CLCZ696B2314-PARADIGM

Hospital Universitario Gregorio Marañón

Protocolo y Objetivo Principal

� Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con tratamiento activo para evaluar la eficacia y seguridad de LCZ696 comparado con enalapril sobre la morbimortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección reducida.

� Comprobar si LCZ696 es superior a enalapril en retrasar el

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� Comprobar si LCZ696 es superior a enalapril en retrasar el tiempo hasta la primera aparición de la variable compuesta, que se define como:

• muerte CV

• hospitalización debido a IC,

en pacientes con ICC (clase II – IV de la NYHA) y fracción de eyección reducida.

LCZ696: un inhibidor dual del SRAA y de la NEP

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LCZ696: un inhibidor dual del SRAA y de la NEP

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Farmacología

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Criterios Inclusión I

� ≥ 18a con dx de ICC clase II-IV de la NYHA

� FEVI ≤ 35% en la Visita 1 (válido medición local, en los últimos 6 meses utilizando ecocardiografía, MUGA, TAC, RM o angiografía ventricular, ninguna medición posterior con FEVI> 35%).

� BNP ≥ 150 pg/ml (o NT-proBNP ≥ 600 pg/ml) en la V1 o

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� BNP ≥ 100 pg/mL (NT-proBNP ≥ 400 pg/ml) en V1 + hospitalización debido a IC en los últimos 12 meses

� En tto IECA o un ARAII dosis estable mínimo enalapril 10 mg/día o equivalente 4 sem. antes V1

� En tto con betabloqueante (salvo contraindicación)dosis estable 4 semanas antes de la Visita 1

Criterios Inclusión II

� Uso de un antagonista de la aldosterona en todos los pacientes, enfunción de la función renal, el potasio en suero y la tolerabilidad,dosis estable 4 semanas antes de la Visita 1.

� También debería considerarse otra terapia basada en la evidenciapara la insuficiencia cardíaca, p. ej., terapia de resincronizacióncardíaca y un desfibrilador automático implantable en pacientesseleccionados, según recomiendan las guías.

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seleccionados, según recomiendan las guías.

Protocolo: Criterios Exclusión I

� Antecedentes de hipersensibilidad o alergia a cualquiera de las medicaciones del estudio, fármacos de clases químicas similares, IECAs, ARAII, o inhibidores de NEP, así como contraindicaciones conocidas o sospechadas a estas medicaciones del estudio.

� Antecedentes de intolerancia a las dosis objetivo recomendadas de IECAs o ARAII.

� Antecedentes conocidos de angioedema.

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� Antecedentes conocidos de angioedema.

� Necesidad de tratamiento tanto con IECAs como con ARAIIs (ambos al mismo tiempo).

� IC descompensada aguda actual (exacerbación de IC crónica manifestada por signos y síntomas que puedan precisar terapia intravenosa).

� Hipotensión sintomática y/o presión arterial sistólica (PAS) < 100 mmHg en la selección o < 95 mmHg en la Visita 3 o en la Visita 5 (aleatorización)

Protocolo: Criterios Exclusión II

� TFG estimada < 30 ml/min/1,73m2 medida mediante la fórmula simplificada de la Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD) en la Visita 1 (selección) Visita 3 (final del período de preinclusión con enalapril) o Visita 5 (final del período de preinclusión con LCZ696 y en la aleatorización) o disminución > 35% en la TFGe entre la Visita 1 y la Visita 3 o entre la Visita 1 y la Visita 5.

� Potasio sérico > 5,2 mmol/L en la Visita 1 (selección) o > 5,4 mmol/L en la Visita 3 o Visita 5 (aleatorización ).

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Visita 3 o Visita 5 (aleatorización ).

� Síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, cirugía cardíaca, de la arteria carótida u otra cirugía CV mayor, intervención coronaria percutánea (ICP) o angioplastia de la arteria carótida, en los últimos 3 meses antes de la Visita 1.

� Enfermedad coronaria o de la arteria carótida que es probable que precise intervención quirúrgica o percutánea en los 6 meses posteriores a la Visita 1.

Protocolo: Criterios Exclusión III

� Implante de un dispositivo de terapia de resincronización cardiaca, ya sea como generador biventricular de baja energía sin capacidad de desfibrilación(TRC-P) o como generador biventricular con capacidad de desfibrilación (TRC-D), o aumentar la calidad de un marcapasos convencional existente o un desfibrilador automático implantable (DAI) para el dispositivo TRC en los 3 meses anteriores a la Visita 1 o intención de implantar dicho dispositivo. Asimismo, se excluye a los pacientes a quienes de les haya implantado un marcapasos convencional o un DAI o a quienes se les haya revisado el

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marcapasos convencional o un DAI o a quienes se les haya revisado el marcapasos o los catéteres de otro dispositivo 1 mes antes de la Visita 1.

