HIV Clinica

ASPECTOS CLINICOS DE LA INFECCIN POR VIH/SIDASergio Lupo

Historia natural de la infeccinMeses - Aos

Historia Natural3-6 Sem Aos (5-10)Meses - AosInf. AgudaEtapa AsintomticaSIDACarga ViralCD4

Infeccin primaria3-6 SemSeis mesesInf. AgudaCarga ViralCD4Seroconversores recientes

Proceso de fusin del HIV (1)

1) HIV se aproxima a las clulas husped CD4+. Su membrana viral contiene espigas trimricas de glicoprotenas. Cada espiga contiene una subunidad gp41 y otra pg120.

2) La fusin comienza con la unin de la gp120 a la molcula de CD4 y al receptor de quimoquina en la membrana celular.


3) La unin induce un cambio conformacional de la gp120 que produce un desplazamiento de la misma y la exposicin de la gp41.

4) La fusin est mediada por la gp41, que contiene dos dominios de heptmeros repetidos, HR1 y HR2.

gp41


5) Cuando la gp41 queda expuesta, su extremo hidrofbico se inserta en la membrana celular. El dominio HR2 (azul) comienza a entrelazarse entre los surcos expuestos del dominio trimrico HR1 de la gp41 (rojo). Mediante este proceso se forma una estructura conocida como cremallera que desestabiliza las membranas celular y viral produciendo un agujero (poro de fusin) entre ambas membranas. Este poro permite el paso de la cpside viral a travs de la membrana celular, producindose la infeccin.

Kahn j; New Engl Journal of Med; Vol 339:33-39;1998.

Eventos clnicos en la infeccin primaria

ELISA para detectar VIH

WB para confirmar VIH

Pitcher et al. New Eng Journal of Med;2005

Historia Natural de la infeccin por HIVSemanasCopias HIV RNA en plasma (copias/mL)Conteo CD4 (cells/mm3)Aos1234567810119Cultivo Viral en plasma (ttulo dil.)MuerteInfeccinPrimariaEnfermedadavanzada

Infecciones Oportunistas Virales

Infecciones OportunistasVirales: CMV Antes del TAAE:

Desarrollaban enfermedad 45% de los coinfectados25% de los que tenan < de 100 CD4 se complicaban con uvetis en dos aos

Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasVirales: CMV Con el TAAE: Se redujo drsticamente la enfermedad por CMV. EL riesgo a presentar enfermedad por CMV en pacientes bajo TAAE estables es casi nulo.

Cuatro estudios clnicos avalan la posibilidad de interrumpir profilaxis secundaria en retinitis inactiva con CD4 mayores a 200 clulas durante seis meses

El Valganciclovir oral en dosis de 900 mg BID demostr eficacia en los pacientes VIH positivos

Infecciones OportunistasVirales: virus JC El TAAE es la nica intervencin que puede prevenir la leucoencefalopata multifocal progresiva Un tercio de los pacientes con LMP en TAAE sobreviven y en la mitad mejoran las funciones neurolgicasLa asociacin de cidofovir al TAAE podra ayudar al control de la enfermedad (estudios no controlados)

Infecciones Oportunistas Parasitarias

Criptosporidium en epitelio biliar ( Estudio de biopsia endoscpica )

Impacto del TAAE en las Infecciones Oportunistas Parasitarias

Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasParasitarias: Pneumocystis jiroveciDistintos estudios muestran disminucin de incidencia con el TAAE

Sigue siendo una de las IO frecuentes en pacientes no tratados

La profilaxis primaria y secundaria puede suspenderse en pacientes con CV indetectable y CD4 >200 durante tres meses

Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasParasitarias: Pneumocystis jiroveci

Recidiva en algunos casos: edad avanzada,abandono del TAAE, linfoma, PCP inicial con CD4 >200

La suspensin de la profilaxis reduce la toxicidad y mejora la adherencia al TAAE

Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasParasitarias: encefalitis por Toxoplasma gondiiAunque su incidencia disminuy con el TAAE sigue siendo la encefalitis ms frecuente

La profilaxis primaria puede suspenderse con iguales criterios que Pneumocistis

En profilaxis secundaria se usan los mismos criterios aunque hay menor evidencia

Toxoplasmosis cerebral

S. Lupo y col

Criptosporidiosis: responde al TAR

Infecciones Oportunistas Micticas

S. Lupo y col

Uvetis anterior por Histoplasma capsulatum

Criptococosis meningea

Criptococosis cerebral ( Anatoma post - morten )

S. Lupo y col

Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasMicticas: candidiasis El TAAE es la mejor estrategia para evitar la candidiasis orofarngea, an cuando haya resistencia a los azoles.

