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Informe Técnico

Estrategia para la Vigilancia de laboratorio de la resistencia a los antimicrobianos de microorganismos de importancia en salud pública

(Período: 2018)

Cita sugerida: Jiménez Pearson Antonieta*, Chaverri Murillo Jorge, Pérez Corrales Cristian, Ramirez

Cardoce Manuel, Bolaños Acuña Hilda María y Grupo de trabajo de la Estrategia para la Vigilancia de

Laboratorio de la resistencia a los antimicrobianos en microorganismos de importancia en salud

pública. ”Informe técnico: Estrategia Vigilancia de laboratorio de la resistencia a los antimicrobianos de

microorganismos de importancia en salud pública, 2018”. Tres Ríos, Costa Rica: Inciensa, abril 2020.

* [email protected]

Centro Nacional de Referencia de

Bacteriología

Resumen

La vigilancia de laboratorio de la resistencia a los antimicrobianos genera información fundamental para la toma de decisiones relacionadas al tratamiento individual y empírico de infecciones asociadas a la atención de la salud y de la comunidad, así como para la elaboración de políticas locales y nacionales sobre el uso de antimicrobianos. Convencidos de la importancia de contar con esta información, se conformó un grupo de trabajo interdisciplinario para la elaboración de la propuesta: Estrategia para la vigilancia de laboratorio de la resistencia a los antimicrobianos en microorganismos de importancia en salud pública.

Con este informe se demuestra que es posible obtener en una sola base de datos, la información de resistencia a los antibióticos de diferentes microorganismos asociada a datos epidemiológicos, de forma estandarizada, con capacidad de clasificar los aislamientos asociados a la atención de la salud y los de la comunidad, proveniente del trabajo de rutina de los laboratorios clínicos de cuatro hospitales nacionales del sector público (dos generales y dos especializados) y un hospital privado, planteando una respuesta a la necesidad de información a nivel local, institucional y nacional con un mismo sistema.

Instituto Costarricense de Investigación y Enseñanza en Nutrición y Salud

Centro Nacional de Referencia de Bacteriología

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Documento elaborado por:

Antonieta Jiménez Pearson e Hilda María Bolaños Acuña

Laboratorio de Antimicrobianos, Centro Nacional de Referencia de Bacteriología-Inciensa,

Coordinador de la Estrategia para la Vigilancia de laboratorio de la resistencia a los

antimicrobianos de microorganismos de importancia en salud pública

Revisado por:

Jorge Chaverri Murillo. Servicio de Infectología, Hospital Rafael A. Calderón Guardia

Cristian Pérez Corrales. Laboratorio Clínico, Hospital Nacional de Niños

Manuel Ramírez Cardoce. Servicio de Infectología, Hospital San Juan de Dios

Los datos incluidos en este informe fueron obtenidos por los laboratorios de los Establecimientos de

Salud participantes de la Estrategia para la Vigilancia de laboratorio de la resistencia a los

antimicrobianos de microorganismos de importancia en salud pública, a través del trabajo realizado por

los grupos Interdisciplinarios de cada establecimiento de salud (Anexo 1).



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Tabla de contenido

Siglas ......................................................................................................................................................................... 4

Antecedentes ............................................................................................................................................................ 5

Metodología ............................................................................................................................................................... 6

Resultados ................................................................................................................................................................. 9

Aislamientos provenientes de LCR ..................................................................................................................... 9

Aislamientos provenientes de sangre ............................................................................................................... 12

Resistencia a los antimicrobianos en Escherichia coli de sangre .............................................................. 13

Resistencia a los antimicrobianos en Kebsiella pneumoniae de sangre ................................................... 16

Resistencia a los antimicrobianos en Pseudomonas aeruginosa de sangre ............................................. 18

Resistencia a los antimicrobianos en Staphylococcus aureus de sangre ................................................. 21

Aislamientos provenientes de orina .................................................................................................................. 23

Resistencia a los antimicrobianos en Escherichia coli de orina .................................................................. 24

Resistencia a los antimicrobianos en Klebsiella pneumoniae de orina ...................................................... 28

Conclusiones ........................................................................................................................................................... 30

Referencias bibliográficas ...................................................................................................................................... 31

Anexo 1:Grupos de trabajo interdisciplinarios por Establecimiento de Salud ................................................... 33

Anexo 2:Abreviaturas utilizadas para los antimicrobianos en los gráficos de resistencia a los antimicrobianos ....................................................................................................................................................... 34



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Siglas

AAAS Aislamiento asociado a la atención de la salud

AAC Aislamiento asociado a la comunidad

CNRB Centro Nacional de Referencia de Bacteriología

CLSI Clinical and Laboratory Standard Institute

CMI Concentración mínima inhibitoria

BLEE β-lactamasa de espectro extendido

Inciensa Instituto Costarricense de Investigación y Enseñanza en Nutrición y Salud

LCR Líquido cefalorraquídeo

MBL-NDM Metalo-β-lactamasa tipo New Delhi

OPS/OMS Organización Panamericana de la Salud/ Organización Mundial de la Salud

PCR Reacción en cadena de la polimerasa

PSA Prueba de sensibilidad a los antibióticos

RAM Resistencia a los antimicrobianos

ReLAVRA Red Latinoamericana de la Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos

RNLB Red Nacional de Laboratorios de Bacteriología

WHONET World Health Organization Network



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Informe Técnico

Estrategia para la Vigilancia de laboratorio de la resistencia a los antimicrobianos

de microorganismos de importancia en salud pública

(Período: 2018)

Antecedentes

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) es un problema de gran magnitud a nivel mundial, que conlleva serias dificultades en el tratamiento de infecciones asociadas a la atención de la salud y adquiridas en la comunidad, causadas por organismos resistentes a la mayoría de los antimicrobianos disponibles (CDC, 2019; OMS, 2016).

