Elisa Martínez Alfaro Septiembre 2008 - Complejo ... · Son anticuerpos humanizados, por lo que su...

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Monitorización y efectos secundarios de la inmunosupresión en el transplante Monitorización y efectos secundarios de la inmunosupresión en el transplante Elisa Martínez Alfaro Septiembre 2008
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  • Monitorizacin y efectos secundarios de la inmunosupresin

    en el

    transplante

    Monitorizacin y efectos secundarios de la inmunosupresin

    en el

    transplanteElisa Martnez AlfaroSeptiembre 2008

  • IntroduccinIntroduccin

    Los transplantes de rganos requieren la utilizacin de frmacos inmunosupresores capaces de controlar la respuesta inmunitaria desencadenada por la presencia de antgenos ajenos al propio organismo.

  • Respuesta inmunitariaRespuesta inmunitaria

    La respuesta inmunitaria depende del reconocimiento del antgeno por los linfocitos T, bien a travs de las clulas presentadoras de antgeno (monocito, macrfago, clulas dendrticas, clulas B) o directamenteLos linfocitos T se activan tras este reconocimiento antignico, produciendo en primer lugar IL-2

  • Respuesta inmunitariaRespuesta inmunitariaMacrfagos y monocitos fagocitan el antgeno, lo presentan para su reconocimiento por los linfocitos y liberan citoquinas

    (IL-1), facilitando as la

    activacin de las clulas T y su diferenciacin a Tc y Th1, que liberan interferon

    gamma, factor de necrosis

    tumoral (TNF) etc.Estas citoquinas

    tienen capacidad

    citotxica directa, estimulan a otras clulas (macrfagos, clulas NK, linfocitos T citotxicos) y facilitan la migracin de leucocitos al foco inflamatorio

  • Respuesta inmunitariaRespuesta inmunitaria

    Las clulas B inducen la diferenciacin a Th2, que libera citoquinas

    (IL-4, IL-5 y IL-

    6), que estimulan a la propia clula B y la transforma en clula plasmtica productora de anticuerpos.Los anticuerpos pueden facilitar el aclaramiento de los antgenos por clulas fagocticas al unirse a ellos o mediante la estimulacin de la citotoxicidad

    mediada

    por anticuerpos, dependiente de las clulas NK

  • Frmacos inmunosupresoresFrmacos inmunosupresoresLa mayora de los frmacos inmunosupresores interfiere con los linfocitos T, clulas centrales en la regulacin de la respuesta inmunitariaSe dividen por su mecanismo de accin en :

  • Frmacos inmunosupresoresFrmacos inmunosupresoresFrmacos que interfieren la transmisin del estmulo al ncleo celular

    CorticosteroidesFrmacos que se fijan a las inmunofilinas

    Inhibidores de la calcineurina: Ciclosporina y Tacrolimus

    Inhibidores de la mTOR: Sirulimus

    y EverolimusFrmacos que interfieren la divisin celular

    Azatioprinacido micofenlico

    Frmacos que interfieren la accin del antgeno en el receptor del linfocito T

    Accin sobre molculas situadas en la membrana celular: Anticuerpos

  • Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Ciclosporina A: es un pptido cclico compuesto por 11 aminocidos, originalmente obtenido de un hongo denominado Tolypocladium inflatum. Tacrolimus: es un macrlido, derivado del hongo Streptomyces tsukubaensis.El mecanismo de accin fundamental de estos frmacos es la inhibicin de la produccin de linfoquinas, incluida la IL-2, cuyo papel es fundamental en la diferenciacin y proliferacin de los linfocitos T citotxicos

  • Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Estos frmacos bloquean la transcripcin del gen que codifica la IL-2. La diferencia entre ambos es la potencia inmunosupresora, mayor en el caso de Tacrolimus

    entre 10 y 100 veces superior in vitro

    Ambos frmacos pueden administrarse por va intravenosa o por va oral.La biodisponibilidad oral es baja y variable, porque son frmacos muy lipoflicos

    y se metabolizan por enzimas

    del citocromo P450Los alimentos reducen la absorcin de Tacrolimus, por lo que se aconseja separarlo de la ingesta al menos una hora. Se est desarrollando una forma de Tacrolimus

    de

    liberacin sostenida

  • Mecanismo de accin de los inmunosupresores

    Mecanismo de accin de los inmunosupresores

  • Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Circulan por la sangre unidos en un 60% a las clulas sanguneas (principalmente glbulos rojos) y el 40% restante se encuentra en el plasma (ms del 90% unido a lipoproteinas). La difusin a tejidos es elevadaEl aclaramiento se realiza principalmente por el citocromo P450, isoenzima 3A4. Los metabolitos son eliminados principalmente por la bilis y algunos de ellos tienen actividad inmunosupresora

