HORMONAS PLACENTARIAS

HORMONAS PLACENTARIAS

DRA. CECILIA RAMIREZDRA. CECILIA RAMIREZ

OBJETIVOS

• DESCRIBIR LAS HORMONAS IMPLICADAS EN EL DESARROLLO Y FISIOLOGIA DEL EMBARAZO.

• CONOCER Y ANALIZAR EL MECANISMO DE ACCION DE LAS PRINCIPALES HORMONAS QUE SE FORMAN EN LA PLACENTA.

ANATOMIA

La placenta madura es un organo discoidal

• Diametro: 15 – 20 cms

• Espesor: 1.5 – 2.5 cms

• Peso medio: 500 grs.

Se extiende de una cuarta a quinta parte de la cavidad uterina.

Tiene dos caras.

FUNCIONES DE LA PLACENTA

• Barrera• Transferencia• Intercambio de O2 y CO2• Intercambio de H2O y electrolitos• Transferencia de hidratos de carbono, aa,

lipidos y vitaminas.• Respiratorio• Endocrino.

GENERALIDADES

Se producen hormonas proteicas y esteroides.

• Esteroideas: estrógenos, progesterona,aldosterona, desoxicorticosterona, cortisol.

• Proteicas:Lactogeno placentario, βhCG, ACTH, y otros péptidos,

Gonadotropina coriónica humana (hCG).

• Glucoproteína de accion similar a LH.

• Actúa a través de los receptores para LH/hCG en la membrana plasmática.

• Se produce casi exclusivamente en la placenta aunque existen tumores malignos que también la producen (Neoplasias del trofoblasto) y en tejidos no malignos del hombre y la mujer no embarazada principalmente a/n de la glándula hipófisis.

GONADOTROFINA CORIÓNICA HUMANA

Características químicas:

• Glucoproteína .

• Vida 1/2 24 horas.

• Compuesta de 2 unidades ( α y β).

• Estructuralmente relacionada con LH, FSH y la TSH ya que poseen idéntica subunidad α.

GONADOTROFINA CORIÓNICA HUMANA Biosíntesis

• La síntesis de las cadenas α y β se regulan en forma separada; un único gen (cromosoma 6) modifica α pero existen 8 genes para la familia β-hCG/β-LH (cromosoma 19).

• Las subunidades α y β de la hCG se sintetizan es firma de precursores de alto PM las cuales son clavadas por endopeptidasas microsomales para ser rápidamente liberadas de la célula.


Biosíntesis

• La velocidad de síntesis de la subunidad β es el paso limitante para la formación de la hCG completa.

Sitios celulares de origen.

• Se sintetiza principalmente en el sincitiotrofoblasto aunque se ha encontrado en el cito en fases tempranas de embarazo.


Regulación en la biosintesis de subunidades de hCG: • La cantidad de mRNA para la síntesis de α y β hCG en el sincitiotrofoblasto es mayor durante el l° trimestre del embarazo. • Buen marcador de embarazo de fetos normales. • Los genes para unidades α y β se expresan antes de la diferenciación completa del trofoblasto en sincitio y citotrofoblasto.


Concentraciones de hCG en suero y orina:

• La hCG intacta es detectable en plasma en aproximadamente 7,5 a 9,5 días después del pico secretorio de LH de la mitad del ciclo que precede a la ovulación por lo que es posible que la hCG ingrese a la circulación materna en el momento de implante del blastocisto.


Niveles elevados o disminuidos de hCG

• hCG↑ en embarazos múltiples, feto unico con eritroblastosis fetal, mola hiditidiforme, coriocarcinoma, síndrome de Down.

• El embarazo ectópico y la amenaza de aborto se asocian a hCG↓.


Concentraciones de hCG en suero y orina:

• hCG aumenta rápidamente y su nivel máximo es entre las 8 a 10 semanas. • Los niveles de hCG en orina se correlacionan con los encontrados en plasma. • Comienza a declinar aproximadamente a las 10 a 12 semanas estabilizándose a las 20 semanas.


