HEMATOPOYESIS EMBRIONARIALas clulas precursoras hemangiognicas aparecen por primera vez en el mesodermo posterolateral durante la gastrulacin y desde aqu migran a los rganos formadores de sangre iniciales. Bajo la influencia de Runx-1 algunos descendientes siguen el linaje hematopoytico, mientras que otros responden a Hoxa3 y siguen el linaje endotelial. Un tercer grupo sigue otro linaje y terminan formando clulas de musculo liso vascular. Aunque la formacin de la sangre (hematopoyesis) empieza en el saco vitelino, las clulas derivadas del mismo pronto son sustituidas por otras clulas sanguneas, que se originan de forma independiente en otros focos de hematopoyesis.Los islotes sanguneos contienen clulas madre hematopoyticas pluripotenciales, que pueden originar la mayor parte de los tipos celulares presentes en la sangre embrionaria. Los eritrocitos producidos por el saco vitelino son clulas nucleadas grandes que penetran en la corriente sangunea justo antes de que el tubo cardaco comience a latir, en torno al da 22 de la gestacin. Durante las primeras 6 semanas los eritrocitos circulantes derivan mayoritariamente del saco vitelino.El anlisis de embriones embrionarios humanos ha demostrado que comenzando el da 28, la hematopoyesis intraembrionaria empieza en pequeos agregados de clulas (acmulos paraarticos)en el mesodermo esplacnopleural asociado a la pared ventral de la aorta dorsal, y poco despus en la regin aorta/cresta genital/mesonefros(AGM). Los precursores celulares de la regin AGM alcanzaran por va sangunea los lugares formadores de sangre en el hgado, del saco vitelino y de la placenta. Las clulas madres hematopoyticas formadas en la regin AGM, el saco vitelino y en la placenta son transportadas hasta el hgado a travs de la circulacin de este rgano. Hacia las 5 o 6 semanas de gestacin, los focos de hematopoyesis van siendo cada vez ms destacados en el hgado. Hacia las 6-8 semanas, el hgado sustituye al saco vitelino como principal fuente de clulas sanguneas. Aunque el hgado sigue produciendo hemates hasta el periodo neonatal temprano, su contribucin empieza a decaer en el sexto mes de gestacin, en ese momento la formacin de la sangre se desplaza hacia la mdula sea, el lugar definitivo de la hematopoyesis en el adulto, este desplazamiento est controlado por el cortisol secretado en la corteza suprarrenal fetal, en la ausencia de cortisol la hematopoyesis permanece confinada en el hgado. FORMACIN DE LOS VASOS SANGUINEOS EMBRIONARIOS ANGIOGNESIS VASCULOGNESISEl embrin temprano carece de vasos sanguneos. Aunque aparecen islotes sanguneos en la pared del saco vitelino y se forman canales vasculares extraembrionarios asociados a ellos, gran parte de la vascularizacin del cuerpo del embrin deriva de orgenes intraembrionarios. Durante el periodo inicial de formacin de los somitas aparecen con rapidez redes de vasos pequeos en muchas regiones del cuerpo embrionario. La constitucin de los vasos sanguneos en el embrin se produce en varias fases. La primera es la especificacin de una poblacin de precursores vasculares, que se denominan angioblastos. Estas clulas se organizan en un plexo capilar primario, mediante un proceso llamado vasculognesis. Para mantenerse al ritmo del rpido crecimiento embrionario, el plexo capilar primario debe pasar por una rpida reorganizacin mediante la reabsorcin de los vasos existentes y la aparicin de nuevas ramas, para mantener esta red vascular en expansin. Este ltimo proceso se denomina angiognesis. La angiognesis contina no solo en el periodo prenatal, sino durante toda la vida adulta, ya que los tejidos y los rganos se tienen que adaptar continuamente a los cambios en las condiciones de vida, tanto normales como patolgicos. Los vasos sanguneos embrionarios se forman a partir de los angioblastos por tres mecanismos esenciales. Muchos de los vasos sanguneos ms grandes, como la aorta dorsal, se constituyen por coalescencia de los angioblastos in situ. Otros conductos tambin de gran calibre, como los del endocardio, se forman por los angioblastos que migran a la regin desde distintas