06/03/2013

1

DRA. ANA JUDITH MONTIEL SIERRA

INTERNISTA INMUNOALERGOLOGA

HIPOGLUCEMIA

www.phamedsolutionsintitute.blogspot.mx

INFORMES E INSCRIPCIONES 36246001 Y 36246070

DR. ANGEL MAURICIO SORIANO PEREZ

CURSO ENARM CMN SIGLO XXI

Hipoglucemia clinica

DEFINICION Y DIAGNOSTICO

Glucemia baja que cause signos o síntomas incluyendo

alteraciones cerebrales

La asociación americana de diabetes define la hipoglucemia

en diabetes como todo episodio de concentración

anormalmente baja de glucosa que expone al individuo a

potencial daño

GLUCOSA

La glucosa se obtiene por tres vías:

- absorción intestinal

- glucogenolisis: metabolismo del glucógeno

-gluconeogenesis: lactato, piruvato, alanina,

glutamina, glicerol

GLUCOSA

Es el sustrato energético del SNC.

1-1.2mg/kg/min

La glucosa experimenta oxidación terminal en el cerebro,

aunque el cerebro adulto humano constituye solo cerca del

2.5% del peso corporal.

06/03/2013

2

06/03/2013

3

La glucosa puede ser almacenada como glucogeno, o puede ser

convertida por glucolisis a piruvato que puede ser reducido a lactato,

transaminado a la forma alanina, o onvertido en acetil coenzima A

06/03/2013

4

AcetIl-CoA se puede oxidar a CO2 y agua a través del ciclo de los

ácidos tricarboxílicos, convertido en ácidos grasos que se puede

incorporar en triglicéridos, oxidar o utilizar para sínteis de cuerpos

cetónicos o colesterol.

Solo el hígado y el riñón expresan glucosa-6-fosfatasa, la enzima

necesaria para el aumento de glucosa en la circulacíón, a niveles

suficientes para permitir reservas de glucosa sistémica

El hígado y el riñón también expresan las enzimas necesarias

para la gluconeogénesis, incluyendo las enzimas

gluconeogénicas críticas, piruvato carboxilasa,

fosfoenopiruvato carboxiquinasa y fructosa 1-6-bifosfonato

El mecanismo de defosforilación de la glucosa está relacionado con los mecanismos de almacenamiento y transporte de glucosa en las células.

La glucosa entra y sale de las células por medio de transportadores.

Para retener la glucosa en el citosol se tiene que fosforilar primero a glucosa-6-fosfato mediante la enzima glucoquinasa de hepatocitos, o mediante la hexoquinasa.

Siguiendo esta vía puede incorporarse a las cadenas de glucógeno para su almacenamiento.

Para movilizar la glucosa hacia otros tejidos es necesaria la actividad de la glucosa-6-fosfatasa, localizada en el REL de hepatocitos y células renales, que vuelve a producir glucosa libre de fosfato.

06/03/2013

5

Ya que la salida de glucosa del espacio extracelular es

continua (el consumo de glucosa en el adulto en estado basal

es de aproximadamente 10 g/h), y el contenido de glucosa

en este espacio es de entre 15 y 20 g, se requiere de una

constante entrada de glucosa para mantener un nivel que

permita el adecuado funcionamiento cerebral

En adultos sanos, los rangos fisiológicos postabsortivos de

glucosa plasmática son de 70-110mg/dl, con una media de

90 mg/dl.

En el estadio postprandial la producción de glucosa y su

utilización son en promedio 2.2mg/kg/minuto con un

rango de 1.8-2.6mg/kg/min)

Estos rangos son tres veces más altos en niños, en parte

porque su masa cerebral es mayor en relación al peso

corporal

06/03/2013

6

La reserva de glucosa, llamada glucosa libre en el líquido

extracelular y en las células de ciertos tejidos

(principalmente el hígado), es solo cerca de 15-20g).

El glucógeno que se puede movilizar para proveer glucosa

circulante contiene aproximadamente 70g de glucosa, con un

rango de 25-130g).