Regulación de la síntesis de hCG

• Por GnRh y la inhibina placentaria.• las cantidades de RNAm para las subunidades en el primer trimestre es mas alta, importante para la medicion de hCG como screening.

GONADOTROFINA CORIONICA

• La sintesis comienza el dia de la implantacion; aparece en plasma u orina 8 - 9 dias luego de la ovulacion; pico a los 60 – 70 dias; decllina lentamente; nivel mas bajo a los 100 – 300 dias.

• Principio: reconocimiento de la hCG por cualquier Ac contra la molecula. Se han desarrollado Ac especificos para la subunidad beta de la hCG

• Principio de la inhibicion de la aglutinacion. • 2 reactivos: suspension de particulas de latex cubiertas

con hCG y una solucion de Ac contra hCG. (sin aglutinacion: prueba (+).


Depuracion metabólica de hCG: • Es de 3 mL/min.

• La depuración renal es responsable del 30% y el resto por otras vías (metabolismo hepático y renal). • Los índices de depuración de subunidades α y β son 10 y 30 veces mayor que de la hCG intacta.


funciones biológicas de la hCG: • "Rescate" del cuerpo lúteo: función más importante de la hCG para asegurar la producción de progesterona. • Estimulación de testiculos fetales para la producción de testosterona. La secreción de testosterona es máxima en el mismo momento en que se alcanza el pico de hCG y al actuar como sustituto de la LH estimula la reproducción de las células de Leydig testicular fetal para promover la diferenciación sexual.

GONADOTRIFINA CORIÓNICA HUMANA Funciones biológicas de la hCG: • Estimulación de la tiroides materna por hCG: en mujeres con Neoplasias trofoblásticas aparecen manifestaciones bioquímicas y clínicas de hipertiroidismo al ser la hCG un análogo de la TSH. • Promueve la secrecion de relaxina del cuerpo lúteo y la vasodilatación y relajación del miometrio.

LACTOGENO PLACENTARIO (HPL)

• Actividad similar a prolactina en la placenta humana

• Se concentra en el sincitiotrofoblasto.

• Se produce sobre la segunda o terceraSemana después de la fertilización del Ovulo (en trofoblastos bien diferenciados).

LACTÓGENO PLACENTARIO Características químicas:

• Cadena polipeptídica única no glucosilada. • Presenta semejanzas estructurales con la

prolactina humana (hPRL) y hormona de crecimiento.

• También se encuentra en algunos tumores malignos en hombres y mujeres (carcinoma

broncógeno, hepatoma, linfoma, feocromocitoma).

LACTÓGENO PLACENTARIO

Secreción y metabolismo de hPL :

• Representa entre un 7- 10% de las proteínas sintetizadas por los ribosomas placentarios. • Su síntesis es estimulada por insulina y AMPc• La PGE2 y F2 α inhiben su secreción.• La mayor producción se logra al final del Embarazo; 1 gr/ día. Su producción cerca del termino es la mayor entre todas las hormonas conocidas en el ser humano.


Concentración sérica de hPL:

• Presente a los 5 días de la concepción.

• La concentración aumenta en forma constante hasta las 34 a 36 semanas y se mantiene desde entonces su concentración con relación a la masa placentaria.

• Su papel sería mediado por efectos sobre la madre más que en el feto.


• Se desconoce si actua sobre el crecimiento fetal.

• La inanicion prolongada en la madre en la primera mitad del embarazo ↑ las concetraciones plasmaticas de hPL

LACTÓGENO PLACENTARIO Efectos metabólicos de la hPL:

• Lipólisis y un ↑de los ácidos grasos libres circulantes (fuente de energía para la madre y el feto).

• Efecto antiinsulínico, lo que conduce a un ↑ materno de insulina favoreciendo la síntesis proteica y proporciona fuente de aa transportables al feto. • En animales prepara las glandulas mamarias para la lactancia.

LACTÓGENO PLACENTARIO Embarazos sin hPL detectable:

• La presencia de hPL no es necesaria para que el embarazo llegue a término.

• La hPL actuaría principalmente como mecanismo de seguridad para garantizar el suministro de nutrientes al feto.

