Hepatotoxicidad Por Fármacos

7/25/2019 Hepatotoxicidad Por Frmacos

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Hepatotoxicidad por Frmacos

Drug-induced hepatotoxicity

Francisco Tejada Cifuentesa

aUnidad de Farmacia, Gerencia de Atencin Primaria de Albacete (Espaa).

Direccin para correspondencia

RESUE!

El dao heptico causado por medicamentos, droas de abuso o remediosmedicamentosos (productos de herborister!a, etc.) se est con"irtiendo en unimportante problema de salud p#blica $ue a%ecta a los pacientes, m&dicos, industria%armac&utica ' aencias reuladoras. El dao heptico inducido por droas es lacausa ms com#n de muerte por %allo heptico audo ' representa alrededor del

* de casos de %allo heptico audo a ni"el mundial. +a hepatotoicidad pormedicamentos es la principal reaccin ad"ersa implicada en el abandono deldesarrollo de %uturos medicamentos en la %ase precl!nica o cl!nica, deneacin dereistros por parte de las aencias reuladoras, ' retirada del mercado orestricciones de uso despu&s de ser reistrado. +a ma'or parte de la in%ormacin seobtiene de los datos re%eridos a las aencias reuladoras a tra"&s del sistema denoti%icacin "oluntaria (tar-eta amarilla) ' por la in%ormacin aparecida en lasre"istas m&dicas, pero esto probablemente es slo la punta del iceber. Elreconocimiento ' dianstico de la hepatotoicidad es a menudo di%!cil ' laro en eltiempo, debido a la necesidad de ecluir numerosas causas alternati"as de daoheptico.

"a#a$ras c#a%e&/oicidad de 0edicamentos, 1epatopat!as, En%ermedad 1eptica2nducida por Droas.

'(STR'CT

+i"er in-ur' caused b' medicines, recreational drus, or non3standardi4ed medicalremedies (such as herbal products) is becomin a serious public health problemthat a%%ects patients, ph'sicians, the pharmaceutical industr', and o"ernmentreulators. Dru induced li"er in-ur' is the most common cause o% death %rom acuteli"er %ailure and accounts %or approimatel' * o% cases o% acute li"er %ailure5orld5ide. 1epatotoicit' is the most %re$uent ad"erse dru e"ent leadin toabandonment o% other5ise promisin ne5 dru candidates durin the preclinical or
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clinical de"elopment stae, %ailure o% drus to obtain mar6etin authorisationappro"al b' the reulator' aencies, and recall or restriction o% prescription drusa%ter initial appro"al. /he bul6 o% in%ormation is deri"ed %rom the cases reported tothe reulator' aencies b' the spontaneous reportin s'stem ('ello5 card) andthose published in medical -ournals, but this is "er' probabl' onl' the tip o% theiceber. /he reconition and dianosis o% hepatotoicit' are o%ten di%%icult and

dela'ed due to the need to eclude more common competin causes o% li"er in-ur'.

)ey *ords&Dru /oicit', +i"er Diseases, Dru32nduced +i"er 2n-ur'.

+ntroducci,n

El h!ado es un rano $ue se a%ecta en numerosos procesos in%lamatorios como

in%ecciones "!ricas, toicidad por %rmacos ' sus metabolitos, metabolopat!as,procesos autoinmunes ' distintos de%ectos en&ticos. En los #ltimos aosnumerosas publicaciones suieren $ue las reacciones ad"ersas a %rmacos sonresponsables de una ma'or proporcin de casos de lesin heptica de lo $ueinicialmente se pensaba, constitu'endo un desa%!o para el m&dico de atencinprimaria, al $ue acuden con %recuencia pacientes tratados con "arios %rmacos $uepresentan, muchas "eces en el curso de re"isiones rutinarias, una alteracin en laanal!tica heptica.

+a hepatotoicidad (1/7) se de%ine como la lesin o dao heptico causado por laeposicin a un medicamento u otros aentes no %armacolicos. 8on el t&rminoreaccin medicamentosa ad"ersa se desina a la aparicin de e%ectos delet&reos no

intencionales $ue se producen con dosis %armacolicas utili4adas con %inespro%ilcticos ' terap&uticos. Estas reacciones ad"ersas $ue a%ectan al h!ado sonms di%!ciles de de%inir, por lo $ue dicho concepto ha sido establecido por reunionesde consenso e inclu'e, al menos, una de las siuientes alteraciones de los anlisisbio$u!micos hepticos9 ) aumento de alanino aminotrans%erasa superior a dos"eces el l!mite alto de la normalidad, :) aumento de la concentracin de bilirrubinadirecta s&rica ms de dos "eces el l!mite alto de la normalidad, ;) aumento deaspartato aminotrans%erasa (A. +a hepatotoicidadrepresenta un problema sanitario de primer orden en aumento en las #ltimasd&cadas, dado $ue es una de las principales causas de muerte secundaria amedicamentos ' supone la principal causa de retirada, suspensin de


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comerciali4acin ' restriccin de las indicaciones de productos %armacolicos delmercado %armac&utico en Europa ' en Estados Unidos?. Un e-emplo reciente de laimportancia de las reacciones ad"ersas hepticas es el caso de la trolita4ona,nue"o antidiab&tico oral $ue %ue retirado del mercado a los tres aos de sucomerciali4acin debido a casos de lesin heptica se"era con resultado detransplante heptico e incluso muerte en alunos pacientes. @tros e-emplos de

%rmacos retirados recientemente del mercado por su potencial hepatotico sonebrotidina, tolcapona, ne%a4odona, tetrabamato, nimesulida, tro"a%loacino 'lumiracoib.

