HORMONOTERAPIA EN EL CÁNCER DE MAMA · 2017-04-10 · HORMONOTERAPIA EN EL CÁNCER DE MAMA 55 Rev...

Jefe de Residentes de Tocoginecología, Hospital Carlos G. Durand, Ciudad Autónoma de Buenos Aires.Correo electrónico para el Dr. Matías A. Grichener: [email protected].

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Revista Argentina de Mastología 2011; 30(106): 53-97

MONOGRAFÍA

HORMONOTERAPIA EN EL CÁNCER DE MAMA

Matías A. Grichener

RESUMEN

La historia de la hormonoterapia en cáncer de mama comienza hace más de

un siglo, cuando Beatson realizó la primera ooforectomía en una paciente con

cáncer de mama avanzado, obteniendo una respuesta favorable. La existencia de

receptores de estrógeno fue descripta recién 70 años después.

Hormonoterapia en cáncer de mama se refiere al uso de fármacos o procedi-

mientos que interfieran con la acción hormonal (a nivel de producción o efecto

de hormonas consideradas promotoras de la lesión maligna). La supresión de

estrógeno endógeno puede lograrse a través de la ooforectomía, la irradiación

ovárica o con drogas, teniendo esta última la ventaja de ser reversible. El tamo-

xifeno ha sido el fármaco de primera línea en adyuvancia y cáncer de mama avan-

zado desde 1971. El uso actual de los inhibidores de aromatasa está cambiando

este concepto, si bien también se basan en el mismo objetivo, el receptor de es-

trógeno. Distintas opciones con efectividad similar hacen que los efectos adversos

y los costos económicos sean factores cada vez más importantes a la hora de ele-

gir el tratamiento.

La profundización en el conocimiento del funcionamiento de las redes de se-

ñalización intracelular ha llevado a estudiar mecanismos de resistencia a drogas

conocidas y a desarrollar nuevas alternativas de tratamiento. El receptor de estró-

geno continúa siendo el factor aislado más importante para predecir respuesta a la

hormonoterapia. El desarrollo de nuevos marcadores de predicción de respuesta,

permitiría elegir la mejor terapéutica para cada paciente, personalizando el tra-

tamiento.

Palabras clave

Hormonoterapia. Endocrinoterapia. Receptor de estrógeno. Terapia adyuvan-

te. Terapia neoadyuvante. Quimioprevención. Cáncer avanzado. Tamoxifeno.

Anastrozol. Letrozol. Exemestano. Raloxifeno.

SUMMARY

The history of hormone therapy in breast cancer began more than a century

ago, when Beatson made the first oophorectomy in a patient with advanced breast

cancer, getting a favorable response. The existence of estrogen receptors was

described about 70 years later.

54 MATÍAS A. GRICHENER

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Hormone therapy in breast cancer involves the use of drugs or procedures that

interfere with hormonal action (at the production or effect of hormones considered

to promote the malignant lesion). The suppression of endogenous estrogen can be

achieved by oophorectomy, ovarian irradiation or drugs. This last option having the

advantage of being reversible. Tamoxifen has been the drug of choice in adjuvant

treatment and advanced breast cancer since 1971. The current use of aromatase

inhibitors is changing the concept, but also based on the same target, the estrogen

receptor. Options with similar effectiveness make adverse effects and economic

costs increasingly important factors to consider when choosing a treatment.

A deeper knowledge of the functioning of intracellular signaling networks is

leading to study drug resistance mechanisms and to develop new treatment al-

ternatives. The estrogen receptor remains the single most important factor for

predicting response to hormone therapy. In the future the development of new

predictive markers of response, would allow to choose the best therapy for each

patient, personalizing the treatment.

Key words

Hormonotherapy. Endocrinotherapy. Estrogen receptor. Adjuvant therapy.

Neoadjuvant therapy. Quimio prevention. Advanced cancer. Tamoxifen. Anastro-

zole. Letrozole. Exemestane. Raloxifen.

INTRODUCCIÓN

La historia de la hormonoterapia en el cán-cer de mama comienza hace más de un siglo,cuando el cirujano Británico George Beatsonrealizó la primera ooforectomía en una pacientecon cáncer de mama avanzado, obteniendo unarespuesta favorable. Para él, era cuestión de rea-lizar la ooforectomía y luego esperar a ver si eltumor respondía al tratamiento realizado. Paraentonces, no había conocimiento sobre los re-ceptores de estrógeno (que recién fueron des-criptos más de 70 años después).1

La endocrinoterapia es la utilización de fár-macos o procedimientos que por distintos meca-nismos interfieren en la producción o el efec-to de determinadas hormonas a las que se con-sidera promotoras de la lesión maligna. Estosfármacos pueden a su vez ser hormonas o no,por lo que el término endocrinoterapia es másadecuado que hormonoterapia, que es utilizadomás a menudo.2

Previo a la introducción de agentes farma-cológicos, la endocrinoterapia para el cáncer demama consistía básicamente en la ablación de

tejidos (ovarios, suprarrenales o hipófisis), ya seapor cirugía o por radioterapia, para así remo-ver la fuente de estrógeno endógeno. La oofo-rectomía o la irradiación de los ovarios aún serealizan hoy en día. Sin embargo, la supresiónovárica puede lograrse también farmacológica-mente, con la ventaja de ser un procedimientoreversible, a diferencia de la cirugía o la radiote-rapia.1

El tamoxifeno, desde su introducción en lapráctica clínica en 1971, ha revolucionado la en-docrinoterapia en el cáncer de mama. Hasta ha-ce poco tiempo ha sido el agente estándar parala endocrinoterapia adyuvante, así como el fár-maco de primera línea en el tratamiento endo-crino del cáncer de mama avanzado.1

El desarrollo de nuevos agentes terapéuti-cos, como los inhibidores de aromatasa, estácambiando estos conceptos, si bien aún debenrealizarse más estudios y contar con más datos alargo plazo, para poder analizar con mayor deta-lle el impacto en la sobrevida y las consecuen-cias de los potenciales efectos adversos.

Así mismo, el descubrimiento de nuevos ele-mentos en las redes de señalización intracelular,

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han llevado a estudiar mecanismos de resisten-cia a las drogas conocidas, como así también afomentar el desarrollo de nuevas alternativas detratamiento.

La endocrinoterapia en el cáncer de mamapuede utilizarse en distintos escenarios, algu-nos con extensa evidencia que apoya su uso,producto de años de estudio, y otros más mo-dernos, pero no menos promisorios. Se dividiráentonces este trabajo en capítulos, para poderabordar cada uno de estos escenarios en mayordetalle: a) tratamiento adyuvante; b) tratamientodel cáncer de mama metastásico; c) tratamientoneoadyuvante; y d) quimioprevención; todosellos en mujeres. Y se hará una breve reseña deluso de la endocrinoterapia en el cáncer de ma-ma en el hombre. Se abordará también la im-portancia de la determinación de receptores hor-monales, mencionando los distintos métodosdisponibles para realizarla.

No es propósito de esta monografía analizaren detalle las drogas utilizadas en la endocrino-terapia del cáncer de mama desde un punto devista netamente farmacológico. Por lo tanto, ca-da una de ellas será desarrollada dentro de sucontexto de utilización en cada capítulo, men-cionando sus mecanismos de acción, vías de ad-ministración y dosis utilizadas, pero poniendoénfasis principalmente en la efectividad y efectosadversos de cada fármaco, comparándolos conlas demás drogas.

DETERMINACIÓN Y UTILIDADCLÍNICA DE LOS RECEPTORES

HORMONALES EN EL CÁNCER DE MAMA

INTRODUCCIÓN

La importancia de los receptores hormona-les en la biología del cáncer de mama fue descu-bierta hace más de 40 años, cuando se obser-vó que el estrógeno marcado radioactivamentese concentraba en órganos estrógeno depen-

dientes de animales, y también en tumores demama humanos. Este hallazgo dio lugar al con-cepto de receptor de estrógeno, y se descubrióluego que las células tumorales del cáncer demama dependen de estrógeno y progesteronapara su crecimiento, y que los efectos de estashormonas son mediados por receptores de es-trógeno (RE) y de progesterona (RP). El poste-rior estudio de la biología de los receptores y deotras moléculas implicadas en la transducción deseñales, dio lugar al desarrollo de drogas dise-ñadas para interferir en este proceso y así ser úti-les en el tratamiento y prevención del cáncer demama. La respuesta de un tumor a la endocri-noterapia es un parámetro muy importante en elmanejo del cáncer de mama.

Los RE y RP son miembros de la familia delos receptores nucleares, que incluye también losreceptores de andrógenos y los receptores deretinoides. Estos receptores se localizan en el ci-toplasma celular y funcionan como factores detranscripción dependiente de ligando. La uniónde la hormona con el receptor genera un cam-bio de conformación en éste, desenmascarandola zona de unión al ADN del receptor. A conti-nuación, se trasloca al núcleo celular, uniéndoseal ADN en zonas promotoras específicas cerca-nas a los genes que son responsables de las fun-ciones fisiológicas de la hormona mediante lasíntesis de proteínas. Existen dos isoformas co-nocidas del receptor de estrógeno: RE alfa y REbeta. Si bien son similares en muchos aspectos,las propiedades de transcripción de ambos re-ceptores son diferentes.3

DETERMINACIÓN DE RECEPTORES

DE ESTRÓGENO Y PROGESTERONA

Existen dos grandes métodos para la deter-minación de receptores hormonales en la prácti-ca clínica. Uno emplea la unión competitiva conel receptor de un ligando marcado radioactiva-mente. El otro utiliza el reconocimiento del re-ceptor por un anticuerpo específico. A su vez


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ambos pueden reconocer al receptor de formadirecta o indirecta.

Método basado en la unión de ligando marcado

En este caso debe obtenerse un homogenei-zado del tejido tumoral, que luego es incubadocon estradiol o progesterona marcados (depen-diendo del receptor que se busca evidenciar),para permitir la unión a los receptores disponi-bles. Luego se expone la muestra a carbón parapermitir la adsorción de los ligandos marcadosque no se han unido al receptor y ambas partesse separan por centrifugación. A continuación secuantifica la cantidad de ligando marcado pre-sente en ambas partes (en la parte unida a re-ceptor y en la parte libre), pudiendo determi-narse la concentración total del receptor en lamuestra tumoral. Este valor se expresa habitual-mente en femtomoles de receptor por miligramode proteína citoplasmática total.

Los laboratorios usualmente utilizan distintasconcentraciones de receptor como valor de cortepara determinar si un tumor es positivo o nega-tivo para receptores hormonales. Esto puede lle-var a que un mismo tumor sea considerado po-sitivo por un laboratorio y negativo por otro, ytambién podría explicar por qué ciertos tumoresclasificados como negativos igualmente respon-den a la endocrinoterapia.

La principal ventaja de este método de de-terminación radica en la baja variabilidad inter-observador, ya que el receptor es objetivamentecuantificado.

Las principales desventajas de este métodoson las siguientes. Se requiere la fijación inme-diata de la pieza tumoral en nitrógeno líquido a–70ºC para evitar su degradación. Por otro la-do, los tumores no son habitualmente homogé-neos en toda su extensión, pudiendo contenerzonas necróticas o incluso zonas con mayor omenor expresión de receptores. Al homogenei-zar la muestra, los receptores de la zona con cé-

lulas malignas podrían diluirse entre el tejido in-flamatorio o necrótico, llevando a resultados fal-samente bajos o negativos. Además, este méto-do no puede utilizarse en tejidos previamente fi-jados y archivados, ni tampoco en muestras ob-tenidas por punción (se necesita una pieza de almenos 0,5 a 1,0 cm de diámetro). Por último, sila paciente está embarazada o se encuentra reci-biendo tamoxifeno, todos los receptores puedenencontrarse saturados con hormona (o droga) yel resultado ser falsamente bajo o negativo.

Métodos basados en utilizaciónde anticuerpos

Dentro de este grupo existen dos métodosdisponibles: inmunohistoquímica y enzimoinmu-noensayo (EIA).

La determinación por inmunohistoquímicaimplica el reconocimiento de los receptores porun anticuerpo específico anti RE o anti RP. Lue-go se agrega a la muestra otro anticuerpo quereconoce al anterior y que se encuentra unido auna enzima que permite una reacción cromáti-ca, al agregar una sustancia reveladora. Los re-ceptores son determinados en forma semicuan-titativa de acuerdo a la tinción nuclear de lasmuestras. La gran ventaja de este método radicaen el hecho de poder realizarse en tejidos fijadosen parafina o congelados, en muestras obteni-das por punción, en tumores pequeños, e inclu-so en colgajos celulares obtenidos de muestrasde fluidos corporales. No se ve afectado por elestrógeno endógeno o exógeno, y no requiereun laboratorio sofisticado para poder realizarse.Por estos motivos, se ha convertido en el méto-do más utilizado en la práctica clínica. Su mayordesventaja es la variabilidad interobservador, yaque la interpretación de los resultados es mássubjetiva.

El enzimoinmunoensayo (EIA) es un métodosimilar en procedimiento a las técnicas que utili-zan ligandos marcados, pero en vez de estróge-no y progesterona, utilizan un anticuerpo espe-


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cífico contra el receptor. Se debe obtener un ho-mogeneizado del tumor, que se incuba con an-ticuerpos monoclonales anti RE o anti RP, paraformar complejos anticuerpo/receptor. Luegose centrifuga la muestra y se separa el anticuer-po suelto sobrante. A continuación se exponela muestra a otro anticuerpo que reconoce otroepitope del receptor y que se encuentra unido auna enzima que produce una reacción cromáti-ca al utilizar una sustancia reveladora. La inten-sidad de la coloración es cuantificada por espec-trofotometría para determinar la concentracióndel receptor. La ventaja de este método radicaen la objetividad de los resultados (por ser cuan-titativo), pero al igual que el primer método des-cripto, sólo puede realizarse en muestras frescasde tumor de más de 1 cm de diámetro.

La expresividad de receptores hormonaleses un valor continuo y de ello depende a su vezla respuesta a la endocrinoterapia. Sin embargo,existen valores de corte por debajo de los cualesla posibilidad de respuesta es muy baja o inclusonula. Teniendo esto en cuenta, se busco definirvalores de corte para decidir cuándo un tumores considerado positivo y cuándo negativo parareceptores hormonales. Debido a que tumorescon valores de receptores muy bajos pueden in-cluso tener respuesta a endocrinoterapia, actual-mente se recomienda adoptar valores de cortebajos: 3 femtomoles/mg para los estudios cuan-titativos y 1% de tinción nuclear para la inmu-nohistoquímica.3

VALOR DE PREDICCIÓN

DE LOS RECEPTORES HORMONALES

Un factor de predicción indica la posibilidadde responder o no a un tratamiento, de acuerdoal carácter positivo o no de dicho factor. El valorde predicción de los receptores hormonales seaplica para mujeres con cáncer de mama avan-zado y para las que reciben tratamiento adyu-vante.

En el caso del cáncer de mama avanzado,

las pacientes con receptores positivos tienen unatasa de respuesta a la endocrinoterapia de 75%a 85%, mientras que aquéllas con receptores ne-gativos sólo responden en un 5% a 10% de loscasos. El estado de los receptores también predi-ce la respuesta a líneas subsecuentes de terapiaendocrina, y si bien la respuesta disminuye pro-gresivamente con el tiempo, permanece en elrango de 20% a 40% con receptores positivos.La expresión de receptores hormonales en lasmetástasis no siempre es igual a la del tumor pri-mario. El estado en los sitios de metástasis seriamás útil para predecir respuesta.

En el cáncer de mama inicial, el estado delos receptores hormonales predice la eficacia dela endocrinoterapia adyuvante. Los datos másrelevantes que apoyan este concepto surgen delestudio EBCTCG, que comparó el uso de tamo-xifeno por 5 años con tratamiento adyuvante,con la no utilización de dicho tratamiento. Lamagnitud del beneficio del tamoxifeno estuvodirectamente relacionada con la concentraciónde RE.4

El estado del receptor de progesterona (RP)puede servir como factor de predicción adicionalde respuesta a endocrinoterapia. Los tumorescon RE+/RP+ comparados con los RE+/RP–están asociados a mayor tasa de respuesta encáncer de mama metastásico y posiblemente amayor sobrevida global en casos de tratamientoadyuvante. Los tumores RE+/RP– son más fre-cuentes en mujeres posmenopáusicas ancianas,y al compararlos con los tumores doble negati-vo, se asociaron a menor tamaño, menor gradohistológico y mayor sobrevida libre de enferme-dad. Por otro lado, al compararlos con los tumo-res doble positivo, tanto los RE+/RP– como losRE–/RP+ tuvieron peores resultados. El valorde predicción del RP ha sido atribuido a su de-pendencia del RE. Ya que la síntesis del RP estáregulada por el RE, su carácter negativo se de-bería a la existencia de una vía no funcional enla cascada de transducción de señales del RE.Sin embargo, la información más actual sugie-


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re que habría otros mecanismos involucrados.La falta de expresión de RP podría deberse a lasobreexpresión de las vías de señalización deotros factores de crecimiento. Los tumores conRP– son particularmente más resistentes a losSERMS, pero no tan resistentes a los inhibidoresde aromatasa, y esto no se explica totalmentecon la teoría de la vía no funcional. Menos del5% de los tumores son RE–/RP+, y si bien estopodría deberse a un resultado falso negativo pa-ra los RE, también podría deberse a la existenciade vías independientes del RE que inducen laexpresión del RP.

Todos estos datos reflejan la importancia delconocimiento del estado de los receptores hor-monales en el manejo del cáncer de mama, porlo cual debería realizarse en forma rutinaria entodos los casos.3

VALOR PRONÓSTICO DE LOS

RECEPTORES HORMONALES

Los factores de pronóstico, a diferencia delos de predicción, sirven para estimar resultadosindependientemente del tratamiento utilizado, ygeneralmente reflejan la agresividad biológicadel tumor. Mientras que el valor de predicciónde los receptores hormonales está bien estable-cido, su valor pronóstico ha sido objeto de de-bate por mucho tiempo.

Las mujeres con cáncer de mama estadio Icon RE+ que no reciben tratamiento adyuvanteluego de la cirugía tienen un 5% a 10% menosde riesgo de recurrencia a 5 años que aquellascon RE–. Sin embargo, a medida que aumentael tiempo de seguimiento, esta ventaja en térmi-nos de recurrencia y sobrevida va disminuyendohasta eventualmente desaparecer. La expresiónde receptores hormonales está a menudo aso-ciada a otros factores de pronóstico. Los tumo-res RE+ son generalmente bien diferenciados,diploides y con bajo índice de proliferación, yhabitualmente menos asociados a mutacionesgenéticas (como p53 y Her2). Por otro lado, el

estado de los receptores no está asociado conel compromiso ganglionar, por lo cual podríanser mejores marcadores de crecimiento que depotencial metastásico. Sin embargo, por razonesdesconocidas, los sitios de metástasis no sue-len ser los mismos. Los tumores RE+ suelen darmetástasis en hueso, tejidos blandos y aparatogenital, mientras que los RE– generalmente me-tastatizan en cerebro e hígado, sitios asociadoscon peor sobrevida.3

TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA EN ESTADIOS INICIALES

INTRODUCCIÓN

El tratamiento adyuvante sistémico luegode la cirugía primaria del cáncer de mama diag-nosticado en estadio inicial, tiene como objetivoprevenir la recurrencia y mejorar la sobrevidaglobal. Las micrometástasis subclínicas podríanser las responsables de las recurrencias observa-das en pacientes que han recibido tratamientolocal del cáncer de mama. Se considera que laposibilidad de presentar clones tumorales resis-tentes en un tumor es menor cuanto más peque-ño sea el tamaño de este tumor. Las células neo-plásicas son genéticamente inestables, y con elincremento de las divisiones celulares, se acu-mularían mutaciones genéticas aleatoriamente,que podrían generar resistencia a los fármacos.Las pacientes con metástasis clínicamente evi-dentes, podrían ya haber adquirido resistencia alas drogas, al menos parcialmente. Por lo tanto,cuanto más precozmente sean atacadas las célu-las tumorales metastásicas, mayor posibilidad derespuesta al tratamiento. El fundamento del tra-tamiento adyuvante se basa en esta teoría.