Su prevalencia disminuy de 31% a 1% tras 48 semanas de TAAE.

Slo se recomienda profilaxis secundaria en casos muy seleccionados ( fracaso de TAAE, candidiasis recidivante).

Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasMicticas: Cryptococo neoformans

Aunque su frecuencia ha disminuido sigue siendo la micosis ms grave

La profilaxis secundaria podra suspenderse con CD4 > a 100-200 y CV no detectable o < a 5000 copias (escasos estudios)

Criptococosis cerebral ( Anatoma post - morten )

S. Lupo y col

HistoplasmosisLa anfotericina lipozomal es ms efectiva que la anfotericina B, con mejor y ms rpida respuesta, menor mortalidad y toxicidad.

S. Lupo y col

Infecciones Oportunistas Bacterianas

Infecciones Oportunistas Bacterianas Tabla 1. Infecciones bacterianas ms frecuentes en pacientes con VIH

Cuadro clnicoBacteriasNeumonas S pneumoniae, H influenzae,P aeruginosaNocardia spp, Rhodococcus equiSinusitisS pneumoniae, H influenzae,P aeruginosaPeriodontitisAnaerobiosGastroenteritis/EnterocolitisSalmonella, Campylobacter, Shigella,E ColyClostridium difficileBacteriemiaS aureus, EnterobacteriasListeria monocytogenesInfecciones de piel y partes blandos S aureus, Streptococcus sp, S aureus, bacilos G (-)Angiomatosis bacilarBartonella henselae y quintanaSfilisTreponema pallidum

Tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados por el VIH

*El tratamiento intermitente est contraindicado en pacientes con CD4 inferiores a 100 clulas. En pacientes con CD4 superior a 100 clulas es conveniente el tratamiento diario (pocos datos disponibles de tratamiento intermitente en pacientes VIH positivos). Podra ser utilizado en situaciones especiales.**La duracin de la fase de consolidacin puede ser de 4 meses en el compromiso pulmonar no cavitado con negativizacin temprana del esputo y prolongarse a 10 meses en TBC extrapulmonar de SNC y mdula.

Fases del tratamientoDrogas Dosis diariaDosis tratamiento intermitente *Fase induccin (2 meses)Isoniacida +5 mg/kg, (mx 300 mg)Tres veces por semana: 10 mg/kg (mx 900)Rifampicina +10 mg/kg (mx 600 mg)Tres veces por semana, 10 mg/kg, mx 600 mgPiracinamida +25 mg/kg; (mx 2 grs)Tres veces por semana, 35 mg/kg /mx 3 grs)Etambutol 25 mg/kg, Tres veces por semana, 30 mg/kg

Fase de consolidacin**(7 meses)Isoniacida +5 mg/kg, (mx 300 mg)Tres veces por semana,Rifampicina10 mg/kg (mx 600 mg)Tres veces por semana

Angiomatosis bacilar (bartonella henselao)

Biopsia Peliosis heptica

Impacto del TAAE en las Infecciones Oportunistas Bacterianas

Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasBacterianas: Complejo Mycobacterium avium Disminucin importante a partir del TAAE

Suspensin de profilaxis primaria con CD4 >100 durante 3-6 meses

Suspensin de profilaxis secundaria con CD4 >100 durante 6 meses

Impacto del TAAE en las Infecciones Oportunistas

Por qu seguimos observando IO en los pacientes con VIH y Sida?


Pacientes que debutan con una IO y no se saban infectadosSe saben infectados pero no se asistenCon intolerancia y/o mala adherencia al TAAE

Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasInternaciones en el Hospital Centenario de Rosario

Sobre 91 pacientes internados: 57% reciba TAAEUna cuarta parte de estos ingresos fueron pacientes de reciente diagnstico Este grupo present mayor morbimortalidad

Impacto del TAAE en las Infecciones Oportunistas Cules son las causas de mortalidad en pases desarrollados?