Epidemio#oga

A pesar de $ue la in%ormacin epidemiolica sobre el e%ecto tico de los %rmacosen el h!ado es escasa ' %ramentaria, se sabe $ue la incidencia de 1/7 estaumentando de %orma paralela a la introduccin de nue"os aentes en el mercado,al aumento de la esperan4a de "ida, la polimedicacin ' al uso cada "e4 msetendido de productos herbales. El desconocimiento de la incidencia real de estapatolo!a es debido a "arias causas. En primer luar, la ma'or!a de los datosdisponibles ho' d!a son de naturale4a retrospecti"a ' deri"an de las obser"acionesde casos aislados o de series publicadas en la literatura, de la comunicacinespontnea de incidencias a las aencias estatales de %armaco"iilancia ' de alunain%ormacin adicional obtenida de proramas de "iilancia postcomerciali4acin o demonitori4acin de poblaciones espec!%icas. En seundo luar, eiste unain%ranoti%icacin de casos por parte del personal sanitario en probable relacin conel ba-o !ndice de sospecha por parte del personal %acultati"oB ' %inalmente ha' $uetener en cuenta $ue, al no disponer de marcadores espec!%icos de hepatotoicidad,obtener un dianstico etiolico de certe4a puede llear a ser sumamente di%!cil./odo lo epuesto eplica $ue la noti%icacin de casos de 1/7 no supere en la

prctica el * de las $ue realmente acontecen. Un estudio prospecti"o poblacionalde incidencia de 1/7 publicado en los #ltimos aos, reali4ado en una rein%rancesa, anali4a casos de dao heptico secundario a %rmacos durante un periodode tres aosC. =ecoe una tasa de incidencia anual de ;, casos :,> DE de 1/7por cien mil habitantes, con una incidencia estandari4ada lobal de casos pormilln de habitantes ' ao, de los cuales el : * precisaron hospitali4acin ' el *%allecieron. +os autores del estudio etrapolaron dichos resultados al resto de lapoblacin %rancesa, calculando una incidencia de . casos de hepatotoicidadnue"os al ao, entre los cuales habr!a ? %allecimientos por dicho moti"o. Esimportante sealar $ue estos resultados supon!an un n#mero de casos de 1/7 "eces ma'or de los $ue se noti%ican a las autoridades sanitarias %rancesas,corroborando la eistencia del problema de la in%ranoti%icacin pre"iamente

epuesto.

En Espaa, 2be4 ' cols. reali4aron un estudio prospecti"o en 8atalua, cu'oresultado obtu"o una incidencia de C,> casos de en%ermedad heptica auda se"erasecundaria a %rmacos por milln de habitantes ' ao, con una mortalidad de ,por milln ' ao. A di%erencia de este estudio, la incidencia calculada por otrorupo en 0laa %ue ma'or, resultando una incidencia anual cruda del ;>,: ,Ccasos por milln ' una incidencia de en%ermedad heptica seria del , ,Ccasos por milln de habitantes ' ao. +a ra4n por la $ue dicha incidencia siuesiendo menor $ue la hallada en Francia probablemente responde a $ue en elestudio local slo se inclu'eron los pacientes del centro hospitalario, sin contar loscasos estudiados ' seuidos en atencin primaria ' los pacientes peditricos. Por

#ltimo, un estudio de casos ' controles poblacional retrospecti"o, reali4adoutili4ando una base de datos britnica, estim una incidencia de en%ermedadheptica seria idioptica, posiblemente relacionada con %rmacos, de :,> casos por


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. habitantes ' ao. * detodos los casos incluidos en un reistro de hepatotoicidad)?. Por #ltimo, otrassustancias $ue estn anando importancia en las reacciones hepatoticas son lasdroas de abuso como la coca!na, el &tasis ' los deri"ados an%etam!nicos, losproductos herbales ' los ecipientes de las %ormulaciones de los %rmacos.

Etiopatogenia


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la colestasis, al inhibir transportadores espec!%icos de la bilis, o a la esteatosismicro"esicular ' esteatohepatitis al alterar la L3oidacin mitocondrial. En resumen,los mecanismos de hepatotoicidad inclu'en la necrosis celular por peroidacinlip!dica, la apoptosis, el estr&s oidati"o, la %ormacin de metabolitos reacti"os $uepueden lle"ar a reacciones inmunolicas o autoinmunes, ' las alteraciones de la%uncin mitocondrial (%iura :).

