de intestino y ganglios linfticos.

La transmisin se produce por infeccin con sangre o semen, no necesariamente en el acto sexual, que contiene VIH-1 o VIH-2; en drogadictos, por compartir agujas hipodrmicas para aplicarse la droga; en hemoflicos, si llegan a recibir factor VIII proveniente de mezcla de plasma hecha sin las precauciones apropiadas; finalmente en recin nacidos, por contagio de madres infectadas o adictas a las drogas.

Tratamiento El retrovirus se puede eliminar en forma temprana, en sangre perifrica, con una combinacin de

inhibidores de la transcriptasa inversa y proteasa; los clnicos llaman a esto, teraputica farmacolgica antirretroviral altamente activa (HAART), aunque se debe decir que el virus permanece latente en el organismo. La Food Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos de Norteamrica autoriz el medicamento de consumo diario llamado Atripla que contiene Sustiva, Viread y Emtriva. Este medicamento lo fabrica Bristol-Meyers Squibb y es el ltimo paso en los esfuerzos para facilitar el combate contra el SIDA.

Vacuna

En 1980 los investigadores mdicos pensaban que sera muy fcil preparar una vacuna contra el virus;

sin embargo, 27 aos despus y a pesar de haber gastado ms de 3 mil millones de dlares, no se tiene una inmunizacin efectiva, a pesar de que existen ms de 30 modelos diferentes en distintas etapas experimentales en seres humanos. Y es que la mayora de las vacunas parten de estimular la produccin de anticuerpos, los cuales apoyan una respuesta inmunolgica contra el virus o bacteria en particular. Este mecanismo no funciona en el VIH porque este virus muta constantemente, de ah la dificultad para elaborar la vacuna adecuada.

Los frmacos antirretrovirales inhiben la transcriptasa inversa evitando la sntesis de la cadena de ADN proviral; otros inhiben la proteasa (IP) del VIH evitando la formacin de protenas estructurales de este virus, necesarias para la formacin de partculas virales. Los inhibidores de la transcriptasa inversa, anlogos de los nuclesidos (ITIAN), necesitan para ser activados tres fosforilaciones mediadas enzimticamente por cinasas intracelulares. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos, no requieren ser fosforilados para producir la inhibicin.

Farmacocintica

Todos los inhibidores de la transcriptasa inversa se pueden administrar por va oral con alimentos,

excepto la didanosina que se debe administrar en ayunas y requiere de un medio bsico para su absorcin. Estos frmacos presentan una vida plasmtica corta, pero su vida media intracelular es prolongada. Parte de ellos se metaboliza en el hgado y en lo que se refiere a la didanosina y la lanivudina, se eliminan en su mayora por va renal sin transformacin.

Efectos adversos

Zidovudina: anemia, neutropenia, cefalea, astenia, nusea, vmito, diarrea. Didanosina: neuropata

perifrica, diarrea, pancreatitis, neutropenia. Zalcitabina: estomatitis, neuropata perifrica. Estavudina: neuropata perifrica. Abacavir: hipersensibilidad. Todos estos frmacos pueden causar acidosis lctica con esteatosis heptica y lipodistrofia.

Farmacocintica ITINN Los inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos (ITINN) tienen una buena

biodisponibilidad oral y semivida plasmtica muy larga. La delavidina constituye la excepcin, por lo que se recomienda su administracin una vez al da. La delavidina requiere cido para su absorcin. La metabolizacin de estos frmacos es heptica.

Efectos adversos Elevacin de la transaminasa que a veces obliga a suspender la administracin, exantema que no lleva

a suspender el medicamento, mareos, inestabilidad, sueos vvidos y en ocasiones cuadros depresivos e ideas suicidas.

Farmacocintica IP Los inhibidores de la proteasa (IP) tienen una baja biodisponibilidad y una vida media corta. Para una

buena absorcin deben administrarse junto con alimentos; el indinavir en cambio, se absorbe mejor con el estmago vaco, no obstante puede ingerirse con alimentos cuando se combina con ritomavir. Todos los inhibidores de la proteasa se metabolizan en el hgado.

Efectos adversos Los inhibidores de la proteasa son mal tolerados, producen diarrea, vmito, nefrolitiasis, lipodistrofia,

hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hiperglucemia.

Caso clnico Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con anemia hemoltica autoinmune y enfermedad de

Castleman. Masculino de 42 aos de edad, seropositivo al Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) desde

1995. En 1997, TB pulmonar y sinusitis crnica, tratadas con antirretrovirales (TAR): didanosina, estavudina y nevirapina; sigui esquema de tratamiento profilctico.

En julio de 2000, present adenopata generalizada (5 cm de dimetro) y esplenomegalia (10 cm bajo el reborde costal); en octubre, present fiebre de 39 C, por 5 das, ataque al estado general y adenopata generalizada sensible; se hospitaliz. Tomografa axial computarizada (TAC) abdomen-pelvis: hepatomegalia homognea, esplenomegalia homognea de 22 cm, adenopata retroperitoneal e inguinal 1-2 cm. Biopsia ganglio axilar izquierdo: linfadenopata con hiperplasia folicular, hiperplasia vascular e hiperplasia angiofolicular tipo Castleman, asociada a VIH. Biopsia de mdula sea: normal. A los 7 das de egreso, laboratorio de control: anemia hemoltica tratada con cido flico, 10 mg/da, por va oral (VO). Por 5 meses evolucion con mejora; sin embargo, present episodios febriles intermitentes de una semana de duracin, con resolucin espontnea.

Adems desarroll atrofia facial severa atribuida a stavudina, por tanto cambi a zidovudina y lamivudina + nevirapina; a los 15 das, tuvo ataque importante al estado general, astenia marcada, fiebre de 39.5 C, dorsalgia y algias en miembros plvicos (MsPs), palidez acentuada y coluria, y se rehospitaliz. Exploracin fsica: palidez intensa, T 39 C, adenopatas generalizadas (5 cm dimetro). Faringe: descarga posterior. Abdomen: esplenomegalia de 20 cm. Diagnsticos: Sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA C3), anemia hem