Siendo que la RAM afecta todas las áreas en las que se utilizan antimicrobianos y en busca de su contención, es que en el 2015 la Organización Mundial de la Salud (OMS) junto con la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE) y la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO) presentan un Plan de Acción Mundial sobre la Resistencia a los Antimicrobianos (OMS, 2016). Este Plan ha sido tomado como base por los países miembros para la elaboración de planes nacionales para lograr la contención de la RAM y el uso adecuado de las viejas y nuevas moléculas, con el fin de mantener las posibilidades de tratamiento. De esta forma, desde el 2018 Costa Rica cuenta con un Plan Nacional de Contención de Resistencia a los Antimicrobianos (MINSACR, 2018). Además, desde el 2012 Resistencia a los Antimicrobianos es un evento de notificación obligatoria incluido en el Reglamento de Vigilancia de la Salud de Costa Rica (MINSACR, 2017). Según este Reglamento, los Centros Nacionales de Referencia del Inciensa son los responsables de coordinar la vigilancia basada en el laboratorio, por lo que en respuesta a este mandato, el Centro Nacional de Referencia de Bacteriología (CNRB) del Inciensa, inicia en el 2012 un Plan Piloto para la Vigilancia de Laboratorio de la RAM junto con un grupo interdisciplinario de profesionales del Hospital Nacional de Niños, conformado por miembros del Laboratorio de Bacteriología y de Vigilancia Epidemiológica de dicho establecimiento de salud (ver integrantes en Anexo 1). Con este trabajo se logró demostrar que era posible la recolección y el análisis de los datos de laboratorio de RAM empleando los sistemas informáticos disponibles en el laboratorio. Además, estos primeros datos fueron utilizados por dicho establecimiento de salud para realizar modificaciones en el protocolo de tratamiento de las infecciones urinarias no complicadas, basándose en los datos presentados en el Informe Resistencia a los antibióticos



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en bacilos Gram negativo aislados de orina en el HNN, período 14 de febrero 2013 a diciembre 2014 (VIRAHNN, 2015).

A partir del 2014, de forma voluntaria se unen cuatro hospitales al Plan Piloto, cada uno con su grupo interdisciplinario conformado por miembros del Laboratorio de Bacteriología, de Vigilancia Epidemiológica y de Infectología. Hoy en día, además del H. Nacional de Niños (HNN), participan en este proyecto el H. Nacional de Geriatría y Gerontología Dr. Raúl Blanco Cervantes (HNGG), H. Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia (HRCG), H. San Juan de Dios (HSJD) y H. La Católica (HLaC). Los integrantes de los grupos de trabajo por establecimiento de salud se incluyen en el Anexo 1.

A continuación se presenta el análisis descriptivo de los datos de la vigilancia de laboratorio de la RAM, de los establecimientos de salud antes mencionados, para el año 2018 (Anexo 1). Uno de los logros principales que se evidencia en este informe es la clasificación de los microorganismos incluidos en la vigilancia en: aislamientos asociados a la atención de la salud o a la comunidad, información que han logrado recolectar pocos países a nivel mundial, según el informe del Sistema Mundial de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos (GLASS) (OMS, 2018).

A nuestro conocimiento, este es el primer informe de vigilancia de laboratorio de resistencia a los antimicrobianos de microorganismos de importancia clínica en Costa Rica, que demuestra que es posible disponer de esta información a partir del análisis de las bases de datos obtenidas del trabajo de rutina de la Red Nacional de Laboratorios de Bacteriología.

Metodología

• En este informe se incluyen los datos obtenidos directamente de los laboratorios clínicos de los cinco establecimientos de salud que participan del Plan Piloto (H. Nacional de Niños, H. Nacional de Geriatría y Gerontología Dr. Raúl Blanco Cervantes, H. Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia, H. San Juan de Dios y H. La Católica). Cada uno de estos establecimientos cuenta con un grupo de trabajo interdisciplinario conformado por profesionales del Laboratorio de Bacteriología, Vigilancia Epidemiológica e Infectología (Anexo 1); lo que hace posible la recolección de la información correspondiente a todas las variables incluidas.

• Para la recolección de los datos se siguió el procedimiento descrito en la “Guía del Plan Piloto: Vigilancia de laboratorio de la resistencia a los antimicrobianos de microorganismos de importancia en salud pública” (Grupo de trabajo Plan Piloto VIRAM, 2019).



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• La identificación microbiana y la prueba de sensibilidad a los antimicrobianos (PSA) se realizó en los cinco establecimientos de salud utilizando el sistema automatizado Vitek 2.

• Los datos de identificación y PSA fueron extraídos directamente del Vitek-Copérnico por el responsable de cada uno de los laboratorios y posteriormente se convirtieron a un archivo dbase utilizando una configuración estandarizada de BacLink-WHONET suministrada por el CNRB-Inciensa.

• Los datos de cada establecimiento de salud se enviaron al CNRB-Inciensa donde se realizó la depuración, el análisis global de los datos empleando el software libre WHONET de la OMS (www.whonet.org) y se elaboró la propuesta de informe técnico, la cual fue sometida a revisión y aprobación por los participantes en esta vigilancia.

• Las variables incluidas en el análisis fueron: número de identificación (cédula o número de expediente), nombre y apellidos, fecha de nacimiento, sexo, tipo de muestra, servicio, tipo de aislamiento, identificación microbiana, prueba de sensibilidad a los antimicrobianos (incluyendo la lectura y la interpretación). La información que permite la identificación del paciente (nombre, cédula o expediente) se mantuvo en anonimato y se utilizó únicamente para asegurar que se incluyera en el análisis un único aislamiento por paciente.

• En el análisis de datos se incluyeron tres tipos de muestra: líquido cefalorraquídeo (LCR), sangre y orina. Para los gráficos de distribución de organismos se tomaron en cuenta todos los organismos aislados. En el análisis de los perfiles de resistencia se incluyen los organismos más frecuentes. En el caso de orina se presentan los dos más frecuentes Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae.

• Cada organismo se clasificó como aislamiento asociado a la atención de la salud (AAAS) o aislamiento asociado a la comunidad (AAC), empleando las definiciones de la Guía del Plan Piloto (Grupo de trabajo Plan Piloto VIRAM, 2019):

AAAS: toda cepa aislada de una muestra recolectada de un paciente 48 horas (día 3) posterior a la admisión al centro de salud. También comprende los aislamientos microbiológicos realizados después del alta hospitalaria hasta 72 horas del egreso del paciente, así como los aislamientos obtenidos de un paciente sometido a un procedimiento de salud ambulatorio (ej. clínica de heridas, hemodiálisis, quimioterapia). Además, incluye los aislamientos realizados a los trabajadores del establecimiento de salud. Este tipo de aislamiento a su vez deberá ser clasificado si es propio del hospital que vigila (tipo 1) o si es de otro hospital o establecimiento de salud (tipo 2 ).