Figura ./0etabolismo de %rmacos en el h!ado.
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Figura 0/Es$uema de los principales mecanismos pato&nicos implicados

en el desarrollo de alteraciones hepatoticas.

Factores de riesgo

+a susceptibilidad indi"idual al dao heptico %armacolico depende de %actorestanto en&ticos como ad$uiridos. Dichos %actores actuar!an presumiblementemediante la induccin o inhibicin del 8JP, o mediante la inter%erencia con lossistemas en4imticos detoi%icadores. +os %actores de rieso com#nmenterelacionados con las reacciones ad"ersas hepticas son los %actores en&ticos, laedad, el seo, los %actores metablicos ' hormonales, el consumo de alcohol, el usoconcomitante de otros medicamentos ' la presencia de determinadas en%ermedadessub'acentes.

Factores gen1ticos/+a "ariabilidad en&tica es posiblemente el %actor de riesoms importante en hepatotoicidad, 'a $ue el polimor%ismo en&tico tiene una%uerte in%luencia en el metabolismo de los medicamentos ' sustancias a-enas al

oranismo

. +os %actores en&ticos determinan no slo la acti"idad de las "!as demetaboli4acin de %rmacos ' otras sustancias enobiticas, sino tambi&n lae%ecti"idad de los %actores protectores del hu&sped como los antioidantes ' lareulacin de la respuesta inmunolica. +os e-emplos documentados de 1/7relacionados con una predisposicin %amiliar son escasos e in"olucran al halotano 'la %enitoina:. Adems, las alteraciones mitocondriales hereditarias representan un%actor de rieso para las =A1 debidas a cido "alproico:. +a eistencia depolimor%ismos en&ticos del comple-o en4imtico citocromo P3>? ' de otrasen4imas hepticas pro"oca una "ariabilidad indi"idual en el metabolismo de losmedicamentos $ue puede %a"orecer o producir reacciones de hepatotoicidad. Ele-emplo ms caracter!stico es la asociacin entre el d&%icit de 8JP:D ' la 1/7secundaria a perheilina. /ambi&n se ha obser"ado una asociacin entre el d&%icitde 8JP:8 con la 1/7 secundaria al tetrabamato, combinacin de %ebarbamato,di%ebarbamato ' %enobarbital, ' la producida por la trolita4ona o el polimor%ismodel 8JP:E ' la 1/7 por %rmacos antituberculosos. +a disminucin de la capacidad


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de acetilacin debido a la reduccin del I3acetil trans%erasa tipo : (IA/:) oacetiladores lentos se ha incriminado en la toicidad por sul%onamidas, hidralacina oisonia4ida. Por #ltimo, se ha relacionado la reduccin de la capacidad delucuroni4acin en pacientes con s!ndrome de Gilbert ' la toicidad por irinotecan::.Actualmente eiste contro"ersia respecto a si "ariaciones en&ticas en mol&culasdel comple-o ma'or de histocompatibilidad (1+A 22) determinar!an cierta

predisposicin a las =A1 debido al papel $ue desempean en la respuestainmunolica.


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Frmacos. +as interacciones entre %rmacos pueden predisponer a lahepatotoicidad, tanto por induccin de determinados isoen4imas del 8JP,aumentando as! la tasa de produccin de metabolitos reacti"os, como por inhibicindel mismo. Este hecho est bien ilustrado por el ma'or potencial hepatotico de laasociacin de isonia4ida con ri%ampicina $ue el de isonia4ida sola. A la in"ersa, lainhibicin microsomal del metabolismo estro&nico puede precipitar la aparicin de

colestasis. Es ms, un estudio poblacional de casos3control demostr $ue lacombinacin de dos o ms %rmacos con potencial hepatotico aumentaba elrieso de hepatotoicidad por un %actor de .

Enfermedades asociadas/+a presencia de determinadas en%ermedades asociadaspuede aumentar el rieso de 1/7 por alunos medicamentos. Por e-emplo, lospacientes con in%eccin por "irus de la inmunode%iciencia humana (O21) son mssusceptibles al e%ecto tico del timetroprim3sul%ametoa4ol ' las sul%onamidas. Deiual modo, los pacientes con artritis reumatoide presentan un rieso ma'or detoicidad heptica por cido acetilsalic!lico ' estn ms predispuestos a lahepatotoicidad con sala4opirina $ue los a$ue-ados de en%ermedad in%lamatoriaintestinal:?. En eneral, la presencia de en%ermedad heptica sub'acente no parece

ser un %actor de rieso de 1/7, ecepto para determinadas situaciones espec!%icascomo el metroteato en la hepatopat!a alcohlica, el tratamiento conantirretro"irales ' antituberculosos en pacientes O21 coin%ectados con los "irus dehepatitis H 'o 8, la administracin de ri%ampicina como tratamiento del prurito enla cirrosis biliar primaria (resultados contradictorios en los #ltimos estudiosreali4ados), el ibupro%eno en los pacientes con hepatitis crnica 8 o el ma'or riesode desarrollar una en%ermedad "enooclusi"a heptica secundaria al tratamientomieloablati"o en estos mismos pacientes:. 2ndependientemente de las situacionesconcretas descritas, el uso de %rmacos con potencial hepatotico ' la posibilidadde un ma'or rieso de 1/7 en pacientes con en%ermedad heptica sub'acentesiue siendo un tema contro"ertido. En cual$uier caso, un episodio dehepatotoicidad ser de ma'or ra"edad en un paciente con en%ermedad heptica

de base, %undamentalmente cuando eiste una disminucin de la reser"a %uncionalheptica.