ENDOCRINOTERAPIA VERSUS QUIMIOTERAPIA

Comparada con la quimioterapia, la endo-crinoterapia se asocia a menores efectos adver-


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sos. La velocidad de respuesta a los agentes en-docrinos es generalmente menor que a la qui-mioterapia; sin embargo, una vez que esta res-puesta es alcanzada, tiende a perdurar más en eltiempo y producir un mayor beneficio en térmi-nos de sobrevida. Por otro lado, ambos tipos dedrogas suelen utilizarse en distintos grupos depacientes, y este sesgo de selección podría inter-ferir con la interpretación de esta diferencia enla sobrevida. La endocrinoterapia es más útilen tumores con receptores hormonales positi-vos, que generalmente dan metástasis en tejidosblandos y hueso. La quimioterapia es general-mente preferida para casos de enfermedad rápi-damente progresiva y/o situaciones con riesgopotencial de muerte (por ejemplo, linfangitis car-cinomatosa o metástasis hepáticas extensas), asícomo en caso de tumores con receptores nega-tivos u hormonorresistentes.1

El metaanálisis del EBCTCG sobre trata-miento adyuvante ha demostrado una significa-tiva reducción de las recurrencias y de la morta-lidad a 15 años en las pacientes que recibierontratamiento adyuvante (tanto quimioterapia co-mo hormonoterapia) comparadas con las queno recibieron ningún tratamiento.4

En mujeres menores de 50 años, 6 meses detratamiento adyuvante con quimioterapia ba-sada en antraciclinas, independientemente delestado de los receptores hormonales, reduce laprobabilidad de recurrencia a 15 años (de 54%a 41%) y la mortalidad (de 42% a 32%). En mu-jeres mayores de 50 años, este beneficio fue me-nor. El beneficio absoluto de la quimioterapia estres veces superior en las mujeres jóvenes queen las mujeres mayores.

Por otro lado, no todas las pacientes obtie-nen beneficio con el tratamiento adyuvante. Lasmujeres con factores de buen pronóstico, gan-glios negativos y receptores hormonales positi-vos, no obtienen gran beneficio con el agrega-do de quimioterapia a la hormonoterapia adyu-vante. En contraste, las pacientes con peor pro-nóstico son las más beneficiadas. Por lo tanto, al

considerar el uso de tratamiento adyuvante sis-témico se deben considerar los riesgos de recu-rrencia, la probabilidad de obtener beneficio conel tratamiento, los potenciales riesgos y las prefe-rencias de las pacientes.5

ESTIMACIÓN DEL RIESGO DE RECURRENCIA

Para estimar el riesgo de recurrencia de lapaciente existen varias herramientas. Los facto-res clínico-patológicos, los calculadores de riesgoy los perfiles moleculares.

Factores clínico-patológicos

HISTOLOGÍA

Tamaño tumoral, grado histológico, estadoganglionar e invasión linfovascular son los ele-mentos histológicos más utilizados para estimarel riesgo de recurrencia.

EDAD

También es uno de los factores más usadospara calcular el riesgo de recurrencia. Sin em-bargo, no se sabe aún con certeza si una edadjoven, luego de ajustar todos los demás factores,es realmente un factor de pronóstico de recu-rrencia y sobrevida.

RECEPTORES HORMONALES

Los tumores con receptores de estrógeno yprogesterona negativos tienen peor pronóstico sino reciben tratamiento adyuvante, al menos du-rante los primeros 5 a 10 años posteriores al tra-tamiento primario.

HER2La sobreexpresión del receptor para el factor

de crecimiento epidérmico humano 2 está aso-ciada a peor pronóstico.

KI67Es un marcador de proliferación y todavía

no existe evidencia que respalde su uso rutinario


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como factor de pronóstico. Sin embargo, el Ki67podría ser un reflejo del índice mitótico determi-nado histológicamente. A mayor índice mitótico,peor pronóstico.

Calculadores de riesgo

Los modelos o calculadores de riesgo sonherramientas que fueron desarrolladas para ayu-dar a determinar el riesgo de recurrencia y mor-talidad de una paciente con cáncer de mamaen estadio inicial, basados en factores clínico-patológicos.

ADJUVANT!Es una herramienta para ayudar en la toma

de decisiones terapéuticas en pacientes con cán-cer de mama en estadio inicial. Se basa en infor-mación obtenida de las bases de datos del pro-grama SEER del National Cancer Institute (Es-tados Unidos) y del análisis de ensayos realiza-do por el EBCTCG. Se encuentra disponible online.

FINPROG

Este programa compara los datos de unapaciente determinada con la información de labase de datos nacional de cáncer de mama deFinlandia.

Perfiles moleculares

Existen distintas herramientas que identifi-can "firmas moleculares" del cáncer de mama,producto de la expresión de distintos genes. Se-gún la expresión de estos genes, se puede esti-mar el riesgo de recurrencia. Algunas de estasherramientas que han sido validadas para suuso son el 21-gene recurrence score (RS, On-cotype DX) y el Amsterdam 70-gene prognosticprofile (Mammaprint).5

INDICACIONES DE TRATAMIENTO ADYUVANTE

Dos grupos de expertos, NCCN (National

Comprehensive Cancer Network) y el Grupointernacional de estudio del cáncer de mama(St. Gallen, International Breast Cancer StudyGroup), publican guías bien reconocidas parael tratamiento del cáncer de mama en estadioinicial.

La guía de NCCN divide las recomendacio-nes de tratamiento según grupos de pacientesdefinidos por el estado de los receptores hormo-nales y del Her2, que luego son subdivididos se-gún tamaño tumoral, estado ganglionar y facto-res de pronóstico patológicos. En general, reco-miendan terapia adyuvante endocrina (ET) paramujeres con receptores hormonales positivos,con un tamaño tumoral entre 0,6 y 1,0 cm, yfactores desfavorables (invasión linfovascular,alto grado nuclear y alto grado histológico), paratodos los tumores mayores de 1 cm con recep-tores positivos y para todos los casos de ganglioslinfáticos positivos. Se recomienda quimiotera-pia adyuvante (QT) para todos los tumores ma-yores de 1 cm y para pacientes con ganglios po-sitivos. Terapia específica anti Her2 (trastuzu-mab) para los casos con Her2 positivo. Para pa-cientes con tumores muy pequeños o microin-vasores, sin factores de mal pronóstico ni com-promiso ganglionar, la indicación de tratamientoadyuvante es menos absoluta y podría inclusoomitirse en casos seleccionados (Tabla I).6

Las recomendaciones de St. Gallen abor-dan la toma de decisiones sobre tratamiento ad-yuvante dividiendo las pacientes en grupos deacuerdo a las terapias indicadas para cada uno.Endocrinoterapia para pacientes con recepto-res hormonales positivos, terapia dirigida con-tra Her2 para pacientes con sobreexpresión delHer2, y quimioterapia para pacientes con Her2positivo y para la mayoría de los tumores triplenegativo. Para el resto de las pacientes, es decir,aquéllas con receptores positivos y Her2 nega-tivo, donde la necesidad de utilizar o no quimio-terapia es más controvertida, recomiendan unadecisión basada en factores de riesgo. Estos fac-tores, cuya presencia indicaría la utilización de


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quimioterapia, incluyen baja expresión de RE,grado histológico 3, altos marcadores de proli-feración (Ki67), 4 ganglios linfáticos o más com-prometidos, invasión vascular peritumoral, tu-mores mayores a 5 cm, y también la preferenciade la paciente (Tabla II).7

Si bien ambas guías coinciden en muchosaspectos, también existen diferencias importan-tes. Ambas sugieren que las "firmas moleculares"pueden ayudar en la toma de decisiones en ca-so de tumores RE positivos, Her2 negativo conganglios linfáticos negativos. La guía NCCN re-comienda quimioterapia para todos los tumo-res mayores a 1 cm, mientras que la guía de St.Gallen considera a los tumores mayores de 5 cmcomo una indicación relativa de quimioterapia,mientras que los menores de 2 cm podrían sercandidatos a recibir solamente endocrinoterapia.NCCN define como enfermedad con gangliospositivos, y por lo tanto candidata a quimiote-rapia, a todo caso con al menos un ganglio lin-

fático positivo con metástasis mayor a 2 mm,mientras que St. Gallen considera como indica-ción de quimioterapia 4 ganglios o más afecta-dos. Por último, St. Gallen considera candidatosa endocrinoterapia más terapia anti Her2, sinquimioterapia, a los tumores con RE altamentepositivos y Her2 positivo.7,6

ENDOCRINOTERAPIA ADYUVANTE EN MUJERES POSMENOPÁUSICAS

CON CÁNCER DE MAMA EN ESTADIOS INICIALES

TAMOXIFENO

El tamoxifeno es una droga incluida den-tro de los fármacos conocidos como modula-dores selectivos de los receptores de estrógeno(SERMS), que también comprende otras drogascomo raloxifeno, toremifeno y droloxifeno. LosSERMS se caracterizan por tener efectos ago-

Her2 positivo Her2 negativo

RE positivo/RP positivo

Ganglios positivos o negativos; tumor>1 cm:ET, QT y trastuzumab.

Ganglios positivos:ET y QT.

Ganglios negativos, tumor 0,6 a 1,0 cm;factores histológicos adversos:

ET ± QT ± trastuzumab.

Ganglios negativos o pN1mi; tumor >1 cm o entre 0,6 y 1,0 cm, con

factores histológicos adversos:Realizar firma molecular (21-gene RS),

o si no se hace: ET ± QT.

Ganglios negativos o pN1mi;tumor £0,5 cm o microinvasor o entre 0,6 y

1,0 cm bien diferenciado:± ET.

Ganglios negativos o pN1mi; tumor £0,5 cm, microinvasor o tumor entre

0,6 y 1,0 cm bien diferenciado:± ET.

RE negativo/RP negativo

Ganglios negativos o positivos; tumor >1 cm:QT y trastuzumab.

Ganglios negativos o positivos; tumor >1 cm:QT

Ganglios negativos o pN1mi; tumor entre 0,6 y 1,0 cm:

Considerar QT ± trastuzumab.

Ganglios negativos o pN1mi;tumor entre 0,6 y 1,0 cm:

Considerar QT.

pN1mi; tumor £0,5 cm o microinvasor:Considerar QT ± trastuzumab.

pN1mi; tumor £0,5cm o microinvasor:Considerar QT.

Ganglios negativos;tumor £0,5 cm o microinvasor:

No terapia adyuvante.

Ganglios negativos;tumor £0,5 cm o microinvasor:

No terapia adyuvante.

Tabla I


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nistas, parcialmente agonistas o antagonistas,según el tipo de tejido en el que actúan, y fun-damentalmente los genes regulados por los re-ceptores de estrógeno. Inhiben competitivamen-te la unión del estrógeno con su receptor espe-cífico, modulando los genes regulados por el es-trógeno, que influyen en el crecimiento o apop-tosis de la célula mamaria.

El tamoxifeno, un transisómero de un deri-vado trifeniletilénico, se utiliza desde hace másde treinta años en el tratamiento del cáncer demama debido a su efecto antagonista en esteórgano. Su principal mecanismo de acción es elefecto competitivo en la ligadura del estradiol alos receptores de estrógeno, pero además tieneotros efectos: a) aumenta la fase G1 del ciclo ce-lular, con lo que disminuye su crecimiento (seríatumoristático más que tumoricida); b) inhibe laliberación del factor de crecimiento transforma-dor alfa (TGF alfa) y del factor de crecimientoepidérmico (EGF); c) estimula la liberación delfactor de crecimiento transformador beta (TGFbeta) con lo que inhibe el proceso de carcino-génesis; d) inhibe la proteincinasa C; f) se liga ala calmodulina, una proteína que participa en lasíntesis del ADN e impide por lo tanto el creci-miento celular; y g) produciría además una inhi-

bición de la angiogénesis peritumoral. Exceptola acción competitiva (unión con el receptor deestrógeno), todas las demás acciones son inde-pendientes del receptor, lo que puede explicar laeficacia del fármaco en algunas pacientes concáncer de mama con receptores de estrógenonegativos.8

Tratamiento adyuvante con tamoxifeno

En mujeres posmenopáusicas con cáncerde mama con receptor de estrógeno positivo(RE+), el tratamiento adyuvante con 5 años detamoxifeno 20 mg/día ha sido hasta hace pocotiempo el tratamiento de elección.

La revisión y metaanálisis del Early BreastCancer Trialists Collaborative Group (EBCT-CG), evalúa 194 ensayos randomizados de qui-mioterapia y endocrinoterapia adyuvante, y ac-tualmente con más de 15 años de seguimientoprovee valiosa información sobre el rol del ta-moxifeno adyuvante en la recurrencia del cáncerde mama y en la sobrevida. En este análisis, seobservó que 5 años de tratamiento adyuvan-te con tamoxifeno, comparado con ningún tra-tamiento, redujo la probabilidad de recurren-cia a 15 años de un 45% a un 33% (41% de re-

Indicación relativa dequimioterapia

Factores no útiles parala decisión

Indicación relativa deendocrinoterapia sola

RE y RP Bajo valor Alto valor

Grado histológico Grado 3 Grado 2 Grado 1

Proliferación Índice mitótico alto y/o Ki67 >30%

Índice mitótico intermedioy/o Ki67 16-30%

Índice mitótico bajo y/o Ki67 <15%

Ganglios linfáticos Positivos (³4 ganglios) Positivos (1 a 3 ganglios) Negativos

Invasión vascularperitumoral

Presencia de invasiónextensa

Ausencia de invasiónextensa

Tamaño pT >5 cm 2,1-5,0 cm £2 cm

Preferencia de lapaciente

Usar todos lostratamientos disponibles

Evitar efectos adversosde la quimioterapia

Firma molecular Alto puntaje Puntaje intermedio Bajo puntaje

Tabla II


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ducción en la tasa anual de recurrencia), y lamortalidad por cáncer de mama en mujeres conRE+ de 35% a 26% (31% de reducción en latasa anual de mortalidad), independientementede la edad, uso de quimioterapia adyuvante, es-tado del receptor de progesterona (RP) y otrascaracterísticas del tumor.4

La reducción del riesgo relativo de recurren-cia con tamoxifeno adyuvante fue similar en lasmujeres mayores y en las jóvenes, y aparente-mente independiente del uso de quimioterapia.En menores de 50 años la probabilidad de recu-rrencia a 5 años se redujo de 26% a 16%, y enmayores de 50 años de 27% a 15%. La reduc-ción de riesgo de recurrencia con el uso de ta-moxifeno por 5 años comparado con ningúntratamiento adyuvante fue mayor en aquellaspacientes con ganglios positivos (25% frente a41%), que en pacientes con ganglios negativos(11% frente a 20%).4

Además de reducir la recurrencia y la morta-lidad del cáncer de mama, el tamoxifeno tam-bién reduce el riesgo global de cáncer de mamacontralateral. El análisis del EBCTCG observóque con 5 años de tamoxifeno adyuvante enmujeres con enfermedad con RE+ (o RE desco-nocido) hubo una reducción del riego anual dedesarrollar cáncer de mama contralateral de 6 a4 por mil (39% menos).4

Con respecto al momento de inicio del trata-miento adyuvante, ocurre comúnmente luegode finalizar la quimioterapia y radioterapia.

Esta preferencia por el tratamiento secuen-cial fue sugerida por el EBCTCG, al analizar so-brevida libre enfermedad y sobrevida global.4

No hay mucha información respecto al usoconcurrente o secuencial del tamoxifeno y la ra-dioterapia. Si bien podría haber eficacia similarcon ambos esquemas, la administración simul-tánea podría aumentar los efectos adversos, enparticular fibrosis pulmonar y mamaria.9-11

Dosis y duración del tratamiento

En cuanto a la duración del tratamiento, sehan demostrado resultados significativamentemejores con 5 años comparado con 2 años detamoxifeno adyuvante. También se han estu-diado tratamientos más prolongados (10 años oindefinido), y aunque algunos datos sugierenque podría reducir aun más la probabilidad derecurrencia, también aumentaría la incidenciade cáncer de endometrio.12

La elección de una duración de 5 años co-mo tratamiento estándar se basó en estudiosque compararon este esquema con otros de du-ración mayor, como ATOM (Adjuvant Tamoxi-fen or More) y ATLAS (Adjuvant TamoxifenLonger Against Shorter), incluidos en el análisisdel EBCTCG, y otros estudios más pequeños. Elensayo randomizado TAM-01 comparó adyu-vancia de corta duración con tamoxifeno (2 o3 años) y de larga duración (10 años). La sobre-vida global no difirió entre ambas ramas. Tam-bién observó que la tasa anual de recaída luegode 5 años de tamoxifeno no variaba, concluyen-do que no había beneficio en prolongar el trata-miento adyuvante por más de 5 años.13

El ensayo del National Surgical AdjuvantBreast and Bowel Project (NSABP) B-14, in-cluyó 1.172 mujeres que habían completado5 años de tamoxifeno, randomizándolas en 2 ra-mas, una para recibir 5 años más de tamoxifenoy otra placebo. Luego de 7 años de la randomi-zación, no se demostró beneficio adicional conel tratamiento adyuvante extendido.14

Como resultado de estos estudios, se consi-dera 5 años de tamoxifeno adyuvante como tra-tamiento estándar.12

Dosis de 20 mg/día, 30 mg/día y 40 mg/día,demostraron ser similares en efectividad según elanálisis del EBCTCG. La dosis estándar utiliza-4

da en la práctica clínica es de 20 mg/día.


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Efectos adversos

Con respecto a los efectos adversos, el aná-lisis del EBCTCG demostró un riesgo pequeñopero real asociado al tratamiento adyuvante contamoxifeno, principalmente atribuible a fenó-menos tromboembólicos y cáncer de endome-trio. A pesar que el tamoxifeno contribuyó al au-mento de las muertes no relacionadas al cáncerde mama por tromboembolismo y cáncer de en-dometrio, esto es poco significativo comparadocon los beneficios que se obtienen con el trata-miento adyuvante.4

Se incluirá más información sobre los efectosadversos del tamoxifeno en otros capítulos deeste trabajo al describir el uso del tamoxifeno enotros escenarios clínicos, y también al compararesta droga con otros fármacos.

Metabolismo e interacciones farmacológicas

El tamoxifeno es transformado en el hígadoa su metabolito activo endoxifeno por medio delcitocromo P450 2D6 (CYP2D6). Las pacientesque tienen reducida la actividad de esta enzimaproducen menos endoxifeno, ya sea por su ge-notipo o por la coadministración de drogas inhi-bidoras del CYP2D6, como por ejemplo, inhi-bidores de la recaptación de serotonina (ISRS),quinidina, bupropion, difenhidramina y cime-tidina. Dentro de los ISRS, no todos tienen igualpotencia inhibitoria, siendo la paroxetina y lafluoxetina inhibidores fuertes, mientras que lasertralina y la duloxetina son inhibidores mo-derados.