AAC: toda cepa aislada de una muestra recolectada de un paciente que proviene de la comunidad (que no ha recibido atención de la salud 48 horas antes de la toma de la



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muestra). Incluye además aquellas cepas aisladas de un paciente posterior a las 72 horas de haber egresado de un establecimiento de salud. Este tipo de aislamiento a su vez deberá ser clasificado si es un paciente que se mantiene ambulatorio como (tipo 3) o con hospitalización (tipo 4); este último escenario cuando el paciente del cual proviene el aislamiento microbiológico fuese hospitalizado.

• Los antibióticos incluidos en el análisis se seleccionaron debido a que son opciones de tratamiento en el país o son necesarios para la determinación de mecanismos de resistencia a los antimicrobianos de importancia clínica y otros para fines epidemiológicos. Se incluyeron en el análisis los antibióticos recomendados según especie, eliminando antibióticos con resistencias naturales, aunque estas resistencias se utilizaron para corroborar los datos de laboratorio, por ejemplo que todas las cepas de K. pneumoniae incluidas presentaran resistencia a ampicilina o que todas las cepas de P. aeruginosa presentaran resistencia a trimetoprima sulfametoxazol. Las abreviaturas empleadas para los antibióticos incluidos en los gráficos se muestran en el Anexo 2.

• Para la interpretación de la PSA se utilizó la Norma M100 de CLSI, correspondiente al año en que se realizó el análisis de los datos (CLSI, 2019), a excepción de la cefalotina, que se interpretó con el punto de corte de CLSI 2015.

• El análisis de datos se realizó tomando en cuenta algunas recomendaciones de la Norma para el análisis y la presentación de datos de PSA (CLSI M39-A4, 2014), en el que se indica que se deben incluir en los análisis de perfiles de susceptibilidad-resistencia solo aquellas especies con 30 o más aislamientos. En los casos en que se consideró necesario incluir datos de resistencia a pesar de ser un número menor a 30 aislamientos, se agregó el dato en número y no en porcentaje, por ejemplo resistencia a carbapenemes en bacilos Gram negativos aislados de LCR.

• La información de resistencia a los diferentes antibióticos evaluados se presenta en gráficos de barras, incluyendo el número de aislamientos no sensibles (sumatoria de intermedio + resistente). En el caso de cefepima en Enterobacterales se incluye la clasificación “sensibilidad dosis dependientes más resistentes” (SDD + R).



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Resultados

Aislamientos provenientes de LCR

Durante el 2018 se obtuvo información de 143 microorganismos de líquido cefalorraquídeo (LCR). El agente aislado con mayor frecuencia fue Staphylococcus spp. (39,9 %), de los cuales 10 corresponden a S. aureus y 47 a otras especies de Staphylococcus. Los 86 aislamientos restantes pertenecen a otros géneros bacterianos (n = 69; 48,3 %) o a hongos y levaduras (n = 17; 11,9 %), incluyendo Cryptococcus neoformas, Candida albicans o C. parapsilosis, como lo muestra la distribución de organismos de la Figura 1.

Figura 1 Distribución de organismos aislados de LCR para el 2018

N: 143

Notas: Staphylococcus spp. incluye todos los aislamientos de especies diferentes a S. aureus. Streptococcus sp. incluye todas las especies diferentes a S. pneumoniae. En la categoría “Otros” se incluyen: Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complejo, Citrobacter koseri, Klebsiella aerogenes, Neisseria meningitidis, Pantoea agglomerans, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia.

Datos referidos por: H. Calderón Guardia, H. Nacional de Geriatría y Gerontología, H. Nacional de Niños, H. San Juan de Dios, H. La Católica.



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Como se muestra en el Cuadro 1, de los 143 aislamientos de LCR, 67 (46,8 %) se clasificaron como asociados a la atención de la salud, 23 (16,1 %) asociados a la comunidad y 53 (37,1 %) no se lograron clasificar.

Cuadro 1 Distribución de aislamientos totales de LCR,

según tipo de aislamiento para el 2018. N: 143

AAAS : aislamiento asociado a la atención de la salud. AAC : aislamiento asociado a la comunidad.


Al agrupar los diferentes organismos según el tipo de aislamiento (asociado a la atención de la salud o a la comunidad), no se logra tener 30 o más aislamientos de un mismo género en una misma categoría de clasificación, por lo que no se realizó el análisis de perfiles de resistencia en porcentajes, según lo recomendado en la Norma M39-A4 de CLSI (CLSI M39-A4, 2014).

Staphylococcus spp. fue el género con mayor número de aislamientos de LCR (n = 57), de los cuales 35 (61,4 %) eran meticilino resistentes. Todos los aislamientos se clasificaron como sensibles a vancomicina según el punto de corte para este antibiótico (M100 CLSI, 2019). A pesar de esto, 5 (8,8 %) aislamientos presentaron una CMI de 2 µg/mL y 32 (56,1 %) una CMI

de 1 µg/mL para vancomicina, valores que se relacionan con posibilidad de falla de tratamiento.

El resto de los aislamientos (n = 20, 35,1 %) presentaron una CMI de 0,5 µg/mL.

Los cinco aislamientos de Enterococcus de este período fueron sensibles a vancomicina y de ellos uno presentó sensibilidad intermedia a linezolid (CMI de 4 µg/mL). Este fenotipo fue confirmado en el CNRB en dos aislamientos de E. faecalis referidos durante el 2018; sin



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embargo, según los datos de este informe, así como por la referencia de este tipo de aislamientos al CNRB, se trata de un fenotipo que continúa siendo inusual.

De los 35 aislamientos de Enterobacterales, seis (17,1 %) eran resistentes a cefalosporinas de tercera generación (cefotaxima y ceftazidima), identificados como: K. pneumoniae (n = 4), E. coli (n = 1) y Enterobacter cloacae (n = 1). En todos los aislamientos de K. pneumoniae y E. coli se detectó la presencia de β-lactamasa de espectro extendido (BLEE) por medio de Vitek, metodología que permite la detección de este mecanismo de resistencia en aislamientos de K. pneumoniae, K. oxytoca y E. coli.