Dosis/Alunos %rmacos producen hepatotoicidad dependiendo de la dosisadministrada. En estos casos, cuanto ma'or es la dosis ma'or es el rieso de su%rirhepatotoicidad. El paracetamol es un e-emplo conocido de hepatotoicidad endosis supraterap&uticas o en pacientes susceptibles. En este tipo de %rmacos ele%ecto hepatotico es dosis dependiente ', por tanto, se puede plantear unareduccin de la dosis del %rmaco sin suspenderlo totalmente. En la tabla seindican alunos de estos %rmacos en los $ue la aparicin de una lesin heptica seha asociado a la dosis administrada.
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1699-695X2010000300006#t1http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1699-695X2010000300006#t1


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Ta$#a ./Frmacos en los $ue la aparicin de una lesin heptica

se ha asociado a la dosis administrada.

Tipos de #esi,n hepatot,xica

Aun$ue el hepatocito es la c&lula diana habitual del e%ecto tico de losmedicamentos sobre el h!ado ' la hepatitis auda ict&rica o anict&rica la %orma depresentacin ms %recuente de la hepatotoicidad (* de los casos), cual$uierc&lula paren$uimatosa o no paren$uimatosa del h!ado puede resultar daada de%orma aislada o combinada, pudiendo simular cual$uier tipo de en%ermedadheptica conocida. Por lo tanto, el tipo de lesin "a a depender %undamentalmentede la c&lula heptica predominantemente a%ectada9

3 +a lesin de los hepatocitospuede producir hepatitis auda o crnica, esteatosis,hepatitis colestsica, cirrosis, hepatitis ranulomatosa o tumores.

3 El dao de los colangiocitosdesembocar!a en la aparicin de colanitis auda ocrnica, o ms raramente colanitis esclerosante.

3 +a toicidad sobre las clulas endotelialespodr!a ser causa de en%ermedad"enooclusi"a heptica, peliosis heptica, s!ndrome de Hudd38hiari o incluso deldesarrollo de un aniosarcoma.

3 El ata$ue de las clulas estrelladas(c&lulas de 2to) puede causar %ibrosis heptica.

'/ 2esi,n heptica aguda

+as lesiones hepticas audas se de%inen como las alteraciones con e"olucinmenor de ; meses. A pesar de $ue la histolo!a heptica es la herramienta msapropiada para la de%inicin del patrn de lesin heptica, desde un punto de "istaprctico ' debido a $ue en muchas ocasiones no se dispone de esta in%ormacin, elpanel de epertos del Grupo 2nternacional de 8onsenso propuso no slo una seriede de%iniciones con el %in de uni%icar el lenua-e de las reacciones ad"ersashepticas sino tambi&n la clasi%icacin del tipo de dao heptico sobre la base decriterios de laboratorio en ausencia de biopsia heptica como se describe acontinuacin:9

. +a lesin hepatocelular (citol!tica, citotica) se caracteri4a por un incrementoaislado de A+/ ma'or del doble del l!mite superior de la normalidad o una relacin


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entre A+/FA epresada en m#ltiplos del l!mite superior de la normalidad ma'or de?. +os s!ntomas suelen ser inespec!%icos, simulando eneralmente una hepatitis"iral auda. Es la %orma de 1/7 ms %recuente ' puede ser debida tanto a unmecanismo intr!nseco (paracetamol), como idiosincrsico. +a biopsia heptica suelemostrar rados "ariables de in%lamacin ' necrosis de predominio centrolobulillar.En ocasiones puede deri"ar en una hepatitis auda %ulminante con una mortalidad

sin transplante heptico cercana al *. El %actor pronstico ms importante paradicha e"olucin es la continuacin del tratamiento tras el desarrollo de ictericia. +arecuperacin suele darse de 3; meses tras la suspensin del tratamiento.