  • Farmacocintica de los inmunosupresores

    Farmacocintica de los inmunosupresores

  • Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Debido a la gran variabilidad intra

    e interindividual de la farmacocintica de estos frmacos y a su estrecho margen teraputico, es preciso monitorizar las concentraciones en sangre para ajustar la posologa.El mejor parmetro para monitorizar estos frmacos es el rea bajo la curva de concentraciones sanguneas a lo largo del tiempo (ABC), puesto que representa la exposicin total al frmaco y se relaciona con la evolucin de los pacientes, tanto en la prevencin del rechazo como en la aparicin de efectos adversos. Pero el clculo del ABC es complicado En el caso de Tacrolimus

    hay una buena correlacin

    entre el ABC y el valor de la concentracin mnima sangunea

  • Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Para al ciclosporina se recomienda la determinacin dos horas tras la administracin El rango teraputico depende del tipo de transplante, del tiempo transcurrido y del tratamiento inmunosupresor concomitanteVer siguiente tabla

  • Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Efectos adversos

    Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Efectos adversosAmbos frmacos pueden dar lugar a efectos adversos graves, la mayora dosis dependientesNefrotoxicidad

    es dependiente de la dosis y puede

    limitar el uso de estos frmacos y desde luego contraindica su asociacin. Afecta al 25-37% de los pacientesHTA se asocia a una retencin de sodio y lquidos que responde a los diurticos y betabloqueantes, s/t relacionada con ciclosporinaSntomas neurolgicos se relacionan sobre todo con Tacrolimus, destacando temblor, parestesias y menos frecuente cefalea y convulsiones

  • Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Efectos adversos

    Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Efectos adversosDisminuyen la secrecin de insulina glucemia

    Diabetes s/t con TacrolimusHipercolesterolemia e hipertrigliceridemia

    s/t con

    CiclosporinaHiperpotasemia, hipermagnesemiaAlteraciones GI: diarrea, elevacin de transaminasasHipertricosis

    e hiperplasia gingival con Ciclosporina

    Aumento de infecciones y neoplasias, principalmente linfomas de clulas B y tumores cutneos (carcinomas y sarcoma de Kaposi)

  • Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Interacciones farmacocinticas

    Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A y Tacrolimus

    Interacciones farmacocinticasPor inhibicin o induccin de las enzimas hepticas (P450), que pueden llevar a niveles infrateraputicos

    o txicos, que

    puede poner en peligro la vida del injerto o del pacienteLa toxicidad renal se potencia al asociar otros frmacos nefrotxicos

    como

    aminoglucsidos, anfotericina

    B, trimetroprim, IECASCiclosporina puede aumentar la toxicidad muscular de lovastatina

    y colchicina

  • Inhibidores de la mTOR Sirolimus

    y Everolimus

    Inhibidores de la mTOR Sirolimus

    y Everolimus

    Sirolimus

    o Rapamicina

    y Everolimus

    son macrlidos de estructura similar a Tacrolimus, sin embargo con mecanismo de accin diferenteNo interaccionan con la calcineurina

    sino

    con una protena nuclear mTOR, encargada de regular el ciclo celularInterfieren en las fases tardas de la estimulacin linfocitaria, bloquean la proliferacin de linfocitos T y la sntesis de anticuerpos

  • Inhibidores de la mTOR Sirolimus

    y Everolimus

    Inhibidores de la mTOR Sirolimus

    y Everolimus

    Son frmacos muy lipoflicos, con una biodisponibilidad reducidaSe unen mayoritariamente a clulas sanguneas y slo un 8% circula en plasma unido a lipoproteinas

    o como frmaco libre

    Se metabolizan a travs del citocromo P450, isoenzima CYP3A4 y presenta mltiples interacciones con los inhibidores o inductores de este isoenzima, al igual que ocurre con los inhibidores de la calcineurina. La ciclosporina inhibe el metabolismo de sirolimus

    y everolimus

    y da lugar a un incremento de las concentraciones de estos frmacos

  • Inhibidores de la mTOR Sirolimus

    y Everolimus

    Inhibidores de la mTOR Sirolimus

    y Everolimus

    Tienen una semivida larga lo que permite una nica administracin diariaSe monitoriza la concentracin predosis

    en

    sangre total.El rango teraputico del Sirolimus

    es de 4-12

    mg/ml, de forma concomitante con ciclosporina y 12-20 ng/ml si se administra en monoterapiaPara Everolimus

    se recomienda mantener

    concentraciones predosis

    por encima de 3ng/ml, que se asocia con una menor incidencia de rechazo agudo, y como lmite superior aconsejable 8 ng/ml