Sin embargo, no está claro aún si esta me-nor actividad enzimática, y por lo tanto menorconversión del tamoxifeno en endoxifeno, gene-ra alguna repercusión en el éxito del tratamien-to. Hoy en día, la genotipificación del CYP2D6del paciente no se considera una práctica están-dar para seleccionar opciones terapéuticas. Al-gunos estudios sugieren que el uso concomitan-

te de paroxetina podría afectar los resultados deltratamiento con tamoxifeno, pero esto no ocurri-ría con otros ISRS.12

La guía de la Sociedad Americana de Onco-logía Clínica (ASCO) del 2010 recomienda noutilizar los genotipos CYP2D6 para seleccionarla endocrinoterapia adyuvante, pero sugiere pre-caución en el uso concomitante de inhibidorescomo bupropion, paroxetina o fluoxetina. Pa-cientes que obtienen un claro beneficio con eltratamiento con alguna droga inhibidora delCYP2D6 deberían evitar el uso de tamoxifenodebido a potenciales interacciones farmacoló-gicas. A su vez, las mujeres que utilizan tamo-xifeno deberían evitar el uso de drogas inhibi-doras, si existen otras alternativas igualmenteefectivas.15

Resistencia al tamoxifeno

La endocrinoterapia con tamoxifeno ha sal-vado miles de vidas y ha sido el tratamiento masdifundido para el cáncer de mama en estadiosiniciales. Sin embargo, a pesar de la mejora enla sobrevida observada con el tamoxifeno, almenos dos tercios de las mujeres elegibles pa-ra el tratamiento no parecen obtener beneficio.Más del 50% de las recaídas y más de dos ter-cios de las muertes ocurren pasados los primeros5 años desde la cirugía. Pacientes tratadas contamoxifeno por 5 años, también experimentanaltas tasas de nuevos tumores primarios y derecaídas, y todos estos eventos influyen en lamortalidad.14

En los últimos años se han hecho grandesavances en la comprensión de los mecanismosmoleculares que pueden llevar a la resistenciaprimaria o adquirida al tamoxifeno. Interaccio-nes entre la vía clásica de transducción de seña-les del receptor de estrógeno (RE) y otras víasno genómicas de promotores del crecimiento,han sido implicadas como posibles mecanismospor los cuales el tumor podría obviar el bloqueodel RE producido por el tamoxifeno. Por ejem-


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plo, tumores con gran expresión del receptordel factor de crecimiento epidérmico humano 2(Her2), podrían ser resistentes al tamoxifeno,posiblemente por interacción entre las vías delRE y del Her2. La resistencia adquirida podríaexplicarse, al menos en parte, por el hecho queel tamoxifeno tiene acción agonista del estróge-no parcial, pero también podría ser el resultadode la deprivación crónica de estrógeno sobre eltumor.14

Estos mecanismos de resistencia podríanayudar a explicar las observaciones que afirmanque no hay beneficio adicional en prolongar eltratamiento adyuvante con tamoxifeno por másde 5 años.14

INHIBIDORES DE AROMATASA

Los IA actúan bloqueando la enzima aro-matasa, que interviene en el paso final de la sín-tesis de estrógeno a partir de andrógenos en te-jidos periféricos. Así, por lo tanto, disminuyen laconcentración circulante de estrógeno, dejandoa los receptores sin sustrato. En mujeres posme-nopáusicas, donde la fuente principal de estró-geno es la conversión periférica a partir de losandrógenos, la disminución del estrógeno cir-culante producida por los IA es muy marcada(aproximadamente 95-98% con todos los IA detercera generación).14

Se clasifica a los IA según su mecanismo deacción en: esteroides (irreversibles, tipo I) y noesteroides (reversibles, tipo II). A su vez se los di-vide en tres generaciones según el grado de es-pecificidad en la inhibición selectiva de la enzi-ma aromatasa (Tabla III).14

Los IA utilizados en la práctica clínica ac-tual son principalmente exemestano (esteroide),

anastrozol y letrozol (ambos no esteroides), to-dos de tercera generación.14

Partiendo de la necesidad de mejorar el tera-pia adyuvante endocrina para el cáncer de ma-ma RE+, y sumado al conocimiento de la exis-tencia de resistencia al tamoxifeno, las principa-les preguntas que buscaron responder los ensa-yos de tratamiento adyuvante con inhibidoresde aromatasa (IA) fueron: si éstos podrían reem-plazar al tamoxifeno o si podrían combinarsecon él para así mejorar la eficacia, con toxicidadaceptable.14

Varios ensayos randomizados compararon alos IA con el tamoxifeno como terapia endocrinaadyuvante, en dos modalidades: esquemas deinicio con IA o esquemas secuenciales con ta-moxifeno. A su vez, también se evaluó a los IAcomo tratamiento adyuvante extendido luego de5 años de tamoxifeno, comparándolos con pla-cebo. Todos ellos en mujeres posmenopáusicas.El análisis de los datos obtenidos ha sido funda-mental para establecer la eficacia, duración yefectos adversos del tratamiento con inhibidoresde aromatasa, si bien aún quedan muchas du-das y preguntas por responder.12

Estudios que evaluaron el uso de inhibidores de aromatasa

Los ensayos más importantes evaluados enlos trabajos de revisión y guías de recomenda-ciones, son los siguientes (divididos según el es-quema de IA utilizado) (Tabla IV).

ARIMIDEX, TAMOXIFEN, ALONE

OR IN COMBINATION (ATAC)El ATAC es hasta la fecha el ensayo más

grande que se haya realizado sobre endocrino-

Generación Esteroides (tipo I) No esteroides (tipo II)

Primera (no selectivo)Segunda (selectivo)Tercera (superselectivo)

–Formestano

Exemestano (Aromasin ®)

AminoglutetimidaFadrozol

Anastrozol (Arimidex ®). Letrozol (Femara ®)

Tabla III


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terapia adyuvante en mujeres posmenopáusicascon cáncer de mama en estadio temprano. Fuediseñado como un estudio internacional, rando-mizado, multicéntrico y doble ciego para muje-res posmenopáusicas con cáncer de mama inva-sor operable, confirmado histológicamente, quehabían completado su tratamiento primario yque eran candidatas a endocrinoterapia adyu-vante. Las pacientes fueron randomizadas enuna relación 1:1:1 en tres ramas: a) anastro-zol más placebo; b) tamoxifeno más placebo; oc) anastrozol más tamoxifeno. Luego del primeranálisis a los 33 meses se vio que la combina-ción de ambas drogas no era superior al tamo-xifeno solo, y se cerró la rama combinada, con-tinuando solamente las ramas a) y b).16

BREAST INTERNATIONAL GROUP (BIG) 1-98El BIG 1-98 es un ensayo multinacional, fa-

se III, doble ciego y randomizado, que fue ini-cialmente diseñado para comparar: a) 5 años detamoxifeno con b) 5 años de letrozol como tera-pia adyuvante. Luego de reclutar 1.835 pacien-tes, el estudio fue enmendado para agregar dosramas adicionales: c) 2 años de tamoxifeno se-guidos de 3 años de letrozol y d) 2 años de letro-zol seguidos de 3 años de tamoxifeno. Fueronincluidas un total de 8.010 pacientes posmeno-páusicas con cáncer de mama positivo para re-ceptores hormonales en estadio inicial. El obje-tivo primario del estudio fue evaluar la sobrevi-da libre de enfermedad (SLE). La edad mediade las pacientes fue de 61 años, y aproxima-damente la mitad tenía ganglios negativos. Enaproximadamente 40% de las pacientes el tu-

mor era menor a 2 cm, y un 25% había recibidoquimioterapia. Aproximadamente 63% de loscanceres eran positivos para ambos receptoreshormonales (RE y RP), y un 20% sólo positivospara RE.16

INTERGROUP EXEMESTANE STUDY (IES)El IES es un ensayo doble ciego randomiza-

do, diseñado para comparar tratamiento adyu-vante con a) 5 años de tamoxifeno y b) 2-3 añosde tamoxifeno seguido de 2-3 años de exemes-tano. Se incluyó un total de 4.742 pacientes. Deellas 2.362 fueron designadas aleatoriamentepara realizar la terapia secuencial, mientras queel resto realizó 5 años de tamoxifeno.16

ITALIAN TAMOXIFEN AND

ANASTROZOLE TRIAL (ITA)El ensayo ITA randomizó 448 pacientes que

se encontraban recibiendo tamoxifeno (20 mgpor día) en dos ramas: a) recibir anastrozol lue-go de 2-3 años de tratamiento adyuvante contamoxifeno y b) continuar tamoxifeno por un to-tal de 5 años. El objetivo primario fue evaluar lasobrevida libre de progresión (SLP) o recurren-cia. Objetivos secundarios fueron sobrevida glo-bal y seguridad. Una diferencia con respecto alos criterios de inclusión entre éste y otros ensa-yos similares, es que sólo se incluyeron en el ITApacientes con ganglios linfáticos positivos.13,16

AUSTRIAN BREAST CANCER STUDY GROUP

(ABCSG) 8 Y ARIMIDEX-NOLVADEX (ARNO) 95Los ensayos ABCSG 8 y ARNO 95 son simi-

lares en diseño y los dos fueron realizados para

Terapia adyuvante con IA de inicioATAC

BIG 1-98

Terapia adyuvante secuencial luego de 2-3 años de tamoxifeno

IESITA

ABCSG-8/ ARNO 95BIG 1-98 (ramas secuenciales)

Terapia adyuvante extendida luego de 5 años de tamoxifeno MA.17

Tabla IV


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determinar si la terapia secuencial con anastro-zol luego de 2 años de tratamiento adyuvantecon tamoxifeno era mejor que continuar con ta-moxifeno hasta completar los 5 años de trata-miento. Se incluyeron en total entre ambos en-sayos 3.224 mujeres, edad media de 63 años,posmenopáusicas, con cáncer de mama opera-ble y receptores hormonales positivos. Ningu-na de las pacientes había recibido quimiotera-pia. Un 27% tenía ganglios linfáticos positivos.Luego de completar 2 años de tamoxifeno, laspacientes fueron seleccionadas aleatoriamentepara a) continuar con tamoxifeno (n=1.606) ob) recibir anastrozol (n=1.618), en ambos casospor 3 años.16

ESTUDIO MA.17El estudio canadiense MA.17 incluyó un to-

tal de 5.147 pacientes que habían completado5 años de tratamiento adyuvante con tamoxi-feno, y las dividió aleatoriamente en 2 ramas:a) letrozol por 5 años y b) placebo por 5 años.El objetivo del estudio fue evaluar la utilidad dela hormonoterapia adyuvante extendida, consi-derando el hecho que muchas pacientes pre-sentan recurrencias del cáncer de mama entre6 a 15 años luego de la cirugía primaria, y quemás de la mitad de las recurrencias y muertesocurren en mujeres que ya habían completado5 años de tratamiento adyuvante con tamoxi-feno. El riesgo de recurrencia luego de 5 añosde tamoxifeno es aproximadamente 4% anualpara pacientes con ganglios positivos y de 2%anual para aquéllas con ganglios negativos, su-giriendo que podría ser beneficioso continuar eltratamiento adyuvante por más de 5 años.13,16

El objetivo primario fue evaluar la sobrevidalibre de enfermedad (SLE), definiéndola comoel tiempo hasta la recurrencia de la enfermedadprimaria en la mama o pared torácica, ganglioslinfáticos, metástasis a distancia o cáncer de ma-ma contralateral. El estudio fue potenciado pa-ra mostrar un 2,5% de diferencia en la SLE a4 años. Mientras otros estudios incluyeron cau-

sas de muerte no relacionadas al cáncer de ma-ma, el MA.17 optó por no incluirlas en su defi-nición de SLE. Objetivos secundarios incluyeronsobrevida global, calidad de vida y seguridad alargo plazo. Al momento del primer análisis, seobservó que el letrozol mejoró considerablemen-te la SLE con respecto al placebo, por lo que seles ofreció a las pacientes en la rama placebo laposibilidad de pasar a letrozol.13,16

Resultados obtenidos con distintosesquemas de inhibidores de aromatasa

TRATAMIENTO ADYUVANTE CON IA DE INICIO

Principalmente dos ensayos, ATAC y BIG1-98, han establecido que el tratamiento inicialcon IA es superior al tamoxifeno para reducir larecurrencia del cáncer de mama.

En el primer análisis del ensayo ATAC, rea-lizado con 33 meses de seguimiento, la SLE es-timada a 3 años fue de 89,4%, 87,4% y 87,2%,para las ramas a) anastrozol, b) tamoxifeno yc) anastrozol y tamoxifeno combinados, respec-tivamente. Con un seguimiento promedio de100 meses, continuó observándose una SLE sig-nificativamente mayor con anastrozol que contamoxifeno solo, sin observarse una ventaja dela rama combinada por sobre el tamoxifeno so-lo. Por ese motivo se discontinuó la rama com-binada.17

Sin embargo, no hubo diferencia estadísti-camente significativa entre anastrozol y tamo-xifeno en la sobrevida global (HR: 0,97; IC 95%:0,86-1,11) ni en las muertes posrecurrencia.

Un beneficio similar del letrozol sobre tamo-xifeno fue observado en el ensayo BIG 1-98.18

Con 71 meses de seguimiento se evidenció unamejoría en la sobrevida global con letrozol, peroestadísticamente no significativa.19

Un metaanálisis de los datos obtenidos delos estudios ATAC y BIG 1-98 mostró que el tra-tamiento adyuvante con 5 años de IA tuvo unatasa de recurrencia 2,7% menor que 5 años detamoxifeno.20


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TRATAMIENTO ADYUVANTE SECUENCIAL

LUEGO DE 2-3 AÑOS DE TAMOXIFENO

Varios ensayos han demostrado mejores re-sultados con el uso secuencial de IA luego deltamoxifeno, comparado con tamoxifeno solo.

El estudio IES, luego de un seguimiento me-dio de 56 meses, mostró una mejoría significati-va del 24% en la SLE en aquellas mujeres quehabían cambiado de tamoxifeno a exemestano,y una tendencia hacia un aumento en la sobre-vida global.12

Un metaanálisis de tres ensayos (ITA, ARNO95 y ABCSG-8) mostró que el cambio a anas-trozol (1 mg/día) luego de 2 o 3 años de tamo-xifeno, resultó en una mejor SLE (HR: 0,59),mejor sobrevida libre de recurrencia a distancia(HR: 0,61) y mejor sobrevida global (HR: 0,71,IC 95%: 0,52-0,98).21,22

Existen datos limitados acerca de la utilidaddel uso secuencial del tamoxifeno luego de losIA. El ensayo BIG 1-98 no demostró beneficioadicional del uso de tamoxifeno luego del letro-zol, comparado con el letrozol solo. Sin embar-go, podría ser seguro para aquellas mujeres queno toleran los IA, cambiar a tamoxifeno luegode 2 o 3 años de IA. Todos los esquemas queincluyeron IA fueron superiores al tamoxifenosolo en términos de SLE.19

Aún no se sabe si existe algún beneficio adi-cional con el uso de tamoxifeno luego de 5 añosde tratamiento adyuvante con IA.

TRATAMIENTO ADYUVANTE EXTENDIDO

LUEGO DE 5 AÑOS DE TAMOXIFENO

En el análisis del ensayo MA.17 se observóuna sobrevida global similar en ambos grupos a4 años (95%). Sin embargo, un análisis por sub-grupos mostró una sobrevida global significati-vamente mayor con letrozol en las pacientes conenfermedad con ganglios positivos (HR: 0,61; IC95%: 0,38-0,98).

También se observó que aquellas pacientesque habían sido randomizadas a placebo, y quedecidieron cambiar a letrozol luego que el estu-

dio fue abierto (al demostrarse beneficio signifi-cativo con letrozol en el primer análisis), tambiéntuvieron mejoría en la SLE y sobrevida libre deenfermedad a distancia. Se demostró así un be-neficio del tratamiento con letrozol luego del tra-tamiento previo con tamoxifeno, aun luego dehaber transcurrido un tiempo considerable sinningún tratamiento (media 2,8 años).12

Como resultado de estos estudios, variasguías de recomendaciones sugieren tratamientoadyuvante con IA para la mayoría de las muje-res posmenopáusicas con receptores hormona-les positivos, ya sea como tratamiento de inicio,o bien incluidos en esquemas secuenciales luegodel tamoxifeno.6,7,15

En comparación con 5 años de tamoxifenosolo, el uso de un IA, tanto de inicio o como te-rapia secuencial o extendida, mejora la SLE yreduce el riesgo de eventos relacionados al cán-cer de mama, incluyendo recurrencia a distan-cia, recurrencia local/regional y cáncer de mamacontralateral. En términos absolutos, la reduc-ción del riesgo de recurrencia con IA compara-do con tamoxifeno solo es modesta, general-mente menor al 5% con varios años de segui-miento, y ambas estrategias son equivalentes entérminos de sobrevida global. Sólo dos ensayos(ARNO 95 y ABCSG-8) con estrategia secuen-cial observaron una diferencia en la sobrevidaglobal estadísticamente significativa a favor delos IA, a pesar que la diferencia absoluta es mo-desta.15

Eventos como recurrencia local/regional, re-currencia a distancia y cáncer de mama contra-lateral, son clínicamente importantes para laspacientes, y es por esto que las guías recomien-dan el uso de IA en algún momento del trata-miento adyuvante de mujeres posmenopáusicas,a pesar que pocos ensayos demostraron algunaventaja significativa en la sobrevida.15

En cuanto a la duración del tratamiento conIA, no debería exceder 5 años, ya sea como par-te de un esquema secuencial o extendido, o co-mo terapia de inicio. Tratamientos más prolon-


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gados están siendo considerados como partede ensayos clínicos. El comité de actualizaciónde la Sociedad Americana de Oncología Clíni-ca (ASCO) recomienda para aquellas pacientesque hubieran recibido 2 o 3 años de tamoxife-no, completar el tratamiento con IA hasta un to-tal de 5 años de terapia adyuvante endocrina.Para aquellas que hubieran iniciado con IA, pe-ro por algún motivo no pudieron completar 5años con estas drogas, cambiar a tamoxifeno ycompletar con éste los 5 años de tratamiento ad-yuvante. Las mujeres que reciben tratamientoadyuvante extendido, deberían completar untotal de 8 a 10 años de tratamiento (5 años detamoxifeno y 3 a 5 años de IA). Ningún ensayoha comparado esquemas secuenciales y exten-didos entre sí, ni tampoco esquemas de iniciocon IA con esquemas extendidos entre sí. Losestudios han utilizado distintas duraciones tota-les de terapia adyuvante endocrina, como asítambién distintas duraciones de IA y de tamo-xifeno. No se sabe aún si estas diferencias pue-den tener o no alguna implicancia clínica. Nohay datos acerca de posibles beneficios de con-tinuar los IA por más de 2 o 3 años en los ensa-yos secuenciales.15

Con respecto al momento para cambiar a IAsi la paciente ha comenzado el tratamiento ad-yuvante con tamoxifeno, aún se desconoce cuáles el esquema que aporta mejores resultados. Enbase a la evidencia obtenida de los ensayos ana-lizados, el comité de actualización de la ASCOrecomienda ofrecer el cambio a IA luego de 2 o3 años (secuencial) o luego de 5 años (extendi-do). Tres ensayos de tratamiento adyuvante ex-tendido con IA demostraron que esta estrategiapuede disminuir el riesgo de recurrencia y cán-cer de mama contralateral, pero no mejora lasobrevida global, por lo que la ASCO recomien-da terapia extendida con IA en pacientes quehayan completado 5 años de tamoxifeno.