:. +a lesin colestsica se mani%iesta por un incremento aislado de Fos%atasaAlcalina (FA) ma'or del doble del l!mite superior de la normalidad o una relacinentre Alanina aminotrans%erasaFos%atasa Alcalina (A+/FA) menor de :. Dicho tipode lesin puede ser de dos tipos9

3 8olestasis blanda, pura o canalicular (bland cholestasis)9 este tipo de lesin espoco %recuente ' se caracteri4a por la aparicin de ictericia ' prurito contransaminasas normales o m!nimamente alteradas en ausencia de sinos de

hipersensibilidad. +a biopsia heptica muestra colestasis hepatocitaria ' canal!culosbiliares dilatados con trombos de bilis, pero sin e"idencia de necrosis o in%lamacin.El pronstico de este tipo de lesin es bueno, siui&ndose de una recuperacincompleta ' sin secuelas. +os medicamentos asociados a esta clase de alteracionesson los esteroides seuales, la citarabina ' la a4atioprina.

3 1epatitis auda colestsica o "ariedad hepatocanalicular9 se mani%iestacl!nicamente por un cuadro de dolor a ni"el del hipocondrio derecho $ue puedesimular una patolo!a de la "!a biliar etraheptica, acompandose%recuentemente de mani%estaciones de hipersensibilidad. +os halla4os histolicosinclu'en in%lamacin portal ' ductal, ' necrosis hepatocitaria, -unto a colestasisprominente de predominio centrolobulillar. +a e"olucin natural de este cuadro es la

resolucin espontnea a los ; meses de la suspensin del %rmaco, aun$ueocasionalmente puede croni%icarse debido a la destruccin de los conductillosbiliares, conocido como ductopenia o s!ndrome de la desaparicin de conductosbiliares ("anishin bile duct s!ndrome). Entre los %rmacos $ue han sidoin"olucrados con este tipo de lesin los ms destacados son la amoicilina3cla"ulnico, los antibiticos macrlidos ' las %enotia4inas.

;. +a lesin hepatocelularcolestsica mita se asocia al aumento de A+/ ' FAma'or del doble del l!mite superior de la normalidad ' una relacin entre A+/FAentre : ' ?. +as mani%estaciones cl!nico3patolicas inclu'en datos tanto de lesinhepatocelular como colestsica e inclu'e tambi&n en este rupo las lesionesranulomatosas.


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necroin%lamatorias (hepatitis crnica acti"a similar a la autoinmune), colestsicas,esteatsicas, por %os%olipidosis, %ibrosis heptica ' cirrosis, lesiones "asculares,ranulomatosas o neoplsicas.

En la tabla :se eponen los distintos tipos de dao heptico se#n el tipo de c&lulaa%ectada ' los %rmacos $ue con ma'or %recuencia lo producen.

Ta$#a 0//ipos de lesin heptica dependiendo del tipo de c&lula a%ectada' e-emplos de %rmacos $ue la producen.

anifestaciones c#nico-pato#,gicas

Debido a la enorme "ariedad de s!ndromes producidos por las =A1, la epresincl!nico3patolica de las lesiones es etraordinariamente "ariada, pudiendo causardesde alteraciones asintomticas ' re"ersibles de las en4imas hepticas hastanecrosis heptica masi"a e insu%iciencia heptica %ulminante>. +a ma'or!a de lasreacciones hepatoticas cursan de %orma asintomtica o con s!ntomas

inespec!%icos, por lo $ue se descubren habitualmente mediante la aparicin de unaele"acin de los ni"eles de transaminasas (A+/ ' A


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cuando aparecen, son la astenia, la hiporeia, el malestar eneral, molestias a ni"eldel hipocondrio derecho ' la ictericia. @tros s!ntomas ' sinos como la %iebre, eleantema cutneo ' la eosino%ilia en sanre peri%&rica son datos suesti"os deinmunoaleria $ue aparecen en un :3:?* e los casos de 1/7. El incrementobio$u!mico aislado de la en4ima heptica amma3lutamil transpeptidasa es lareaccin heptica a %rmacos ms %recuente ' traduce un %enmeno de induccin

en4imtica microsomal sin repercusin patolica. Este halla4o es especialmentecom#n con la medicacin antiepil&ptica (di%enilhidanto!na ' %enobarbital), peromuchos otros %rmacos como la ri%ampicina ' las ben4odia4epinas pueden tambi&ncausarla. En cambio, el aumento de transaminasas se produce por muerte de loshepatocitos ' es una medida semicuantitati"a sensible de lesin heptica.

8omo se ha descrito pre"iamente, el panel de epertos del Grupo 2nternacional de8onsenso de%ini el dao heptico como la ele"acin de la A+/ o bilirrubina total aldoble del l!mite superior a la normalidad, o la ele"acin combinada de A


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3 8aracter!sticas cl!nicas inespec!%icas.

3 Ausencia de parmetros espec!%icos.

3 En%ermedad heptica crnica pre"ia.

3 +a en%ermedad para la $ue se prescribe el %rmaco sospechoso tambi&n puedeproducir alteraciones hepticas.

3 /oma de "arios %rmacos hepatoticos (e-emplo9 combinacin de %rmacosantituberculosos ' antirretro"irales).

3 8ompuestos $ue se consideran seuros como los productos de herborister!a.

3 Di%icultad en el anlisis de los medicamentos ineridos por automedicacin,compuestos ileales, ol"ido o medicamentos comprados por la red.