En el caso de E. cloacae, se trata de una especie portadora de AmpC propia de especie, cuyo fenotipo salvaje muestra susceptibilidad a cefalosporinas. El aislamiento incluido presentó resistencia a cefalosporinas de tercera generación (cefotaxima y ceftazidima) y sensibilidad a cefepima, fenotipo indicativo de producción excesiva de la enzima (fenotipo de derrepresión) (Jacoby, 2009). Todos los aislamientos de Enterobacterales de este período fueron sensibles a carbapenemes.

En cuanto a los aislamientos de P. aeruginosa, 3 de los 11 aislamientos de este período, presentaron los parámetros de sospecha de carbapenemasa para Vitek recomendados por ReLAVRA y el CNRB (CAZ ≥ 16 μg/mL + IPM ≥ 2 μg/mL + MEM ≥ 1 μg/mL), uno de los cuales presentó además resistencia a amikacina, gentamicina y ciprofloxacina. Los tres aislamientos fueron referidos al CNRB para confirmación de mecanismos de resistencia, uno se confirmó como portador de carbapenemasa tipo Metalo-β-lactamasa (MBL) tipo IMP y VIM (por PCR). Los otros dos aislamientos se descartaron como portadores de carbapenemasa.



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Aislamientos provenientes de sangre

En el período analizado se obtuvo información de 2153 aislamientos. Los organismos más frecuentes, que constituyen el 76 % del total de aislamientos de sangre fueron: E. coli (19,5 %), Staphylococcus diferentes a S. aureus (17,2 %), S. aureus (14,9 %), Klebsiella sp. (12,2 %), Pseudomonas sp. (6,1 %) y Candida spp. (6,1 %) (Figura 2).

Figura 2 Distribución de organismos aislados de sangre, 2018

N: 2153

Nota: Staphylococcus spp. incluye todos los aislamientos de especies diferentes a S. aureus. Streptococcus sp. incluye todas las especies diferentes a S. pneumoniae. En la categoría “Otros” se incluyen: Aeromonas sp. (7), Morganella morganii (6), Burkholderia cepacia (5), Haemophilus influenzae (5), Pantoea agglomerans (4), Raoultella sp. (4), Streptomyces paraguayensis (2). Datos referidos por: H. Calderón Guardia, H. Nacional de Geriatría y Gerontología, H. Nacional de Niños, H. San Juan de Dios, H. La Católica.



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De los 2153 aislamientos de sangre, 1788 (83 %) se clasificaron según tipo de aislamiento; de estos 1187 (66,4 %) eran asociados a la atención de la salud y 297 (33,6 %) a la comunidad (Cuadro 2).

Cuadro 2 Distribución de aislamientos totales de sangre, seg ún tipo de aislamiento

2018. N: 2153

AAAS: aislamiento asociado a la atención de la salud. AAC: aislamiento asociado a la comunidad.


Resistencia a los antimicrobianos en Escherichia coli de sangre Escherichia coli fue el microorganismo que se aisló con mayor frecuencia de sangre en el 2018, con un total de 419 aislamientos, de los cuales 368 (87,8 %) se lograron clasificar según tipo de aislamiento de la siguiente manera: 173 (47 %) como AAAS y 195 (53 %) como AAC.

Como se observa en la Figura 3, ambos grupos (AAAS y AAC) muestran porcentajes de resistencia ≥ 20 % a los mismos antibióticos (ampicilina-AMP, ampicilina sulbactam-AMS, ciprofloxacina-CIP, gentamicina-GEN y trimetoprima sulfametoxazol-SXT), seguidos por la resistencia a cefalosporinas de tercera generación (cefotaxima-CTX, ceftazidima-CAZ) y cuarta generación (cefepima-FEP), que en el caso de los aislamientos AAAS presentan poco más del



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20 % de resistencia a CTX y CAZ. A pesar de esta similitud, en general el porcentaje de resistencia a los diferentes grupos de antibióticos fue mayor en el caso de los AAAS en comparación con los AAC.

Por otra parte, al analizar la resistencia a cefalosporinas de amplio espectro y la relación con la detección de BLEE, 24,9 % de los AAAS presentaron BLEE, en comparación con 16,4 % de AAC, observándose que un aislamiento de E. coli de sangre AAAS presenta 1,68 veces más posibilidades de poseer BLEE en comparación con un aislamiento de E. coli de sangre AAC, OR = 1,68 (IC 95 % 1,008 – 2,827) p ≤ 0,05.

Sobre la detección de BLEE, es importante tomar en cuenta que una cepa con este fenotipo debería ser reportada como resistente a todas las penicilinas, monobactames (aztreonam) y cefalosporinas excepto cefoxitina (recomendación de ReLAVRA, dato no publicado), por lo que tomando en cuenta los datos de la Figura 1, en caso de no hacer la búsqueda de BLEE y utilizar únicamente los puntos de corte para interpretar las cefalosporinas, se estaría reportando cepas BLEE positivas sensibles a una o más cefalosporinas. La importancia clínica radica en que existe evidencia de que la presencia de BLEE aumenta las posibilidades de falla de tratamiento al utilizar este tipo de antibióticos (Livermore, 2012; McWilliams, 2014). En vista de lo anterior, se recomienda la búsqueda de este mecanismo de resistencia de rutina en todos los Enterobacterales, ya que además de ser un dato de valor terapéutico y epidemiológico, puede servir de apoyo en el control de infecciones, tal como lo indica la CLSI (M100, 2019).

