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M. en I. Pedro Valadez Eslava

Impurezas Análisis de Medicamentos

Facultad de Química

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Generalidades sobre impurezas


Impurezas provenientes del ingrediente activo(1)

Las sustancias relacionadas orgánicas pueden ser:

• Materiales de inicio• Subproductos• Intermediarios• Residuos de reactivos

→Éstas sustancias se identifican y se determinan en la pruebasde liberación del ingrediente activo.

→Todas estas sustancias deben resolverse de los productos dedegradación y del ingrediente activo.

→*Puede generarse algún producto de degradación.

• Impurezas de reactivos• Reactivos• Ligandos• Productos de degradación*


Impurezas provenientes del ingrediente activo(1)

Las sustancias inorgánicas pueden ser:

• Reactivos• Ligandos• Catalizadores• Residuos de metales

También las impurezas pueden ser solventes:

• Solventes de reacción• Solventes para aislar el ingrediente activo• Solventes usados en la purificación.

• Sales inorgánicas• Residuos de filtros


Impurezas provenientes del ingrediente activo

Debido a que el contenido de estas sustancias

NO CAMBIA CON EL TIEMPO

(comprobado con las pruebas de degradación o estabilidad acelerada),

su cuantificación no es necesaria en el análisis del producto terminado,

pero el método debe ser selectivo a todas éstas sustancias. (sustancias relacionadas)


Para propósitos prácticos…

Las Impurezas las podemos clasificar en:

vSustancias relacionadas: No cambian con el tiempo.

vProductos de degradación: Se incrementan con el paso del tiempo.


Productos de degradación

• Para Activos:Se pueden originar durante el proceso demanufactura o durante el almacenamiento delprincipio activo al interaccionar con el envaseprimario (bolsas).

• Para productos terminados:Los productos de degradación se pueden generarde productos de reacción de la sustancia activa conlos excipientes o con el contenedor primario.


Determinación impurezas de acuerdo a la “Conferencia Internacional de

Armonización” - ICH


• ICH Q3A: Impurezas en nuevos principios activos

• ICH Q3B: Impurezas en nuevos productos terminados

• ICH Q3C: Guía para solventes residuales

Guías Internacionales para impurezas


Alcance de la Guía Q3B(2)

No incluya a las impurezas de los excipientes ni a las Sustancias extractables o “Lechables” del contenedor.


Requisitos regulatorios para mantener la seguridad yeficacia de los productos farmacéuticos:

DETERMINACIÓN DE LOS PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN

yASIGNACIÓN DE FECHAS DE CADUCIDAD

Para lo que se considera el tiempo en el que lasdegradaciones del producto alcanzan niveles que sontóxicos o la actividad del principio activo disminuye aun nivel donde ya NO ES EFECTIVO.

Justificación(2)


• La cantidad de productos de degradación permitida se basa en la cantidad total de ingrediente activo ingerida por el paciente.

• ICH define estos límites en tres niveles:

▫ Límite de reporte (Reporting limit)▫ Límite de identificación (Identification Threshold)▫ Límite de calificación (Qualification Threshold)

Límites(2)


Es el nivel de productos de degradación que debe ser reportado a las agencias regulatorias para alertarlas de la presencia de un producto de degradación. (Esto es un pico que se observa en la corrida cromatográfica).

Límite de Reporte (Reporting limit)(2)


Se define como el nivel o cantidad de producto de degradación que no solo requiere reportarse a las agencias regulatorias, requiere también que se identifique a la sustancia.

Límite de Identificación (IdentificationThreshold)(2)


Límite de calificación(QualificationLimit) (2)

Es un nivel o cantidad de producto de degradación que requiere se realicen estudios toxicológicos, y así asegurar que la cantidad que esta presente no es tóxica.


Los 3 límites o thresholds se expresan como:

• El % del producto de degradación en el principio activo, o como…. • La cantidad en μg del producto de degradación

Se elige como límite el que es menor.


Niveles guía Q3B y su relación con el LD y LC

LQ• Qualification thershold = Límite al cual es necesario realizar estudios

toxicológicos para establecer límites de especificación para impurezas

LI• Identification threshold = Límite al cual es necesario hacer estudios

para identificar la sustancias

LR • Reporting Threshold = Límite al cual es necesario reportar el pico

LC • Límite de cuantificación = Mínima cantidad cuantificable

LD • Límite de detección = Mínima cantidad detectable


• El límite de cuantificación debe estar por debajo del límite de reporte.