3 1epatitis %ulminante o sub%ulminante $ue no de-a tiempo de e"olucin cronolica' no permite una "aloracin de los %rmacos ineridos.

+a hepatotoicidad no slo es una en%ermedad in%radianosticada, debido en ranparte al ba-o ni"el de sospecha eistente, sino tambi&n mal dianosticada 'a $ueun estudio reciente demostr $ue casi un ?* de los casos de reacciones ad"ersashepticas remitidas a un comit& de %rmaco"iilancia no estaban realmenterelacionados con el %rmaco incriminado, lo cual demuestra la sub-eti"idad de dicha"aloracin:. Adems, dado $ue los ensa'os cl!nicos precomerciali4acin no inclu'ensu%iciente n#mero de pacientes para la deteccin de %rmacos con potencialhepatotico, el dianstico preco4 ' correcto de 1/7 puede hacer $ue el tiempoentre la introduccin de un medicamento en el mercado ' su retirada se acorte, con

la e"idente reduccin del rieso de eposicin para el resto de la poblacin. Por lotanto, es %undamental la sospecha cl!nica inicial de 1/7 ante cual$uier cuadro dedis%uncin heptica, as! como su posterior estudio ' con%irmacin dianstica. +adisponibilidad de marcadores moleculares de toicidad heptica aplicables en laprctica cl!nica parece a#n le-ana. Es ms, las t&cnicas de laboratorio disponiblesho' d!a para el dianstico de 1/7 son escasas ' slo son #tiles en casosespec!%icos ' en su ma'or!a en el mbito de la in"estiacin como se describe acontinuacin9

3 Demostracin de ni"eles ticos del %rmaco en sanre peri%&rica. De utilidad enlos casos de toicidad intr!nseca por sobredosi%icacin como ocurre en los casos deintoicacin por paracetamol, cido acetil3salic!lico o "itamina A.

3 Determinacin de metabolitos del %rmaco en h!ado.

3 Ii"eles peri%&ricos de 2E total.

3 +a demostracin de aductos de paracetamol3prote!na en suero presenta altasensibilidad ' especi%icidad para el dianstico de la hepatotoicidad porparacetamol ' podr!a ser en el %uturo una t&cnica a aplicar no slo en lasintoicaciones por sobredosis por dicho %rmaco sino tambi&n en los casos deen%ermedad heptica de causa desconocida.

3 Demostracin de la presencia de anticuerpos circulantes contra el %rmaco, como

los anticuerpos contra %racciones del citocromo3P>?, slo aplicable a un n#merolimitado de compuestos, en su ma'or!a retirados del mercado ' $ue se reali4a


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#nicamente en el mbito de la in"estiacin con escasa utilidad en la prcticacl!nica habitual (A0A 03iproniacida, anti+R0:3cido tien!lico, anti38JPA:3dihidralacina, anti 8JP:E3halotano, antimicrosomas hepticos3carbamacepina 'anti epido hidrolasa antimicrosomal3ermander).

El test de trans%ormacin lin%ocitaria in "itro se ha testado ' usado en un intento de

e"idenciar casos de aleria %armacolica. Dicho m&todo consiste en eponer lasc&lulas mononucleares o lin%ocitos de sanre peri%&rica del paciente al %rmaco osustancia sospechosa ' la posterior determinacin de la proli%eracin lin%ocitariamediante timidina radio. Aun$ue una respuesta positi"a ha sido considerada comouna e"idencia espec!%ica de $ue el %rmaco es el responsable del dao heptico, talrespuesta puede re%le-ar #nicamente una eposicin pre"ia al mismo, es decir, unasensibili4acin pre"ia. J al contrario, un resultado neati"o no eclu'e la presenciade aleria al compuesto. Adems, dichas pruebas son di%!ciles de estandari4ar, sonpoco reproducibles entre distintos laboratorios ' no han alcan4ado aceptacincl!nica por lo $ue es usado en pocos pa!ses;.

Debido a la ausencia de criterios cl!nicos o marcadores espec!%icos en la ma'or!a de

los casos, el dianstico constitu'e un "erdadero desa%!o para los pro%esionalesbasado en el -uicio cl!nico;. Esto implica $ue el establecimiento de causalidad serealice mediante un proceso secuencial paso a paso, $ue re$uiere un alto !ndicede sospecha cl!nica ' $ue est basado en la e"idencia circunstancial de laeposicin a un aente con potencial hepatotico, la eclusin de otras causasalternati"as de dao heptico ' la presencia de criterios positi"os $ue apo'an eldianstico de 1/7 (%iura ;).
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Figura 3/Aloritmo dianstico en la "aloracin paso a paso de los casosde en%ermedad heptica con sospecha de hepatotoicidad (Andrade et al).