IO relacionadas al VIH Hepatopata crnica por virus C y B Neoplasias relacionadas al VIH Enfermedad CV Suicidios Accidentes Efectos adversos a drogas usadas en el tratamiento


En Argentina las infecciones oportunistas siguen siendo las causas ms frecuentes de muerte en paciente con VIH y Sida

Neoplasias asociadas al VIH

Complicaciones Neoplsicas

Neoplasias relacionadas al VIH Sarcoma de Kaposi Linfoma No Hodgkin Linfoma Primario de Sistema Nervioso Central Carcinoma de CrvixNeoplasias no asociadas: Carcinoma escamoso de Cabeza, Cuello y Ano Linfoma de Hodgkin Melanoma Plasmocitoma Adenocarcinoma de Colon Cncer Pulmonar de Clulas Pequeas Cncer Testicular de Clulas Germinales

Cancer incidence among people with AIDS in the United States (19842002). Incidence is shown as a function ofcalendar year of AIDS onset for Kaposi sarcoma (KS), non-Hodgkins lymphoma (NHL), cervical cancer, and non-AIDS-definingcancers. Incidence estimates for each cancer are stacked on top of each other to depict the proportion of total cancer incidencecontributed by each cancer type. Data pertain to the 2-year period following AIDS onset. Data are from the HIV/AIDS CancerMatch Study. Reproduced with permission from [1].

Carcinoma escamoso de conjuntiva

Melanoma cutneoS. Lupo y col

Melanoma

SMART Study DesignDrug Conservation (DC) Strategy[Defer use of ART until CD4+ < 250; then episodic ART based on CD4+ cell count to increase counts to > 350] Virologic Suppression (VS) Strategy[Continuous use of ART to maintain viral load as low as possible]CD4+ cell count >350 cells/mm3 N= 5,472n = 2,752n = 2,720Findings as of 11 Jan 06 172 primary endpoints (Opportunistic disease/death)16 months average follow-up1.7% lost to follow-upART Experienced: 95.4%CD4: 597 cells/mm3HIV RNA

Main SMART Findings: Jan 2006No. of Patients with EventsEndpointsOpportunistic disease or death 1723.41.4 (primary endpoint)Favors VS Favors DCHazard Ratio (DC/VS) (95% CI)Rate*DCVS2.51.7Death from any cause851.50.8 1.8* Per 100 person-yearsCVD, renal, or hepatic 1041.81.1 disease

Chart4

3610.7241.10.6

1.10.6

80.80.6

Sheet1

362.51.83.50.71

241.81.22.90.61.1

81.71.12.50.60.8

Sheet1

2.410.61.10.6

1.10.6

0.80.6

Sheet2

Sheet3

Hazard Ratios (DC/VS) for OD/DeathPre and Post Study ModificationAdjusted for Latest CD4+ count, Latest HIV RNA and BothHR (DC/VS), unadjustedPre-modificationAdjusted for latest CD4+ countPre-modificationAdjusted for latest HIV RNA levelPre-modificationAdjusted for bothPre-modificationPost-modificationPost-modificationPost-modificationPost-modification240.5 Favors DCFavors VS 1.41.01.00.9

Chart16

220.970.7200.60.42

160.680.48140.440.3

100.690.4880.460.32

40.560.3920.380.27

Pre

post

Sheet1

222.51.83.470.70.97

161.631.152.310.480.68

101.541.062.230.480.69

41.260.871.820.390.56

201.441.022.040.420.6

140.990.691.430.30.44

81.050.731.510.320.46

20.880.611.260.270.38

Sheet1

17.31.10.6

15.50.80.5

91.20.7

2.20.70.4

10.81.91.2

40.80.6

Sheet2

Sheet3

Suspensin de TAR Una posible explicacin para estas complicaciones, surgidas de los estudios STACATTO y SMART es que la replicacin viral durante la suspensin de tratamiento promueva alteraciones biolgicas que induzcan inflamacin y disfuncin endotelial:

Aumento de Citoquinas (Interleuquina 6, CCL2, CCL3)Disminucin de adiponectinaAumento de dmero D