Durante el 2018, a través de la vigilancia de laboratorio, se analizaron en el CNRB cerca de 67 aislamientos de E. coli referidos por los laboratorios de la RNLB para la confirmación de mecanismos de resistencia de importancia clínica. De estos, 14 (20,9 %) se confirmaron como portadores de BLEE del tipo blaCTX-M positivo (por PCR). Este tipo de BLEE se confirmó en el CNRB en otras enterobacterias como K. pneumoniae, K. aerogenes, E. cloacae, Proteus mirabilis (datos no publicados). Este es el tipo de BLEE de mayor frecuencia a nivel mundial (Bevan, 2017). A pesar de que, como se observa en la Figura 3, la mayoría de la resistencia a cefalosporinas de tercera generación se debe a la presencia de BLEE, en el 2018 de 67 E. coli referidas al CNRB, 19 (28,3 %) presentaron fenotipo de AmpC, 17 de las cuales se confirmaron como portadores de blaCMY-2 (por PCR). Los otros dos aislamientos fueron negativos para este PCR (datos no publicados). Al igual que blaCTX-M el gen blaCMY-2 se ha confirmado en el CNRB en diferentes aislamientos de enterobacterias incluyendo enteropatógenos como Salmonella y Shigella (Tijerino, 2016). Los aislamientos referidos al CNRB son de diversas muestras incluyendo aislamientos provenientes de sangre, confirmados tanto como blaCTX-M o blaCMY-2 positivo.



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Figura 3 Resistencia a los antibióticos en E. coli de sangre, según tipo de aislamiento.

2018. N: 368



Las siglas de los antibióticos se encuentran en el Anexo 1. Para FEP (cefepima) se incluyen los aislamientos interpretados como resistente más sensibilidad dosis dependiente.



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Como se muestra en la Figura 3, un aislamiento (0,6 %) clasificado como AAAS presentó resistencia a los carbapenemes, el cual se confirmó en el CNRB como portador de carbapenemasa tipo MBL-NDM, con resistencia a la mayoría de los antibióticos probados, presentando sensibilidad únicamente a fosfomicina, tigeciclina y colistina. En el CNRB se confirma este perfil de resistencia de forma rutinaria en Enterobacterales referidos por Laboratorios de la Red Nacional, provenientes de diferentes tipos de muestra incluyendo hemocultivos, aislamientos a los que se les confirma con frecuencia presencia de carbapenemasa tipo NDM acompañado de BLEE tipo CTX-M, con resistencia a diferentes grupos de antibióticos, dejando pocas posibilidades de tratamiento (datos no publicados).

Por último según la Figura 3, algunos de los aislamientos de E. coli, tanto AAAS como AAC, presentaron resistencia a ampicilina con sensibilidad a ampicilina-sulbactam, por lo que en estos casos este último antibiótico podría ser una opción de tratamiento, evitando utilizar cefalosporinas de tercera o cuarta generación, lo que podría ser una medida de contención en la resistencia a cefalosporinas, dejando esta para las infecciones donde realmente no exista otra opción. Tomando en cuenta los aislamientos de E. coli de sangre del período bajo estudio de la Figura 1, 28 aislamientos (7,6%) presentaron esta característica. Debido a que la forma de recolección de datos permite obtener los aislamientos de E. coli totales de todos los tipos de muestras, se realizó este análisis observándose que el porcentaje de aislamientos resistentes a ampicilina y sensibles a ampicilina-sulbactam es de 9%. Este resultado podría ser valorado por el cuerpo médico para la toma de decisiones en cuanto el tratamiento, dependiendo del tipo de infección, lo anterior en el caso de contar con ampicilina sulbactam como posibilidad.

Resistencia a los antimicrobianos en Kebsiella pneumoniae de sangre Continuando con los aislamientos de bacilos Gram negativos, el cuarto organismo de mayor frecuencia aislado de sangre fue Klebsiella spp., para un total de 263 aislamientos de este género en el período. En la Figura 4, se muestra el perfil de resistencia de 214 aislamientos de K. pneumoniae clasificados como AAAS 157 (73,4%) y 57 (26,6%) como AAC.



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Figura 4 Resistencia a los antibióticos en K. pneumoniae de sangre,

según tipo de aislamiento. 2018. N: 214



Las siglas de los antibióticos se encuentran en el Anexo 1. Para FEP (cefepima) se incluyen los aislamientos interpretados como resistente más sensibilidad dosis dependiente.



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De forma similar a lo mencionado para los aislamientos de E. coli, en K. pneumoniae también se observó un mayor porcentaje de resistencia a todos los antibióticos en los aislamientos AAAS, en comparación con los aislamientos AAC. Lo mismo en la determinación de la presencia de BLEE, donde 77 (49,0 %) AAAS resultaron positivos, mientras que en el caso de los AAC solo 10 (17,6 %) presentaron BLEE. Para K. pneumoniae la posibilidad que un aislamiento AAAS de sangre sea BLEE positivo es 4,49 veces mayor comparado con un aislamiento AAC, OR = 4,49 (IC 95 % 2,167 - 9,964) p ≤ 0,05.

Como se mencionó para E. coli, en el CNRB se ha confirmado la presencia de BLEE tipo CTX-M en diferentes enterobacterias incluyendo K. pneumoniae. En el 2018, de 73 aislamientos de K. pneumoniae analizados en el CNRB, 54 (74 %) se confirmaron fenotípicamente como BLEE positivo, 50 (92,6 %) de los cuales se confirmaron como portadores del gen blaCTX-M (por PCR) y uno como AmpC CMY-2 positivo (datos no publicados).

Dos aislamientos de K. pneumoniae, uno AAAS y uno AAC, presentaron resistencia a carbapenemes durante el 2018. Ambos fueron referidos al CNRB, donde el aislamiento AAAS se confirmó como CTX-M positivo, sin actividad enzimática a los carbapenemes, por lo que según fenotipo la resistencia a carbapenemes podría deberse a un mecanismo no enzimático como impermeabilidad. Este aislamiento se confirmó como multiresistente, con sensibilidad a amikacina, tigeciclina y colistina, siguiendo la definición del Consenso latinoamericano de los países miembros de ReLAVRA (Jiménez, 2019). El aislamiento AAC resistente a carbapenemes se confirmó como portador de MBL-NDM y BLEE-CTX-M, los mismos mecanismos de resistencia confirmados en el aislamiento de E. coli AAAS de sangre resistente a carbapenemes incluido en la Figura 3. En este caso el aislamiento se clasifica como multiresistente, ya que presentó sensibilidad a tigeciclina y colistina, esto según el Consenso mencionado.

