Indices de insulinosensibilidad e insulinorresistencia en ...

ResumenEl aumento de la obesidad durante la infancia

puede asociarse a un incremento en la incidenciade patologías emergentes, como la insulinorresisten-cia y la diabetes tipo 2 en niños y adolescentes. Deallí la importancia de una correcta interpretación demarcadores de insulinosensibilidad. Las técnicasde “clamp” insulinémico euglucémico e hiperglucé-mico se consideran de referencia para evaluar lahomeostasis de la glucosa, aunque resultan invasi-vas y poco prácticas para implementar de rutina enPediatría.Alternativamente, se utilizan diferentes es-timadores de insulinosensibilidad y resistencia quesurgen de cálculos matemáticos que utilizan la con-centración de insulina y glucosa en ayunas.Sin em-bargo, la falta de valores de referencia que tengan encuenta los diferentes factores que pueden afectar laconcentración de insulina en suero, como el méto-do usado para su determinación y su variación conel desarrollo puberal y factores nutricionales o étni-cos, limitan su correcta utilización.En este trabajo, seestudió la variación de los niveles de insulina conparámetros auxológicos y bioquímicos en un grupode niños y adolescentes normales a fin de estable-cer los intervalos de referencia de la concentraciónde insulina e índices de insulinosensibilidad e insu-linorresistencia.

Palabras clave: Intervalos de referencia, insulina, in-sulinosensibilidad, HOMA-IR

SummaryThe increase inobesity during childhood compro-

mises the health of the pediatric population by pro-moting premature development of insulin resistanceand type 2 diabetes.Therefore, assessment of insulinresistance and insulin sensitivity is extremely im-portant in this period. The insulinemic eu- and hy-perglycemic clamp techniques are considered thegold standard methods to evaluate insulin sensitivi-ty and resistance.However, they are not applicable toroutine clinical practice. Recently, many estimatesof insulin resistance and insulin sensitivity that de-rive from a mathematical modeling of fasting plas-ma insulin and glucose have been validated in child-hood.Nevertheless, the lack of reliable reference con-fidence intervals for fasting insulin in pediatric popu-lation limits the use of these estimates.In addition, thehigh variability of insulin concentration dependingon the method used for its measurement and theknown pubertal, nutritional and ethnic influences oninsulin sensitivity limit the use of these biomarkers.In the present study, we aimed to evaluate insulin vari-ation with auxological and biochemical parameters tofurther establish reliable reference intervals for insulinand estimates of insulin sensitivity and insulin resis-tance in a population of normal children and adoles-cents.

Key words: Reference intervals, insulin, insulin sen-sitivity, HOMA-IR

Octubre 2008 179

Indices de insulinosensibilidade insulinorresistencia en niños y adolescentesnormales§

María G. Ballerini,+* Horacio Domené,+ Paula Scaglia,+ Sonia V. Bengolea,**Viviana Pipman,*** Alicia Martínez,+ Ana Keselman,+ Juan J. Heinrich,+

Héctor G. Jasper,+# María G. Ropelato+##

ARTÍCULO ORIGINAL

+ División deEndocrinología,Centro deInvestigacionesEndocrinológicasHospital deNiños “RicardoGutiérrez”Gallo 1330(1425) BuenosAires, Argentina

* Especialistaen BioquímicaClínica, AreaEndocrinologíade la Universidadde Buenos Aires

** Serviciode Pediatría,HospitalFernández

*** Servicio dePediatría,Hospital TornúBuenos Aires,Argentina

# Miembrode la Carrerade Investigadordel CONICET

## Miembrode la Carrerade Investigadordel Consejode Investigaciónen Salud,Gobiernode la CABA

Introducción

En los últimos años, se ha observado unamayor incidencia de insulinorresistencia (IR)y diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) en niños yadolescentes.1 En los adultos, la obesidad seasocia a hiperinsulinismo e IR que pueden con-ducir al estado de intolerancia oral a la gluco-

sa y, eventualmente, al desarrollo de DBT2.2-4

Sin embargo, como los estados de intoleran-cia oral a la glucosa y DBT2 son entidadesrecientemente emergentes en Pediatría, la in-formación acerca de los factores que predis-ponen al desarrollo de estas patologías es es-casa.5,6 El incremento de la grasa visceral y dela resistencia a la acción de la insulina, su-