ESTUDIO OBSERVACIONAL DESCRIPTIVO

REVISIN DE 203 HISTORIAS CLNICAS

CRITERIOS DE INCLUSIN: INFECCIN POR VIH (+) Y SEGUIMIENTO CLNICO DE AL MENOS UN AOEVENTOS SERIOS NO DEFINIDORES DE SIDA

EVENTOS SERIOS NO DEFINIDORES DE SIDA

eventos- sexo

EVENTOS NO DEFINIDORES

SINO

HOMBRES209.85%12863.05%

MUJERES125.91%4321.18%

HOMB- MUJ

148

55

N= 203

27%

edades

EDADFA (aos)FR %

o = 60188.87

TABLA EVENT

Eventos no definidores de SIDA

FAFR

SI3216%

NO17184%

TOTAL203100%

EVENT SI- NO

32

171

84%

16%

EVENT DETALLADOS

EVENTOS NO DEFINIDORES

9

1

0

20

6

RANGO DE CD4 (+)

RECUENTO DE CD 4 (+)

Eventos no definidores< 200200- 500> 500

SI2311.33%73.44%20.98%

NO8742.85%7737.93%73.44%

VIA DE CONTAGIO

116

44

9

34

N=203

COINFECCIONES

19

39

24

Hoja3

Aos de evolucin del VIH

EVENTOS SERIOS NO DEFINIDORES DE SIDA

EVENTOS NEOPLSICOS

EVENTOS CV

Distribucin de los ESNDS segn el recuento de CD4

ESNDSRECUENTO DE CD4 (+) MNIMO< 200200- 500> 500SI2372%722%26%NO8751%7745%74%

Sndrome de reconstitucin inmuneLuego de iniciar el TAAE:

Exacerbaciones de sntomas, signos y de complicaciones oportunistas

Nuevo evento oportunista o neoplsico

Ms frecuentes con < de 100 CD4 y disminucin brusca de la CV

Sndrome de reconstitucin inmuneAgrupa a tres tipos de fenmenos:

Presentacin clnica de infecciones oportunistas previamente silentes.

Agravamiento clnico de enfermedades ya conocidas que estaban controladas o estabilizadas.

Manifestaciones clnicas distintas o poco habituales de algunas enfermedades.

Sndrome de reconstitucin inmuneEn la prctica clnica, el SRI se encuentra relacionado a:

Infecciones por micobacterias (MAC y M. Tuberculosis) Herpesvirus (CMV y Zster) Leucoencefalopata multifocal progresiva Toxoplasmosis Virus C y B de la hepatitis Pneumocystis jiroveci Criptococo Histoplasma Bartonellla hensellae Chagas Neoplasias (sarcoma de Kaposi) Otras etiologas: sarcoidosis, tirotoxicosis, tiroiditis autoinmune

Sndrome de reconstitucin inmuneSRI relacionado con CMV

Pueden ocurrir dos respuestas diferentes:1. Aumento de casos de retinitis por CMV diagnosticados durantelos tres primeros meses despus del inicio del TAAE (retinitis subclnica puesta en descubierto por respuesta inflamatoria)

2. Aparicin de "uveitis por recuperacin inmunolgica tarda (presencia de antgenos que producen una intensa respuesta inflamatoria secundaria a la reconstitucin inmune).El tratamiento se basa en la utilizacin de corticoides tpicos o sistmicos.

Uvetis de recuperacin inmune

Uvetis de recuperacin inmune:neovascularizacin de papila y hemovtreo

Uvetis de recuperacin inmune: neovascularizacin de papila y hemovtreo

Sndrome de reconstitucin inmuneRECOMENDACIONES No existen estudios controlados que permitan realizar recomendaciones firmes sobre el manejo del SRI.

- Antes de iniciar TAAE en pacientes con linfocitos CD4+ menor de 100 cel/L, descartar infeccin oportunista activa.- Mantener las profilaxis indicadas hasta conseguir respuesta inmunolgica.- Mantener el TAAE siempre que se descarte toxicidad.- Iniciar o mantener el tratamiento etiolgico de enfermedad subyacente.- En caso de SRI con manifestaciones inflamatorias intensas: utilizar corticoides o AINES.

Rod Hudson; Liz Taylor y Liza Minelli

Freddie MercuryFernando Pea

Muchas gracias! Muchas Gracias !

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