• Debe ser menor de: 0.1 % para una dosis máxima diaria £ 1 g

• Debe ser menor de: 0.05 % para una dosis máxima diaria > 1 g

Lo más importante…


Tabla de la ICH para establecer el % o cantidad que corresponde a los diferentes límites(2)


Formas de reportar los productos de degradación(2)

• Los resultados cuantitativos deben ser reportados numéricamente, no usar palabras como cumple, o cumple la especificación

• Reportar todas aquellas impurezas mayores o iguales al límite de reporte

• Valores por debajo de 1 %, deben ser reportados con dos cifras decimales, por ejemplo: 0.06 %

• Valores por arriba de 1 % deben reportarse con una cifra decimal, por ejemplo: 1.3 %.


Reporte de productos de degradación

�Los resultados deben reportarse con referencia a los límites de detección y cuantificación:

� Si el pico no es detectado, reportar como menor al Límite de detección.

� Si el pico se detecta, pero el % es menor que el Límite de cuantificación, reportar como menor que el Límite de cuantificación. (Detectable pero no cuantificable).

� Si es mayor al límite de cuantificación: reportar el valor numérico.


Formas de reportar los productos de degradación(2)

• Cada impureza debe indentificarse con unnúmero de código o por el tiempo de retenciónrelativo.

• Reportar la suma del total de las impurezas.

• Incluir cromatogramas típicos con todas lasimpurezas identificadas.


Factor de respuesta relativo(4)

En ocasiones no es posible contar con las sustancias de referencia de las impurezas, por falta de suministros, dificultades para aislamiento o problemas para la síntesis.

La determinación del FRR se debe incluir en la información de Validación del método analítico.


Factor Respuesta

• Es la respuesta de una sustancia (Impureza) por unidad de peso o concentración.

)/()(Re

mLmgiónConcentracrespuestadeunidadesEnspuestarespuestadeFactor =


Factor de Respuesta Relativo

Es usado para corregir las diferencias entre la respuesta de la sustancia relacionada o impurezaa y el principio activo.

𝐹𝑎𝑐𝑡𝑜𝑟𝑑𝑒𝑟𝑒𝑠𝑝𝑢𝑒𝑠𝑡𝑎𝑟𝑒𝑙𝑎𝑡𝑖𝑣𝑜 = 𝐹𝑎𝑐𝑡𝑜𝑟𝑑𝑒𝑟𝑒𝑠𝑝𝑢𝑒𝑠𝑡𝑎𝑑𝑒𝑙𝑎𝑖𝑚𝑝𝑢𝑟𝑒𝑧𝑎

𝐹𝑎𝑐𝑡𝑜𝑟𝑑𝑒𝑟𝑒𝑠𝑝𝑢𝑒𝑡𝑎𝑑𝑒𝑙𝑝𝑟𝑖𝑛𝑐𝑖𝑝𝑖𝑜𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜

𝐹𝑎𝑐𝑡𝑜𝑟𝑑𝑒𝑟𝑒𝑠𝑝𝑢𝑒𝑠𝑡𝑎𝑟𝑒𝑙𝑎𝑡𝑖𝑣𝑜 = Pendiente𝑑𝑒𝑙𝑎𝑖𝑚𝑝𝑢𝑟𝑒𝑧𝑎

Pendiente𝑑𝑒𝑙𝑝𝑟𝑖𝑛𝑐𝑖𝑝𝑖𝑜𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜

Pendiente𝑑𝑒𝑙𝑎𝑖𝑚𝑝𝑢𝑟𝑒𝑧𝑎


Factor de Respuesta Relativo

Pendiente𝑑𝑒𝑙𝑎𝑖𝑚𝑝𝑢𝑟𝑒𝑧𝑎

Pendiente𝑑𝑒𝑙𝑝𝑟𝑖𝑛𝑐𝑖𝑝𝑖𝑜𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜

𝐼𝑚𝑝𝑢𝑟𝑒𝑧𝑎


Factor de Respuesta Relativo (RRF)

𝐼𝑚𝑝𝑢𝑟𝑒𝑧𝑎


Ejemplo de factores de respuesta relativos


Generalidades FRR(4)

• El FRR es específico para las condiciones experimentales en las cuales se determinó.• Se introduce en la fórmula de cálculo de las impurezas

para realizar una corrección en la diferencia en la respuesta del detector entre el ingrediente activo y la impureza.• La USP lo utiliza para la identificación y control de las

impurezas.• Actualmente ni la FDA ni la USP tienen una guía para su

uso.• El FRR se coloca en el numerador o en el denominador

dependiendo de la forma en la que fue calculado.