Para pacientes recién diagnosticadas o quehubieran recibido tamoxifeno por un tiempode entre 2 a 5 años, aún no se sabe qué mo-

mento (precoz o tardío) para el cambio a IAes más efectivo a largo plazo, en términos deSLE. El comité de ASCO recomienda el cambioa IA luego de 2 o 3 años de tamoxifeno, basa-dos en los hallazgos de los ensayos ARNO 95,ABCSG-8 y BIG 1-98, que demuestran que laterapia secuencial es mejor que el tamoxifenosolo por 5 años, si bien no existen comparacio-nes directas entre esquemas secuenciales y ex-tendidos.15

Efectos adversos de los inhibidores de aromatasa

Es importante al considerar el uso de IA,evaluar el impacto de la inhibición de síntesis deestrógeno sobre la calidad de vida y los efectosadversos sobre la densidad mineral ósea, el me-tabolismo lipídico, la función urogenital y loseventos tromboembólicos arteriales y venosos.Al evaluar los efectos adversos y toxicidad aso-ciados a los IA, es importante recordar que losensayos realizados sobre tratamiento adyuvantecon IA comparan estas drogas con el tamoxife-no, o utilizan estas drogas luego de haber utili-zado tamoxifeno por varios años. Incluso en elcaso del tratamiento adyuvante extendido, losIA se comparan con placebo, pero las pacienteshabían recibido tratamiento previo con tamoxi-feno, hecho que puede influir en los resultadostambién.14

DENSIDAD MINERAL ÓSEA Y RIESGO DE FRACTURAS

Tanto las mujeres premenopáusicas comolas posmenopáusicas con cáncer de mama, tie-nen mayor riesgo de desarrollar osteoporosis.Esto aumenta el riesgo de fracturas y a su vezdolor, incapacidad, perdida de la autonomía ymortalidad. En todas las mujeres, la enferme-dad en sí misma puede aumentar la actividadosteoclástica, causando osteoporosis y los even-tos asociados, incluso en ausencia de metástasis.Por otro lado, las metástasis óseas se asocian afracturas, dolor e hipercalcemia. En mujeres pre-


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menopáusicas la falla ovárica causada por qui-mioterapia o la ablación ovárica (quirúrgica oquímica) pueden causar menopausia precoz ypérdida de masa ósea. La deficiencia de vita-mina D causada por escasa exposición al sol omala absorción, sumada a otros factores de ries-go de osteoporosis como tabaquismo y alcoho-lismo, pueden también influir sobre la pérdidade masa ósea asociada al tratamiento del cáncerde mama.23

Mientras que el tamoxifeno, debido a su ac-ción como agonista de estrógeno sobre el hueso,tiene un efecto beneficioso sobre la masa ósea,todos los IA parecen incrementar la pérdida demasa ósea y por lo tanto, aumentar el riesgo defracturas a largo plazo.23

Según resultados del ensayo ATAC, el anas-trozol causa perdida de densidad mineral óseaen mujeres posmenopáusicas, mientras que eltamoxifeno no. Sin embargo, la tasa de pérdidade masa ósea entre los años 2 y 5 de tratamien-to, fue más baja que al comienzo y ninguna pa-ciente con densidad ósea normal al inicio deltratamiento desarrolló osteoporosis en los 5 añosde tratamiento con anastrozol. La incidencia dedolor articular y fracturas fue mayor con anas-trozol que con tamoxifeno. Esto también se ob-servó en los estudios ARNO 95 y ABCSG-8.23

El ensayo BIG 1-98 observó un incremen-to en la pérdida de masa ósea y mayor inciden-cia de fracturas con letrozol que con tamoxife-no. En el estudio MA.17 se vio mayor apariciónde osteoporosis con letrozol que con placebo;sin embargo, la diferencia de fracturas entre am-bos grupos no fue significativa. Mientras que losdolores articulares y musculares son mayorescon letrozol, esto no parece causar detrimen-to en la calidad de vida. La disminución de ladensidad mineral ósea asociada al letrozol, pue-de estar influenciada por los efectos beneficio-sos del tamoxifeno utilizado previamente por5 años.14,18,19,23

En el estudio IES, a 30 meses de seguimien-

to, las pacientes tomando exemestano teníanmás incidencia de osteoporosis y artralgia queaquéllas tomando tamoxifeno (7,4% contra5,7%, y 5,4% contra 3,6%, respectivamente).No había diferencia significativa en la tasa defracturas. A los 55,7 meses de seguimiento, seobservó, sin embargo, una diferencia significati-va en la tasa de fracturas entre ambas ramas:7,0% para exemestano y 4,9% para tamoxifeno(p=0,003).23

El estudio Z-FAST (Zometa-Femara Adju-vant Synergy Trial) observó que sólo 8% de laspacientes cumplían los criterios para iniciar tra-tamiento con bifosfonatos luego de 12 meses deseguimiento y el 15% a los 36 meses de segui-miento, sugiriendo que si bien el uso de ácidozoledrónico es útil para combatir la pérdida demasa ósea causada por el tratamiento del cáncerde mama en mujeres medicadas con letrozol, lamayoría de las pacientes no necesitarían dichaintervención.23,24

La pérdida de masa ósea es un tema impor-tante a considerar con el uso de IA a largo plazo.Los ensayos hasta ahora han demostrado dismi-nución de la densidad mineral ósea, pero los re-sultados sobre fracturas son variables. Al selec-cionar el tratamiento con IA, tanto médicos co-mo pacientes deberían ponderar el mayor riesgode efectos adversos óseos de los IA, con la ma-yor incidencia de eventos tromboembólicos aso-ciados al tamoxifeno.23

Además de incentivar medidas no farmaco-lógicas para contrarrestar la pérdida de masaósea, como aumentar la actividad física, no fu-mar y mejorar los aportes de calcio y vitaminaD, varias guías de recomendación especifican lascircunstancias en las que estaría indicado el tra-tamiento con bifosfonatos. La ASCO recomien-da terapia con bifosfonatos en pacientes conT-score #–2,5 en la densitometría. En pacientescon T-score mayor, recomienda densitometríaanual y comenzar bifosfonatos si cae por debajode ese valor de corte.23-25


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ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Y METABOLISMO LIPÍDICO

La enfermedad cardiovascular es una pato-logía muy prevalente. Es la principal causa demuerte en mujeres de Estados Unidos y Europa,y es la segunda causa de muerte en mujeres concáncer de mama. La enfermedad coronaria es2 o 3 veces más frecuente en mujeres posmeno-páusicas que en premenopáusicas. Las mujerescon cáncer de mama tienen una tasa de hiper-tensión algo mayor que las mujeres con otrostipos de cáncer.14,23

El tamoxifeno, como también otros SERMS,ha demostrado tener efectos cardioprotectoresdebido a una modesta pero consistente reduc-ción de lípidos séricos de entre 6% y 28%. Ade-más, modula la producción de oxido nítrico.Dos grandes metaanálisis han demostrado elefecto cardioprotector del tamoxifeno compara-do con controles. El metaanálisis del EBCTCG a15 años reportó menor mortalidad por enferme-dad coronaria en pacientes tratadas con tamo-xifeno que en el grupo control.14,23

Con respecto a los IA en el tratamiento ad-yuvante, el análisis de datos del ensayo ATAC a59 meses de seguimiento revela más hipercoles-terolemia en las pacientes tratadas con anastro-zol (9,0%) que en las tratadas con tamoxifeno(3,5%). Sin embargo, es difícil interpretar estosdatos, ya que no fueron recolectados de manerasistemática en este ensayo. También se observóun incremento de lípidos séricos con anastrozolcomparado con tamoxifeno en el estudio ITA.En cuanto a los eventos cardiovasculares, con59 meses de seguimiento del estudio ATAC, sereportó mayor número de episodios de anginade pecho con anastrozol que con tamoxifeno(2,3% contra 1,2%), mientras que el número deinfartos de miocardio fue similar en ambos gru-pos. A 68 meses el número de eventos isquémi-cos fue ligeramente mayor con anastrozol (dife-rencia estadísticamente no significativa). Tam-poco hubo diferencia en los estudios ARNO 95y ABCSG-1.14,23

En cuanto al letrozol, los resultados del estu-dio BIG 1-98 indican menos eventos tromboem-bólicos, pero más eventos cardíacos de grado 3,4 o 5, comparado con tamoxifeno. Se observómayor hipercolesterolemia con letrozol. Sin em-bargo, hay que tener en cuenta que la mayoríade estos datos se obtuvo sin ayuno previo. A suvez, estos resultados comparativos podrían estarinfluenciados por los efectos de hipocolesterole-mia del tamoxifeno y deberse más al efecto be-neficioso del tamoxifeno que a un efecto perju-dicial del letrozol. En el estudio MA.17 los valo-res de colesterol sérico y los eventos cardiovas-culares fueron similares en las pacientes que re-cibieron tanto letrozol como placebo.14,18,19,23

Según algunos estudios, el tratamiento ad-yuvante con exemestano por 2 años no causacambios significativos en los valores de coleste-rol total y triglicéridos séricos, comparado conplacebo. En el estudio IES los valores de coles-terol no fueron registrados sistemáticamente, pe-ro sí se recolectó información sobre eventos car-diovasculares. El numero de infartos de miocar-dio fue ligeramente mayor en el grupo tratadocon exemestano que en el que recibió tamoxi-feno.14,23

Un metaanálisis de siete estudios que com-pararon IA con tamoxifeno, tanto en esquemasde inicio como secuenciales, demostró un au-mento de riesgo pequeño pero significativo deeventos cardiovasculares de grado 3, 4 y 5 (RR:1,31; IC 95%: 1,07-1,60).12

Los factores de riesgo cardiovascular estánpresentes en las pacientes con cáncer de mamay esto es reflejo de su alta prevalencia en la po-blación general. La comparación de datos entreensayos siempre debe hacerse con precaución, yen este caso, el hecho que los datos hayan sidorecolectados de forma no sistemática y diferenteentre los distinto estudios, hace que la compa-ración sea aún más difícil. El MA.17 fue el únicoque comparó los IA con placebo, y no se ob-servó diferencia entre ambos grupos. Si bien noes posible conocer aún el riesgo preciso del uso


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de IA, todas las pacientes, y fundamentalmenteaquellas con riesgo cardiovascular elevado, de-berían ser monitoreadas cuidadosamente paraenfermedad cardiovascular y tratadas en formaoportuna.14,23

EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS

El tamoxifeno comparado con placebo seasocia a un mayor número de eventos trombo-embólicos. En el ensayo NSABP-P1 los trom-boembolismos pulmonares y venosos fueronmayores con tamoxifeno que con placebo. Eltratamiento con anastrozol en el estudio ATACestuvo asociado con una menor incidencia deeventos cerebrovasculares isquémicos y trombo-embólicos comparado con tamoxifeno. En el es-tudio BIG 1-98 las pacientes tratadas con letro-zol tuvieron menos eventos tromboembólicosque las tratadas con tamoxifeno (1,5% contra3,5%; p<0,001). En el estudio IES hubo me-nos tromboembolismos con exemestano quecon tamoxifeno. Y en los estudios ABCG-8 yARNO 95 se observó lo mismo, pero con anas-trozol y tamoxifeno.

Por otro lado, en el estudio MA.17 que com-paró letrozol con placebo, los eventos trombo-embólicos y los eventos isquémicos transitoriosfueron similares en ambos grupos.14

EFECTOS UROGENITALES Y VASOMOTORES

Según resultados del estudio ATAC, el anas-trozol se asoció a una menor incidencia de cán-cer de endometrio (0,2% con anastrozol y 0,8%con tamoxifeno; p=0,02), ginecorragia, sofocosy flujo vaginal, comparado con tamoxifeno. Enel estudio BIG 1-98, comparado con tamoxi-feno, el letrozol se asoció a menor incidenciade ginecorragia, menos biopsias endometriales(2,3% contra 9,1%; p=0,001), menor incidenciade cáncer de endometrio y menos sofocos y su-doración nocturna. En el estudio IES la gineco-rragia y los sofocos fueron similares en ambosgrupos. En el estudio MA.17 los sofocos fueronmás frecuentes en las pacientes recibiendo letro-

zol que en las que recibían placebo.14

TOLERABILIDAD GENERAL

Según datos del estudio ATAC, el abandonodel tratamiento debido a efectos adversos fuesignificativamente menor con anastrozol que contamoxifeno (11,1% y 14,3%, respectivamen-te; p=0,0002). En el estudio BIG 1-98 más pa-cientes tratadas con letrozol reportaron al menosun efecto adverso de cualquier grado especifi-cado en el protocolo, pero un número similarde pacientes sufrieron afectos adversos gravesen ambos grupos. En el estudio IES la tasa deabandono del tratamiento fue ligeramente su-perior en el grupo asignado a exemestano queen el grupo de tamoxifeno. En cuanto a la cali-dad de vida, según el estudio MA.17, ésta nofue afectada por el letrozol. Tampoco hubo di-ferencias significativas entre los grupos del estu-dio IES en cuanto a la calidad de vida.14

OTROS EFECTOS ADVERSOS

El exemestano ha sido asociado con mayorincidencia de disturbios visuales y diarrea, y po-dría causar efectos androgénicos como aumentode peso y reacciones cutáneas. El anastrozol pa-rece producir menos aumento de peso que eltamoxifeno. El letrozol se ha asociado en algu-nas mujeres con adelgazamiento del cabello. Enun estudio que comparó pacientes del ensayoATAC con controles sanos, se asoció al anastro-zol con un deterioro en las tareas que requie-ren velocidad y en la memoria verbal inmediata.Otro estudio también asoció al anastrozol conmayor alteración de funciones cognitivas que eltamoxifeno.14

Ambos tipos de drogas, tamoxifeno e IA, tie-nen distintos perfiles de efectos adversos, y éstosson relevantes al individualizar el tratamiento encada paciente. Los efectos adversos a largo pla-zo del tamoxifeno han sido establecidos en laliteratura. Por el contrario, los efectos adversos alargo plazo de la terapia con IA aún deben sercompletamente caracterizados. En su guía de


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recomendaciones del 2010, la ASCO sugiereconsiderar los distintos efectos adversos, las pre-ferencias de las pacientes y las condiciones pre-existentes a la hora de elegir la mejor estrategiaadyuvante en mujeres posmenopáusicas. Tam-bién sugiere que los médicos tratantes recomien-den a sus pacientes cambiar el tratamiento si losefectos adversos son intolerables o si éstas no locumplen en forma persistente.15

ENDOCRINOTERAPIA ADYUVANTE EN MUJERES PREMENOPÁUSICAS

CON CÁNCER DE MAMA EN ESTADIOS INICIALES

La endocrinoterapia adyuvante se recomien-da para la mayoría de las mujeres premenopáu-sicas con cáncer de mama positivo para recep-tores hormonales en estadios iniciales. Todavíaes controversial si todas las mujeres premeno-páusicas necesitan o no quimioterapia. Tambiénaún se debate cuál es el mejor esquema de en-docrinoterapia adyuvante para estas pacientes.

Las mujeres con tumores pequeños (menora 1,0 cm), bien diferenciados, ganglios negativosy sin otros factores de alto riesgo, tienen exce-lente pronóstico y podrían evitar la endocrino-terapia adyuvante. Sin embargo, el potencial be-neficio de recibirla, aunque pequeño, podría sermayor que los riesgos asociados al tratamiento.26

TAMOXIFENO

Como fue demostrado por el metaanáli-sis del EBCTCG, el tamoxifeno adyuvante por5 años comparado con ningún tratamiento ad-yuvante, reduce la tasa anual de recurrencia un41% y la mortalidad en un 34%. Este tratamien-to es efectivo tanto en mujeres mayores comoen mujeres menores, y también en casos de gan-glios positivos o negativos, e independiente deluso de quimioterapia.4

La mayoría de los expertos recomienda unadosis de 20 mg/día por un total de 5 años, co-

menzando luego de completar la quimioterapiay radioterapia. La eficacia del tratamiento adyu-vante dependerá a su vez de la adherencia altratamiento y las potenciales interacciones medi-camentosas y resistencia a la droga.

El uso de SERMS como el tamoxifeno no serecomienda durante el embarazo y lactancia. Eltamoxifeno no causa infertilidad, incluso en pre-sencia de irregularidad menstrual, y podría indu-cir la ovulación. Es por esto que las mujeres pre-menopáusicas deben evitar buscar embarazoy utilizar algún método anticonceptivo efectivono hormonal durante el tratamiento y hasta pa-sados 2 meses de finalizada la utilización de ladroga.26

ABLACIÓN O SUPRESIÓN OVÁRICA

La ablación o supresión ovárica (por sí solao combinada con tamoxifeno) es también unaestrategia efectiva de terapia adyuvante endo-crina utilizada en mujeres premenopáusicas concáncer de mama con receptores hormonales po-sitivos.

La supresión o ablación ovárica puede lo-grarse de forma quirúrgica, con radioterapia ofarmacológicamente.

La ooforectomía quirúrgica causa una supre-sión inmediata y permanente de la función ová-rica, con la consecuente caída de la producciónde esteroides. En mujeres con mutación del genBRCA, la ooforectomía quirúrgica puede utili-zarse como terapia adyuvante endocrina y comométodo para disminuir el riesgo de cáncer deovario.

La ablación ovárica por radioterapia puedelograrse con distintos esquemas de radiación. Serecomienda verificar por laboratorio la supresiónde la función ovárica, ya que ésta puede ser in-completa o ser retardada en algunas mujeres.

La supresión ovárica farmacológica se reali-za con agonistas GnRH. La diferencia funda-mental con la cirugía y la radiación radica enque la supresión en este caso es reversible.27


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Ablación o supresión como única terapia adyuvante endocrina

El metaanálisis EBCTCG comparó la abla-ción o supresión ovárica contra ninguna otraterapia ovárica, independientemente del uso dequimioterapia. Se observó que las mujeres asig-nadas aleatoriamente a ablación o supresiónovárica comparadas con el grupo de pacien-tes que no recibió tratamiento, tuvieron una re-ducción significativa tanto en la probabilidad derecurrencia a 15 años (51,6% contra 47,3%),como en la mortalidad por cáncer de mama(43,5% contra 40,3%).4

Distintos ensayos clínicos han demostradoque la ablación o supresión ovárica es efectivacuando se utiliza como única terapia adyuvante,y que es igualmente efectiva que algunos esque-mas de quimioterapia, como por ejemplo CMF.4

Sin embargo, cabe destacar que el esquema dequimioterapia utilizado en la mayoría de los en-sayos fue CMF, un esquema considerado actual-mente menos efectivo que los basados en antra-ciclinas o taxanos. Por lo tanto, no se sabe real-mente si la ablación o supresión ovárica ten-dría una efectividad similar a la quimioterapia, sifuera comparada con estos esquemas más ac-tuales.26

Ablación o supresión ovárica combinadacon tamoxifeno y/o quimioterapia

Se ha sugerido que al menos parte de losbeneficios de la quimioterapia adyuvante enmujeres premenopáusicas se debe a la supresiónovárica inducida por la quimioterapia. La adi-ción de ablación o supresión ovárica a los es-quemas de quimioterapia con antraciclinas, noha demostrado ser superior a la quimioterapiasola en varios estudios. Sin embargo, en un aná-lisis retrospectivo del estudio INT 0101, la com-binación de goserelin y FAC parecería ser másefectiva en mujeres menores de 40 años. La ex-plicación posible a este hallazgo sería que la su-

presión ovárica sumada a la quimioterapia seríabeneficiosa en las mujeres que menos probable-mente entren en menopausia por efecto de laquimioterapia. De todas formas, este conceptoaún no ha sido validado por ensayos con selec-ción aleatoria prospectivos.26-28

El uso de tamoxifeno en combinación conablación o supresión ovárica fue comparado conningún tratamiento adyuvante en un ensayo,demostrando mejores SLE y sobrevida global enlos casos de tratamiento adyuvante combina-do. Un metaanálisis demostró que la adición deagonistas GnRH a la terapia adyuvante con ta-moxifeno, quimioterapia o ambos, genera unapequeña pero significativa mejoría en las tasasde recurrencia y mortalidad, comparado con lamisma terapia pero sin el agonista GnRH.29