E%idencia de exposici,n a frmacos y e%a#uaci,n de# potencia# hepatot,xico

El primer paso para el dianstico de 1/7, tras la sospecha cl!nica, es la reali4acin

de una anamnesis eneral ' %armacolica minuciosa $ue tena en cuenta todos losproductos de prescripcin o de libre dispensacin consumidos en los meses pre"ios,no ol"idando los anal&sicos como el paracetamol, los productos de herborister!a,as! como las droas de abuso. Io ha' relas claras para la imputacin de undeterminado %rmaco en la aparicin de un episodio de hepatotoicidad cuandoeisten "arios medicamentos sospechosos tomados de %orma simultnea. En estoscasos se debe prestar especial atencin a los introducidos en los #ltimos ; meses,%undamentalmente en el #ltimo prescrito o en el de ma'or potencial hepatotico.

/ambi&n es importante anotar la presencia de %actores de rieso ' si han eistidoreacciones ticas a medicamentos en el pasado. Aun$ue prcticamente cual$uier%rmaco comerciali4ado ha sido in"olucrado en al#n caso de hepatotoicidad, la

capacidad de producir lesin heptica no es la misma para todos;

. Por e-emplo,medicamentos como la dioina, la teo%ilina ' la estreptomicina se han "enidoutili4ando durante d&cadas sin aparecer datos de 1/7. Por el contrario, sustancias


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como la isonia4ida, el diclo%enaco ' la amoicilina3cido cla"ulnico han sido loscompuestos ms %recuentemente implicados en en%ermedad heptica secundaria amedicamentos en las #ltimas d&cadas. +a in%ormacin acerca de la probabilidad decausar lesin heptica es escasa o ambiua para la ma'or!a de los compuestos, as!en la %icha t&cnica del producto son corrientes %rases poco #tiles como puedenproducir un incremento transitorio de las transaminasas o puede causar hepatitis

en raras ocasiones.

+os medicamentos con potencial hepatotico pueden tener caracter!sticasespec!%icas propias o Firma en cuanto a la temporalidad, tipo de lesin ' lasmani%estaciones cl!nicas $ue producen, por lo tanto, aun$ue eiste ran "ariabilidadinterindi"idual, el conocimiento de estos datos es importante a la hora de lae"aluacin de casos de lesin heptica inducida por medicamentos. Por otro lado,tambi&n se debe tener en cuenta $ue eisten ecepciones a dicha rela, comoocurre por e-emplo con la trolita4ona, cu'a lesin ms %recuente es de tipohepatocelulcar, ' sin embaro se han descrito casos de alteracin colestsica. @troe-emplo de este %enmeno es lo $ue ocurre con el antibitico amoicilina3cidocla"ulnico cu'o patrn ms caracter!stico es el colestsico, aun$ue tambi&n se han

descrito casos de lesin hepatocelular e insu%iciencia heptica auda?. Estodemuestra lo abierta ' alerta $ue debe estar la mente del pro%esional cl!nico a lahora de e"aluar pacientes con sospecha de hepatotoicidad.

Secuencia tempora# compati$#e

Dentro de la historia %armacolica es importante hacer hincapi& en la relacintemporal entre la eposicin al aente sospechoso, la aparicin de la lesinheptica ' la me-or!a o desaparicin de la misma tras su suspensin. En primerluar ' de %orma ob"ia, se debe determinar si el tratamiento se instaur antes de laaparicin del s!ndrome cl!nico. Este punto es en ocasiones di%!cil, dado $ue con%recuencia el cuadro comien4a con s!ntomas enerales inespec!%icos no

identi%icados, de hecho el aente sospechoso puede haber sido prescrito para eltratamiento de dichos s!ntomas iniciales.

El per!odo de latencia entre el inicio del tratamiento ' la aparicin del s!ndromeheptico es "ariable, siendo ms %recuente $ue ocurra entre una semana ' tresmeses tras la introduccin del %rmaco (?3 d!as) en los casos de hepatotoicidadidiosincrtica ' de horas tras la sobredosis de hepatotoinas intr!nsecas:. Unperiodo ma'or de ; meses es menos habitual, pudiendo darse en el caso de%rmacos $ue producen una hepatotoicidad por acumulacin radual demetabolitos ticos.


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20 anti31Hc, anti3O18, P8= O18, 20 80O ' EHO), serolo!a bacteriana(Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella) en los casos en los $ue ha'as!ntomas de in%eccin bacteriana, la determinacin de marcadores deautoinmunidad (anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti mitocondriales,anticuerpos anti3m#sculo liso ' anticuerpos antimicrosomas del h!ado ' rin detipo 2 o Anti3+R0) ' marcadores metablicos (ceruloplasmina, !ndice de saturacin

de trans%errina, al%a33antitripsina):,. 8on"iene sealar $ue la presencia deautoanticuerpos, ' especialmente ante t!tulos altos de anti3m#sculo liso, nodescarta el dianstico de hepatotoicidad dado $ue eisten reacciones $ue seacompaan de alteraciones serolicas de autoinmunidad. En estos casos estar!aindicada la reali4acin de una biopsia heptica para reali4ar el diansticodi%erencial entre ambas entidades. /ambi&n con"iene sealar si han eistidoepisodios de hipotensin o sepsis pre"io al comien4o del e"ento, lo $ue podr!aindicar el desarrollo de hepatitis is$u&mica o un %allo multiornicorespecti"amente.