Generalidades FRR(4)

• No esta definido el intervalo de valores de FFR válidos, esto dependerá de la linealidad, exactitud y robustez.• La farmacopea europea recomiendo el uso del FRR

cuanto este esta fuera del rango de 0.8 – 1.2.• Se recomienda usar el FRR en el denominador.• Debió determinarse dentro del rango lineal del

método• Reportar el FRR con un decimal si es igual o mayor

a 1 y con dos decimales si es menor a 1.


¿ Cómo se determina el FRR?


Tipos de cuantificación para sustancias relacionadas

Por ciento de Area.• Se calcula con la siguiente ecuación:

• No se requiere una sustancia de referencia (Estándar).• Este método es usado en la fase de desarrollo del

principio activo, cuando un estándar de referencia de alta pureza aún no esta disponible.

% Impureza= Á<=>?=@>ABCD<=E>Á<=>FGF>@(AIJ@DK=I?G@>ABCD<=E>)


Formas de cuantificar impurezas1. Por % de área (una sola muestra) 2. Preparando una sola muestra en donde se

cuantifican en el mismo método las impurezas y el ingrediente activo. (una sola muestra)

3. Preparando dos muestras una “Concentrada” y una de concentración más baja para cuantificar respectivamente las impurezas y el ingrediente activo.

4. Empleando un método para cuantificar al ingrediente activo y un método para cuantificar las impurezas.


Cuantificación por por ciento de área

Requisitos:

• Linealidad en un amplio rango de concentraciones: se sumarán áreas grandes y pequeñas.

• La concentración del análisis debe permitir detectar niveles bajos de sustancias relacionadas.

• Los factores de respuesta de las sustancias relacionadas deben ser similares al de la sustancia activa.


Preparación de una sola muestra en donde se cuantifican en la misma corrida las impurezas y el ingrediente activo.


Preparar dos muestras una “concentrada” y una deconcentración más baja para cuantificar respectivamentelas impurezas y el ingrediente activo

Cromatograma de la muestra concentrada, no se puedecuantificar el ingrediente activo porque a estaconcentración no se tiene linealida para elactivo.


Preparar dos muestras una “Concentrada” y una deconcentración más baja para cuantificar respectivamentelas impurezas y el ingrediente activo

Cromatograma de la muestra a una concentración másbaja, no se pueden cuantificar las impurezas por que nose detectan con precisión y exactitud.


Ejercicio

Escriba la fórmula para calcular el Factor Respuesta.


Ejercicio

Escriba la fórmula para calcular elfactor de respuesta relativo.


Ejercicio

Dibuje una gráfica en donde el Factor derespuesta de la sustancia relacionada esmayor que el Factor de respuesta del activo


EjercicioDibuje una gráfica en donde el Factor de respuesta de la sustancia relacionada es menor que el Factor de respuesta del activo


Fórmulas para la cuantificación de impurezas

Caso 1: Cuando se cuenta con el estándar de la impureza y el método indica usarlo para la cuantificación.

Nota: La fórmula incluye solo como ejemplo diluciones para el estándar y para la muestra.


Fórmulas para cuantificación de impurezas

%Impureza

conocida o desconocida =Area impureza conoc o desc

Área std del activoX Peso mg std del activo

100mLX 5mL50mL

X 5mL25mL

X Pureza mg100mg

X 100mLPeso muestra mg

X Peso promedioCant marbete mg

X 100

Caso 2: Cuando se cuantifica una impureza conocidausando el activo como estándar, por que no se cuentacon el estándar o el método indica cuantificarlo así.

Caso 3: Cuando se cuantifica una impureza desconocidausando el activo como estándar, por que no se cuentacon el estándar o el método indica cuantificarlo así.



Comparación de las fórmulas

%Impureza

conocida o desconocida =Area impureza conoc o desc

Área std del activoX Peso mg std del activo

100mLX 5mL50mL

X 5mL25mL

X Pureza mg100mg

X 100mLPeso muestra mg

X Peso promedioCant marbete mg

X 100

%Impureza conocida =Area impureza conocidaÁrea std imp conocida

XPeso mg Imp conocida

100mLX5mL50mL

X5mL25mL

XPureza mg100mg

X100mL

Peso muestra mgXPeso promedioCant marbete mg

X 100


¿ Cómo se modificarían las fórmulas si se cuenta con los factores de respuesta?

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