Si el ayuno es prolongado, el glucógeno hepático disminuye a

10g, y la gluconeogenesis se convierte la unica fuente de la

producción de glucosa.

La utilización de glucosa por músculo y grasa virtualmente

cesa.

Como lipolisis y cetogénesis aceleran y aumentan los cuerpos

cetónicos circulantes.

RESPUESTA A LA HIPOGLUCEMIA

La primera respuesta es una disminución en la secreción de

insulina.

Aumenta la secreción de glucosa por hormonas

contrarreguladoras,

Las concentraciones bajas de glucosa causan respuestas y

síntomas simpatoadrenales intensos .

MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA

HIPOGLUCEMIA

Los síntomas y signos de la hipoglucemia son inespecíficos

Triada de Whipple:

(1) síntomas, signos o ambos consistente con

hipoglucemia

(2) una baja concentración sanguínea de glucosa

(3) resolución de estos síntomas y signos después de

que se aumentó la concentración de glucosa

sanguínea

06/03/2013

7

Los síntomas neuroglucopénicos son resultado directo de la

deprivación cerebral de glucosa

Los síntomas neurogénicos o autonómicos son resultado de la

percepción de cambios fisiológicos causados por descarga

simpaticoadrenal.

SINTOMAS ADRENERGICOS NEUROGLUCOPENICOS

Palptaciones

Diaforesis

Ansiedad

Hambre

Irritabilidad

Palidez

Náuses

angina

Cefalea fatiga

Confusiión

Amnesia vision borrosa

Convulsiones

coma

simpaticoadrenérgicos neuroglucopenicos

06/03/2013

8

FACTORES DE RIESGO EN DIABETES

Dosis excesiva de insulina

Disminución del aporte exógeno

Disminución en la producción endógena (alcohol)

Aumento de la utilización de glucosa

Aumento en la sensibilidad de insulina

Disminución en la depuración

06/03/2013

9

La incidencia de hipoglucemia en el paciente diabético tipo 2

tratado con secretagogos es menor que en pacidentes

condiabetes tipo 1

Sin embargo al progresar la enfermedad hay mas riesgo de

desarrollar hipoglucemia

El UKHSG encontró una prevalencia de 7% y una incidencia

de 10 episodios por 100 pacientes ́ por año en los diabeticos

tipo 2 tratado con insulina por 2 años

DM 1: 2 episodios por semana, 1 por año severa

2-4% fallecen

DM2 10%

MTF 2.4%

Sulfonilureas: 3.3%

Insulina 11%

Aunque la la hipoglucemia prolongada puede causar muerte

cerebral; la muerte súbita es por repolarización anormal

cardiaca y arritmias ventriculares disparadas por una intensa

respuesta simpatoadrenal a la hipoglucemia

La muerte súbita se ha asociado con prolongación del QT y

reducción de la sensibilidad barorrefléctica en pacientes con

neuropatía autonómica

La hipoglucema reduce la respuesta simpática del músculo

para la vasodilatación y reduce la respuesta a norepinefrina

Hipoglucemia asociada a falla

autonómica en diabetes (HAAF)

Atenuación de la respuesta a epinefrina

Se reduce la detección sintomática de hipoglucemia

Se reducen los mecanismos de defensa contra la

hiperinsulinemia

La hipoglucemia postejercicio : 6-15 hrs después de ejercicio

extenuante y es nocturna

Atenuación de respuesta simpaticoadrenal durante el sueño

Hiperinsulinemia por falla de la célula beta

Perdida de la inervación autonómica de los islotes

06/03/2013

10

FACTORES DE RIESGO PARA

HIPOGLUCEMIA ASOCIADA A FALLA

AUTONOMICA

GRADO DE DEFICIENCIA DE INSULINA ENDÓGENA

HISTORIA DE HIPOGLUCEMIA SVERA

HIPOGLUCEMIA DESCONOCIDA

HIPOGLUCEMIA POR EJERCICIO O SUEÑO

TERAPIA HIPOGLUCEMIA AGRESIVA

06/03/2013

11

HIPOGLUCEMIA EN PERSONAS SIN

DIABETES

FACTORES MEDIOAMBIENTALES

FACTORES FISIOLOGICOS

PSEUDOHIPOGLUCEMIA. Esta puede ocurrir por el

consumo de glucosa por los elementos formes de la sangre, y

es cuando la muestra se toma en un contenedor que no

incluye un inhibidor de glucólisis y separa el plasma o el

suero de los elementos formes de forma tardía.