� Trasplante cardíaco o dispositivo de asistencia ventricular (DAV).

� Antecedentes de enfermedad pulmonar grave.

� Diagnóstico de miocardiopatía periparto o inducida por quimioterapia en los 12 meses anteriores a la Visita 1.

� Arritmia ventricular no tratada, documentada con episodios de síncope en los 3 meses previos a la visita 1.

Protocolo: Criterios Exclusión IV

� Bradicardia sintomática o bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado sin marcapasos.

� Presencia de enfermedad valvular mitral y/o aórtica hemodinámicamentesignificativa, excepto regurgitación mitral secundaria a dilatación ventricular izquierda.

� Presencia de otras lesiones obstructivas hemodinámicamente significativas del tracto de salida del ventrículo izquierdo, incluida estenosis aórtica y subaórtica.

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tracto de salida del ventrículo izquierdo, incluida estenosis aórtica y subaórtica.

� Cualquier patología quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo, o excreción de las medicaciones del estudio, incluyendo, pero sin limitarse a, las siguientes:• Antecedentes de enfermedad intestinal inflamatoria activa en los 12 meses anteriores a la Visita 1.

• Úlceras duodenales o gástricas activas durante los 3 meses anteriores a la Visita 1.

• Signos de enfermedad hepática determinada por cualquiera de los siguientes: valores de AST o ALT 2 veces por encima del límite superior de normalidad (LSN) en la Visita 1, antecedentes de encefalopatía hepática, antecedentes de varices esofágicas, o antecedentes de derivación portocava.

• Tratamiento actual con colestiramina o resinas colestipol.

Protocolo: Criterios Exclusión V

� Presencia de cualquier otra enfermedad con una esperanza de vida de < 5 años.

� Presencia de estenosis bilateral de la arteria renal.

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Protocolo: Diseño del estudio

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Protocolo: Medicación Período de Simple Ciego

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Protocolo: Medicación Período de Randomización

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Protocolo: Medicación Concomitante I

� IECAs y ARAII

• Los IECAs/ARAII preestudio de los pacientes se reemplazarán por las medicaciones del estudio.

• Queda estrictamente prohibido el uso concomitante de IECAs o ARAII en abierto mientras el paciente esté recibiendo la medicación del estudio, independientemente del período de estudio (período de preinclusión con tratamiento activo o período doble ciego). Si el investigador considera que es necesario añadir un IECA o ARAII, en tal caso se deberá retirar la medicación del estudio.

� Medicación IC y CV: el paciente debería estar tomando:

- Betabloqueante (salvo contraindicación)

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- Betabloqueante (salvo contraindicación)

- Debería considerarse el uso de un antagonista de la aldosterona

- Se pueden utilizar diuréticos y se pueden ajustar durante todo el estudio a juicio del investigador.

- Se prohíbe la administración concomitante de inhibidores de la renina, tales como aliskiren.

- Los inhibidores de la PDE-5 deberían utilizarse con precaución mientras el paciente esté recibiendo la medicación del estudio debido a una mayor posibilidad de que se produzca hipotensión.

Protocolo: Medicación Concomitante II

� No se ha estudiado la administración concomitante de LCZ696 con neseritida y los nitratos por vía intravenosa (i.v.). En caso de que un paciente requiriese la administración de neseritida y/o nitratos i.v. concomitantemente con las medicaciones del estudio, el investigador debería considerar iniciarlos a una dosis más baja o a una velocidad de infusión más lenta, sin dejar de monitorizar estrictamente la presión arterial del paciente.

� Otras medicaciones: Se prohíben los fármacos secuestradores de ácidos biliares como, por ejemplo, colestiramina y colestipol, a fin de evitar que

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biliares como, por ejemplo, colestiramina y colestipol, a fin de evitar que interfieran con la absorción de la medicación del estudio.

Protocolo: Retirada del Paciente

� Tras la aleatorización, la retirada de la medicación del estudio no constituye la retirada del estudio.

� Se espera que acudan a todas las visitas del estudio especificadas en el protocolo

� Si el paciente no acude a las visitas del estudio, se debería continuar el seguimiento de acuerdo con el programa especificado por teléfono para determinar si se ha producido alguno de los acontecimientos/variables de

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determinar si se ha producido alguno de los acontecimientos/variables de salud previamente especificados en el protocolo, excepto en caso de que el paciente rechace específicamente dicho seguimiento y retire su consentimiento.

� La aparición de las siguientes circunstancias precisará la retirada de la medicación del estudio:• Retirada del consentimiento informado

• Embarazo

• A criterio del investigador y según los valores (potasio sérico, presión arterial o TFGe)

• Sospecha de angioedema durante período de preinclusión

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