ESTROGENOS• se sintetizan en el sincitiotrofoblasto.

• La biosíntesis requiere la presencia de precursores esteroidales llevados por la circulación.

• Cerca del termino del embarazo se presenta un gran estado estrogénico.

ESTROGENOS

Biosíntesis de estrógenos placentarios:

• En la placenta el acetato ni el colesterol pueden servir como precursores para la síntesis de estrógenos ya que no posee la enzima esteroide 17α-hidroxilasa/17,20 desmolasa.

• las glándulas suprarenales fetales proveen de precursores a la placenta para la producción de estrógenos.

ESTROGENOSBiosintesis de estrógenos placentarios:

• El principal precursor circulante es el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) para la formación de 17 β-estradiol.

• A las 30 semanas un 30% del DHEA-S

secretado por las glándulas suprarrenales maternas es convertido en 17 β-estradiol.

ESTROGENOS Enzima aromatasa placentaria:

• La formación de DHEA a partir de androstenediona es catalizado por el complejo enzimáico aromatasa que abarca un citocromo P-450 monooxigenasa específico

• Ubicada en el sincitiotrofoblasto, convierte a DHEA-S apartir de androstenediona.

• También se encuentra en otros tejidos como en el ovario, tejido adiposo, células de Sertoli * Leidig, en el cerebro, hígado fetal, en algunas celulas

ESTROGENOS Estrógenos secretados:

• Dependen la naturaleza del sustrato disponible de la isoenzima 17 βHSD presente en los tejidos.

• En la placenta el 17 β-estradiol es uno de los productos estrogénicos secretados, pero además la 16 α-hidroxiandrostenediona es converstida en 16 α-hidroxiestrona, la cual es convertida a estriol antes de la secreción por el trofoblasto

ESTROGENOS

Metabolismo del DHEA-S en el plasma materno Se produce una ↓ progresiva de la concentración plasmática de DHEA-S a medida que progresa el embarazo por un ↑del índice de depuración metabólica.

ESTROGENOS

Metabolismo del DHEA-S en el plasma materno:

• las glándulas suprarrenales maternas no producen cantidad suficiente de DHEA-S durante el embarazo y son las suprarrenales fetales las que representan la fuente mas significativa de precursores para los estrógenos placentarios.

ESTROGENOS Las glándulas suprarrenales fetales:

• La corteza suprarrenal es la gran fuente de precursores (DHEA-S) para la formación de estrógenos por parte de la placenta.

• Hay una síntesis directa de estriol a partir de estiro*des 16 α-hidroxi-C 19, sobretodo el sulfato de 16 α- hidroxiDHEA y no por la alteración del metabolismo de la estrona o el 17 β-estradiol a favor del estriol en la madre o el el feto o por la 16 α-hidroxilación a nivel placentario.

ESTROGENOS Las glándulas suprarrenales fetales:

• Cerca del termino del embarazo, el feto es la fuente de un 90% del precursor del estriol placentario.

• La corteza suprarenal es el órgano de mayor tamaño del feto al termino del embarazo.

• El colesterol plasmático fetal representa el principal precursor de la síntesis de esteroides fetales.

ESTROGENOS • Las GSR pueden sintetizar colesterol a partir de dos fragmentos de carbono (acetato) pero el índice de síntesis de colesterol de novo explica sólo una pequeña fracción de los esteroides producidos.

• Las GSR fetales asimilan el colesterol derivado de la circulación fetal que se encuentra como lipoproteinas ( LDL, HDL, VLDL) para mantener la esteroidogénesis.

• La enzima limitante en la síntesis de novo del colesterol en las GSR es HMG CoA reductasa.

