HEPATOTOXICIDAD POR METFORMINA

A PROPOSITO DE UN CASO

Ángela Lagos AguilarMIR2 MFyC

Tutor: Javier MuñozFebrero 2013

Área SuresteCS Buenos Aires

Caso clínico IA

Mujer de 78 años

Antecedentes Personales

RAMC: Penicilinas y sulfamidas, intolerancia por hipotensión al Nolotil.

FRCV: Dislipidemia, diabetes mellitus tipo2. Toxicos: No alcohol, no tabaco.

Historia Cardiológica: Cardiopatía isquémica en agosto de 2010 con SCASET y coronariopatía de DA proximal con revascularización percutánea con sent. Recubierto, recibió además rehabilitación miocárdica.

Epilepsia parcial generalizada en tratamiento y seguimiento por neurología.

Caso Clínico cont…..

EVOLUCIÓN …….Acude a su control habitual con el médico de atención

primaria, encuentra mal control glucémico (hasta el momento su tratamiento era dieta); por lo cual se decide iniciar tratamiento con metformina ½-0-½.

En el siguiente control la paciente informa de presencia de mal estado general, diarrea y dolor abdominal.

Requirió ingreso hospitalario por presentar crisis epiléptica, durante su ingreso toman analítica encontrando hipertransaminasemia y niveles subterapeuticos de fenitoína.

Se decide suspender la dosis de metformina.

0

20

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100

120

EVOLUCIÓN

AS

T -

AL

T U

/L

AST

ALT

AST 19 28 32 47 39 31 29 27

ALT 10 13 21 66 60 41 33 28

14/04/2010 09/10/2010 16/05/2011 07/07/2011 16/082011 05/09/2011 07/10/2011 17/11/2011

Inicio Metformina

Inicio Metformina

Suspención Metformina

Evolución Analítica

GGT

56 57 59

290

182 183170

268

151

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50

100

150

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250

300

350

FECHA

U/L GGT

GGT 56 57 59 290 182 183 170 268 151

14/04/2010 09/10/2010 16/05/2011 07/07/2011 16/082011 05/09/2011 17/11/2011 06/02/2012 08/06/2012

Inicio Metformina

Evolución Analítica

INTRODUCCIÓNLa Metformina es un antidiabético oral perteneciente a

la familia de las Biguanidas, con un potente efecto sensibilizante a la insulina, y es un tratamiento efectivo para muchos pacientes con diabetes de tipo 2.

No se metaboliza, sino que se elimina rápidamente del plasma a través del riñón.

Su efecto farmacológico consiste en la disminución de la gluconeogenia hepática y, además, potencia la acción periférica de la insulina.

Biguanidas: Mecanismo de Acción.

No estimula la secreción de insulina por las células β páncreas

Reducen la producción de glucosa.

Gluconeogénesis Glucogenólisis

Aumenta la captación de la glucosa por parte del músculo esquelético

Tejido Adiposo: Disminuye la liberación de ácidos grasos libres y disminuye la oxidación lipídica

Aumenta el numero deReceptores y su afinidad

Expresión o actividad de la GLUT-4

Estimulación del metabolismo

no oxidativo de la glucosa

Sus principales efectos secundarios son gastrointestinales, sobre todo anorexia, náuseas o diarrea, y se producen en el 10–30% de los pacientes tratados.

Su riesgo principal es la acidosis láctica, y para minimizarlo no debe administrarse a los pacientes con insuficiencia renal, hepática o cardiovascular grave. De forma muy excepcional se ha descrito toxicidad hepática por la toma de este fármaco.

Reacción adversa a medicamento

Hay dos tipos de reacciones adversas medicamentosas, las del tipo A, que son farmacológicas o intrínsecas y las del tipo B, que son idiosincráticas

Tipo A : 80% de todas las toxicidades.

Curvas dosis – respuestas predecibles: a mayor concentración del medicamento, mayor será el daño hepático y tienen mecanismos de toxicidad bien caracterizados (daño directo al tejido hepático o por bloqueo de un proceso metabólico)

Las reacciones idiosincráticas de una droga (tipo B) causan daño sin advertencia, es decir cuando:

El agente causa hepatotoxicidad inesperada en individuos susceptibles.

No esta relacionada con la dosis. Periodo de latencia variable. No curva clara de dosis y respuesta, ni relación temporal y no sigue

modelos predecibles.

La hepatotoxicidad idiosincrática ha producido la retirada de varios medicamentos del mercado, aun después de un riguroso estudio clínico como parte del proceso de su aprobación y patente. Dos ejemplos clásicos de este fenómeno ocurrió con los fármacos troglitazona (Rezulin®) y trovafloxacina (Trovan®).

Existen varias escalas y algoritmos para determinar la probabilidad de que un cuadro hepático se deba a toxicidad por fármacos:

Escala de Naranjo. Escala de María y Victorino. Council for the International Organization of Medical

Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method (CIOMS/RUCAM).

En la escala CIOMS/RUCAM considerada actualmente más fiable y de elección para etiquetar este tipo de cuadro, se obtienen 8 puntos que permiten clasificar nuestro caso clínico como probable para hepatotoxicidad farmacológica.

ESCALAS

DISCUSIÓNSe trata de una paciente DM de larga evolución con

reciente introducción de Metformina, coincidiendo cronológicamente con el inicio de los síntomas.

Se realizaron numerosas pruebas complementarias para orientar el origen del fallo hepático. Descartando otras posibles causas: hepatitis víricas agudas, hepatopatía alcohólica, alteraciones hepáticas en enfermedades crónicas (como insuficiencia cardíaca congestiva), hepatocarcinoma, etc.

Medicación que pudiera causar hepatotoxicidad.

Mejoría clínica y bioquímica tras retirar el medicamento.

Nos hizo plantear el diagnóstico de hepatotoxicidad farmacológica, dado que no se había realizado ninguna modificación en el tratamiento de la paciente, a excepción de la introducción de metformina, consideramos a este fármaco como agente causal.

CONCLUSIONESLa metformina es un antidiabético oral ampliamente

utilizado para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

Hasta ahora se han publicado muy pocos casos de hepatotoxicidad por este fármaco y, por tanto, es un efecto secundario escasamente conocido por la mayor parte de los médicos.

Por esto, nos parece importante su comunicación para tenerlo presente ante un cuadro de posible toxicidad hepática para suspenderlo lo antes posible y, sobre todo, no volver a introducirlo por desconocimiento de este efecto secundario.

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9;8(5):907-17.

2. Metformin-associated hepatotoxicity. Med Intensiva. 2010 Oct;34(7):483-7.

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5. Probable hepatotoxicity associated with the use of metformin in type 2 diabetes. BMJ Case Rep. 2011 Sep 13;2011.

6. Hepatotoxicity associated with metformin therapy in treatment of type 2 diabetes mellitus with nonalcoholic fatty liver disease. Ann Pharmacother. 2010 Oct;44(10):1655-9.

7. Metformin-associated hepatotoxicity. Med Intensiva. 2010 Oct;34(7):483-7.

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9. Constitutional syndrome associated to metformin induced hepatotoxicity. Gastroenterol Hepatol. 2008 Dec;31(10):643-5.

10. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2006 Apr 14;12(14):2161-7.

11. Possible metformin-induced hepatotoxicity. Am J Geriatr Pharmacother. 2005 Dec;3(4):270-3.

12. Metformin hepatotoxicity. Ann Intern Med. 2004 Mar 2;140(5)

13. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury. World J Gastroenterol. 2008 Nov 28;14(44):6774-85.  

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