La combinación de tamoxifeno con ablacióno supresión ovárica, parece ser igualmente efec-tiva que la quimioterapia para cáncer de mamade riesgo bajo e intermedio, incluso comparadocon los esquemas actuales basados en antraci-clinas. Las tasas de SLE a 7 años y de sobrevidaglobal fueron similares en pacientes que recibie-ron tamoxifeno combinado con triptorelin (ago-nista GnRH) y en pacientes que recibieron qui-mioterapia con FEC, en un estudio randomiza-do que incluyó 333 pacientes. Sin bien no haydiferencias estadísticamente significativas entreambos esquemas, muchos opinan que la com-binación de tamoxifeno y agonistas GnRH esmás tolerable que la quimioterapia.26

Algunos expertos sugieren la utilización detamoxifeno combinado con ablación o supre-sión ovárica a continuación de la quimioterapiaen mujeres jóvenes que continúan siendo pre-menopáusicas luego de la quimioterapia o quetienen ganglios positivos, o factores de alto ries-go, ya que esto mejoraría la SLE. Sin embargo,ningún estudio demostró mejoría de la sobrevi-da global.7

Asimismo, también sugieren que el uso com-binado de tamoxifeno con ablación o supresiónovárica sería un tratamiento adyuvante suficien-


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te en mujeres premenopáusicas con riesgo bajoo intermedio, sin necesidad de realizar quimio-terapia.7

La duración óptima de la supresión ováricaaún se desconoce, si bien los ensayos han estu-diado esquemas de entre 2 y 5 años.28


Los IA generalmente no se utilizan en muje-res premenopáusicas debido a que la disminu-ción del estrógeno, al producir menos retroali-mentación en el hipotálamo y la hipófisis, puedegenerar un aumento en la liberación de gona-dotrofinas, y estimular la función ovárica y lasíntesis de nuevos esteroides y aromatasa. Sinembargo, está en estudio el uso combinado deIA y supresión de la función ovárica, particular-mente con agonistas GnRH. La evidencia dispo-nible hasta ahora sugiere que esta combinaciónno sería superior a la combinación de tamoxife-no y supresión o ablación ovárica.26

La utilización secuencial de IA podría consi-derarse en mujeres que entran en menopausialuego de 2 a 5 años de tamoxifeno. Pero hayque considerar que la amenorrea inducida porquimioterapia puede no ser permanente.26

La falta de menstruación por un año es con-siderado marcador de menopausia. Sin embar-go, este concepto se aplica a mujeres en buenestado de salud y sin cirugías o fármacos quecontribuyan a la amenorrea; y por lo tanto, nosería extrapolable a las pacientes con cáncer demama. Por lo tanto, en estas pacientes, la meno-pausia es difícil de definir.15

El estudio SOFT (Suppression of OvarianFunction) se encuentra comparando: a) tamo-xifeno; b) tamoxifeno con supresión ovárica; yc) exemestano con supresión ovárica. Los resul-tados de este estudio ayudarán a definir la mejorterapia adyuvante para mujeres premenopáusi-cas, así como para las pacientes con menopau-sia inducida por el tratamiento oncológico.15

La ASCO en su guía de recomendaciones

de 2010, aconseja que las mujeres pre- o peri-menopáusicas al momento del diagnostico delcáncer de mama, sean tratadas con 5 años detamoxifeno. Algunas mujeres pre- o perimeno-páusicas al momento del diagnostico, puedenentrar en menopausia de forma inequívoca enlos años subsecuentes. Para estas pacientes, laASCO recomienda incorporar IA en un esquemasecuencial o extendido. Sin embargo, la magni-tud del beneficio potencial para estas pacientesno está aún bien definida.15

ENDOCRINOTERAPIA EN CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO

INTRODUCCIÓN

La sobrevida media de pacientes con cáncerde mama metastásico (CMM) es de entre 2 y3 años a partir de su presentación. La enferme-dad metastásica es incurable y el objetivo deltratamiento es paliativo, optimizando la cali-dad de vida. La sobrevida puede prolongarse enaquellas pacientes que responden a la terapiasistémica y la mayor sobrevida se observa casiinvariablemente en pacientes con tumores sensi-bles a endocrinoterapia. Al evaluar un agenteterapéutico debe tenerse en cuenta la tasa derespuesta y la duración de la respuesta. Cual-quier duración de respuesta menor a 6 meses di-fícilmente se traduce en una prolongación de lasobrevida. Las pacientes con enfermedad esta-ble a 6 meses tienen la misma sobrevida queaquellas que tuvieron respuesta completa o res-puesta parcial. Sólo las pacientes que presen-tan progresión de la enfermedad dentro de los6 meses de tratamiento, tienen una peor sobre-vida. Este concepto se aplica para terapias en-docrinas de primera, segunda y tercera línea,para tres tipos de agentes: antiestrógeno, inhibi-dores de aromatasa y progestágeno. Por lo tanto,se recomienda continuar con un tratamientoendocrino hasta que se observe progresión de laenfermedad, antes de pasar a otra línea de tra-


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tamiento.1

La historia del tratamiento endocrino delcáncer de mama metastásico comienza con téc-nicas quirúrgicas ablativas, como ooforectomía yresección de las glándulas suprarrenales o hipó-fisis. Luego éstas fueron reemplazadas por el tra-tamiento con altas dosis de estrógeno y otros es-teroides sexuales, como andrógeno y progestá-geno. Durante los últimos 35 años el tamoxife-no se convirtió en el tratamiento estándar delCMM, tanto en mujeres pre- y posmenopáusi-cas. Estudios más recientes sugieren que la de-pleción de estrógeno podría ser mejor que el ta-moxifeno como tratamiento de primera línea, almenos en mujeres posmenopáusicas, mediantelos inhibidores selectivos de la aromatasa (IA).30

El tratamiento endocrino del CMM ofreceuna relación toxicidad/beneficio más favorableque la quimioterapia, y es por esto que general-mente se sugiere un intento de endocrinotera-pia previo al uso de quimioterapia sistémica enaquellas pacientes con CMM de lenta evolución,sin compromiso visceral y con mínimos sínto-mas. Además de la expresión de receptores hor-monales, otros factores de predicción de res-puesta favorable a endocrinoterapia son: tiempolibre de enfermedad prolongado, respuesta pre-via a endocrinoterapia, y afectación limitada ahueso y tejidos blandos, sin compromiso visceral(aunque el uso de IA podría a futuro cambiar es-te concepto). Muchas pacientes reciben variaslíneas consecutivas de tratamiento endocrino,pasando a quimioterapia sólo cuando todas es-tas opciones han sido agotadas.30

El uso de distintos agentes endocrinos difieresegún el estado hormonal de las pacientes, pu-diendo dividirlas a grandes rasgos en pos- y pre-menopáusicas.

Mujeres posmenopáusicas

La mayoría de los expertos recomienda uti-lizar IA como primera línea de tratamiento enCMM, si la mujer ha recaído durante el trata-

miento con tamoxifeno, si no ha recibido ningúntratamiento endocrino adyuvante o si ha recaídohabiendo transcurrido más de 1 año desde lafinalización del tratamiento adyuvante con IA otamoxifeno. Si ha recaído dentro de los 12 me-ses de finalizado el tratamiento con IA o duranteel uso de IA, se recomienda como primera líneaun SERM como tamoxifeno o toremifeno, o eluso de fulvestrant. Para pacientes con progre-sión luego de haber utilizado IA y SERMS, sepueden utilizar como agentes de tercera líneafulvestrant, acetato de megestrol o estrógeno enaltas dosis.30,31

Mujeres premenopáusicas

En estas pacientes son alternativas validascomo primera línea de endocrinoterapia losSERMS (tamoxifeno o toremifeno), la supresióno ablación ovárica o una combinación de am-bos (SERM más supresión o ablación ovárica).La terapia combinada es preferida por muchosexpertos, ya que aparentemente tendría impactofavorable en el tiempo transcurrido hasta la pro-gresión e incluso en la sobrevida global. El uso32

de IA luego de la ooforectomía o asociado aluso de agonistas GnRH, debe ser más estudiadoen ensayos randomizados.30

TAMOXIFENO

El tamoxifeno es efectivo tanto en el trata-miento de mujeres pre- como posmenopáusicascon CMM, con receptores hormonales positivos.Las pacientes con RE y/o RP positivos tienenuna posibilidad de aproximadamente 50% deresponder favorablemente, mientras que cuandolos receptores son negativos ésta cae al 5-10%.La duración de la respuesta (tiempo libre de pro-gresión) es de aproximadamente 12 a 18 mesesy en algunas pacientes puede incluso persistirvarios años. Se recomienda una dosis diaria de20 mg. Dosis mayores son más tóxicas y no sonmás efectivas.30


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En mujeres posmenopáusicas, los últimosestudios han mostrado mejores resultados conlos IA como primera línea de tratamiento delCMM, pero de todos modos el tamoxifeno conti-núa siendo el agente estándar de primera líneapara pacientes premenopáusicas que nunca re-cibieron tamoxifeno o que han recaído luegode transcurridos 12 meses de finalizado, y paralas mujeres posmenopáusicas que han recaídodurante el tratamiento o antes de transcurridos12 meses de finalizados los IA.30

La resistencia a la droga constituye la mayorlimitación para el uso de tamoxifeno en el CMM.Esta resistencia puede ser primaria o secundaria(adquirida al progresar la enfermedad luego deun tiempo de respuesta favorable al tratamien-to). Aproximadamente 33% de las pacientes conresistencia secundaria y un 15% de las pacientesposmenopáusicas con resistencia primaria al ta-moxifeno, obtienen beneficios con una segundalínea de tratamiento endocrino. Este hallazgosugiere que las células tumorales que adquierenresistencia al tamoxifeno, seguirían siendo de-pendientes del estrógeno y que por los tanto sepodría interferir con la transducción de señalesde los RE por otras vías. La complejidad de lafunción de los receptores de estrógeno explica almenos en parte, porqué no todas las pacientescon receptores positivos responden al tamoxife-no u otras terapias endocrinas. Si bien las célu-las tumorales que expresan receptores hormo-nales suelen tener una alta dependencia de laseñalización de los RE para regular el crecimien-to y además, suelen ser bien diferenciadas, debajo grado histológico y con bajo índice de pro-liferación, incluso en estas células serían nece-sarios otros factores de crecimiento con señali-zación cruzada para regular la proliferación. Haymodelos que implican estas vías cruzadas de se-ñalización como responsables de la resistenciatanto primaria como adquirida.30,33

TOREMIFENO

El toremifeno es un SERM 40 veces menor,respecto al estrógeno, que el tamoxifeno. Variosensayos y metaanálisis compararon el uso detoremifeno y tamoxifeno en CMM, y demostra-ron que son similares tanto en actividad comoen toxicidad. Por lo tanto, el toremifeno cons-tituye una alternativa válida al tamoxifeno en eltratamiento del CMM, aunque no provee nin-guna ventaja ni es válido como alternativa encasos de resistencia al tamoxifeno.30

FULVESTRANT

El fulvestrant es una droga antiestrógeno pu-ra con una estructura esteroide que actúa comoantagonista competitivo del estrógeno sobre elRE. Se aplica en forma intramuscular, con unadosis mensual de 250 mg. Su uso está limitado amujeres posmenopáusicas. Un ensayo comparóen forma directa el uso de fulvestrant y tamoxi-feno como drogas de primera línea en CMM. Nose observaron diferencias significativas en cuan-to a tasas de respuesta, tiempo hasta la progre-sión o tolerancia al tratamiento. Dos ensayoshan comparado el fulvestrant con anastrozol co-mo drogas de segunda línea en mujeres posme-nopáusicas con CMM resistente al tamoxifeno,concluyendo que es al menos tan efectivo comoel anastrozol e igualmente tolerado. Ningún es-34

tudio ha comparado al fulvestrant con los IA co-mo drogas de primera línea en el tratamiento delCMM.30

SUPRESIÓN O ABLACIÓN OVÁRICA

La deprivación de estrógeno es una alterna-tiva al tamoxifeno como tratamiento de primeralínea del CMM en mujeres premenopáusicas, yes el tratamiento de elección en premenopáusi-


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cas en los casos de recaída antes de transcurri-dos 12 meses de finalizado el tamoxifeno adyu-vante. Puede lograrse de manera permanentemediante la ooforectomía, o temporaria median-te agonistas GnRH.30

Si bien la ooforectomía tiene una eficaciasimilar al tamoxifeno, generalmente se prefieretamoxifeno como primera línea de tratamien-to. En caso de progresión luego del tamoxifeno,puede haber respuesta a la ooforectomía, espe-cialmente si hubo respuesta inicial al tamoxife-no. Los agonistas GnRH son una alternativa vá-lida para lograr supresión de la función ovári-ca en mujeres premenopáusicas con CMM. Lasdrogas utilizadas, como goserelin y triptorelin,actúan en la hipófisis suprimiendo el eje hipotá-lamo-hipofiso-ovárico produciendo una caídadel estrógeno hasta niveles de posmenopau-sia. Estudios con selección aleatoria demuestranque los análogos GnRH son tan eficaces comola ooforectomía o el tamoxifeno.30

La combinación de ablación o supresiónovárica con tamoxifeno es recomendada pormuchos expertos para el tratamiento de mujerespremenopáusicas con CMM, debido a que encomparación con ambas estrategias aisladas, seobservaron mejores resultados en tasa de res-puesta, tiempo libre de progresión y posible-mente un pequeño aumento de sobrevida glo-bal, sin generar mayores efectos adversos.30,32


Luego de la menopausia, a medida que lafunción ovárica declina, la proporción de estró-geno sintetizado en tejidos extra ováricos au-menta. Es en este escenario donde cobran im-portancia los inhibidores de aromatasa, impi-diendo la conversión periférica de andrógeno enestrógeno, produciendo así una considerabledisminución del estrógeno circulante. Los IA sedividen en tres generaciones de acuerdo a suselectividad en la inhibición de la enzima.

Aminoglutetimida

Es un inhibidor no selectivo de la enzimaaromatasa (primera generación). Los beneficiosde la inhibición de la aromatasa en pacientescon CMM fueron descriptos por primera vez enmujeres que se encontraban recibiendo altas do-sis de este fármaco como alternativa a la adre-nalectomía quirúrgica, ya que inhibe (a altas do-sis) la conversión de colesterol en delta-5-preg-nenolona, un paso inicial en la esteroidogenesis,reduciendo así todos los esteroides adrenales,incluido el estrógeno. Más tarde se descubrióque dosis más bajas de la droga eran igualmenteefectivas en pacientes con CMM debido a la in-hibición de la aromatasa en lugar de la supre-sión de la esteroidogenesis.30

La utilidad de la aminoglutetimida en elCMM resistente a tamoxifeno fue la base para elposterior desarrollo de nuevas drogas inhibido-ras de la aromatasa, más selectivas, más poten-tes y más seguras.

Inhibidores selectivos de la aromatasa

La utilidad de estas drogas por sobre los in-hibidores de primera generación radica en lograruna mayor selectividad en la inhibición de lasíntesis de estrógeno, sin afectar la formaciónde otros esteroides adrenales. La especificidadde los inhibidores de tercera generación es casicompleta, sin afectar prácticamente la produc-ción de cortisol y aldosterona.

La actividad del anastrozol en mujeres conCMM resistente al tamoxifeno fue demostradaen dos ensayos internacionales de fase III quecompararon anastrozol con acetato de meges-trol. El análisis de los datos obtenidos de estosestudios demostró que si bien las tasas de res-puesta fueron bajas y similares en ambos gru-pos, las pacientes que recibieron anastrozol tu-vieron una sobrevida media significativamentemayor que las que recibieron megestrol (27 me-


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ses y 23 meses, respectivamente). Además, elanastrozol se asoció a un menor aumento depeso. 30

También varios estudios de fase III compa-raron el uso de anastrozol con tamoxifeno co-mo drogas de primera línea en CMM. El ensayoTARGET (Tamoxifen and Arimidex RandomizedGroup Efficacy and Tolerability) es un estudiomulticéntrico de selección aleatoria realizado si-multáneamente en EE.UU. y Europa, diseñadopara evaluar tasas de respuesta, tiempo libre deprogresión y sobrevida global. Comparó anas-trozol y tamoxifeno como primera línea de trata-miento. En el estudio europeo hubo una tasa derespuesta de aproximadamente 33% en ambosgrupos y el tiempo libre de progresión tambiénfue similar. Pero se debe tener en cuenta quesólo aproximadamente el 40% de las pacientesdel estudio europeo tenían receptores positivosconocidos. En el estudio norteamericano, las ta-sas de respuesta también fueron similares, peroel tiempo libre de progresión fue significativa-mente mayor con anastrozol que con tamoxi-feno (11,1 meses contra 5,6 meses; p=0,005).El análisis combinado de ambos estudios a 18,2meses de seguimiento, excluyendo a las pacien-tes con receptores desconocidos, demostró queel tiempo libre de progresión fue mayor conanastrozol que con tamoxifeno (10,7 meses con-tra 6,4 meses; p=0,022). En ambos estudios,16

las mujeres que recibieron anastrozol tuvieronsignificativamente menos eventos tromboembó-licos y menos ginecorragia. Una mejoría en lasobrevida con anastrozol solo fue demostradaen un ensayo español que incluyó 235 mujeresseleccionadas aleatoriamente a anastrozol o ta-moxifeno.30,35

El letrozol ha sido directamente comparadocon el megestrol para tratamiento del CMM re-sistente a tamoxifeno, en dos estudios multicén-tricos, uno en Estados Unidos y otro en Europa.Ambos estudios fueron igualmente diseñados ydividieron a las pacientes en tres grupos: a) ace-tato de megestrol; b) letrozol 0,5 mg/día; y c) le-

trozol 2,5 mg/día. La rama con mayor dosis deletrozol tuvo una tasa de respuesta mayor quelos otros dos grupos (24% contra 15%, aproxi-madamente), y también se observó una tenden-cia a mayor sobrevida global, aunque estadís-ticamente no significativa. La tolerancia al letro-zol fue mayor que al megestrol.30

Un estudio con selección aleatoria (Inter-national Letrozole Breast Cancer Group) com-paró el uso de letrozol y tamoxifeno como dro-gas de primera línea en CMM. Se dividió a laspacientes en dos grupos: a) letrozol 2,5 mg/díay b) tamoxifeno 20 mg/día, permitiendo el cam-bio voluntario entre una rama y la otra si la en-fermedad progresaba. El análisis de los datosobtenidos demuestra que el letrozol se asocióa mayor tasa de respuesta (32% contra 21%;p=0,001), mayor tiempo libre de progresión(9,4 meses contra 6 meses; p=0,001) y mayortiempo transcurrido hasta el inicio de quimio-terapia (16 meses contra 9 meses; p=0,005). Ladiferencia en la sobrevida global no fue esta-dísticamente significativa. Estos datos llevaron ala aprobación del letrozol como droga de prime-ra línea en CMM.16,30

Aún no es claro si el letrozol es superior o noal anastrozol. Si bien desde un punto de vistafarmacocinético el letrozol es un inhibidor máspotente que el anastrozol, otros datos sugierenque una vez alcanzado cierto nivel de inhibiciónde la aromatasa, las pequeñas diferencias entrelos IA de tercera generación no conllevan dife-rencias clínicas significativas en cuanto a efica-cia. El letrozol (2,5 mg/día) fue comparado enforma directa con anastrozol (1 mg/día) en unestudio que incluyó 713 mujeres posmenopáu-sicas con CMM o localmente avanzado, refrac-tario a una primera línea de endocrinoterapia. Sibien la tasa de respuesta objetiva fue significa-tivamente mayor con letrozol (19% contra 12%),esto no se asoció a diferencias en tiempo librede progresión ni en sobrevida global.30

El exemestano fue comparado con el meges-trol como tratamiento de segunda línea en CMM


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resistente al tamoxifeno, en un ensayo que in-cluyo 779 mujeres posmenopáusicas. Si bien latasa de respuesta fue similar en ambos grupos,el tiempo libre de progresión y la sobrevida me-dia fueron significativamente mayores con exe-mestano que con megestrol.30