El presente trabajo fue realizado con subsidios otorgados por el Laboratorio Pfizer Global Pharmaceutical y el PICT/2003Nº 05-14354, CONICET.§ Parte de los resultados de este trabajo fueron presentados en las XXVIII Jornadas del Hospital de Niños “RicardoGutiérrez”, octubre de 2007.

mado al aumento transitorio y fisiológico dela insulina durante la pubertad, constituyenalgunos de los factores asociados a la apari-ción de estas patologías a edades tempra-nas.5,7 En general, se observa una fuerte aso-ciación del incremento del índice de masacorporal (IMC) y el estadio puberal con una dis-minución en la insulinosensibilidad (IS) en ni-ños y adolescentes,8,9 mientras que la influen-cia del sexo es controvertida.1,9,10 Por otro la-do, la IR se asocia a dislipemias, especialmen-te al aumento de lipoproteínas de muy bajadensidad y triglicéridos (TG).11,12 Teniendo encuenta que la IR puede estar presente aunantes de instaurarse el estado de hipergluce-mia, la evaluación de la IS y la IR con ade-cuados valores de referencia en la etapa pe-diátrica es sumamente importante, sobre to-do en aquellos niños con factores de riesgo re-lacionados a DBT2.2

Los métodos considerados de referencia(gold standard) para evaluar la IS y la IR sonlos clamps insulinémico euglucémico e hiper-glucémico, respectivamente, y el modelo deanálisis mínimo de Bergman.1,13,14 Sin embar-go, como son metodologías invasivas, suma-do a su alto costo y laboriosidad, estas prue-bas de referencia constituyen métodos pocoprácticos para implementar en la clínica pediá-trica y en estudios epidemiológicos. Alternati-vamente, Gungor et al en un grupo de suje-tos normales con diferente origen étnico1, yConwell et al en niños y adolescentes obesos,7

validaron estimadores simples de IS e IR enPediatría, utilizando la concentración de insu-lina y glucemia en ayunas (Ins y G, respecti-vamente).Estos estimadores son utilizados co-mo indicadores del estado de IS, como la re-lación de G/Ins y QUICKI, o bien, de IR, co-mo el cálculo de HOMA-IR. Los trabajos deGungor1 y Conwell,7 en situaciones fisiológi-cas y patológicas, demostraron que estos es-timadores de la acción de la insulina aportaninformación altamente similar a la obtenida conlos métodos considerados referentes, con co-eficientes de correlación estadísticamente sig-nificativos y buena concordancia metodológi-ca. No obstante, debido a la alta variabilidadmetodológica en la medición de la insulina,15,16

y a la influencia del desarrollo puberal, el se-xo1,8,9 y de otros factores, como la etnia1 y elestado nutricional7,8 que afectan los niveles sé-ricos de esta hormona, es necesario que ca-da laboratorio establezca intervalos de referen-cia propios de insulina basal y de los estima-dores de IS e IR para su población, teniendoen cuenta los posibles factores metodológi-cos y no metodológicos condicionantes.

En este trabajo, se determinaron intervalosde referencia de la concentración de insulina enayunas y de los índices G/Ins, HOMA-IR y QUIC-KI, y se estudió su relación con la edad crono-lógica, el IMC y el desarrollo puberal durantela etapa pediátrica.