ESTROGENOS• Las GSR son altamente dependientes de las LDL circulantes como fuentes de colesterol. • La transferencia materna seria el responsable de no más del 20% del colesterol en el plasma fetal. • La mayoria de la LDL presentes en plasma fetal deriva de la síntesis de novo en el hígado fetal. • Existe una correlación inversamente Proporcional entre los niveles de LDL en sangre de cordón y los niveles de DHEA-S

ESTROGENOSAlteraciones de la producción de estrógenos Placentarios:

• Muerte fetal

• Anencefalia fetal: por falta de ACTH por lo que no existe DHEA-S

• Hipoplasia suprarrenal fetal: por ausencia de Precursores C19

ESTROGENOSAlteraciones de la produccion de estrogenos placetarios: • carencia de sulfatasa placentaria: impide la hidrólisis de los sulfatos esteroides C19 (primer paso enzimático en el uso de estas prehormonas para la biosintesis de estrogenos.Transtorno ligado a X (fetos afectados varones)

19

.• Carencia de aromatasa: en fetos de sexo masculino • Síndrome de Down: por formación inadecuada de esteroides C19 • Deficiencia de la biosíntesis de LDL colesterol fetal • Eritroblastosis fetal

*9

ESTROGENOS

Alteraciones de la producción de estrógenos placentarios:

• Disminución de la utilización del LDL en las glándulas suprarrenales fetales: por muerte fetal o diabetes severa

Condiciones maternas que afectan la formación de estrógenos en la placenta:

• Tratamiento con glucocorticoides: por inhibición de la producción de ACTH materna y fetal con menor producción de precursor de la formación de DHAE-S,

• Disfunción de las glándulas suprarrenales maternas: enfermedad De Addison,

• Tumores ováricos maternos productores de andrógenos,

•Enfermedad renal materna, •Trastornos hipertensivos •diabetes en la madre por disminución del flujo utero-

placentario, Enfermedad trofoblástica neoplásica ya que Existe una

fuente fetal de esteroides.

ESTROGENOSCondiciones maternas que afectan la formación de estrogenos en la placenta:

• Tumores ováricos maternos productores de andrógenos

• Enfermedad renal materna,

• Trastornos hipertensivos y diabetes en la madre por disminución del flujo utero-placentario

• Enfermedad trofoblástica neoplásica la que no existe una fuente fetal de esteroides C19 .

ESTROGENOS determinación de estriol para evaluar estado fetal:

• Teóricamente son un indicador del bienestar de la función placentaria. • Se considera el estriol no conjugado pero en general no constituyen mayor utilidad crónica para ↓ la morbimortalidad perinatal

PROGESTERONA: • Después de las 6 sem de embarazo la producción ovárica de progesterona es escasa.

• En el embarazo normal se observa un ↑ gradual de los niveles plasmáticos de progesterona que acompaña al aumento de los niveles de estriol y estradiol

PROGESTORONAFuente de colesterol para la biosintesis placentaria de progesterona

• la progesterona se sintetiza a partir del colesterol en una reacción enzimática de dos pasos (colesterol a pregnolona en las mitocondrias y pregnenolona a progesterona en microsomas).

• La fuente de colesterol es aportada por el flujo sanguíneo materno.

PROGESTERONAFuente de colesterol para la biosíntesis placentaria de progesterona

• EL trofoblasto usa el LDL colesterol (principalmente materno) para síntesis de progesterona en un 90%

• El índice de síntesis de progesterona depende en gran medida de la cantidad de receptores para LDL colesterol en la membrana plasmática del trofoblasto (sincitiotrofoblasto) y, por lo tanto es independiente el flujo sanguíneo utero-placentario.

PROGESTERONA Fuente de colesterol para la biosíntesis placentaria de progesterona:

• La síntesis de novo de colesterol por la placenta es casi nula. • El feto contribuye con una cantidad minima de precursores para la biosíntesis placentaria de progesterona. • Se dice que es la hormona esencial del embarazo, porque inhibe la respuesta de los Linfocitos T

PROGESTERONAFuente de colesterol para la biosíntesis placentaria de progesterona:

• Los niveles de LDL colesterol normalmente no son limitantes del proceso de asimilación placentaria de Colesterol de la circulación materna.

• La progesterona inhibe la actividad de la enzima que cataliza la esterificación del colesterol lo que garantiza un nivel adecuado de colesterol.

PROGESTERONA

Receptores para LDL en el trofoblasto: • Se encuentran en el sincitio

• La afinidad por estos receptores permanece constante durante todo el embarazo.