Un ensayo de fase III realizado por laEORTC (European Organization for Researchand Treatment of Cancer) comparó al exemes-tano con el tamoxifeno como drogas de primeralínea en mujeres posmenopáusicas con CMM,que habían tenido un tiempo libre de enferme-dad prolongado luego de la terapia adyuvante.La tasa de respuesta fue de 46% para exemes-tano y 31% para tamoxifeno, y el tiempo librede progresión fue también mayor con exemes-tano que con tamoxifeno (9,9 meses contra5,8 meses). Sin embargo, no hubo diferenciassignificativas en la sobrevida global.16

Una respuesta al exemestano puede obser-varse en pacientes que nunca respondieron altamoxifeno (resistencia primaria), así como enpacientes cuyo tratamiento con anastrozol o le-trozol ha fracasado. El exemestano en particularparecería ser útil incluso luego del fracaso de va-rias líneas de endocrinoterapia.30

El metaanálisis de los datos obtenidos de 23estudios que compararon los IA con otro tipode endocrinoterapia en CMM, permite observaruna mejoría en la sobrevida estadísticamentesignificativa con los IA de tercera generación,comparados con tamoxifeno (11% de reduc-ción). También sería mejor en cuanto a tiem-po libre de progresión y tasa de respuesta. Porlo tanto, a menos que la paciente sea refracta-ria a los IA, éstos deberían considerarse supe-riores al tamoxifeno como primera línea de tra-tamiento.30,36

No hay estudios publicados sobre tratamien-to combinado con tamoxifeno e IA en mujeresposmenopáusicas con CMM. En el tratamien-to adyuvante, los datos obtenidos del estudioATAC indican que no hay ventajas en el usoconjunto de anastrozol y tamoxifeno por sobre

el anastrozol solo y que, por el contrario, podríaconllevar mayores efectos adversos.30

PROGESTÁGENOS

El acetato de megestrol y el acetato de me-droxiprogesterona son los agentes progestáge-nos con actividad demostrada en el cáncer demama avanzado. Podrían ser candidatas paraestas drogas como tercera o cuarta línea de tra-tamiento, aquellas pacientes con enfermedadmetastásica restringida al hueso o tejidos blan-dos y con pocos síntomas, y que han desarro-llado resistencia al tamoxifeno, IA u otras drogasendocrinas. El mecanismo de acción de los pro-gestágenos en el tratamiento del cáncer de ma-ma no es del todo conocido. El estrógeno dis-minuye durante el uso de progestágenos, y seproponen como mecanismos de acción la inhi-bición de la aromatasa o una acción sobre losreceptores de glucocorticoides, de andrógenoso de progestágenos. Estas drogas están aso-ciadas a un incremento de los eventos trombo-embólicos y por lo tanto, no debería utilizarseen pacientes con factores de riesgo para estoseventos.30

Los progestágenos parecen mantener ciertaactividad en pacientes refractarias al tamoxifeno.Desafortunadamente, los ensayos que compa-raron el uso de megestrol con IA no incluyeronla posibilidad de cambio a megestrol ante el fra-caso de un IA, y por lo tanto, la utilidad del me-gestrol luego de los IA no ha sido sistemática-mente estudiada.30

La dosis de megestrol utilizada en tratamien-to de cáncer avanzado es de 160 mg diarios víaoral (dividido en 4 tomas). La efectividad de do-sis más altas no ha sido demostrada en estudiosde selección aleatoria y controlados, y se aso-cian a mayor aumento de peso, retención delíquido, ginecorragia y peor calidad de vida. Lamedroxiprogesterona es de aplicación intramus-cular y tiene eficacia y seguridad similares al me-gestrol.30


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ESTRÓGENOS

Antes del advenimiento de las terapias endo-crinas más modernas, el CMM en mujeres pos-menopáusicas era frecuentemente tratado conaltas dosis de estrógeno. El mecanismo de ac-ción es desconocido y se sugieren posibles in-teracciones en la transducción de señales de losfactores de crecimiento insulinosímiles y/o esti-mulación de la apoptosis mediada por los recep-tores de estrógeno. Pacientes con antecedentede utilización de varias líneas de endocrinotera-pia podrían aún tener respuesta al tratamien-to con altas dosis de estrógeno. La utilizaciónde esta terapia está básicamente limitada porlos efectos adversos, como induración mamaria,náuseas, vómitos, falla cardíaca y trombosis ve-nosa. Al igual que los progestágenos, el estró-geno está contraindicado en pacientes con en-fermedades tromboembólicas o factores de ries-go para eventos tromboembólicos.30

ANDRÓGENOS

Estas drogas son raramente utilizadas en eltratamiento del CMM. Se incluyen en este grupola testosterona, fluoximesterona, testolactona ydanazol. Son menos efectivos que el estrógenoen altas dosis. Posen una tasa de respuesta dealrededor del 20% y efectos adversos importan-tes como virilización, edema e ictericia.30

RETINOIDES

El uso de retinoides se encuentra dentro delas nuevas terapias endocrinas del cáncer demama que están dirigidas a otras vías de trans-ducción de señales intracelulares independientesde los receptores de estrógeno y progesterona.El acido retinoico y sus derivados interactúancon una familia de receptores para acido reti-noico (RAR), de estructura similar a los RE y RP.El agonista retinoico ATRA (sigla en inglés pa-ra Acido Retinoico Todo Trans, All Trans Reti-

noic Acid) no posee actividad por sí mismo en elCMM, pero sin embargo podría revertir la resis-tencia al tamoxifeno. La fenretinida, una pro-droga del ATRA, tampoco tiene actividad comoagente individual, pero tendría actividad al com-binarse con tamoxifeno. El uso de ambas drogasaún se considera experimental.30

ENDOCRINOTERAPIANEOADYUVANTE

EN CÁNCER DE MAMA

INTRODUCCIÓN

Los tumores mamarios grandes y operables,y el cáncer de mama localmente avanzado, con-tinúan siendo frecuentes de hallar en la prácticaclínica a pesar de los programas de detecciónprecoz. El uso de la terapia neoadyuvante o pre-operatoria se encuentra actualmente bien esta-blecida en el cáncer de mama, si bien la mayo-ría de la evidencia publicada se refiere más aluso de la quimioterapia que de la endocrinote-rapia. Sin embargo, dado que la endocrinote-rapia adyuvante de tumores con receptores hor-monales positivos puede ser incluso más efectivaque la quimioterapia, particularmente en muje-res posmenopáusicas, es importante considerarsu rol en el tratamiento preoperatorio.

La primera evidencia de la utilidad del trata-miento neoadyuvante provino de la experienciacon tumores localmente avanzados e inopera-bles, evidenciando altas tasas de respuesta y me-joría en el control local de la enfermedad. A fi-nes de las década de 1980, al observarse que lacirugía conservadora del cáncer de mama erasimilar a la mastectomía en términos de sobre-vida, comenzó a aumentar el interés en el usode tratamiento neoadyuvante para aquellos tu-mores operables, pero demasiado grandes paraposibilitar una cirugía conservadora de inicio,con la intención de disminuir el número de mas-tectomías. Se realizaron entonces estudios quecompararon el uso de quimioterapia adyuvan-


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te y neoadyuvante, observando que no habíadiferencias significativas en cuanto a sobrevidaglobal y sobrevida libre de enfermedad. Sin em-bargo, sí se demostró un claro aumento de lascirugías conservadoras en las pacientes que ha-bían recibido tratamiento neoadyuvante.

El tamoxifeno fue la primera droga en utili-zarse en forma generalizada como endocrinote-rapia neoadyuvante. Se han realizado numero-sos estudios para investigar el uso de tamoxifenoen casos de cáncer localmente avanzado, perono existe tanta evidencia publicada sobre su usoen tumores grandes pero operables, en compa-ración con la terapia adyuvante.

Más recientemente, la aparición de los inhi-bidores de aromatasa, ha incentivado el desarro-llo de nuevos estudios, comparando estas dro-gas con el tamoxifeno como terapia neoadyu-vante.37-39

TAMOXIFENO

El tamoxifeno se ha usado durante muchosaños como tratamiento primario en pacientescon cáncer localmente avanzado, particularmen-te en pacientes añosas o en malas condicionesde salud para enfrentar una cirugía, con tasas derespuesta aproximadamente entre 30% y 70%.La mayoría de la información publicada prove-niente de los estudios se refiere a la utilizacióndel tamoxifeno como una alternativa a la cirugíamás que a su uso neoadyuvante. El objetivo deestos estudios era básicamente determinar si eltamoxifeno podía reemplazar a la cirugía en mu-jeres ancianas, y así evitar la morbilidad y costosasociados. Uno de estos estudios fue desarrolla-do por Bates y colaboradores en el Reino Uni-do, e incluyó 381 mujeres de más de 70 añoscon cáncer de mama operable, que fueron selec-cionadas aleatoriamente a recibir cirugía mástamoxifeno o solamente tamoxifeno. Luego de

34 meses de seguimiento, no se observaban di-ferencias significativas en cuanto a sobrevida ycalidad de vida, si bien había más fallas en elcontrol local en las pacientes tratadas con tamo-xifeno sin cirugía (35,0% contra 20,5%). Otroestudio realizado en Nottingham por Robertsony colaboradores, comparó tamoxifeno con mas-tectomía en pacientes ancianas, y con el segui-miento a largo plazo se observó una tasa de fallaen el control local de 81%, comparada con 38%en el grupo que fue tratado con mastectomía,concluyendo que la mejor opción terapéuticadebía incluir cirugía. En contraste, otros investi-gadores han encontrado tasas similares de recu-rrencia en ambos grupos e incluso una tenden-cia a favor de las pacientes tratadas con tamo-xifeno sin cirugía.37,38,40

Las tasas de falla en el control local reporta-das con el uso de tamoxifeno en distintos estu-dios son muy variables, pero a su vez, son muyvariables las tasas reportadas de recidiva localluego del tratamiento quirúrgico. Esto se debeprobablemente a la heterogeneidad de la pobla-ción incluida en los distintos estudios, principal-mente en el tamaño tumoral.37

Todos los estudios compararon tratamien-to endocrino con tratamiento quirúrgico en vezde analizar el rol de la endocrinoterapia comotratamiento prequirúrgico o neoadyuvante. Noobstante, sirven para analizar el efecto del tamo-xifeno como tratamiento primario. Es importan-te además observar que ninguno de los estudiospublicados ha encontrado diferencias en la so-brevida global entre las pacientes tratadas conendocrinoterapia sin cirugía, cirugía o tratamien-to combinado. No existen ensayos con tamoxi-feno equivalentes al NSABP-B18 que compa-ró quimioterapia adyuvante y neoadyuvante.De todos modos, la endocrinoterapia sin cirugíaconstituye una alternativa éticamente razonableen pacientes seleccionadas, para las cuales la


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cirugía no es una opción conveniente.37


Letrozol

El primer estudio reportado sobre uso neo-adyuvante de letrozol en pacientes con cáncerde mama localmente avanzado o grandes tu-mores operables, fue realizado por Dixon y co-laboradores. Trataron a 24 mujeres posmeno-páusicas con cáncer de mama RE+ con letrozol(2,5 mg o 10 mg por día) durante 3 meses, parainvestigar su eficacia como terapia primaria neo-adyuvante. No hubo diferencia significativa en-tre ambas dosis del inhibidor de aromatasa y seobservó una alta tasa de respuesta, con un granporcentaje de pacientes que pudieron recibir tra-tamiento quirúrgico conservador en vez de mas-tectomía, luego del tratamiento inicial. Además,hubo un número significativo de pacientes quealcanzaron respuesta clínica completa dentrode los 3 meses de tratamiento con letrozol. Sinembargo, este estudio no pudo determinar si laneoadyuvancia con letrozol genera alguna mo-dificación en la sobrevida libre de enfermedad oen la sobrevida global.41

Otro estudio evaluó tratamiento neoadyu-vante en mujeres posmenopáusicas con cáncerde mama RE+ (con altos valores de receptores),que fueron divididas en grupos para recibir tera-pia neoadyuvante con letrozol, anastrozol o ta-moxifeno. Luego de 3 meses de tratamiento, ob-servaron mayor reducción en el volumen tumo-ral en las pacientes que habían recibido IA com-parado con tamoxifeno. Los valores fueron 88%y 70% de reducción de volumen con letrozol yanastrozol, respectivamente, y 46% con tamo-xifeno; la diferencia entre este ultimo y los IA fueestadísticamente significativa (p<0,0001).

Los resultados promisorios de estos estudioscon IA, llevaron al desarrollo de nuevos ensa-yos. El estudio P024 es un ensayo con selec-ción aleatoria, doble ciego, multicéntrico, dise-

ñado para comparar la actividad antitumoralneoadyuvante del letrozol y del tamoxifeno en337 mujeres posmenopáusicas con cáncer demama con receptores hormonales positivos.Se las dividió aleatoriamente en dos grupos,para recibir tamoxifeno (20 mg/día) o letrozol(2,5 mg/día) por 4 meses. Al inicio ninguna pa-ciente era considerada candidata a una cirugíaconservadora y 14% eran consideradas inope-rables. El objetivo primario fue comparar la ta-sa global de respuesta (respuesta clínica com-pleta más respuesta clínica parcial). Los obje-tivos secundarios fueron observar las tasas derespuesta por ultrasonido y mamografía, y eva-luar las pacientes que se volvían elegibles pa-ra cirugía conservadora. La tasa global de res-puesta fue significativamente superior con le-trozol que con tamoxifeno (55% contra 36%;p<0,001). Las tasas de respuesta por ultrasoni-do y mamografía también fueron mayores conletrozol, al igual que la posibilidad de cirugíaconservadora luego del tratamiento (45% contra35%; p=0,022). Ambos fármacos fueron bientolerados. Ellis y colaboradores realizaron unsubanálisis de este estudio, investigando la ex-presión de erbB1 (Her1) y erbB2 (Her2) en lostumores de estas pacientes. Observaron unagran diferencia en las tasas de respuesta a letro-zol y tamoxifeno en los tumores que, además deser RE+, sobreexpresaban Her1 y/o Her2, con88% de respuesta en el grupo tratado con letro-zol y 21% en el grupo que recibió tamoxifeno(p=0,0004). En contraste, los tumores que nosobreexpresaban Her tuvieron una respuestasimilar a ambas drogas. La reducción del mar-cador de proliferación Ki67 fue mayor con le-trozol que con tamoxifeno (87% contra 75%;p=0,0009), y esta reducción fue más marca-da en tumores que sobreexpresaban Her1 y/oHer2. Ha sido propuesto que la sobreexpresiónde Her podría promover las propiedades ago-nistas del tamoxifeno y podría ser por lo tantoun biomarcador de resistencia a esta droga.37

Por otro lado, trabajos más recientes sugieren


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que si bien la presencia de amplificación delHer2 no predice respuesta a IA, su carácter po-sitivo se asocia con una menor supresión delKi67, y por lo tanto con mayor proliferación,en respuesta tanto a tamoxifeno como a letro-zol, sugiriendo mayor resistencia a endocrinote-rapia.42

Como la tasa de respuesta global a 4 mesesde letrozol fue alta en el estudio P024, Paepke ycolaboradores quisieron comprobar si un mayortiempo de tratamiento incrementaba este bene-ficio y condujeron un estudio en 33 pacientes alas cuales administraron letrozol (2,5 mg/día) porun periodo de entre 4 y 8 meses previo a la ci-rugía. Observaron que un mayor tiempo de tra-tamiento se asociaba a una mayor tasa de res-puesta clínica (90% contra 57%) y a una mayorreducción del tamaño tumoral, sugiriendo queprolongar el tiempo de terapia neoadyuvantepodría ser una buena opción terapéutica.41

Anastrozol

La primera evidencia del uso del anastrozolen terapia neoadyuvante surge del estudio deDixon y colaboradores, que incluyó 24 pacien-tes con cáncer de mama RE+, con tumor mayora 3 cm de inicio. Se las dividió en dos grupospara recibir anastrozol durante 12 semanas endosis de 1 mg/día o 10 mg/día. Al finalizar la te-rapia neoadyuvante se evaluó la reducción delvolumen tumoral por ultrasonido, observandoen promedio un 75,5% de reducción, sin dife-rencias significativas entre ambas dosis. Ade-más, de las 17 pacientes que hubieran requeridomastectomía de inicio, 15 pacientes se volvieroncandidatas para cirugía conservadora luego dela terapia neoadyuvante. Un análisis más recien-te de este estudio investigó la expresión de Her2y Ki67 en los tumores tratados, pero no se en-contraron diferencias significativas en la respues-ta clínica con relación al estado del Her2 ni delKi67.

El estudio IMPACT (Immediate Preoperative

Anastrozole, Tamoxifen or Combined with Ta-moxifen) comparó 12 semanas de tratamientoneoadyuvante con anastrozol, tamoxifeno o am-bos en 330 mujeres posmenopáusicas, conti-nuando con la misma droga como tratamientoadyuvante en caso de respuesta al fármaco. Elobjetivo primario fue evaluar la tasa de respues-ta. Los objetivos secundarios fueron evaluar po-sibilidad de cirugía conservadora postratamientoneoadyuvante y determinación de marcadoresbiológicos. La intención de los investigadoresera correlacionar sus hallazgos con los resultadosdel estudio ATAC, que había observado mejorestasas de recurrencia con el uso adyuvante delanastrozol en comparación con tamoxifeno. Noencontraron diferencias significativas de tasas derespuesta entre los distintos grupos de tratamien-to, pero las pacientes que recibieron anastrozoltuvieron mayor porcentaje de cirugías conser-vadoras en comparación con las que recibierontamoxifeno (46% contra 22%; p=0,03).

El estudio PROACT (Preoperative ArimidexCompared to Tamoxifen) comparó tratamientoneoadyuvante por 3 meses con anastrozol o ta-moxifeno, en mujeres posmenopáusicas con tu-mores con receptores hormonales positivos. Laspacientes podían recibir quimioterapia indepen-dientemente del tratamiento endocrino. Fueronincluidas 451 pacientes y los resultados inicia-les mostraron una mayor tasa de respuesta conanastrozol, pero la diferencia no fue estadística-mente significativa. Sin embargo, más pacien-tes pudieron recibir cirugía conservadora en elgrupo que recibió anastrozol (43% contra 31%;p=0,04). Este estudio, a diferencia de los otros,fue el único en evaluar tasa de respuesta his-topatológica. Se observó mayor respuesta conanastrozol que con tamoxifeno, pero habría quetener en cuenta que la definición de respuestapatológica utilizada por este estudio (cambiosdegenerativos en al menos un tercio de las célu-las tumorales) no es universalmente aceptada, ytampoco se informó en los resultados sobre res-puesta patológica completa. No es claro aún,


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según los estudios publicados, que tan comúnes el hallazgo de respuesta patológica completacon terapia neoadyuvante endocrina. En trata-miento neoadyuvante con quimioterapia la res-puesta patológica completa es considerada unfactor de buen pronóstico, y aunque se podríaasumir lo mismo acerca de la terapia neoadyu-vante endocrina, esto aún no ha sido demos-trado.

En cuanto a la comparación con la quimio-terapia neoadyuvante, el estudio de Semiglazovy colaboradores, es el único que ha analizadoeste tema. Según los resultados, la endocrino-terapia sería al menos tan efectiva como la qui-mioterapia, en pacientes seleccionadas con re-ceptores hormonales positivos. Las tasas de res-puesta y de cirugía conservadora son similaresentre anastrozol y quimioterapia (4 ciclos de do-xorrubicina y paclitaxel), y se observa una ten-dencia a favor del anastrozol.37,41

Exemestano

El uso de exemestano en tratamiento neoad-yuvante fue estudiado por Miller y Dixon en unpequeño estudio, donde observaron una reduc-ción del volumen tumoral del 85%. Otro estudiofue realizado por Tubiana y colaboradores en38 mujeres, observando una tasa de respuestadel 70%.