TX DE HIPOGLUCEMIA EN DIABETES

Tabletas de glucosa 20 g

Glucagon en dosis de 1 mg en adultos SC O IM, repetir dosis

de 150ug si es necesario.

06/03/2013

12

INSULINOMAS

Insulinomas: neuroglucopenia en periodo postabsortivo, 6%

en el postprandio. Incidencia de 1 en 250 000 pacientes por

año

TAC, IRM, USG 75% de insulinomas

Biopsia por aspiración con aguja fina 90% de sensibilidad

PET con dihidroxifenilalanina 18-fluorina

Inyección arterial selectiva de calcio

06/03/2013

13

neoplasias

10% de pacientes tienes insulinomas malignos, insulinomas

múltiples o NEM 1

4% con hipoglucemia hiperinsulinémica no tienen insulinoma

pero tienen hipertrofia de los islotes difusa

Nesidoblastosis: islotes Redundantes desde los ductos

pancreaticos

Síndrome de hipoglucemia pancreatogena sin insulinoma (NIPHS)

Hipoglucemia post bypass gástrico

autoinmune

Hipoglucemia autoinmune causada por anticuerpos

antiinsulina es rara

Otras alteraciones autoinmunes

Periodo posprandial tardio

Determinaciones elevadas de insulina en periodos de

hipoglucemia

Anticuerpos antiinsulina elevados

Una alteración similar se ha reportado en pacientes con

paraproteina con alta capacidad para unir insulina

Mutación del receptor de insulina

Anticuerpo del receptor de insulina

diagnostico

Historia clinica

Examen fisico

Pruebas de laboratorio

Determinar insulina, péptido C, proinsulina, beta

hidroxibutirato

Anticuerpos contra insulina

Concentraciones séricas de insulina: 18 pmol/L (≥3 μU/mL)

Concentraciones séricas de péptido C 0.2 nmol/L (0.6 ng/mL)

Concentraciones de proinsulina 5.0 pmol/L

Concentraciones séricas de beta hidroxibutirato 2.7 mmol/L

Un aumento de 25mg/dl 30 minutos después de la inyección de

glucagon apoya la evidencia de acciones biológicas de altos niveles

de insulina con supresión de lipolisis y cetogénesis y preservación

de las reservas hepáticas de glucógeno

90% de sensibilidad y 70% de especificidad en pacientes con

insulinoma

06/03/2013

14

HIPOGLUCEMIA EN NIÑOS

El recién nacido es dependiente de gluconeogénesis

Lipolisis

Cetogénesis

Alteración de mecanismos glucorregulatorios pueden causar

hipoglucemia neonatal transitoria o persistente

Desarrollo incompleto de los mecanismos gluconeogénicos

Deficiencia de cortisol congénita

Síndrome de hipoglucemia cetónica del niño que inicia entre

los 2 y 5 años y remite a los 10 años, son niños que tienen

poca tolerancia de ayuno porque ocurre cuando la

alimentación se interrumpe, usualmente durante

enfermedad intercurrente

Incluye disminución en la movilización de precursores

gluconeogénicos

Hiperinsulinismo Diabetes materna.

Hiperinsulinismo congénito: 1 de cada 30 000 o 50 000 nacimientos

Hasta el 1er año de vida

La necesidad de infusiones muy elevadas de glucosa sugieren diagnóstico de insulinoma

La glucosa que estimula la secreción de insulina normalmente aumenta los niveles del transporte en las células beta

La fosforilación de glucosa mediada por glucocinasa, aumenta ATP de el ADP, SUR 1 y Kir 6, exocitosis de insulina por canales de calcio

.