localizaciones. Otros vasos, sobre todo los intersegmentarios del eje corporal principal y los del sistema nervioso central, surgen a partir de yemas vasculares derivadas de vasos mayores existentes. La fase inicial de reclutamiento de una poblacin de angioblastos del mesodermo se caracteriza por la aparicin de un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2) sobre sus superficies. Pronto, en respuesta a la produccin de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A) por las clulas mesenquimales circundantes, se produce la fase de vasculognesis, y los angioblastos forman los tubos celulares que se convierten en la base de los plexos capilares primarios. La formacin de yemas vasculares endoteliales, la base celular de la angiognesis, tiene lugar sobre un fondo de interacciones entre VEGF/VEGFR-1 y VEGF/VEGFR-2, a los que se aade una nueva serie de procesos. Un factor de ramificacin, la angiopoyetina-1, interacciona con su receptor, Tie-2, en las clulas endoteliales, en las zonas donde se van a producir yemas vasculares. La va de seales Notch tambin est fuertemente relacionada con la formacin de las yemas vasculares (un denominador comn con otros sistemas orgnicos que muestran morfognesis mediante ramificacin), aunque no est clara su conexin con el mecanismo angiopoyetina 1/Tie-2.Dos vas de sealizacin molecular intervienen en la formacin de las paredes de los vasos sanguneos. En respuesta a la interaccin entre la angiopoyetina-1/Tie-2, que se produce durante la angiognesis, las clulas endoteliales liberan su propia molcula transductora de seales, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, que estimula la migracin de las clulas mesnquimales hacia el endotelio vascular. La liberacin de otros factores de crecimiento (factor de crecimiento transformante b [TGF-b] y miocardina, un regulador de la formacin del musculo liso) por parte de las clulas endoteliales estimula la diferenciacin de las clulas mesenquimales en musculares lisas del vaso o pericitos.Las investigaciones han aportado bastante informacin sobre la diferenciacin del sistema arterial en comparacin con el venoso. La identidad venosa o arterial de las clulas endoteliales se establece en fases muy tempranas de su desarrollo, antes de la angiognesis y del comienzo de la circulacin. Las clulas endoteliales de las arterias en desarrollo expresan el ligando de membrana Efrina-B2, mientras que las de las venas expresan el receptor Eph-B4 en su superficie de las membranas. Estos fenotipos caractersticos son el resultado de diferentes cascadas de sealizacin. Los vasos arteriales son los primeros en diferenciarse desde los precursores endoteliales genricos y un conjunto de seales, a partir de Sonic hedgehog (Shh), conduce finalmente a la adquisicin de un fenotipo arterial. Notch, uno de los enlaces en la cascada, no solo produce la progresin de la secuencia de la diferenciacin arterial mediante la expresin de Efrina-B2, sino que inhibe la expresin de Eph-B4 y de la va que conduce al fenotipo venoso. La diferenciacin venosa, que hasta ahora se haba asumido como un tipo de diferenciacin por defecto, se produce bajo la influencia de COUP-TFII (factor promotor de la trascripcin procedente de la ovoalbmina de pollo), que suprime la va arterial mediante la inhibicin de la sealizacin de Notch, pero es un factor determinante de la diferenciacin venosa a travs de Eph-B4. Bajo la influencia de Sox-18 y Prox-1, los vasos linfticos se forman y ramifican desde las venas. Prox-1 es un regulador maestro de la identidad venosa. Cuando el flujo de sangre del saco vitelino se reduce considerablemente, laminas vasculares destinadas a ser arterias adquieren caractersticas venosas; y de forma similar venas en desarrollo expuestas a altas presiones sanguneas se transforman en arterias. VEGF, segregado por las fibras nerviosas, acta como un agente efectivo en el patrn de formacin de los vasos sanguneos. Las clulas musculares lisas de las arterias en desarrollo secretan un factor, artemina, que gua la extensin de los nervios simpticos a lo largo de las paredes vasculares.