Semiglazov y colaboradores, compararonterapia neoadyuvante por 3 meses con exemes-tano y tamoxifeno en el Exemestane Study. In-formaron mejor tasa de respuesta (76% con-tra 40%; p=0,05) y más cirugías conservadoras(36,8% contra 20%; p=0,05) con exemestanoque con tamoxifeno.37

También se ha estudiado la asociación deexemestano con quimioterapia en dos ensayos,con el objetivo de demostrar un aumento en latasa de respuesta patológica. Los datos obteni-dos sugieren que la asociación de exemestanoconfiere mayor potencial citotóxico a dosis sub-óptimas de epirrubicina cuando se usan en for-

ma simultánea, lo cual podría significar una al-ternativa efectiva y menos tóxica a la quimio-terapia convencional.41

NUEVAS DROGAS ANTIESTRÓGENO

Existe también interés en el estudio del ful-vestrant en terapia neoadyuvante endocrina. Enestudios preclínicos, aparentemente reduciría elíndice de recambio celular (una medida com-binada de proliferación y apoptosis) de formamás efectiva que el tamoxifeno. Además, tendríaefecto en tumores que han desarrollado resis-tencia al tamoxifeno.37

TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

EN MUJERES PREMENOPÁUSICAS

Se han realizado algunos estudios para in-vestigar la utilidad de la terapia neoadyuvan-te endocrina en mujeres premenopáusicas concáncer de mama RE+. El estudio de Gazet ycolaboradores, evaluó la respuesta a goserelin(análogo GnRH) neoadyuvante, observandobuena respuesta. Torrisi y colaboradores, eva-luaron el uso de letrozol junto con un análogoGnRH, también observando buena respuesta.Estos estudios sugieren que la terapia neoad-yuvante endocrina podría ser efectiva en muje-res premenopáusicas seleccionadas con cáncerde mama RE+, pero aún se necesitan más estu-dios en este área.42

DURACIÓN DE LA

TERAPIA NEOADYUVANTE ENDOCRINA

Un problema fundamental a la hora de de-terminar la duración del tratamiento neoadyu-vante es la falta de un marcador definitivo derespuesta. La evaluación clínica es altamentevariable y poco reproducible, pero ningún otrométodo por sí solo ha demostrado ser superior.Los métodos por imágenes como mamografía yecografía a menudo subestiman la respuesta de-


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bido a fibrosis residual y falta de especificidad.La resonancia magnética y la tomografía poremisión de positrones serían otros métodos deutilidad en tratamiento neoadyuvante. Los mar-cadores biológicos de proliferación como el Ki67podrían ser buenos indicadores de respuestatemprana, aunque la desventaja de este métodoes la necesidad de una nueva biopsia. Además,podría haber errores debido a la heterogeneidadde la población celular de los tumores, que haríacambiar los resultados según el sitio de biopsia.37

Según el estudio de Dowsett y colaboradores,los pacientes con alta expresión de Ki67 luegode 2 semanas de tratamiento tuvieron una so-brevida libre de recurrencia significativamentemás corta. También algunos investigadores42

han estudiado el uso de métodos basados enARN (RNA microarrays) para la identificación defenotipos moleculares que podrían predecir larespuesta al tratamiento endocrino neoadyu-vante.37

La conducta estándar con la quimioterapianeoadyuvante es administrar entre 3 y 6 ciclosprevio a la cirugía, un tiempo suficiente para de-terminar respondedores y no respondedores. Laduración óptima de la terapia neoadyuvante en-docrina no se ha determinado aún. Sin embar-go, el estudio de Paepke y colaboradores, hareportado mejor respuesta en pacientes tratadascon 8 meses de letrozol que en las pacientes tra-tadas por 4 meses. Esto indicaría que el tiempoóptimo de endocrinoterapia podría ser mayor alde la quimioterapia.41

COMPARACIÓN ENTRE QUIMIOTERAPIA

Y ENDOCRINOTERAPIA NEOADYUVANTE

No existen grandes estudios de selección alazar que comparen ambas opciones de trata-miento neoadyuvante, y se ha investigado pocoen este área, probablemente debido a que losgrupos de población que son candidatos a am-bos tratamientos son diferentes. Las mujeres ma-yormente tratadas con quimioterapia neoadyu-

vante suelen ser premenopáusicas con recepto-res hormonales negativos. En contraste, las mu-jeres tratadas con endocrinoterapia suelen serposmenopáusicas con receptores positivos. Sibien las indicaciones de quimioterapia y endo-crinoterapia neoadyuvantes son generalmentediferentes, dos estudios han comparado en for-ma directa estas dos opciones. El estudio de Se-miglazov y colaboradores, comparó terapia neo-adyuvante con quimioterapia (4 ciclos de do-xorrubicina y paclitaxel) con endocrinoterapia(3 meses de anastrozol o exemestano). Las tasasde respuesta fueron similares, por lo que conclu-yeron que la endocrinoterapia podría ser unaopción válida en mujeres posmenopáusicas conreceptores positivos en las cuales la menor toxi-cidad del tratamiento endocrino sería una venta-ja. De todos modos, se necesitan más estudiospara confirmar estos resultados.

Más recientemente, el grupo colaboradorGEICAM ha reportado un estudio de fase II quecompara quimioterapia con exemestano en mu-jeres pre- y posmenopáusicas (Alba y colabo-radores 2010). Se incluyeron 95 pacientes concáncer de mama RE+, Her2 negativo, de tipoluminal, que fueron seleccionadas aleatoriamen-te a recibir quimioterapia (4 ciclos de epirrubici-na más ciclofosfamida, seguido de 4 ciclos dedocetaxel) o exemestano (con el agregado degoserelin en caso de ser premenopáusicas). Semidió la respuesta tumoral con resonancia mag-nética. La respuesta fue mayor con quimiotera-pia en las pacientes premenopáusicas, pero lasrespuestas fueron similares en las pacientes pos-menopáusicas y en aquellas con Ki67 bajo. Lamenor respuesta en pacientes premenopáusicascon goserelin y exemestano podría indicar quela endocrinoterapia no es un tratamiento ade-cuado para estas pacientes. De todas formas senecesitan modelos de predicción más adecuadospara evaluar la eficacia de la endocrinoterapianeoadyuvante.42

También se ha investigado el uso conjuntode quimioterapia y exemestano, como fue des-


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cripto previamente.41

FUTURO DE LA TERAPIA

NEOADYUVANTE ENDOCRINA

No hay estudios sobre uso simultáneo de en-docrinoterapia neoadyuvante con trastuzumaben tumores con sobreexpresión del Her2. En la37

práctica, la mayoría de los tumores Her2 posi-tivos reciben trastuzumab en asociación con qui-mioterapia, debido a la alta tasa de respuestapatológica completa.42

Recientemente se ha completado el recluta-miento para un estudio fase III (Z1031 AmericanCollege of Surgeons Oncology Group) para de-terminar si existen diferencias en eficacia entrelos tres inhibidores de aromatasa aprobados pa-ra tratamiento neoadyuvante. Los datos preli-minares indican que no hay diferencias clínica-mente significativas.42

Si bien la quimioterapia neoadyuvante hasido ampliamente utilizada desde hace tiempo,la endocrinoterapia primaria es todavía consi-derada casi una novedad. No es de hecho untratamiento estándar. Al igual que con la qui-mioterapia, la terapia neoadyuvante endocrinapermite evaluar in vivo la respuesta al tratamien-to y posibilita hacer cambios en forma tempranasi el tumor es resistente. En contraste, la toxici-dad es mucho menor, pero aún resta mucho porinvestigar para realizar conclusiones más exactasy quizá llegar a avalar su uso rutinario.41

QUIMIOPREVENCIÓN EN CÁNCER DE MAMA

INTRODUCCIÓN

El hallazgo de disminución de la incidenciade cáncer de mama contralateral en mujeres querealizaban terapia adyuvante con tamoxifenofue el origen de la idea de utilizar esta droga enla prevención del cáncer de mama. Los modu-ladores selectivos de los receptores de estrógeno

(SERMS) como el tamoxifeno y el raloxifeno,tienen actividad agonista o antagonista del estró-geno dependiendo del tejido blanco. Ambos tie-nen actividad antiestrógeno en la mama, dondereducen la proliferación de células epiteliales.Esta propiedad ha sido la base de su estudio co-mo drogas quimiopreventivas del cáncer de ma-ma. Más recientemente, con el uso de inhibido-res de aromatasa en el tratamiento adyuvantedel cáncer de mama, también se ha descubiertoel potencial uso de estas drogas en la quimio-prevención.

TAMOXIFENO

Estudios que evaluaron el uso de tamoxifeno

La utilización del tamoxifeno en quimiopre-vención del cáncer de mama fue estudiado encuatro grandes ensayos: Breast Cancer Preven-tion Trial (NSABP-P1), International Breast Can-cer Intervention Study (IBIS-I), Royal MarsdenHospital Tamoxifen Prevention Trial y el ItalianRandomized Tamoxifen Prevention Trial. Dosde estos estudios (lo más grandes) demostraronuna significativa reducción del riesgo de cán-cer de mama con la utilización de tamoxifeno,mientras que los otros dos no.

NSABP-P1Este es el estudio que ha demostrado mayor

beneficio con el uso de tamoxifeno. Para su de-sarrollo se incluyeron mujeres consideradas conriesgo elevado de desarrollar cáncer de mama:mayores de 35 años con antecedente de carci-noma lobulillar in situ (CLIS); mujeres mayoresde 60 años; y mujeres de entre 35 y 59 años conun riesgo estimado a 5 años de desarrollar cán-cer de mama de 1,66%, determinado por el mo-delo de Gail. Fueron excluidas las mujeres queutilizaban terapia hormonal de reemplazo, an-drógenos o anticonceptivos hormonales (o si loshabían utilizado dentro de los 3 meses previos


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a la inclusión). Las mujeres fueron selecciona-das al azar a recibir placebo o 20 mg/día de ta-moxifeno por 5 años. El estudio fue abierto en1998 luego de un seguimiento medio de 48 me-ses al observarse que el beneficio del tamoxi-feno ya era estadísticamente significativo. Mu-chas mujeres decidieron discontinuar el estudioy otras cambiar de grupo a tamoxifeno. Este he-cho puede haber sesgado los resultados obte-nidos luego.

Los resultados de este estudio a 7 años deseguimiento indican que el tamoxifeno redujoun 43% el riesgo relativo de cáncer de mamainvasor (RR: 0,57 IC 95%: 0,46-0,70) y un 37%el riesgo de carcinoma in situ (RR: 0,63; IC 95%:0,45-0,89). De las mujeres incluidas por habertenido CLIS, la tasa anual de desarrollo de cán-cer de mama invasor fue significativamente me-nor en el grupo que recibió tamoxifeno (6,3 pormil contra 12,0 por mil). El efecto benéfico deltamoxifeno se observó en todos los grupos eta-rios, y si bien se vio mayor utilidad en mujeresmayores comparadas con las menores, esta dife-rencia no fue estadísticamente significativa. Ladisminución en la incidencia de cáncer de ma-ma fue mayormente debida a la disminución decánceres con receptores hormonales positivos(RE+), con una reducción en tumores RE+ del62% en el grupo que recibió tamoxifeno. No hu-bo diferencias significativas en los cánceres conreceptores negativos entre ambos grupos. Tam-poco hubo diferencias en la sobrevida global nien la sobrevida específica del cáncer de mamaentre las mujeres que recibieron tamoxifeno ylas que recibieron placebo. Dos temas no abor-dados en este estudio fueron la duración óptimadel tratamiento preventivo y la cuestión de si elcáncer de mama es realmente prevenido o sóloretrasado.43,44

IBIS-IEste estudió seleccionó al azar 7.154 muje-

res de 35 a 70 años con riesgo aumentado decáncer de mama a recibir placebo o tamoxifeno

(20 mg/día) por 5 años. El aumento de riesgofue definido como: 2 veces mayor riesgo relati-vo (RR) para mujeres entre 45 y 70 años; 4 ve-ces mayor RR para mujeres entre 40 y 44 años;y 10 veces mayor RR para mujeres entre 35 y39 años. La terapia de reemplazo hormonal fuepermitida, pero se limitó a la menor dosis nece-saria para controlar los síntomas.

A 96 meses de seguimiento se observó unareducción del riesgo relativo de cáncer de mamadel 27% en las pacientes que recibieron tamo-xifeno (RR: 0,73; IC 95%: 0,58-0,91; p=0,004).El efecto profiláctico del tamoxifeno fue cons-tante durante todo el seguimiento y no disminu-yó luego de 10 años de selección aleatoria, par-ticularmente para los tumores RE+ (34% de re-ducción de riesgo). También hubo una reduc-ción de los carcinomas ductales in situ (CDIS),pero no fue estadísticamente significativa. Sinembargo, el tamoxifeno no redujo la incidenciade tumores con receptores negativos y no se ob-servó beneficio del uso de tamoxifeno en pa-cientes que reciben terapia hormonal de reem-plazo. No hubo diferencias significativas en lamortalidad por cáncer de mama en ambos gru-pos. A diferencia del estudio NSABP-P1, el cie-go sólo se rompió en el 10,9% de las participan-tes, y para ese momento la mayoría ya habíarecibido 5 años de tratamiento, reduciendo porlo tanto la posibilidad de sesgos en el análisis delos resultados.43-44

ROYAL MARSDEN HOSPITAL

TAMOXIFEN PREVENTION TRIAL

Este ensayo incluyó 2.494 mujeres sanas en-tre 30 y 70 años con historia familiar de cáncerde mama, seleccionadas aleatoriamente a recibirtamoxifeno (20 mg/día) o placebo por 8 años.No fueron excluidas las pacientes con terapiahormonal de reemplazo. A 13 años de segui-miento medio (con un máximo de 20 años), nose demostró diferencia estadísticamente signifi-cativa en la incidencia global de cáncer de ma-ma ni de cáncer de mama invasor entre ambos


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grupos. Sin embargo, la incidencia de cáncerRE+ fue 39% menor en el grupo tratado con ta-moxifeno (RR: 0,61; IC 95%: 0,43-0,86) ana-lizando todo el período de seguimiento. Esta di-ferencia no había sido significativa durante eltiempo de tratamiento. Esta diferencia en el be-neficio del tamoxifeno durante y postratamiento,se debería mayormente al tamaño de la muestradel estudio.43,46

ITALIAN RANDOMIZED TAMOXIFEN

PREVENTION TRIAL

Este ensayo seleccionó al azar 5.408 muje-res entre 35 y 70 años, con antecedente de his-terectomía y sin riesgo aumentado de cáncerde mama preestablecido a recibir tamoxifeno(20 mg/día) o placebo por 5 años. El riesgo ge-neral de cáncer de mama entre las participan-tes era menor al de la población general ya queel 48% habían sido sometidas a ooforectomíaal realizarse la histerectomía. No se excluyó alas mujeres con terapia hormonal de reempla-zo. Los resultados a 11 años de seguimiento nomostraron diferencias estadísticamente signi-ficativas en el riesgo de cáncer de mama en-tre ambos grupos. Sin embargo, un análisis porsubgrupos demostró una reducción en el riesgode cáncer de mama en las mujeres con riesgoaumentado (mujeres con al menos un ovariointacto durante y postratamiento, talla mayor a160 cm, menarca antes de los 14 años y ningúnembarazo de término antes de los 24 años) quehabían recibido tamoxifeno comparadas con lasque recibieron placebo.43,47

Un análisis conjunto de los 4 ensayos de-mostró que el tamoxifeno se asocia a una reduc-ción del riesgo de cáncer de mama de 38%. Sinembargo, no se evidenció reducción en la mor-talidad por cáncer de mama.48

Efectos adversos del tamoxifeno

CÁNCER DE ENDOMETRIO

Varios metaanálisis reportan un aumento de

la incidencia de cáncer de endometrio de másdel doble con el uso de tamoxifeno (RR: 2.4;IC 95%: 1,5-4.0; p=0,0005). En la mayoría delos casos los cánceres fueron adenocarcinomasdiagnosticados en estadio I y fueron exitosamen-te tratados. En los estudios NSABP-P1 e IBIS-Isólo se observó aumento del riesgo de cáncer deendometrio en pacientes medicadas con tamo-xifeno de más de 50 años. En los dos ensayoscon mayor tiempo de seguimiento (IBIS-I y Roy-al Marsden) el riesgo aumentado de cáncer deendometrio se limitó únicamente a la duracióndel tratamiento activo. Este resultado se con-trasta con lo observado en el ensayo ATAC quecomparó tratamiento adyuvante con tamoxifenoy anastrozol. Las recomendaciones actuales su-gieren examen ginecológico de rutina previo alinicio de tamoxifeno y luego en forma anual,continuando incluso postratamiento, con énfasisen la detección de sangrado vaginal anormal.Sólo se recomienda biopsia de endometrio encaso de sangrado anormal. La conducta a seguirdependerá del resultado de la biopsia y de ladecisión del equipo médico tratante.43,48


Se ha observado un incremento en la inci-dencia de eventos tromboembólicos con la utili-zación de tamoxifeno, en todos los grupos eta-rios en los estudios de prevención con esta dro-ga, a excepción del estudio Royal Marsden. Enun metaanálisis se reporta un aumento en elriesgo de eventos tromboembólicos de 1,9 veces,siendo los más frecuente el tromboembolismopulmonar, seguido de trombosis venosa profunday trombosis de las venas de la retina. Lamagnitud absoluta de estos eventos es bajade todos modos. En el caso de la tromboflebitis,según los estudios el riesgo aumentó 3 veces.En el estudio NSABP-P1 la mayoría de los even-tos se observaron durante los primeros 3 añosde tratamiento, mientras que en el IBIS-I no seobservó mayor riesgo luego de concluido el tra-tamiento. En el estudio italiano hubo una aso-


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ciación estadísticamente significativa entre loseventos tromboembólicos y la edad (mayor oigual a 60 años), la altura (mayor o igual a165 cm) y la presión diastólica (mayor o igual a90 mmHg). No se observó asociación con fac-tores protrombóticos como mutaciones heredi-tarias de la protrombina o factor V de Leiden.No se recomienda utilizar tamoxifeno en muje-res con antecedentes de trombosis venosa pro-funda, tromboembolismo pulmonar, accidentecerebrovascular o accidente isquémico transi-torio.43,44,48

ACCIDENTES CEREBROVASCULARES

El uso de tamoxifeno para prevención decáncer de mama podría aumentar el riesgo deaccidentes cerebrovasculares isquémicos, espe-cialmente en mujeres mayores de 50 años. Esteaumento de incidencia fue observado en todoslos ensayos sobre prevención, con excepción delRoyal Marsden, que incluyó mujeres de menoredad en promedio. Tanto en casos de terapiaadyuvante como de quimioprevención, el riesgode accidente cerebrovascular estaría aumentadocon el uso de tamoxifeno, por lo que está con-traindicado en mujeres con antecedentes de ac-cidentes cerebrovascular o accidente isquémicotransitorio.43,48

SÍNTOMAS GINECOLÓGICOS Y VASOMOTORES

El estudio NSAP-P1 informa reportes deflujo vaginal en el 55% de las pacientes trata-das con tamoxifeno, y de sofocos en el 78%.Los datos de seguimiento de los estudios RoyalMarsden e IBIS-I sugieren que estos eventos sonmayores durante el tratamiento y que no estánaumentados luego de haber finalizado. Los es-tudios no reportan diferencias significativas encuanto a depresión, ansiedad y calidad de vidaen general.43