Hiperinsulinismo congénito se ha asociado con mutaciones de

6 genes: el receptor de sulfonilurea SUR1, codificado por

ABCC8

El canal de potasio rectificación interna Kir6.2, codificado por

KCNJ11

Glucocinasa GK codificado por GCK.

Glutamato deshidrogenas GDH, codificado por GLUD 1

Hidroxiacil Co-A 3 de cadena corta SCHAD codificado por HADH

Expresión ectópica de membranas plasmáticas de células beta

SLD16A1 que codifica el transportador monocarboxilato 1 MCT1.

Las mutaciones de SUR1 o Kir 6 tienen herencia recesiva

Reduce la actividad de canal KATP

Aumenta secreción de insulina

No responden a agonistas del canal KATP como diazóxido

Otros pacientes afectados con lesiones focales resultan en

pérdida de heterocigozidad que incluye una mutación

derivada del padre de ABCC8 o KCNJ11 y perdida de alelos

maternos del cromosoma 11p15

La activación de glutamato deshidrogenasa es una mutación

con herencia dominante

06/03/2013

15

El síndrome de hiperamonemia

Desarrollan hipoglucemia después de varios meses de vida y

responden a diazóxido

Mutación con herencia dominante del gen de la glucocinasa

Requiere pancreatectomía

La mutación recesiva del gen SCHAD resulta en

hipoglucemia que responde a diazóxido

Los marcadores bioquímicos de la hiperinsulinemia

hipoglucemica incluyen niveles elevados de 3

hidroxibutirilcarnitina y elevación urinaria de 3 hidroxi

glutarato.

La mutación dominante del gen del transportador de

monocarboxilato 1, resulta en aumento del transporte de

piruvato en las células beta y el hiperinsulinismo se asocia a

ejercicio

Bajos niveles plasmáticos de glucosa

Niveles elevados de insulina

Niveles elevados de péptido C

Niveles de beta hidroxibutirato

DEFECTOS ENZIMATICOS

La hipoglucemia que se desarrolla en la infancia y persiste en

la vida adulta es causada por defectos enzimáticos

Enfermedades de depósito de glucógeno tipo 1a o

enfermedad de von Gierke es causada por una mutación en el

gen G6PC que codifica glucosa 6 fosfatasa.

1 de cada 100 000 nacidos vivos

Hepatomegalia, alteración en el desarrollo, hipertrigliceridemia,

lipolisis acelerada y cetogénesis, acidocis láctica con hiperuricemia

GSD tipo Ib es causada por mutación en G6PTI, el transportador

de glucosa 6 fosfato

La hipoglucemia es menos prominente en GSD tipo III ( deficiencia de 1-

6- amiloglucosidasa por mutación de AGL)

GSD IV (deficiencia de fosforilasa de glucógeno por mutación de PYGL)

GSD IX ( deficiencia de fosforilasa kinasa por mutación de PHKA2).

La hipoglucemia también puede ser por deficiencia de glucógeno sintetasa

GSD 0 mutación en GYS2 y no causa hepatomegalia

La hipoglucemia también puede ser causada por defectos enzimáticos en

gluconeogénesis, incluywendo fructosa-1,6, bifosfatasa, fosfoenolpiruvato

carboxiquinasa y deficiencia de piruvato carboxilasa

En pacientes con mutación en el gen GLUT 1, las

concentracioes de glucosa sanguínea son normales pero los

niveles en el cerebro son bajos, causando neuroglucopenia

La hipoglucemia se ha atribuido a deficiencia de GLUT 2 en

el síndrome de Fanconi-Bickel.