Material y métodos Se incluyeron 188 niños clínica y bioquími-

camente normales (103 niñas y 85 varones) conedades comprendidas entre 4,9-16,6 años.Loscriterios de inclusión fueron: talla entre percen-tilo 3 y 97, adecuación del peso para la talla±10%, examen físico normal, sin enfermedadclínica conocida en el momento del estudio, condesarrollo físico madurativo acorde a la edad.Se descartaron patologías renales, hepáticas ohematológicas mediante pruebas de laborato-rio de rutina. Ningún niño tomaba medicaciónque pudiese alterar los resultados obtenidosen el estudio.Todos tenían talla, peso e IMC ade-cuados, según las tablas de Cole et al.17

Los niños fueron estudiados dividiéndolossegún el sexo y el estadio puberal (EP) en:prepuberal (EP I) y puberal (EP II-III, EP IV yEP V). El grupo prepuberal fue subdividido deacuerdo con el valor de la mediana de edad cro-nológica del grupo EP I para cada sexo en:prepuberal temprano (EP I-1) y prepuberal tar-dío (EP I-2).

La concentración de insulina se determinó enla Sección Laboratorio de la División de Endo-crinología del Hospital de Niños “Ricardo Gutié-rrez”. Se utilizó un inmunoensayo de tipo inmu-nométrico con señal quimioluminiscente (QML)de SIEMENS (Siemens Medical Solutions Diag-nostic, Los Angeles, CA, EE.UU.) en autoanali-zador IMMULITE-1.Los coeficientes de variaciónporcentual (CV%) interensayo fueron calculadoscon controles comerciales de BIO-RAD (Lypho-check Immunoassay Plus Control, EE.UU., Bio-Rad Laboratories, Irvine, CA) y fueron de 8,9%y 10,3% para un nivel de dosis media de insuli-na de 12,3 y 27,8 µUI/ml, respectivamente.El errortotal (ET%) de la medición de insulina por elmétodo QML utilizado para ambos niveles de con-centración analizados fue de 17,6% y 22,9%.Es-tos porcentajes son inferiores a los requerimien-tos de calidad estipulados por Variabilidad Bio-lógica (ETa = 32,9%) y por el Colegio Australia-no de Patólogos (ETa = 25%).

El rango analítico indicado por el fabricantees de 2-300 µUI/ml, con un grado de interfe-rencia por proinsulina del 8,5%. El valor de re-ferencia de insulina sugerido en el inserto del

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Indices de insulinosensibilidad e insulinorresistencia

equipo es de hasta 28,4 µUI/ml, sin especificarrango de edades, desarrollo puberal ni sexo.

Las concentraciones de glucosa y TG se mi-dieron en el equipo HITACHI 912-ROCHE.Lasdeterminaciones de estos analitos se realizaronen el Laboratorio Central de los Hospitales Fer-nández y Tornú del Gobierno de la Ciudad deBuenos Aires, con CV% interensayos inferioresal 5%.Todas las determinaciones se efectuaronen muestras de sangre obtenidas por punciónvenosa luego de un ayuno de 10 horas.

Con los datos de la concentración de glu-cosa e insulina en ayunas de las muestras ba-sales, se calcularon los siguientes índices:G/Ins(G en mg/dl/Ins en µUI/ml); HOMA-IR: [(Ins enµUI/ml*G en mmoles/l)/22,5] y QUICKI 1/(log Insen µUI/ml + log G en mg/dl).

Se consideró sólo el percentilo 2,5 como ni-vel de corte para el índice G/Ins.Para el resto delos estimadores se utilizó el percentilo 97,5 co-mo valor máximo deseable.

Para ajustar las variables Ins, e índices de ISe IR se calculó el score DE (DE) para cada EP ysexo como: (Xi-Media)/SDE. Se estudiaron losSDE de la concentración de insulina e índices enlos cuartiles inferior (percentilo 25) y superior(percentilo 75) de la concentración de TG.

En el análisis estadístico, se utilizó análisisde varianza de Kruskal-Wallis para evaluar lasvariaciones de IMC, insulina y estimadores deIS e IR, según el EP dentro de un mismo sexo.Las diferencias por sexo y la evaluación de losSDE de la concentración de insulina e índicessegún los niveles de TG, se compararon me-diante la prueba de Mann-Whitney. Se utilizóel estudio de correlación múltiple y, en todoslos casos, se consideró una diferencia esta-dísticamente significativa a un valor p <0,05.