Por #ltimo, las pruebas de imaen como la ultrasonora%!a, la colanioresonanciaman&tica, el /A8 de abdomen ' la colaniopancreatora%!a retrrada endoscpica

a'udan a descartar lesiones neoplsicas, "asculares ' patolo!a de la "!a biliar. Deellas, la ms utili4ada es la ecora%!a abdominal por su menor coste ' rieso.

+a reali4acin de eploraciones o estudios adicionales depender del mbito cl!nico' de la presencia de s!ntomas particulares, por e-emplo, la reali4acin de serolo!ade s!%ilis cuando eiste un aumento desproporcionado de %os%atasa alcalina o enpacientes con antecedentes de prcticas de rieso.

Criterios positi%os

Una "e4 ecluidas las causas alternati"as de en%ermedad heptica, la probabilidaddianstica de 1/7 puede re%or4arse anali4ando la presencia de mani%estaciones de

hipersensibilidad ' otros criterios cl!nicos positi"os, e"aluando la e"olucin delcuadro tras la suspensin del aente causal, la presencia de reeposicin positi"a,el halla4o de lesiones anatomopatolicos compatibles ' la identi%icacin de la%irma %armacolica particular en el patrn biolico de lesin. +a presencia demani%estaciones etrahepticas como lesiones cutneas (eantema,

+a e"olucin del cuadro tras la supresin del aente sospechoso (dechallene)puede contribuir, de iual modo, al establecimiento de la causalidad. +a rpidame-or!a cl!nica ' del per%il heptico es la rela al interrumpir el %rmacoresponsable.


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+a reeposicin positi"a (rechallene) al aente sospechoso con la consiuienterecidi"a del dao heptico es considerado como el old standard en la e"aluacinde 1/7.


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Ta$#a 3/ Frmacos de amplio uso en los $ue es necesaria una monitori4acinestrecha de la %uncin heptica. /F1 T test de %uncin heptica (inclu'e A. Estos m&todos se pueden di"idir en tres cateor!as9 el -uicio cl!nico de

epertos en la materia, m&todos diansticos ' los sistemas de aproimacinprobabil!stica (basada en el teorema de Ha'es). +a imputacin de causalidadbasada en el -uicio cl!nico de epertos en la materia no es un m&todo estandari4ado


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' por lo tanto presenta problemas de sub-eti"idad similares al dianstico cl!nico. Esms, en di%erentes estudios el acuerdo alcan4ado entre epertos en la "aloracin decasos de reacciones ad"ersas no lleaba al ?*;?. A pesar de sus limitaciones, ho'en d!a la ma'or parte de las "aloraciones de e%ectos ad"ersos se reali4a mediante laaplicacin del -uicio cl!nico indi"idual;. Es ms, parece $ue la "aloracin deepertos mediante el m&todo de introspeccin lobal de la @0< est anando

adeptos en los #ltimos aos.

En las #ltimas d&cadas se han desarrollado m#ltiples sistemas de imputacin decausalidad compuestos por aloritmos, tablas de decisin ' escalas diansticas,$ue pretenden posibilitar resultados ms "lidos ' reproducibles,independientemente del entrenamiento ' la calidad de conocimientos $ue posea lapersona encarada de su interpretacin;C. Adems, estos sistemas tambi&n o%recenuna u!a para la "aloracin sistemtica de los casos en los $ue se sospecha laaparicin de una reaccin ad"ersa. +os re$uisitos $ue deben tener los sistemas deimputacin de causalidad son "alide4 ' reproducibilidad. Adems de disminuir eldesacuerdo entre distintos asesores o intraobser"ador, deben clasi%icar la relacinde probabilidad en cateor!as semicuantitati"as amplias ' deben permitir la

"aloracin de noti%icaciones indi"iduales. Estos sistemas se pueden clasi%icar a su"e4 en enerales o no rano3espec!%icos ' rano espec!%icos (tabla >).

Ta$#a 5/ 8lasi%icacin de los principales sistemas de atribucin de causalidad.

+os criterios $ue atribu'en causalidad son comunes para la ma'or!a de estosm&todos9 la relacin cronolica, la eclusin de causas alternati"as, lacon%irmacin de la relacin mediante la reali4acin de un test in "itro o in "i"o ' la

presencia de in%ormacin pre"ia sobre e"entos similares atribuidos al medicamentoo a otros %rmacos del mismo rupo terap&utico. +a ma'or!a de las escalasdiansticas consisten en un sistema de puntuacin en el $ue cada parmetro"alorado recibe un "alor cuantitati"o de acuerdo a su presumible importancia parael dianstico de la reaccin ' cu'a suma corresponde a distintos ni"eles decerte4a.
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Hepatotoxicidad Por Fármacos

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