CATARATAS

Los datos obtenidos del estudio NSABP-P1

muestran un aumento de incidencia de catara-tas estadísticamente significativo en las usuariasde tamoxifeno (RR: 1,14; IC 95%: 1,01-1,29)y de cirugía de cataratas (RR: 1,57; IC 95%:1,16-2,14). Los estudios Royal Marsden e IBIS-Itambién observaron un aumento de la inciden-cia de cataratas con el uso de tamoxifeno. Estoocurriría particularmente en las pacientes de ma-yor edad.43

COGNICIÓN

Datos de algunos estudios, como el NSABP-P1 sugieren posibles efectos negativos del tamo-xifeno sobre la cognición, pero los resultadosaún no son concluyentes.43

MORTALIDAD

No existe evidencia que indique que el ta-moxifeno aumente la mortalidad global. La úni-ca causa de muerte específica con un aumentosignificativo con el uso de tamoxifeno es el trom-boembolismo pulmonar. En contraparte, ningúnestudio de prevención ha demostrado que el ta-moxifeno disminuya la mortalidad específica porcáncer de mama.43

Recomendaciones para el uso de tamoxifeno

Según la guía de recomendación de laASCO (American Society of Clinical Oncology)podría ofrecerse el uso de 5 años de tamoxifeno(20 mg/día) a las mujeres con aumento del ries-go de cáncer de mama, para reducir su riesgo a5-10 años de desarrollar cáncer de mama RE+.Los criterios de selección incluyen a mujeres conriesgo a 5 años mayor o igual a 1,66% (según elmodelo de Gail) o mujeres con CLIS. El benefi-cio de continuar por más de 5 años se descono-ce. El mayor beneficio de su uso sería para lasmujeres de entre 35 y 50 años (poco propensasa sufrir eventos tromboembólicos o cáncer deendometrio), mujeres sin útero y mujeres con al-to riesgo de cáncer de mama. No se recomienda


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el uso de tamoxifeno en mujeres con anteceden-tes de trombosis venosa profunda, tromboembo-lismo pulmonar, accidente cerebrovascular o ac-cidente isquémico transitorio. Tampoco se reco-mienda el uso simultáneo de tamoxifeno y tera-pia hormonal de reemplazo.43

Otras guías como la de la United States Pre-ventive Services Task Force, también recomien-dan el uso de tamoxifeno para prevenir el cán-cer de mama en mujeres con riesgo aumentadode cáncer de mama, siempre que tengan bajoriesgo de desarrollar efectos adversos.44

El análisis actualizado del estudio IBIS-I su-giere que la relación riesgo/beneficio mejoracon el tiempo, ya que el beneficio en la preven-ción del cáncer de mama persistió por lo menos10 años mientras que la mayoría de los efectosadversos se limitan al período de tratamiento.45

RALOXIFENO

Estudios que evaluaron el uso de raloxifeno

El raloxifeno es un SERM aprobado para eltratamiento y prevención de la osteoporosis enmujeres posmenopáusicas, y debido a su efectoantiestrógeno a nivel mamario, ha sido estudia-do para quimioprevención del cáncer de mamaen varios ensayos prospectivos aleatorios. A di-ferencia del tamoxifeno, el raloxifeno no ha de-mostrado efectividad en el tratamiento del cán-cer de mama establecido y por lo tanto, no debeser utilizado como terapia adyuvante.

ESTUDIOS MORE Y CORELos primeros datos sobre la acción del ralo-

xifeno en la disminución del riesgo de cáncer demama provino del estudio MORE (Multiple Out-comes of Raloxifen Evaluation trial) en mujeresde hasta 80 años de edad con osteoporosis, di-señado para evaluar la utilidad del raloxifenoen la disminución de fracturas por osteoporosis.Las pacientes fueron seleccionadas al azar a re-

cibir placebo o raloxifeno (60 o 120 mg/día) por4 años. Las pacientes se incluyeron indepen-dientemente de su riesgo de desarrollar cáncerde mama. Se excluyeron las pacientes con ante-cedentes de cáncer de mama o endometrio, ycon terapia hormonal de reemplazo. El análisismás reciente de los datos del estudio MORE in-forma que las mujeres tratadas con raloxifenotuvieron una disminución estadísticamente signi-ficativa del riesgo de cáncer de mama invasorcomparadas con las que recibieron placebo (RR:0,28; IC 95%: 0,17-0,46), particularmente decáncer con receptores hormonales positivos.

El estudio CORE (Continuing OutcomesRelevant to Evista) se diseñó con pacientes par-ticipantes del MORE, manteniéndolas en susgrupos originales, pero adaptando la dosis deraloxifeno a 60 mg/día en todas las pacientesque recibían esta droga. Se calculó el riesgo decáncer de mama a 5 años de las participantesdel CORE al ingresar al protocolo mediante elmodelo de Gail. El análisis de los datos de esteestudio mostraron una reducción del 59% en elcáncer de mama invasor y una reducción del66% en el cáncer invasor RE+ en las mujeresque recibieron 4 años adicionales de raloxifenocomparado con placebo. Tras 8 años de segui-miento desde el inicio del estudio MORE hastael final del estudio CORE, el raloxifeno continuóreduciendo significativamente el riesgo de cán-cer de mama. Sin embargo, la incidencia decáncer de mama con receptores negativos y decarcinoma in situ, fue similar en ambos grupos.43

ESTUDIO RUTH (RALOXIFEN USE FOR THE HEART)Este ensayo incluyó 10.101 mujeres posme-

nopáusicas con enfermedad coronaria o múlti-ples factores de riesgo para enfermedad coro-naria, seleccionándolas aleatoriamente a place-bo o a raloxifeno (60 mg/día). Las pacientes fue-ron incluidas independientemente de su riesgode cáncer de mama. Se excluyeron las pacientescon terapia hormonal de reemplazo. No se de-mostró disminución del riesgo coronario con el


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uso de raloxifeno, pero sin embargo, se observóuna reducción significativa en el riesgo de cán-cer de mama invasor, principalmente cáncerRE+. Al igual que los estudios MORE, CORE ySTAR, no se modificó el riesgo de carcinoma insitu ni de cáncer invasor con receptores nega-tivos.43

ESTUDIO STAR (STUDY OF TAMOXIFEN

AND RALOXIFENE)Este ensayo del NSABP incluyó 19.747 mu-

jeres posmenopáusicas con riesgo de cáncer demama a 5 años, mayor o igual a 1,66% calcu-lado por el modelo de Gail o antecedente deCLIS, seleccionadas aleatoriamente para recibirtamoxifeno (20 mg/día) o raloxifeno (60 mg/día)por 5 años. Se excluyeron las pacientes con an-tecedentes de diabetes no controlada, hiperten-sión o accidente cerebrovascular, y las pacientescon terapia hormonal de reemplazo. En compa-ración con el estudio NSABP-P1, estas pacientestenían en promedio un riesgo calculado mayorde cáncer de mama y había mayor porcentajede pacientes con antecedente de histerectomía yde CLIS en el STAR que en el NSABP-1.43

En la última revisión del estudio STAR, a81 meses de seguimiento, se observó que el ra-loxifeno es significativamente menos efectivoque el tamoxifeno en la reducción del riesgo decáncer de mama invasor, pero mantuvo su ven-taja en cuanto a efectos adversos comparadocon el tamoxifeno. Las mujeres que recibieronraloxifeno tuvieron significativamente menoscáncer de endometrio, histerectomías por pato-logía benigna y eventos tromboembólicos.49

Efectos adversos del raloxifeno

CÁNCER DE ENDOMETRIO

Los estudios MORE, CORE y RUTH no en-contraron diferencia estadísticamente significa-tiva en la incidencia de cáncer de endometrioentre las pacientes tratadas con raloxifeno y lasque recibieron placebo. El último análisis del43

estudio STAR encontró una diferencia estadís-ticamente significativa a favor del raloxifenocomparado con el tamoxifeno (RR: 0,55; IC95%: 0,36-0,83; p=0,003). Esta diferencia nohabía sido estadísticamente significativa en losanálisis iniciales. Este mismo estudio halló tam-49

bién una diferencia significativa en los casos dehiperplasia endometrial con atipia (RR: 0,08; IC95%: 0,00-0,55) y sin atipia (RR: 0,18; IC 95%:0,09-0,32) a favor del raloxifeno comparadocon tamoxifeno. También hubo menos histe-rectomías realizadas por patología benigna, enaquellas mujeres que recibieron raloxifeno du-rante todo el seguimiento posterior al estudio.43


Se observó un aumento de los eventos trom-boembólicos en las pacientes medicadas conraloxifeno en los estudios MORE y CORE, perono fue estadísticamente significativo. El estudioRUTH, por otro lado, encontró un riesgo 44%mayor de sufrir un evento tromboembólico en elgrupo medicado con raloxifeno comparado conel grupo placebo (HR: 1,44; IC 95%: 1,06-1,95;p=0,02). Por otro lado, el estudio STAR ob-43

servó un menor riesgo de tromboembolismo enlas pacientes tratadas con raloxifeno compara-das con las que recibieron tamoxifeno, reportan-do una disminución del 25% en eventos trom-boembólicos (RR: 0,75; IC 95%: 0,60- 0,93).49

ISQUEMIA CARDÍACA

Los estudios MORE, CORE y RUTH no ha-llaron diferencias significativas en la incidenciade eventos isquémicos cardíacos entre raloxife-no y placebo. Tampoco hubo diferencia signifi-cativa entre raloxifeno y tamoxifeno en el estu-dio STAR.

ACCIDENTES CEREBROVASCULARES

Los estudios MORE y CORE no encontrarondiferencias significativas entre raloxifeno y pla-cebo en la incidencia de accidentes cerebrovas-culares. El estudio STAR tampoco halló diferen-


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cias significativas entre raloxifeno y tamoxifeno.En el estudio RUTH, que incluyó particularmen-te pacientes con aumento de riesgo coronario oantecedente de enfermedad coronaria, la inci-dencia de accidentes cerebrovasculares fatalesfue un 49% mayor en el grupo que recibió ra-loxifeno comparado con el grupo placebo (HR:1,49; IC 95%: 1,00-2,24; p=0,05). Estos hallaz-gos indicarían que las mujeres con riesgo vascu-lar aumentado no deberían recibir raloxifeno.

SÍNTOMAS GINECOLÓGICOS Y VASOMOTORES

El estudio STAR observó más síntomas va-somotores y efectos adversos ginecológicos re-portados en las pacientes medicadas con tamo-xifeno que en las medicadas con raloxifeno.

CATARATAS

La incidencia de cataratas no se vio aumen-tada con raloxifeno comparado con placebo enlos estudios MORE, CORE y RUTH. El estudioSTAR observó un menor riesgo de desarrollarcataratas o de necesitar cirugía por cataratas enlas pacientes que recibieron raloxifeno compa-radas con aquellas que recibieron tamoxifeno.

COGNICIÓN

Si bien algunos estudios sugieren que el ra-loxifeno no produce alteraciones cognitivas sig-nificativas, los resultados de otros estudios pe-queños son contradictorios. Aún se necesitanmayores datos para definir los efectos del ralo-xifeno y del tamoxifeno en este área.

MORTALIDAD

Los estudios MORE, CORE y RUTH no ha-llaron aumento de la incidencia de mortalidadasociada al uso de raloxifeno. Sin embargo, enel estudio RUTH hubo un aumento significativoen los accidentes cerebrovasculares fatales. En elestudio STAR no hubo diferencias significativasde mortalidad entre raloxifeno y tamoxifeno. Sinembargo, es importante mencionar que ningunode estos estudios fue diseñado con suficiente

poder estadístico para demostrar diferencias demortalidad durante el seguimiento.43

CALIDAD DE VIDA

El estudio STAR no informa diferencias sig-nificativas en cuanto a la calidad de vida globalentre las mujeres tratadas con tamoxifeno y lasmedicadas con raloxifeno. La incidencia de dis-pareunia, aumento de peso y molestias múscu-lo-esqueléticas fue mayor con raloxifeno, mien-tras que los síntomas vasomotores, incontinenciade orina, síntomas ginecológicos y calambres enlas piernas, fueron más frecuentes con el uso detamoxifeno.43

Recomendaciones para el uso de raloxifeno

El raloxifeno podría ser una alternativa vá-lida al tamoxifeno como droga para reducir elriesgo de cáncer de mama RE+ en mujeres pos-menopáusicas con riesgo aumentado de cáncerde mama. Según el último análisis del estudioSTAR, el raloxifeno mantiene un 76% del poderdel tamoxifeno para reducir el cáncer de mamainvasor, pero posee menor toxicidad. Ambasdrogas serian buenas alternativas para prevenirel cáncer de mama en mujeres posmenopáusi-cas con riesgo aumentado, teniendo en consi-deración riesgos y beneficios para la elección dela droga. No se recomienda el uso de raloxife-49

no en mujeres premenopáusicas, ya que no haydatos sobre el uso de la droga en este grupo depacientes y podría además, tener efectos tera-togénicos. Tampoco se recomienda su uso enmujeres con antecedente de tromboembolismopulmonar, trombosis venosa profunda, acciden-te cerebrovascular o accidente isquémico tran-sitorio.43


Los efectos observados en la disminución deriesgo de cáncer de mama contralateral en estu-


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dios de tratamiento adyuvante con inhibidoresde aromatasa sugieren su utilidad como agentesde prevención. Los datos más recientes del estu-dio ATAC sugieren una reducción aún mayordel riesgo de cáncer de mama contralateral quecon tamoxifeno. Hay actualmente estudios encurso (IBIS-II y MAP-3) que comparan el uso deIA con placebo en la prevención del cáncer demama. Sin embargo, aún no se recomienda suuso en la práctica clínica por fuera de estos pro-tocolos de investigación.43

RETINOIDES

El uso de estos agentes no se recomiendapor fuera de protocolos de investigación. Existenestudios en curso para evaluar la utilidad de es-tas drogas en quimioprevención.43

REDUCCIÓN DE RIESGO EN PACIENTES

CON MUTACIÓN DE LOS GENES

BRCA1 Y BRCA2

Existen datos limitados sobre la utilidad deltamoxifeno en la prevención del cáncer de ma-ma en pacientes con mutación de los genesBRCA1 y BRCA2. El estudio NSABP-P1 evaluóeste efecto, con un subanálisis de las pacientescon mutación heredada. No se halló diferenciasignificativa en la reducción de riesgo de cánceren pacientes con mutación BRCA2 (cuyos tu-mores fueron mayormente RE+) ni en pacientescon mutación BRCA1 (cuyos tumores fueronmayormente RE–), si bien se podría prever ma-yor utilidad en casos de mutación BRCA2, debi-do a la mayor frecuencia de tumores RE+ eneste grupo. El estudio Royal Marsden no tuvouna muestra de tamaño suficiente para demos-trar diferencias estadísticamente significativas enlas pacientes con mutación genética. Tampocoexiste hasta la fecha suficiente información sobrela utilidad del raloxifeno o inhibidores de aro-matasa en estas pacientes.43,44

ENDOCRINOTERAPIA EN EL CÁNCER DE MAMA DEL HOMBRE

El cáncer de mama en el hombre es una en-fermedad poco frecuente, pero dado que los tu-mores son mayormente positivos para recepto-res de estrógeno, la endocrinoterapia resulta ide-al para tratar estos pacientes. En general, se losconsidera "posmenopáusicos" en términos hor-monales, al considerar el uso de endocrinote-rapia. En 1942, antes del conocimiento de losreceptores hormonales, ya se había reconocidoel efecto beneficioso de la orquidectomía sobreel cáncer de mama metastásico en el hombre,demostrando la utilidad del tratamiento endo-crino. En cuanto al tratamiento farmacológico, apesar del desarrollo de nuevas drogas, el tamo-xifeno continúa siendo de elección en estos pa-cientes. Si bien obviamente la mayoría de loshombres encuentran al tamoxifeno más acepta-ble que la orquidectomía, se han descripto tam-bién mayores efectos adversos, como aumentode peso, trombosis venosa profunda y disminu-ción de la libido en los hombres que en las mu-jeres.

En los hombres la mayoría de los estrógenoscirculantes proviene de la conversión periféricade andrógenos en estrógenos por la enzima aro-matasa. Este hecho apoyaría el uso de inhibi-dores de aromatasa en estos pacientes. Los re-portes preliminares son muy alentadores, si biense necesitan más estudios con respecto a estosfármacos y otras drogas (como por ejemplo elfulvestrant o análogos GnRH) en el cáncer demama masculino.1,15

CONCLUSIÓN

Desde la incorporación de la endocrinote-rapia al tratamiento del cáncer de mama hacevarias décadas, se han hecho grandes avancesen el desarrollo de nuevos fármacos, como asítambién en el conocimiento de efectos adversos


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y mecanismos de resistencia. A medida que elcáncer de mama, debido al diagnóstico precoz ya la optimización de los tratamientos, se alejacada vez más de ser una enfermedad terminal,para ser una enfermedad potencialmente cura-ble, nuevas consideraciones entran en juego.Distintas opciones de tratamiento, con al me-nos la misma efectividad, hacen que los efectosadversos y los costos económicos sean factorescada vez más importantes a la hora de elegir laconducta terapéutica. Las tasas de no adheren-cia al tamoxifeno pueden llegar al 30% a 3 añosde tratamiento, y los datos que se desprendende los estudios indican que esto no es mejor conlos inhibidores de aromatasa. Los efectos adver-sos son particularmente importantes en precipi-tar el abandono de una terapia. Las creencias delas pacientes acerca de los riesgos y beneficiosde un tratamiento se relacionan con la adheren-cia y persistencia, por lo que discutir estos temascon ellos sería altamente recomendable. Los15

problemas económicos son otro factor importan-te al considerar una terapéutica, tanto a nivel in-dividual de cada paciente, como a gran escala alconsiderar los costos para un sistema de salud.Según la guía de recomendaciones de ASCO de2010, un mes de tratamiento con tamoxifeno(genérico) tiene un costo de aproximadamente22 dólares estadounidenses, mientras que unmes de inhibidores de aromatasa oscila entre340 y 420 dólares. La magnitud de esta dife-15

rencia es notable si se considera la prevalenciadel cáncer de mama. Por otro lado, los mayorescostos no deberían desalentar el desarrollo denuevos fármacos que potencialmente podríansalvar vidas, ya que eventualmente los costos delas nuevas drogas se hacen más bajos a medidaque se generaliza su uso y son producidas pormás laboratorios.

El futuro desarrollo de la endocrinoterapiadebería apuntar a optimizar las alternativas yaestablecidas, mejorando el conocimiento de re-sultados y efectos adversos a largo plazo, y ex-plorando su utilización en escenarios menos es-

tudiados como quimioprevención y tratamientoneoadyuvante.

Con el desarrollo de nuevos agentes y elmayor conocimiento de mecanismos de resis-tencia, el estudio de esquemas secuenciales sevuelve más importante, a fin de mantener lahormono-sensibilidad con fármacos sucesivosque actúen a través de distintos mecanismos.1

Hasta ahora, nuevos agentes se han desa-rrollado apuntando a un viejo objetivo, el recep-tor de estrógeno. Con el conocimiento más de-tallado de las vías de señalización intracelular,nuevos "objetivos" se han ido identificando,abriendo caminos al desarrollo de nuevas alter-nativas terapéuticas.1

A la fecha, el receptor de estrógeno es el fac-tor aislado más importante para predecir res-puesta a la endocrinoterapia. El desarrollo de1

nuevos marcadores de predicción de respuesta,permitiría elegir la mejor terapéutica de acuerdoal cáncer particular de cada paciente como untratamiento personalizado.

Queda mucho camino por recorrer aún y lasverdades absolutas en medicina no existen. Algoque hoy se considera ideal, podría no serlo ma-ñana a la luz de nuevas evidencias. Alternativasimpensadas podrían hacerse reales. Las posibi-lidades parecen ilimitadas.

REFERENCIAS

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