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REVISIÓN

Grupos sanguíneos y enfermedad

Ángel José González-Ordóñez

Servicio de Hematología. Hospital San Agustín. Avilés. Asturias. España.

La membrana eritrocitaria sirvió como modelo general para el conoci-miento de la membrana plasmática. Algunas de sus estructuras sonantígenos pertenecientes a los sistemas de grupos sanguíneos y estánsiendo caracterizadas molecular y funcionalmente como receptores,transportadores o enzimas, incluso como puertas de entrada para pa-tógenos. Así, el Plasmodium vivax (causante de la malaria) requiere laglucoproteína Duffy para penetrar en el interior de los hematíes hu-manos, y el antígeno principal del sistema P (P1) es también el re-ceptor para el acceso del parvovirus B19. Estos antígenos no siemprese limitan a los glóbulos rojos, sino que pueden influir en diversos te-jidos, el plasma o las secreciones con importantes relaciones patogé-nicas. Ciertas cepas agresivas de Eschirichia coli precisan antígenoP1 para anclarse al epitelio urinario, el antígeno Lewis(b) es el recep-tor de Helicobacter pylori en la mucosa gástrica, el anti-B de los suje-tos con los grupos sanguíneos O y A podría ayudarles a combatir lasbacteriemias por E. coli, el grupo Lewis condiciona las concentracio-nes séricas de CA-19.9 y el efecto protector de la leche materna. Sinembargo, la principal influencia sería la hipocoagulabilidad observadaen la población de grupo O (valores inferiores de factor VIII) asociadacon una prevalencia menor de enfermedades tromboembólicas.

Palabras clave: Diversidad genética. Polimorfismos. Grupo sanguíneo.Trombosis. Antígeno. Factor VIII. Eritrocito.

Blood groups and disease

The erythrocyte membrane was used as general model for the plasmamembrane knowledge. Some of their structures are antigens from blo-od group systems being characterized at molecular and functional le-vel as specific receptors, transporters or enzymes, even receptors forinfectious agents. Plasmodium vivax malarial parasites require theDuffy blood group glycoprotein to penetrate into human red bloodcells and the main antigen of P system (P1) is also the ParvovirusB19 receptor. Furthermore, these substances have an effect on seve-ral tissues, plasma and secretions involving pathogenic relationships.Certain aggressive Escherichia coli strains require the P1 antigen toattach to the urothelial cells, the Lewis(b) antigen is the gastric re-ceptor for H. pylori, the anti-B from O or A individuals might protectthem against the sepsis produced by E. coli, the Lewis group determi-nes the CA-19.9 serum levels or the protective effect of breast milk.However, the most important effect could be the plasma hypocoagula-bility observed among the O blood group population (with lower factorVIII levels) in association with a reduced prevalence of thromboembo-lic diseases.

Key words: Genetic diversity. Polymorphisms. Blood group. Thrombosis.Antigen. Factor VIII. Erythrocyte.

Los estudios bioquímicos están revelando que los diversosantígenos de los sistemas de grupos sanguíneos eritrocita-rios son sólo la expresión inmunológica del polimorfismo

Correspondencia: Dr. A.J. González Ordóñez. Servicio de Hematología. Hospital San Agustín. 33400 Avilés. Asturias. España.Correo electrónico: jagonzalez@medynet.com

Recibido el 20-12-2004; aceptado para su publicación el 21-2-2005.

