Inhibición enzimatica BQI 2008
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III. Inhibicin enzimticaIII. Inhibicin enzimtica
Inhibidor:Efector que hace disminuir la actividad enzimtica, a travs de interacciones con el centro activo u otros centros especficos .
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InhibidoresInhibidores
Inhibidores Reversibles: establece un equilibrio con la enzima libre, con el complejo enzima-substrato o con ambosCompetitivoMixtos (caso particular: No competitivo)Acompetitivo
Inhibidores Irreversibles: modifica qumicamente a la enzima
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El inhibidor se fija al centro activo de la enzima libre, impidiendo la fijacin del substrato: Inhibicin Competitiva
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Inhibicin competitiva:Ks
= K2 = [E] [S] [ES ] = [E][S]/KsK1 [ES]
KI = [E] [I] [EI ] = [I][E]/KI [EI]
Si vo=k3 [ES] Vo = ____k3 [ES]_____[E]t [E]+ [ES] + [EI]
Si k3 [E]t = Vmax Vo = [ES]Vmax [E]+ [ES]
Vo = [E][S]/Ks Vo = [S]/KsVmax [E]+ [E][S]/Ks + [I][E]/KI Vmax 1 + [S]/Ks+ [I]/KI
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Caractersticas:- Las fijaciones de substrato e inhibidor son mutuamente exclusivas- A muy altas concentraciones de substrato desaparece la inhibicin- Por lo general, el inhibidor competitivo es un anlogo qumico del sustrato.- El inhibidor es tan especfico como el substrato
Se define una constante deequilibrio de disociacin delinhibidor:
Ki =[E] [I][EI]
Inhibicin Competitiva
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En condiciones de estado estacionario, llamando y a la concentracin del complejo EI, para la inhibicin competitiva obtenemos el sistema de ecuaciones
vV s
Ki
Ks
mx
m
i
=
+
+1
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Grfico de Lineweaber - Burk para al inhibicin competitiva
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Por tanto, en la inhibicin competitiva,
1. El efecto cintico del inhibidor es el aumento aparente de la Km, que aparece multiplicada por el factor (1 + i/Ki)
2. La Vmax no aparece modificada; para concentraciones muy altas del substrato, v = Vmax, igual que en ausencia de inhibidor
3. Cuanto ms pequeo sea el valor de Ki mayor ser la potencia del inhibidor competitivo.
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Inhibidor
competitivo Sustrato
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BACTERIA PATHWAY
PABA FolicAcid
H2N- -COOH
OHN- -C-NH-CH-COO-
CH2CH2COO-H2N-
N
NN
HN
O
E*
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NH2
O=S=O|NH2
SULFADRUGS
IcompNH2
C=O|OH
S = PABA
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El inhibidor de tipo mixto se fija a la enzima independientemente de que lo haga o no el substrato; el inhibidor, por tanto, no impide la fijacin del substrato a la enzima, pero s impide la accin cataltica
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El inhibidor acompetitivo se fija nicamente al complejo enzima-substrato una vez formado, impidiendo la accin cataltica
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Plot de Lineweaber-Burk para inhibicin acompetitiva
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Inhibicin Irreversible- Los inhibidores irreversibles reaccionan con un grupoqumico de la enzima, modificndola covalentemente
- Su accin no se describe por una constante de equilibrio Ki, sino por una constante de velocidad ki:
E + I E- Los inhibidores irreversibles son, por lo general, altamente txicos.
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1. Reactivos de grupos -SH
2. Organofosfricos
3. Ligandos de metales
4. Metales pesados
Algunos tipos de inhibidores irreversibles
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Ligandos de coordinacin de metales
Es el caso del ion cianuro, CN-
Se fija con gran afinidad a la sexta posicin de coordinacin del Fe hemnico, impidiendo toda modificacin posterior.
Por ello acta sobre sistemas de Fe hemnico con la sexta posicin de coordinacin libre, como la citocromo oxidasa, de lo que deriva su elevadsima toxicidad
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InactivadoresInactivadores suicidassuicidas(Inhibidores activados enzimticamente)
- Se trata de molculas que se unen al centro activo de manera especfica, igual que el substrato o los inhibidores competitivos
- Una vez unidos al centro activo, la enzima transforma lamolcula en una especie qumica muy reactiva que
modifica covalentemente a la enzima, inactivndola
- Tienen por tanto (a) la especificidad del inhibidor competitivo y (b) la potencia de los inhibidores irreversibles
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Un paso ms all en el desarrollo de inhibidores potentes es el concepto de Anlogo de Estado de Transicin (AET)
- El inhibidor no es estrictamente anlogo del substrato,sino del Estado de Transicin de la reaccin.
- La afinidad de las enzimas por los AET es enorme, delorden nM o pM, con lo que la fijacin es tan fuerte quepuede considerarse irreversible
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Importancia del conocimiento de la Importancia del conocimiento de la inhibicin inhibicin enzimticaenzimtica en el diseo de en el diseo de
drogasdrogas
antibiticos
inhibidores para ell tratamiento contra el cncer
Inhibidores de La ciclooxigenasa (COX) es inhibida porAntiinflamatorios No Esteroidales (AINES)
Inhibidores de las proteasas del HIV