Luego de recibir la información adecuada enforma verbal y escrita, los padres, tutores o re-presentantes legales otorgaron su consenti-miento informado y los niños, cuando fue posi-ble, dieron su asentimiento, firmando el formu-lario correspondiente.

El protocolo de estudio fue aprobado por elComité de Docencia e Investigación y el Comi-té de Etica del Hospital de Niños “Ricardo Gu-tiérrez” y de los respectivos Hospitales Fer-nández y Tornú.

ResultadosEn la Tabla I, se detallan las características

auxológicas, la concentración de insulina y glu-

cosa en ayunas, y los niveles de los índicesG/Ins, HOMA-IR y QUICKI para cada estadiopuberal y sexo. El análisis de Mann-Whitneyno reveló diferencias por sexo respecto del IMC.En cuanto a la concentración de insulina, elúnico grupo que mostró dimorfismo sexual fueel EP IV (p <0,05). Esta diferencia se acentua-ba si para el análisis estadístico se considera-ban los EP IV y V como un único grupo (EP IV-V:p <0,01).En la Figura 1, se muestra la variacióndel IMC (1A) y de la concentración de insulina(1B) con el progreso del desarrollo puberal en lasniñas y los niños.El análisis de ANOVA indicó unincremento estadísticamente significativo parael IMC (niñas, p <0,0001; niños, p <0,0001) y laconcentración de insulina (niñas, p <0,0001;niños, p<0,001) con el desarrollo puberal.El IMC

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Figura 1.Variaciones del índice de masa corporal (IMC) (A) y la concentración deinsulina (Ins) en ayunas (B) con el estadio puberal (EP) y el sexo. Los puntosindican los datos individuales de cada niño estudiado y la línea horizontal señalala mediana del grupo. (a: p <0,001 vs EP II-III; b: p <0,001 vs EP IV y V; c: p <0,01vs EP II-III; d: p <0,05 vs EP II-III; e: p <0,05 vs EP II-III; f: p <0,05 vs EP I-1).

kg/m

2µU

I/m

l

Ballerini et al

varía con la pubertad, y logra el aumento másacentuado en el EP IV-V, en las niñas y en elEP II-III, en los niños. En forma similar, los ni-veles más elevados de insulina en las niñas seobservaron en los EP IV-V, mientras que, enlos varones, esto sucede en el inicio de la pu-bertad clínica (EP II-III). Los cambios sutilesdel IMC con la edad cronológica durante laprepubertad (Figura 1A) se acompañaron demayores niveles de insulina para el EP I-2 res-pecto del EP I-1, si bien este aumento estuvocasi al límite de la significación estadística (ni-ñas, p = 0,06; niños, p = 0,07; Figura 1B). Aun-que ambos grupos del EP I mostraron dife-rencias significativas de la concentración deinsulina en ayunas respecto de los grupos pu-berales, las diferencias más acentuadas se ob-tuvieron con el grupo prepuberal de menor edad(EP I-1). Si bien el IMC en nuestra población


Tabla I. Características auxológicas y bioquímicas de las niñas y niños estudiados. Los datos se presentancomo mediana y rango de percentilo 2,5 y 97,5

EP = estadio puberal; EC = edad cronológica; SDE = score de desviación estándar; IMC - índice de masa corporal; Ins = insulina; G = glucemia;TG = triglicéridos

Tabla II. Estudio de regresión múltiple de laconcentración de insulina en ayunas eíndices de insulinosensibilidad einsulinorresistencia

r = coeficiente de correlación; IMC = índice de masa corporal;EC = edad cronológica; NS = no significativo.


de estudio se incrementó desde la pubertad tem-prana hacia los EP IV-V, en ningún caso, laconcentración de insulina mostró diferencias sig-nificativas durante la etapa puberal (EP II-III vsEP IV y V). Dos niñas, una en el EP I-2 y otraen el EP V, tenían IMC que se encontraba a+1,72 y +1,93 SDE del IMC y valores más ele-vados de la concentración de insulina (14,2 y15,7 µUI/ml, respectivamente). Sin embargo,el niño del grupo EP V con un nivel de insulinabasal de 17,2 µUI/ml se encontraba a +1,03 SDEdel IMC.