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mostrado por numerosas estructuras –a menudo funcional-mente activas– de su membrana. Indudablemente, estasestructuras no deben estar presentes para limitar las posibi-lidades de supervivencia de nuestros pacientes con hemo-rragia ni para complicar el trabajo en las unidades de hemo-terapia, sino que deben responder a la necesidad de loshematíes de poseer transportadores específicos, receptoresy enzimas, que les permitan desarrollar sus funciones de in-tercambio con el medio (a través de su membrana). Los ge-nes responsables de codificar estas estructuras siguen lasleyes del azar y la necesidad. Experimentan variacionespuntuales aleatorias (en escalas temporales difíciles de ima-ginar) que posteriormente la presión selectiva se encargaráde modular en su difusión: si la variación genética aporta al-guna ventaja significativa para la adaptación o superviven-cia, se verá favorecida y tenderá a generalizarse a través dela herencia y, en caso contrario, retrocederá hasta desapa-recer. Los cambios que resulten neutrales (sin ventajas odesventajas aparentes en el actual nicho ecológico) se man-tendrán en una tasa baja, aunque pueden considerarse au-ténticas reservas de biodiversidad (podrían permitir afrontarcon éxito las variaciones futuras del medio).Así, consideramos que los sistemas de grupos eritrocitariosdeben tener algún tipo de función o utilidad biológica nosiempre bien conocida en el presente. Estos conceptos tam-bién nos están insinuando que, dentro de la variabilidad decada sistema de grupos sanguíneos, las frecuencias antigé-nicas observadas –en un determinado momento– podríanser proporcionales al «éxito adaptativo» que el correspon-diente antígeno otorga a sus portadores (en ese nicho). Encualquier caso, el conocimiento molecular de las membra-nas está impulsando el avance de numerosas aplicacionesa la fisiología y a la patología, tanto animal como humana1, yha servido además, en el caso del glóbulo rojo, como un au-téntico modelo para el estudio de la membrana plasmática. El conocimiento serológico/inmunológico de estos sistemasde grupos sanguíneos eritrocitarios es antiguo (supera el si-glo en el caso de Landsteiner y el sistema ABO). Sin embar-go, su conocimiento molecular es bastante más reciente,especialmente en sus aspectos genéticos (en poco más de20 años se han identificado los genes que codifican para 28de los 29 sistemas de grupos eritrocitarios).El comité específico de la Sociedad Internacional de Transfu-sión Sanguínea (ISBT) reconoce actualmente 278 antígenosen la superficie eritrocitaria (los 240 mejor sistematizados es-tán incluidos en los 29 sistemas de grupos sanguíneos)2. Mu-chas de las referencias publicadas acerca de la asociaciónestadística entre grupo eritrocitario y enfermedad no hanpodido ser confirmadas por grupos diferentes de investiga-dores, por lo que su validez científica podría ser limitada.Pues bien, para revisar las conexiones fisiopatológicas con-trastadas de los principales grupos sanguíneos, seguiremosla ordenación propuesta por la ISBT (basada en la cronolo-gía de su descubrimiento).

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GONZÁLEZ-ORDÓÑEZ AJ. GRUPOS SANGUÍNEOS Y ENFERMEDAD

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ISBT-1. Grupo sanguíneo ABO

El primero en ser descubierto y también, sin duda, el másimportante desde el punto de vista inmunohematológico.Fue descrito en 1900 por Karl Landsteiner, tras observar lospatrones de aglutinación (o tolerancia) que aparecían alcombinar las muestras de sangre obtenidas de sus cole-gas/discípulos. Sus antígenos fueron inicialmente conocidosde manera indirecta, desde un punto de vista serológico oinmunológico. Su posterior conocimiento molecular retó du-rante mucho tiempo a bioquímicos y genetistas, dado quesu estructura era sacárida, es decir, no proteica. Si cierta-mente los genes codificaban fundamentalmente proteínas ylos genes deberían portar la diversidad observada, ¿cuál erala explicación para la indiscutible variabilidad de grupossanguíneos que, como el ABO, pero también el Hh, el Lewiso el P, se componían de cadenas de carbohidratos? La res-puesta integradora debió esperar hasta 1974 cuando Wat-kins confirmó la hipótesis de las glucosiltransferasas: unasenzimas (es decir, proteínas codificadas por genes) seríanlas encargadas de añadir eslabones de azúcares específicosa estas cadenas situadas en la cara exterior de la mem-brana3. Dos transferasas, cuyos genes se sitúan en 9q34.2, produ-cen las dos especificidades características de este sistema(fig. 1):

– α3GalNacT. Galactosaminil-N-acetiltransferasa (354 aa):especificidad A. – α3GalT. Galactosiltransferasa (354 aa): especificidad B.

La mutación de un solo nucleótido en el gen A (secuenciaconsensus A1), desplaza el marco de transcripción creandouna parada prematura (stop-codon) con una transferasatruncada (117 aa) que es inactiva, lo que produce muchosde los casos de grupo O (alelo O1)2.Sus 6 combinaciones producen los 4 grandes fenotiposABO según el azúcar terminal inmunodominante (ya queserológicamente no podemos diferenciar los genotipos):

– Combinación de alelos AA/AO: grupo A.– Combinación de alelos BB/BO: grupo B.– Combinación de alelos AB: grupo AB.– Combinación de alelos OO: grupo O.