  • Inhibidores de la mTOR

    Sirolimus

    y Everolimus

    Efectos adversos

    Inhibidores de la mTOR

    Sirolimus

    y Everolimus

    Efectos adversos

    Ms frecuentes (35%) HipertrigliceridemiaHipercolesterolemia Mielosupresin (leucopenia, trombocitopenia, anemia)

    Menos frecuentesDiarreaHepatotoxicidadOtotoxicidad PancreatitisReacciones psicticas

  • CorticosteroidesCorticosteroides

    Su actividad inmunosupresora es el resultado de la alteracin de la funcin de los macrfagos y linfocitos sobre

    La capacidad quimiotctica,El procesamiento y la presentacin del antgenoLa sntesis y liberacin de IL-1 y otras citoquinas

    que activan a los linfocitos

    Capacidad del linfocito TH activado para producir IL-2

    Tienen poco efecto sobre la produccin de anticuerpos

  • Corticosteroides Efectos secundarios

    Corticosteroides Efectos secundarios

    Intolerancia hidroacrbonadaAtrofia muscularOsteoporosisRetraso o alteracin del desarrolloRetencin hidrosalinaHipertensin arterialSndrome de Cushing

    cuando se administra

    mucho tiempo a dosis elevadas

  • CorticosteroidesCorticosteroidesLa tendencia actual es la reduccin de la dosis hasta llegar incluso a la suspensin, lo cual es posible gracias a la asociacin de otros frmacos inmunosupresores. Los ms usados son prednisona o prednisolonaEn el rechazo agudo se utiliza metilprednisolona

    por va intravenosa y a

    dosis elevadas

  • AzatioprinaAzatioprinaEs un derivado imidazlico

    de la 6-

    mercaptopurina

    perteneciente al grupo de los anlogos de las purinasInhibe la sntesis celular y la proliferacin de los linfocitos T y B una vez activados por la IL-2, porque inhibe la sntesis de las purinas, de forma no selectiva sobre todas las clulas en replicacinTiene buena biodisponibilidad va oral

  • AzatioprinaAzatioprina

    Se metaboliza en hgado y se elimina por rinEl Alopurinol

    inhibe el metabolismo de la

    AzatioprinaEfectos secundarios:

    Mielotoxicidad

    principalmente leucopenia dosis dependienteHepatitisUrticaria

  • cido micofenlicocido micofenlico

    Es un inhibidor de la inosn-monofosfato- deshidrogenasa (IMP), que altera el metabolismo

    de las purinas y secundariamente la sntesis de ADN en los linfocitos B yTPara aumentar su biodisponibilidad este frmaco se administra en dos formas galnicas diferentes como ester

    micofenolato

    de mofetilo

    (MMF) o

    como sal sdica (MPS). 1gr de MMF equivale a 720 mg

    de MPS. Tienen diferente biodisponibilidad y

    velocidad de absorcinSe metaboliza por el hgado Se elimina por va renal

  • Farmacocintica de los inmunosupresores

    Farmacocintica de los inmunosupresores

  • cido micofenlicocido micofenlico

    La monitorizacin no es una prctica de rutinaEfectos secundarios escasos:

    Nauseas, vmitos, gastritis, meteorismo, anorexia, diarreaLeucopenia, anemia, pancitopenia

  • Otros inmunosupreaors

    que interfieren con la divisin celular

    Otros inmunosupreaors

    que interfieren con la divisin celular

    Metotrexato y Ciclofosfamida: Son citostticos

    con actividad

    inmunosupresora no selectivaSe utilizan dosis menores que en el tratamiento de neoplasiasIndicados s/t en la preparacin del transplante de mdula sea y en el tratamiento de la enfermedad injerto contra husped o cuando no se toleran otros inmunosupresores

  • Frmacos que interfieren la accin del antgeno en el receptor del linfocito T

    Frmacos que interfieren la accin del antgeno en el receptor del linfocito T

    Anticuerpos monoclonales: Anticuerpos antiCD25

    Anticuerpos anti-CD3 (muromonab)