A diferencia de E. coli, ampicilina no es una opción de tratamiento en K. pneumoniae, ya que presenta resistencia natural a este compuesto. Por lo anterior, ampicilina-sulbactam podría ser considerado como una opción de tratamiento en todos los aislamientos sensibles a este antibiótico. Figura 4.

Resistencia a los antimicrobianos en Pseudomonas aeruginosa de sangre Pseudomonas spp. fue el quinto organismo en frecuencia entre los aislamientos provenientes de sangre. De los 132 aislamientos de este género, 122 (92,4 %) corresponden a P. aeruginosa; de los cuales 88 (76,5 %) se clasificaron como AAAS, 27 (23,5 %) como AAC y 7 no se lograron clasificar.

Como se muestra en la Figura 5, de los 88 aislamientos clasificados como AAAS, 12 (13,6 %) cumplen con los parámetros de sospecha de carbapenemasa en Vitek (CAZ ≥ 16 μg/mL + IPM ≥



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2 μg/mL + MEM ≥ 1 μg/mL), parámetros recomendados por ReLAVRA y el CNRB. De estos 12 aislamientos, 5 fueron referidos al CNRB, donde se confirmaron tres de ellos portadores de MBL tipo IMP y VIM, un aislamiento MBL tipo IMP y uno sin presencia de carbapenemasa, por lo que la resistencia a carbapenemes podría deberse a impermeabilidad y/o eflujo. Además los cuatro aislamientos portadores de carbapenemasa mostraron resistencia a amikacina, ciprofloxacina y gentamicina. De los cinco aislamientos referidos al CNRB, tres mostraron sensibilidad intermedia a aztreonam y en ellos se descartó presencia de BLEE, por lo que el antibiótico podría ser considerado como posibilidad de tratamiento, según se detalla en el siguiente párrafo. De los 27 aislamientos AAC, uno cumplió con los parámetros de sospecha de carbapenemasa con resistencia a amikacina, ciprofloxacina y gentamicina.

Es importante mencionar que durante el 2018, las bases de datos completas de los cinco hospitales participantes de la estrategia de vigilancia, incluye un total de 1656 aislamientos de P. aeruginosa, tomando en cuenta todos los tipos de muestras, de los cuales el 10 % cumplieron los parámetros de sospecha de carbapenemasa antes mencionados. Este dato es similar al porcentaje de cepas con perfil de sospecha de carbapenemasa observado si se toma en cuenta solo los aislamientos de sangre (13,6 %). Unido a esto, la vigilancia de los mecanismos de resistencia de importancia clínica en P. aeruginosa realizada en el CNRB, según el informe de vigilancia del período 2013 – 2017 se confirmó la presencia de carbapenemasas MBL IMP y/o VIM en este tipo de organismo (Jiménez, 2018). Como se presenta en este informe, la gran mayoría de los aislamientos MBL positivo presentaron sensibilidad solo a aztreonam y colistina, siendo catalogados como extremo resistentes según definición tomada del consenso latinoamericano elaborado por los países miembros de ReLAVRA (Jiménez, 2019). En la Figura 5 del informe en mención, se presenta la distribución de halos de inhibición para aztreonam, de 405 aislamientos MBL positivo referidos al CNRB entre el 2013 al 2017, de los cuales 69,6 % mostraron sensibilidad intermedia a este antibiótico y 20,5 % fueron sensibles. Tomando en cuenta que las carbapenemasas tipo MBL no afectan el aztreonam, este antibiótico podría ser considerado como una opción de tratamiento para este tipo de aislamientos si se demuestra que la cepa no presenta una BLEE (Queenan, 2007), como se hizo en las cepas vigiladas en el CNRB en las que probó la ausencia fenotípica de BLEE.



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Figura 5

Resistencia a los antibióticos en P. aeruginosa de sangre, en aislamientos asociados a la atención de la salud , 2018.


Las siglas de los antibióticos se encuentran en el Anexo 1.

Otra de las bacterias del grupo Gram negativos no fermentadores de importancia clínica es Acinetobacter. Para el 2018 se presentaron 10 aislamientos, seis clasificados como AAAS, uno como AAC con hospitalización y tres sin clasificación. A pesar de no estar dentro de los aislamientos de mayor frecuencia, es importante mencionar que algunas cepas presentan resistencia de importancia clínica. De todos los aislamientos incluidos en este informe, dos identificados como complejo Acinetobacter baumannii, presentaron un perfil de multi-resistencia, con resistencia a ampicilina-sulbactam, piperacilina-tazobactam, ceftazidima, cefepima, imipenem, meropenem, gentamicina, ciprofloxacina y trimetoprima sulfametoxazol. Este perfil es similar al detectado en cepas de Acinetobacter referidas al CNRB, las que se confirman como portadoras de carbapenemasa tipo Metalo-β-lactamasa NDM. De 57 aislamientos referidos por la RNLB al CNRB durante el 2018, 49 (86 %) se confirmaron como portadores de carbapenemasa



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tipo MBL, 48 (98 %) del tipo NDM y una (2 %) tipo IMP (por PCR), incluyendo ocho aislamientos de sangre (datos no publicados).

Resistencia a los antimicrobianos en Staphylococcus aureus de sangre

En el caso de S. aureus de sangre, 303 aislamientos pudieron clasificarse según tipo de aislamiento, 59,0 % como AAAS y 40,9 % AAC (Figura 6). Los porcentajes de MRSA varían entre 51,1 % para los AAAS y 42,7 % en AAC, valores que no muestran una diferencia significativa, por lo que la posibilidad de que un aislamiento de S. aureus sea MRSA es la misma tanto para los asociados a la atención de la salud, como los asociados a la comunidad, según los datos de los cinco hospitales incluidos en el análisis.

De todos los aislamientos incluidos en la Figura 6, 7,7 % presentaron una prueba MSLB inducible positiva, con una CMI ≤0,25 µg/mL para clindamicina, antibiótico que debe ser reportado como resistente en presencia de MSLB inducible debido a la posibilidad de falla de tratamiento (Leclercq, 2002).

Todos los aislamientos de S. aureus tanto AAAS como AAC, presentaron una CMI dentro de lo establecido como sensible a la vancomicina según el punto de corte de CLSI 2019, todos con un valor de Vitek de 0,5 µg/mL ó 1 µg/mL, como se muestra en la Figura 6.