El análisis de regresión múltiple mostró queel IMC y la edad cronológica fueron factoresdeterminantes importantes en la variación de laconcentración de insulina cuando se analizaronlos niños y niñas en forma conjunta (Tabla II).Enel análisis de cada sexo por separado, solamen-te el IMC se correlacionó con los niveles deIns en los varones (Tabla II). El ajuste del IMCsegún sexo, edad cronológica y desarrollo pu-beral mediante el cálculo del SDE del IMC,también conservó la relación estadísticamentesignificativa con la concentración de Ins e índices(r Ins: 0,33; p <0,0001; r G/Ins: 0,32; p <0,0001;r HOMA-IR: 0,32; p <0,0001 y r QUICKI: 0,32;p <0,0001).

Las variaciones en los índices G/Ins,HOMA-IR y QUICKI calculados para cada se-xo y EP se muestran en la Figura 2. El gradode desarrollo puberal fue también un factor im-portante que modificó la sensibilidad a la acciónde la insulina según el análisis de ANOVA:G/Ins(niñas, p<0,0001;niños, p<0,01), HOMA-IR (ni-ñas, p <0,001; niños, p <0,05), QUICKI (niñas,p <0,001; niños, p <0,01). Los incrementos dela concentración de insulina observados enlos grupos puberales respecto de los niñosprepuberales del mismo sexo (Figura 1B), seacompañaron de una disminución estadística-mente significativa en la IS, reflejada en meno-res valores de los índices G/Ins y QUICKI, y ma-yores valores del índice HOMA-IR durante la pu-bertad. En la prepubertad, el índice G/Ins mos-tró diferencias estadísticas entre los gruposEP I-1 y EP I-2 dentro de un mismo sexo (p<0,05).Por otro lado, solamente la relación G/Ins delos grupos EP IV y EP V evidenciaron diferen-cias por sexo; el grupo de niñas puberales te-nía valores estadísticamente menores que los ni-ños del mismo EP (EP IV niñas vsniños:p<0,01y EP V niñas vs niños: p <0,05; Figura 3A). Enforma similar a lo observado para la concen-tración de insulina, el análisis conjunto de am-bos EP tardíos incrementó la diferencia estadís-tica entre sexos (EP IV-V niñas vsniños:p<0,001).Por otra parte, las significaciones más elevadas

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mg/

dl/µ

UI/

ml

µUI/

ml x

mm

ol/l

1/(µ

UI/

ml +

mg/

dl)

Figura 2.Variaciones de los índices G/Ins (A), HOMA-IR (B) y QUICKI (C) conel desarrollo puberal según Tanner (EP) y sexo. Los puntos indican los datosindividuales de cada niño estudiado y la línea horizontal señala la medianadel grupo. (a: p <0,001 vs EP II-III; b: p <0,0001 vs EP IV y V; c: p <0,01 vs EP II-III;d: p <0,05 vs EP II-III; e: p <0,05 vs EP II-III; f: p <0,05 vs EP I-1; g: p <0,05 vs EP IV;h: p <0,01 vs EP IV).

Ballerini et al

en el análisis de ANOVA se obtuvieron para elíndice G/Ins, lo que refleja mejor las diferen-cias en la IS con la pubertad en los niños estu-diados (Figura 3A). Como se observó tambiénen los niveles de insulina, el estudio de regre-sión múltiple permitió establecer que el IMC esel factor determinante más importante que in-fluencia los índices de IS e IR para ambos se-xos (Tabla II). Finalmente, todos los índices deIS e IR se correlacionaron significativamente(p <0,0001) con la concentración de insulina,con coeficientes de correlación (r) de: -0,59(G/Ins), 0,76 (HOMA-IR) y 0,75 (QUICKI).