El alelo minoritario A2 se origina por otra mutación puntualque produce una transferasa algo más larga (375 aa) peromenos activa (con un menor número de determinantes anti-génicos por célula)2.Este sistema de antígenos aparece ya –prácticamente idén-tico– en primates superiores (chimpancé, gorila y orangu-tán). Sus sacáridos también abundan en diversos líquidosorgánicos (especialmente en el fenotipo secretor) y en otrostejidos, y afecta no sólo a la compatibilidad transfusionalsino también a la de los trasplantes, comportándose comoauténticos histoantígenos.Dada la abundancia de estas cadenas de azúcares en bac-terias y helmintos, los lactantes se verán expuestos (a travésdel tubo digestivo) en los primeros meses de vida, de modoque el suero/plasma de todos los individuos tiene la aglutini-na complementaria frente a los antígenos ausentes de lamembrana de sus hematíes en una forma que llamamosnatural (es decir, sin aparente inmunización). Las aglutini-nas naturales desarrollarían así funciones defensivas de for-ma que los sujetos del grupo O (que disponen de ambas,anti-A y anti-B) disfrutarían de mayor protección frente a in-fecciones y parasitaciones, dada la reactividad cruzada por

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coincidencia de sacáridos. Dada la similitud entre los sacá-ridos de membrana de Escherichia coli y los azúcares delgrupo B, no sorprenden las investigaciones que sugieran lapredisposición a sufrir infecciones de las vías urinarias enlos sujetos carentes de anti-B (grupos B4 y B/AB5), ni la pro-tección de los individuos de grupo A frente a la sepsis poreste microorganismo6. Otro fenómeno relacionado de graninterés hemoterápico (por la discrepancia de grupo sérico-hemático que origina) es el llamado «B adquirido» de suje-tos A1 con carcinomas colorrectales o sepsis por gérmenesgramnegativos ante la difusión de sustancias de grupo B7.Con los micoplasmas ocurriría un fenómeno similar al ob-servado con E. coli. Sin embargo, en áreas endémicas para Vibrio cholerae sedescribió el fenómeno inverso en relación con la protecciónfrente al cólera (ésta podría ser una de las explicaciones

Fig. 1. Ejemplo de grupo sanguíneo de naturaleza hidrocarbonada. Repre-sentación esquemática de los componentes del grupo sanguíneo ABO(ABH).

Precursor

Fucosa

GalactosaN-acetilglucosamina

Fucosa

Fucosiltransferasa

Grupo 0 (sustancia H)

Precursor GalactosaN-acetilglucosamina

Fucosa

Grupo A (sustancia A)

Fucosiltransferasa

N-acetilgalactosamina

Galactosaminil N-acetil transferasa

Precursor GalactosaN-acetilglucosamina

Fucosa

Grupo B (sustancia B)

Fucosiltransferasa

Galactosil transferasa

Galactosa

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para la alta prevalencia de grupo sanguíneo B en razas pro-cedentes de la India)8.De hecho, las aglutininas naturales ABO (conjuntamentecon el carácter secretor y el grupo P) mantienen conexionescon el sistema defensivo del organismo. En la raza caucási-ca parecen haber títulos superiores de anti-A que de anti-B(contrariamente a lo observado en la población africana yotras poblaciones indígenas). Además, en general, los títu-los de aglutininas naturales son superiores en poblacionesindígenas, lo que guardaría relación con el mayor grado deinmunización infecciosa que soportan. Como contrapartida,desarrollarían formas de enfermedad hemolítica neonatalpor anti-A o anti-B más frecuentes9 y quizá más graves10 ouna mayor tasa de abortos en caso de incompatibilidad ma-ternofetal ABO.Algunos patógenos infecciosos del tubo digestivo y vías uri-narias podrían precisar sacáridos del grupo ABO o Lewispara su anclaje, aunque los trabajos clínicos no siempreconfirman estos hallazgos experimentales. Se publicó queen el grupo O habría más infección por Helicobacter pylori yque esto estaría en consonancia con la descrita prevalenciasuperior de gastritis y ulcus péptico (relación de prevalen-cias próxima a 1,35)11. El fenómeno sería debido a la ten-dencia de H. pylori a efectuar su anclaje sobre azúcares degrupo, fucosilados de modo que la fijación resultaría máseficiente12 en los sujetos O-Leb que en los A-Leb, B-Leb yque en los Lea. Sin embargo, esta relación no siempre haobtenido confirmación clínica dada la influencia de numero-sos factores13-15.Se ha sugerido la relación del grupo A con Le(a+b–) y ca-rácter no secretor con el esófago de Barret y adenocarcino-ma del esófago16. En la literatura médica antigua también sehabía relacionado al grupo A con una mayor tendencia apresentar cáncer gástrico, colorrectal y de cérvix uterino11

(aunque la relación sería 1,1-1,3 y aún persiste una ciertacontroversia). Todo ello sería debido a que algunos tumoresde individuos O/B desarrollan neoantígenos similares al gru-po A que sufrirían el ataque inmunológico de la correspon-diente aglutinina anti-A. También se han descrito diversos tumores que presentanuna pérdida de los azúcares de grupo (A o B) en sus célu-las, lo que les confiere mayor motilidad, invasividad y agre-sividad clínica, pero esto no afecta al grupo eritrocitario sal-vo en lo referido a los síndromes mielodisplásicos o las

Fig. 2. Ejemplo de grupo sanguíneo de naturaleza proteica. Cada proteínapuede expresar polimorfismos que representan dierencias antigénicas. Gly:glicina; Glu: glutamato; Ser: serina; Leu: leucina; Met: metionina; Thr: treo-nina.