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Figura 6 Resistencia a los antibióticos en Staphylococcus aureus de sangre,




Las siglas de los antibióticos se encuentran en el Anexo 1.



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Aislamientos provenientes de orina

En el período analizado se obtuvieron 10182 aislamientos provenientes de orina de los cinco establecimientos de salud participantes. Los organismos más frecuentes fueron E. coli (56,8 %) y Klebsiella spp. (12,1 %), representando el 68,9 % del total de aislamientos (Figura 7).

Figura 7 Distribución de organismos aislados de orina,



Otros aislamientos (55) incluyen: Raoultella planticola (11), Achromobacter xylosoxidans (7), Stenotrophomonas maltophilia (7), Salmonella sp. (6), S. pneumoniae (4), Aeromonas sp. (3), entre otras (17).

En el Cuadro 3 se muestra los organismos de orina clasificados según tipo de aislamiento en los cinco establecimientos participantes (Cuadro 3-A), lográndose clasificar un total de 51,3 % de ellos. Tres de estos cinco establecimientos de salud lograron clasificar el 93,6 % de los



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aislamientos, la mayoría de los cuales (76,1 %) se clasificaron como comunitarios, 17,5 % se asociaron a la atención de la salud y únicamente 6,4 % de los aislamientos quedaron sin clasificar (Cuadro 3-B).

Cuadro 3

Distribución de aislamientos totales de orina, según tipo de aislamiento. 2018.

A.Total de aislamientos de orina reportados por los cinco establecimientos de salud participantes del Plan Piloto. B. Aislamientos de orina reportados por tres de los establecimientos de salud con mayor clasificación según tipo de aislamiento.

Los porcentajes representan el número de aislamientos clasificados en asociados a la atención de la salud o asociados a la comunidad.


Resistencia a los antimicrobianos en Escherichia coli de orina

En la Figura 8 se muestra el perfil de resistencia de los aislamientos de E. coli AAAS y AAC de los cinco establecimientos de salud. El mayor porcentaje de resistencia, con más de 20 % de aislamientos no sensibles (incluye resistentes + intermedios) se observó para ampicilina, ampicilina-sulbactam, cefalotina, ácido nalidíxico, ciprofloxacina y trimetoprima sulfametoxazol. Todos los compuestos mencionados representan posibilidades de tratamiento para infecciones urinarias.



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Figura 8 Resistencia a los antibióticos en E. coli de orina,

según tipo de aislamiento 2018. N: 3174


Las siglas de los antibióticos se encuentran en el Anexo 1. Para FEP (cefepima) se incluyen los aislamientos interpretados como resistente más sensibilidad dosis dependiente. PSA interpretada acorde a Norma M100 29th ed., CLSI 2019, excepto la cefalotina interpretada con M100 CLSI 2015.




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Se detectó un mayor número de BLEE en los aislamientos clasificados como AAAS que en aquellos AAC, similar a lo observado en los aislamientos de E. coli de sangre (Figura 8), estimándose que la posibilidad de que un aislamiento AAAS sea BLEE positivo es 1,74 veces mayor comparado con un aislamiento de orina AAC, OR = 1,74 (IC 95 % 1,312 - 2,286) p ≤ 0,05 (0,00007650).

Los aislamientos resistentes a carbapenemes incluidos en la Figura 8, no fueron referidos al CNRB. Es importante mencionar que durante el 2018, los laboratorios de la RNLB de todo el país refirieron cerca de 46 aislamientos de E. coli de orina para confirmación de mecanismos de resistencia, 7 (15,2 %) se confirmaron como portadores de carbapenemasa MBL tipo NDM, de estos tres además eran portadores de BLEE CTX-M (datos no publicados).

Es importante tomar en cuenta que algunos antibióticos excretados por orina, pueden alcanzar concentraciones elevadas en el sitio de infección, por lo que en el caso de una infección urinaria no complicada asociada a un aislamiento con sensibilidad intermedia podría ser tratado con este compuesto. En la Figura 9, se muestra el porcentaje de aislamientos interpretados como sensibles (color verde), intermedios (color amarillo) o resistentes (color rojo) para diferentes antibióticos. Se observa como para cefalotina-CEP o cefalosporinas con inhibidores representadas por ampicilina sulbactam-AMS, algunos aislamientos son interpretados como intermedio (color amarillo), con CMI de 16 µg/mL para ambos antibióticos determinado por Vitek, concentraciones que pueden ser alcanzadas en orina, por lo que podrían ser valorados como posibilidad de tratamiento.

Por último, es importante mencionar que a pesar de que colistina no es una opción de tratamiento para infecciones urinarias, el CNRB recibió durante el 2018, cerca de once aislamientos de E. coli provenientes de orina, para confirmación de posible resistencia a colistina, obteniéndose CMIs entre 4 µg/mL y 16 µg/mL para este antibiótico, lo que se interpreta como resistente según el punto de corte de EUCAST de 2019 (EUCAST, 2019). Todos los aislamientos con fenotipo de resistencia a colistina se analizaron por PCR para la detección o descarte del gen mcr-1, el que se confirmó en uno de los aislamientos, siendo el primer aislamiento mcr-1 positivo confirmado en nuestro país (datos no publicados). El hecho de que la mayoría de aislamientos analizados han resultado negativos por el gen mcr-1, sugiere que similar a lo observado en otros países de la región, el mayor problema de resistencia a colistina en nuestro país podría deberse a otros genes mcr o a modificaciones de la membrana (datos no publicados). Una revisión de los mecanismos de resistencia a este tipo de antibióticos se puede encontrar en Poirel, 2017.



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Figura 9 Perfil de resistencia a algunos antibióticos en E. coli de orina,

según tipo de aislamiento 2018. N: 3174


Las siglas de los antibióticos se encuentran en el Anexo 1. PSA interpretada acorde a Norma M100 29th ed., CLSI 2019, excepto la cefalotina interpretada con M100 CLSI 2015.




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Resistencia a los antimicrobianos en Klebsiella pneumoniae de orina

El segundo organismo de mayor frecuencia en orina fue Klebsiella spp. (1237 aislamientos de este género se incluyen en este período), 1165 (94,2 %) de los cuales se identificaron como K. pneumoniae; 662 (56,8 %) aislamientos se clasificaron en AAAS o AAC.