Síntesis de progesterona y bienestar fetal: • No existe correlación entre progesterona y bienestar fetal.

PROGESTERONAMetabolismo de progesterona durante el embarazo:

• En el embarazo hay un ↑ desproporcionado de 5 α-dihidroprogesterona.

• La progesterona es también convertida en desoxicortisona (mineralocorticoide) presente en madre y feto.

PROGESTERONA Secreción direccional de esteroides desde el sincitio.:

• 85% de la progesterona placentaria ingresa al plasma materno y una cantidad muy escasa de progesterona plasmática materna atraviesa la placenta para llegar al feto.

PROGESTERONATransferencia de esteroides desde el sincitio a los compartimientos sanguíneos materno y fetal:

• Los esteroides secretados por el sincitio ingresan directamente en la circulación materna.

• Los esteroides que van al compartimento fetal deben atravesar el citotrofoblasto y el espacio intervelloso, luego deben atravesar la pared de los capilares fetales para llegar a la sangre fetal.

PROGESTERONA

Transferencia de esteroides desde el sincitio a los compartimientos sanguíneos materno y fetal:

• El resultado neto es la entrada significativamente > de esteroides a la madre.

OTRAS HORMONAS PROTEICAS DE LA PLACENTA HUMANA

Adenocorticotrofica (ACTH) coriónica:

• Papel fisiológico ? .

• No pasa de la madre al feto.

• Se origina de la propiomelanocortina (POMC)

Tirotrofina coriónica: • Función fisiológica ?.

Otras hormonas proteicas de la placenta humana: Relaxina:

• Estructura igual que la insulina y el factor de crecimiento nervioso.

• Actúa sobre el músculo liso miometrial relajando el útero

Otras hormonas proteicas de la placenta humana:• Adrenocorticotrofina Corionica??

• Tirotrofina corionica?? En el embarazo humano. En trofoblastos neoplasicos de mola y coricarcinoma se producen tirotrofinas pero es atribuible a la hCG

• Variante de la hormona de crecimiento (hGH-V).

Otras hormonas proteicas de la placenta humana: Proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTH-rP):

• Representaría la hormona paratiroides fetal.

• La secreción tisular de PTH-rP por el trofoblasto responde a modificaciones del nivel de calcio extracelular.

• Existe un transporte activo de calcio a través del trofoblasto desde la madre al feto

Hormonas liberadoras de tipo hipotalámico

para c/u de las hormonas liberadoras o inhibidoras hipotalámicas existe una análoga producida por la placenta.

Hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH):

• Se encuentra en el citotrofoblasto pero no en el sincitiotrofoblasto.

• Estimula la secreción de hCG de la placenta.

Hormonas liberadoras de tipo hipotalámico

Hormona liberadora de corticotrofina (CRH): • La hCRH esta ↑ en parto prematuro, la asfixia fetal, el RCIU y en embarazos gemelares • Se sintetiza en el sincitiotrofoblasto.

• Función es poco clara, relajaría la musculatura lisa endometrial y vascular e induciría inmunosupresión. Hormona liberadora de la hormona de crecimiento(GHRH). o somatocrinina: tiene expresion en tumores seleccionados del ser humano y esta implicada en acromegalia

Otras hormonas peptídicas sintetizadas en la placentaNeuropéptido- Y(NPY):Neuropéptido- Y(NPY): • Péptido de 36 aa.

• Altas concentraciones de potasio estimulan su liberación. • muy distribuido en cerebro y neuronas simpáticas que inervan los sistemas CV, GI, GU y respiratorio.

Inhibina:Inhibina:• Actúa inhibiendo la producción de FSH por la hipófisis impidiendo la ovulación durante el embarazo.

Otras hormonas peptídicas sintetizadas en la placenta: Activina:• Esta presente en sangre del cordon umbilical despues de que inicia el trabajo de parto

Peptido atrial natriurético:

• Actúa induciendo natriurésis, diuresis y relajación vascular y uterina.

BIBLIOGRAFIA

• Williams Obstetricia, 22ª edición.

• José Antonio Usandizaga, Tratado de Obstetricia y Ginecologia, 1ª edición

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