    Otras inmunoglobulinas

  • Anticuerpos antiCD25Anticuerpos antiCD25

    La molcula CD25 forma parte del receptor de la IL-2 en la pared de los linfocitos. Bloquean la unin de la IL-2 a su receptor y por tanto la respuesta proliferativa de los linfocitosSe han desarrollado dos anticuerpos monoclonales humanizados:

    DaclizumabBasiliximab

  • Mecanismo de accin de los inmunosupresores

    Mecanismo de accin de los inmunosupresores

  • Anticuerpos antiCD25Anticuerpos antiCD25

    No actan sobre las clulas en reposoSon anticuerpos humanizados, por lo que su inmunogenicidad

    es mnima

    Bien tolerados Posologa:

    5 dosis en 8 semanas de Daclizumab2 dosis en 4 semanas de Baisiliximab

  • Anticuerpos anti-CD3 Muromonab

    Anticuerpos anti-CD3 Muromonab

    Son anticuerpos de origen animal frente a la glicoproteina

    CD3, molcula de la superficie de los

    linfocitos humanos, asociada al complejo especfico de las clulas T, capaz de reconocer el antgeno. El resultado es una disminucin inicial importante en el nmero de clulas T circulantes en sangre, que cuando reaparecen, carecen de esta glicoprotena CD3 y del complejo especfico y por lo tanto son incapaces de reconocer antgenos y generar respuesta inmune

  • Muromonab Efectos adversos

    Muromonab Efectos adversos

    Fiebre, escalofrosDisnea, dolor torcicoNauseas, diarreaTembloresTras la primera dosis de tto

    se han descrito

    efectos adversos graves, aunque poco frecuentes como EAP y meningitis aspticaPara disminuir los efectos adversos se recomienda su administracin en bolus

    y con filtro y la

    asociacin de un corticosteroide, antihistamnico y paracetamol, antes de su administracin

  • Tratamiento inmunosupresor en el transplante de rganos

    Tratamiento inmunosupresor en el transplante de rganos

    Pauta clsica: Ciclosporina, Azatioprina

    y CorticoidesTras la comercializacin de Tacrolimus, este sustituy en muchos casos a la Ciclosporina, por la mejor monitorizacin y menos efectos secundarios estticos (hipertricosis)Azatioprina

    fue sustituido por cido Micofenlico

    que

    no produce mielosupresinLos nuevos frmacos Everolimus

    y Sirolimus

    pueden

    sustituir a los inhibidores de la calcineurinaLos anticuerpos se utilizan en la induccin, durante el transplanteExiste una tendencia clara a la retirada de los corticoides

    Monitorizacin y efectos secundarios de la inmunosupresin en el transplanteIntroduccinRespuesta inmunitariaRespuesta inmunitariaRespuesta inmunitariaFrmacos inmunosupresoresFrmacos inmunosupresoresInhibidores de la calcineurinaCiclosporina A y TacrolimusInhibidores de la calcineurinaCiclosporina A y TacrolimusMecanismo de accin de los inmunosupresoresInhibidores de la calcineurinaCiclosporina A y TacrolimusFarmacocintica de los inmunosupresoresInhibidores de la calcineurinaCiclosporina A y TacrolimusInhibidores de la calcineurinaCiclosporina A y TacrolimusNmero de diapositiva 15Inhibidores de la calcineurinaCiclosporina A y TacrolimusEfectos adversosInhibidores de la calcineurinaCiclosporina A y TacrolimusEfectos adversosInhibidores de la calcineurinaCiclosporina A y TacrolimusInteracciones farmacocinticasNmero de diapositiva 19Inhibidores de la mTORSirolimus y EverolimusInhibidores de la mTORSirolimus y EverolimusInhibidores de la mTORSirolimus y EverolimusInhibidores de la mTOR Sirolimus y Everolimus Efectos adversosCorticosteroidesCorticosteroidesEfectos secundariosCorticosteroidesAzatioprinaAzatioprinacido micofenlicoFarmacocintica de los inmunosupresorescido micofenlicoOtros inmunosupreaors que interfieren con la divisin celularFrmacos que interfieren la accin del antgeno en el receptor del linfocito TAnticuerpos antiCD25Mecanismo de accin de los inmunosupresoresAnticuerpos antiCD25Anticuerpos anti-CD3MuromonabMuromonabEfectos adversosTratamiento inmunosupresor en el transplante de rganos