Como resultado de la comparación de losSDE de insulina e índices en los cuartiles infe-rior y superior de los niveles de TG, se hallóque sólo el índice G/Ins mostró estar al límitede la significación estadística (Figura 3). Sola-mente el SDE-HOMA-IR tuvo una correlacióndébilmente positiva y estadísticamente signifi-cativa con los TG (r = 0,21; p = 0,018).

DiscusiónLa determinación de insulina en suero pro-

vee una estimación importante del nivel de se-creción de insulina. En la actualidad, hay unaumento en la incidencia de IR y DBT2 a eda-des más tempranas,6 por lo que se han propues-to diferentes modelos matemáticos que utili-

zan la concentración de glucosa e insulina enayunas para evaluar en forma sencilla el esta-do de IS y IR, en reemplazo de las metodolo-gías consideradas de referencia.1,7 Sin embar-go, y especialmente durante la infancia y ado-lescencia, aún hoy existe escasa informaciónsobre valores de referencia confiables de la con-centración de insulina en ayunas y de los esti-madores que resultan de su combinación conlos niveles de glucosa.13 Cabe destacar que, su-mado a la alta variabilidad en la determinaciónde insulina por factores relacionados a la et-nia, el estado nutricional, las diferencias de gé-nero, el desarrollo sexual, junto con las cues-tiones metodológicas y los cuidados preanalí-ticos que evitan su degradación proteolítica yobtención de resultados falsamente disminui-dos, los fabricantes de reactivos suelen suge-rir un único rango de referencia sin especificarlas edades comprendidas.1,15,16,18,19 Actualmen-te, los inmunoensayos usados para determinarla insulina utilizan anticuerpos monoclonalescon baja reactividad cruzada con la moléculade pro-insulina.15 No obstante, las evaluacionesde los programas de control de calidad interna-cionales muestran una alta variabilidad me-todológica en su determinación que proba-blemente se deba a la falta de una correctaestandarización de los inmunoensayos quedeterminan insulina. Esto obliga aún más a loslaboratorios que realizan la determinación de in-


SDE-

Ins

SDE-

HO

MA-

IR

SDE-

G/I

nsSD

E-Q

UIC

KI

Figura 3.Comparación delos SDE de insulina(Ins) e índices deinsulinosensibilidad(IS) einsulinorresistencia(IR) en relación conlos cuartiles inferior(percentilo 25,n = 48) y superior(percentilo 75,n = 47) de laconcentración detriglicéridos (TG),según el test deMann-Whitney.(SDE-Ins: p = 0,10;SDE-G/Ins:p = 0,07;SDE-HOMA-IR:p = 0,10;SDE-QUICKI:p = 0,13).


sulina a conocer el desempeño del métodopara este analito antes de su implementaciónen el laboratorio y la correcta obtención de va-lores de referencia para el método en uso.18,19