Comparado con los aislamientos de E. coli provenientes del mismo tipo de muestra, K. pneumoniae presenta un mayor porcentaje de resistencia, siendo más del 20 % no sensibles (resistentes + intermedios) a ampicilina-sulbactam, cefalotina, ceftazidima, cefotaxima, gentamicina, ácido nalidíxico, ciprofloxacina, nitrofurantoína y trimetoprima sulfametoxazol.

Entre los aislamientos de K. pneumoniae de orina se encontró un mayor porcentaje de aislamientos BLEE positivo, en comparación con lo observado en los aislamientos de E. coli del mismo sitio tipo de muestra (Figura 10) ya que 49,2 % de los aislamientos de K. pneumoniae de orina AAAS presentaron BLEE en comparación con 27,1 % AAC, siendo que la posibilidad de que un aislamiento AAAS de orina sea BLEE positivo es 2,06 veces mayor comparado con un aislamiento AAC proveniente de este tipo de muestra, OR = 2,06 (IC 95 % 1,843 – 3,689) p ≤ 0,05.

En cuanto a los aislamientos de K. pneumoniae con resistencia a carbapenemes, 5 (2.05 %) AAAS presentaron resistencia a meropenem, dos de los cuales se confirmaron en el CNRB, como portadores de BLEE tipo CTX-M sin presencia de carbapenemasa, por lo que la resistencia a meropenem pudo deberse a impermeabilidad. El aislamiento AAC, según los datos referidos presentó una CMI para meropenem de 1µg/mL (interpretado como sensible) y para imipenem de 2µg/mL (interpretado como intermedio), lo que concuerda con parámetros de sospecha de carbapenemasa en Vitek (este aislamiento no fue referido al CNRB). Al respecto, es importante tomar en cuenta que de cerca de 34 aislamientos de K. pneumoniae de orina referidos al CNRB en el 2018, 12 se confirmaron como portadores de carbapenemasa MBL tipo NDM y en 10 de estos también se confirmó BLEE tipo CTX-M. Otros aislamientos para los que se descartó presencia de carbapenemasa, se confirmó presencia de BLEE tipo CTX-M con resistencia a carbapenemes por posible impermeabilidad. Un aislamiento se confirmó como portador de β-lactamasa tipo AmpC CMY-2.



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Figura 10 Resistencia a los antibióticos en K. pneumoniae de orina,

según tipo de aislamiento para el 2018, N: 662


Las siglas de los antibióticos se encuentran en el Anexo 1. Para FEP (cefepima) se incluyen los aislamientos interpretados como resistente más sensibilidad dosis dependiente. PSA interpretada acorde a Norma M100 29th ed., CLSI 2019, excepto la cefalotina interpretada con M100 2015.




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Conclusiones

Con base en el análisis de datos producto de la Estrategia para la Vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos de microorganismos de importancia en salud pública del año 2018, se concluye que:

• Los laboratorios de la RNLB tienen la capacidad de contar con una base de datos de vigilancia de laboratorio de la resistencia a los antimicrobianos, que proviene de su trabajo de rutina, obviando la inversión en equipos y software y evitando duplicidades en la digitación de información.

• Es posible utilizar herramientas gratuitas para el análisis de información, como el software libre WHONET de la OMS (www.whonet.org).

• Este informe demuestra la capacidad de los establecimientos de salud (públicos y privados), para contar con un sistema de vigilancia de laboratorio de la RAM que responda con información necesaria para la toma de decisiones a nivel local, institucional, nacional y que permitiría además dar respuesta a programas internacionales de vigilancia de la RAM promovidos por OPS∕OMS.

• Según nuestro conocimiento, este es el primer informe y material publicado en el país que incluye aislamientos clasificados como asociados a la atención de la salud y aislamientos asociados a la comunidad a nivel nacional.

• Los datos generados son un insumo necesario para definir protocolos de tratamiento a nivel local y nacional, con datos que permiten identificar la diferencia en el tratamiento de agentes asociados a la atención de la salud o a la comunidad. Además de ser un insumo para el país, para definir la disponibilidad de los antimicrobianos en los diferentes niveles de atención.



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Anexo 1

Grupos de trabajo interdisciplinarios por Estableci miento de Salud

Hospital Nacional de Niños Dr. Carlos Sáenz Herrera

Laboratorio Clínico, División de Bacteriología: Dr. Marco Luis Herrera Hidalgo

Vigilancia Epidemiológica: Dra. Marcela Hernández de Mezerville

Dra. Mariela Rojas Solano

Dra. Milena Arias Jiménez

Hospital Nacional de Geriatría y Gerontología Dr. R aúl Blanco Cervantes

Laboratorio Clínico, División de Bacteriología: Dra. Karla Gómez Herrera

Vigilancia Epidemiológica: Dr. Gustavo Leandro Astorga

Dr. Malaquías Monge Valverde

Hospital Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia

Laboratorio Clínico, División de Bacteriología: Dra. Cristina García Marín

Vigilancia Epidemiológica: Dr. Jorge Chaverri Murillo

Hospital San Juan de Dios

Laboratorio Clínico, División de Bacteriología: Dra. Elvira Segura Retana

Vigilancia Epidemiológica: Dra. Manuel Ramírez Cardoce

Dra. Bárbara de la Cuesta Barboza

Hospital La Católica

Laboratorio Clínico, División de Bacteriología: Dra. Tatiana Casco Porras

También incluidos en la guía de trabajo https://www.inciensa.sa.cr/actualidad/Informes%20de%20vigilancia.aspx



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Anexo 2

Abreviaturas utilizadas para los antimicrobianos en los gráficos de

resistencia a los antimicrobianos

AMK amikacina

AMP ampicilina

AMS ampicilina sulbactam

CAZ ceftazidima

CIP ciprofloxacina

CLI clindamicina

CTX cefotaxima

ERY eritromicina

FEP cefepima

GEN gentamicina

IPM imipenem

MEM meropenem

OXA oxacilina

TZP piperacilina tazobactam

SXT trimetoprima sulfametoxazol

VAN vancomicina

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