Hipoglucemia postprandial ocurre en galactosemia y en la

intolerancia congénita a la fructosa (deficiencia de fructosa-

fosfato aldosa)

06/03/2013

16

CASO CLINICO Masculino 83 años de edad

HAS de 20 años tx con nifedipino

Hiperuricemia tx con alopurinol

ICC en tx con digoxina y furosemide

15 días previos a su ingreso presentó traumatismo en 1er ortejo mano derecha con celulitis tx con ciprofloxacina con mejoría

8 días previos inicia con astenia y adnamia, disnea de medianos esfuerzos hasta que el día de su ingreso presenta somnolencia, desorientación

En urgencias presenta paro cardiorrespiratorio

Actualmente TA 60/40, FC 100, FR 20,T 35.5

GASA: PH 70.1, O2 70, CO2 20, HCO3 7

CASO CLINICO

Masculino de 67 años de edad,

Es llevado a urgencias por encontrarlo inconciente en la via

publica

Glasgow de 10, pupilas midriaticas

TA 100/60, FR 20, T 36, S

06/03/2013

17

Caso clinico Mujer de 66 años de edad, profesora jubilada

hipertensa desde hace 6 años recibiendo tratamiento desde entonces con captopril 25 mg c/ 8 hrs.

A los pocos días de iniciado el antihipertensivo refiere desorientación, sudoración, somnolencia, ttaquicardia y en ocasiones sensación de debilidad muscular.

Es vista por su médico a los pocos días encontrándola normotensa, con la piel fría y húmeda

En múltiples ocasiones es atendida en el área de urgencias con soluciones hipertónicas de dextrosa mejorando transitoriamente.

Hace 6 meses es vista por primera vez en nuestro hospital en

donde la encontramos desorientada, diaforética, incapaz de

responder con fluidez al interrogatorio y confundiendo con

frecuencia las palabras para expresarse. Refiere que hace más

de 5 años es incapaz de concentrarse para la lectura y que en

los últimos días ha tenido varios desvanecimientos a pesar de

los alimentos endulzados.

A la exploración con T.A. de 170/110 mmHg, pulso: 94 x’,

respiraciones: 22x’, temperatura de 35.80C y una glicemia

capilar de 42mg/dl.

Obesidad moderada con un índice de masa corporal de 31.

Hidratación adecuada, exploración de pares craneales

normales, reflejos osteotendinosos disminuidos. Se decide

internamiento a la Unidad de Cuidados Intensivos con

soluciones hipertónicas de dextrosa y 6 horas después su

glicemia venosa era de 62 mg/dl, Na y K séricosde 136 y 4.4

meq respectivamente, gases arteriales y biometría hemática

normales.

Depuración creatinina de 62 ml/min. Proteínas en orina de

24 hrs. 120 mg.

Prueba de tolerancia a la glucosa: en ayunas: 39 mg/dl, a los

60 minutos de la carga de 75 gr de glucosa: 53 mg/dl, a las 2

horas: 41 mg/dl.

Insulina sérica simultánea: 8 mcU/ml, 10 mcU/ml y 6

mcU/ml respectivamente (n = 5-20 mcU/ml),.

Péptido C simultáneo: 1.2 mg/ml, 1.4 mg/ml y 1.0 mg/ml

respectivamente (n = 0.9-4.2 mg/ml.

Glucagon en ayunas 290 pg/ml (n = 50-200 pg/ml),

Cortisol sérico a las 8.00 a.m. 19.2 mcg/dl (n = 1 7- 20

mcg/dl). Estudio tiroideo normal.

Sus cifras tensionales continúan elevadas por lo que un día después se cambia a ramipril 2.5 mg más hidroclorotiazida 12.5 mg/d. y la T.A. desciende a130/85 mmHg sin mejorar su hipoglucemia .

Se inicia tratamiento con daflazacort 30mg/d. y se da de alta 4 días después con cifras de glucosa en promedio de 52 mg mg/dl en 24 hrs.

Una semana después es vista como paciente externa manifestando leve mejoría del cuadro descrito requiriendo con menos frecuencia alimentos endulzados.

Se encuentra una glucosa en ayunas de 49 mg/dL Su T.A. en 150/100 mmHg por lo que se cambia el tratamiento antihipertensivo a losartan 50 mg más hidroclorotiazida 12.5 m/d.

A LAS 72 hrs refiere mejoria

Se le practica un día después nueva curva de tolerancia a la

glucosa: en ayunas 62 mg/dl, a los 60 minutos de la carga de

75 gr. de glucosa: 126 mg/ dl, a las 2 hrs.: 69 mg/dL

Insulina y péptido C normales.

06/03/2013

18