La pubertad se caracteriza por cambios enla composición corporal y el entorno hormo-nal. En este trabajo, se pudo comprobar que laedad cronológica, el estadio puberal, el sexo yprincipalmente el IMC son factores que influen-cian la concentración de insulina y deberánser considerados al momento de establecerintervalos de referencia para la población pediá-trica.En el análisis según el EP, tanto en las ni-ñas como en los varones, se observó un incre-mento en la concentración de insulina acom-pañado por la disminución de los índices de ISy el aumento del índice de IR. En la etapa pre-puberal, la subdivisión en dos grupos mostróque, mientras el IMC casi no muestra variacio-nes significativas, la concentración de insulinaaumenta en los niños y niñas del EP I-2; estoscambios se manifiestan antes del inicio de la pu-bertad clínica. Las variaciones en la concen-tración de insulina según el grado de desarro-llo puberal fueron más acentuadas en el sexofemenino, aunque para ambos sexos se ob-serva que en los estadios iniciales de la puber-tad clínica, la concentración de insulina siemprees mayor que en el EP I-2. Así, los grupos deniñas y niños puberales resultaron menos in-sulinosensibles, o bien más insulinorresisten-tes (según se evalúen los valores de G/Ins yQUICKI o de HOMA-IR, respectivamente) quelos niños del grupo prepuberal de su mismosexo. Otros investigadores también detectarondiferencias según el grado de desarrollo pube-ral.1,20 La disminución en la IS con la pubertadse ha atribuido a variaciones en los niveles defactor insulino símil tipo I y la media de secreciónde hormona de crecimiento en esta etapa y concambios en la composición corporal.20 En un es-tudio preliminar que incluyó 105 niños de lamisma población de este trabajo, se halló que losniveles de insulina y el índice HOMA-IR se co-rrelacionaron en forma directa y significativa conlos niveles de factor insulino símil tipo I y, enforma inversa, con la relación G/Ins y QUICKI.21

Estos datos probablemente apoyen la hipótesisde que, además de la conocida influencia de mo-dificaciones en el IMC como se demostró en es-te trabajo, las variaciones en la IS durante lapubertad obedezcan también a cambios en lasecreción de hormona de crecimiento en estaetapa.

La medición de la concentración de insuli-na en ayunas brindó, en forma simple, la mis-ma información estadística que los índices res-

pecto de las variaciones de la IS con el desa-rrollo puberal.Un trabajo reciente encuentra unamodesta correlación de los índices de IS con laspruebas de referencia (clamps) en niños y ado-lescentes, y sugiere que no ofrecen una ven-taja adicional respecto de la concentración deinsulina en ayunas.22 Esta observación es su-mamente importante, teniendo en cuenta lapráctica invasiva y laboriosa que implica la im-plementación de estas técnicas. En este estu-dio, se demostró que únicamente el índice deG/Ins permitió evidenciar diferencias estadísti-cas durante la prepubertad dentro de un mis-mo sexo y diferencias por sexo en la etapa pu-beral. Con relación a estos resultados, consi-deramos necesario la evaluación de la IS tenien-do en cuenta la edad durante la prepubertad yel análisis discriminado por sexo en la etapa pu-beral. Como los EP IV y V no presentaron dife-rencias dentro de un mismo sexo, sería conve-niente en esta etapa considerar los estadioscompletos de la pubertad como un único gru-po usando un mismo intervalo de referencia pa-ra insulina e índices. También Hoffman et alencontraron que las niñas puberales eran me-nos sensibles a la insulina que los varones delmismo EP, y compensaban con una mayor se-creción de insulina que les permitía mantenerniveles normales de glucosa en ayunas.9 Estadiferencia entre sexos probablemente se debaa la capacidad diferencial de las niñas de secre-tar mayores niveles de hormona de crecimien-to en la etapa puberal.23 En nuestro estudio pre-liminar con niños de esta misma población, seobservó que las niñas de los EP II-III y IV te-nían una concentración basal de hormona decrecimiento superior al compararla con la ob-tenida para los niños de los mismos estadiospuberales.21 Sin embargo, algunos autores su-gieren que estas diferencias probablementese deban a una acción periférica diferencial deinsulina en ambos sexos.9

La fuerte relación hallada entre la concentra-ción de insulina y los índices de IS e IR calcula-dos con la composición corporal, estaría indi-cando que además de la secreción de hormonade crecimiento, el IMC sería un factor adicionalque podría explicar la menor IS observada duran-te la adolescencia. Estos resultados tambiénfueron reportados por otros autores.20 En con-secuencia, el aumento transitorio y fisiológico dela insulina y el aumento en la IR durante la pu-bertad como demuestra el presente trabajo, po-drían constituir factores de riesgo que, sumadoa un posible aumento de la grasa visceral debe-rían ser controlados para evitar complicacionescomo la hipertensión y el desarrollo de DBT2durante la adolescencia.6

Octubre 2008 185

Ballerini et al

Anormalidades en el depósito de TG y el me-canismo de lipólisis en los tejidos insulinosen-sibles constituyen manifestaciones tempranasde IR que pueden detectarse incluso antes delestablecimiento de la hiperglucemia pospran-dial o del ayuno.24 En los niños normales, el ín-dice HOMA-IR calculado se relacionó en for-ma débilmente positiva con la concentraciónplasmática de TG.El estado de IR conlleva de-fectos en los procesos de esterificación y rees-terificación de los ácidos grasos libres en el te-jido adiposo, así como también, de una reduc-ción en la acción inhibitoria de la insulina so-bre la enzima lipasa hormono-sensible, respon-sable de lipólisis de TG dentro del adipocito.Laasociación directa hallada entre los niveles deTG y el índice HOMA-IR, sumada a mayores va-lores en SDE del índice G/Ins (cercanos a la sig-nificancia estadística) en el cuartil que abarcalos niveles más elevados de TG, podrían su-gerir que, en la población de niños normales,la concentración de este lípido sería menor enaquellos niños más insulinosensibles.Probable-mente en la patología se pueda evidenciar másfirmemente este hallazgo.

Este trabajo permitió demostrar con medi-das sencillas los cambios fisiológicos durante lapubertad en la IS y su asociación con uno de loscomponentes del metabolismo lipídico más afec-tados en la patogénesis de la IR, como la con-centración de TG.También propone intervalosde referencia y valores de corte de la concen-tración de insulina en ayunas determinada pormétodo quimioluminiscente y de diversos esti-madores de IS e IR que utilizan la concentraciónde insulina y glucosa en ayunas. Los interva-los propuestos pueden ser utilizados con finesde orientación y son únicamente representati-vos de nuestra población. Por otro lado, desta-ca la importancia de una determinación con-fiable de la concentración de insulina, tenien-do en cuenta procedimientos preanalíticos yanalíticos convenientes.

En virtud de este trabajo, restaría evaluarla eficacia diagnóstica de los indicadores cal-culados en patologías endocrinológicas y no en-docrinológicas que se relacionen con altera-ciones en la homeostasis de la glucosa.

ConclusionesLa emergente aparición de patologías rela-

cionadas con la homeostasis de la glucosa aedades tempranas desafía a los laboratoriosque realizan determinaciones y pruebas funcio-nales endocrinológicas en la población pediátri-ca, como la concentración de insulina en con-

diciones basales y en curvas de tolerancia orala la glucosa, a conocer las limitaciones y usospotenciales de la metodología utilizada para de-terminar la insulina, garantizando que el resul-tado que corresponde a un paciente pueda serevaluado en forma confiable y comparado convalores de referencia para el mismo método usa-do para su determinación.En este sentido, nues-tro trabajo muestra la conocida variación en laconcentración de insulina con el desarrollo pu-beral, con lo cual se establece un estado deresistencia fisiológica a la acción de insulina pro-pia de esta etapa.También ofrece valores de re-ferencia de diferentes índices de IS e IR que sur-gen de cálculos matemáticos entre la concen-tración de insulina y glucosa en ayunas, y quehan sido validados por diversos autores conpruebas de referencia. Resta evaluar la efica-cia diagnóstica de la concentración basal deinsulina y de los indicadores calculados en pa-tologías endocrinológicas y no endocrinológi-cas que se relacionen con alteraciones en latolerancia a la glucosa.

AgradecimientosAl equipo de médicos, bioquímicos, técnicos y en-

fermeros de la División de Endocrinología del Hos-pital de Niños “Ricardo Gutiérrez”; a las técnicas delaboratorio Ana María Montese, Mónica Campos, Sil-vina González del Gobierno de la Ciudad de Bue-nos Aires; a Perla Rossano del CONICET, y la cola-boración de la actual Jefa de Residentes Bioquími-cos de este Hospital, Bioq. María Julieta Gastaldi.

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Ballerini et al

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