Antígeno M

Antígeno N

Gly5

Glu5

Ser1

Leu1 Glucoforina A

Glucoforina B

Met29Antígeno S

Antígeno sThr29

Grupo MNSs

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leucemias (en estas hemopatías malignas de tipo mieloideel fenómeno puede ser bastante prevalente si empleamostécnicas sensibles)17. Pero sin duda, la mayor influencia del grupo sanguíneoABO en las enfermedades humanas se relaciona con el ma-yor riesgo tromboembólico de los individuos no O debido asus concentraciones de factor von Willebrand (FvW) y a susactividades de factor VIII coagulante (FVIIIc) en plasma(hasta un 30% superiores). Dado que el FvW es el transpor-tador del FVIIIc, ambos tienden a seguir una evolución pa-ralela que oculta la aportación de cada uno, pero en cual-quier caso parecen ejercer la totalidad de la influencia delgrupo ABO en el riesgo tromboembólico. Conocemos la relación entre el grupo ABO y el FVIII desde196518 y hace más de 30 años que se describió el riesgosuperior de trombosis en sujetos no O19, el cual se ha con-firmado en diversos estudios; incluso se ha observado unamayor tendencia a experimentar infartos mortales que nomortales en los sujetos AB20 (el mayor riesgo de los sujetosAB se debería a la ausencia de alelos O y ocurre también enlos AA y BB cuando se comparan con los AO y BO).La relación entre FvW/FVIIIc y enfermedad tromboembólicaya se conocía indirectamente, dado que estos problemasson excepcionales en pacientes hemofílicos o enfermos gra-ves de von Willebrand grave. En 1995 algunos investigado-res de Leiden atribuyeron un riesgo de tromboembolia veno-sa (TEV) 4,8 veces mayor a los sujetos con FVIIIc superior al150% frente a los que no llegan al 100%21. No es tan alto elriesgo atribuible al grupo (dado que los sujetos O puedenpresentar en torno al 90% y los no O al 120%), que oscilaentre 1,7 y 2 veces más22. Parece que la protección que brinda el grupo O puede lle-gar a anular específicamente alguna de las clásicas trombo-filias como el factor V Leiden22, ya que tienen el tiempo detromboplastina parcial activada (TTPA) algo más largo23,24 yprobablemente un menor grado de resistencia a la proteínaC activa. Lo cierto es que los valores de FVIIIc y de su transportador(FvW) muestran una alta heredabilidad25, que además pare-ce independiente de las variaciones identificadas en susrespectivos genes; se relaciona con el locus del grupoABO24,26 y, probablemente, con los de otros genes proinfla-matorios pendientes de determinar.El polimorfismo ABO parece afectar a la tasa de síntesis en-dotelial del FvW y, especialmente, a la vida media del com-plejo FvW/FVIIIc27. El grupo sanguíneo O puede acortar in-cluso la vida media de los concentrados comerciales defactor VIII infundidos a pacientes con hemofilia debido a lapresencia de determinantes antigénicos de grupo ABO, loque tendría implicaciones terapéuticas27. Igualmente, se demostró un riesgo superior de recurrenciastromboembólicas en individuos de grupos no O28. Tambiénse relacionó la pertenencia a un grupo no O con mayor ries-go de ictus isquémico, mientras que los sujetos de grupo Otendrían más hemorragias cerebrales29. De forma paralela,podría haber un mayor riesgo hemorrágico en el grupo O encaso de sufrir una lesión digestiva potencialmente sangrante(ulcus péptico o neoplasia)30.

ISBT-2. Grupo sanguíneo MNS

Fue descrito serológicamente en 1927 por Landsteiner y Le-vine (en experimentos en los que inmunizaban conejosfrente a hematíes humanos). Hoy sabemos que sus antíge-nos representan los productos de los genes GYPA y GYPB(situados en 4q28.2-q31.1) que codifican para glucoforinaA (M/N) y glucoforina B (S/s), respectivamente.

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Así, la forma predominante de glucoforina A sería el antígenoM y una variación puntual (Ser1 → Leu o Gly5 → Glu) da lu-gar a al antígeno N. Igualmente, la glucoforina B puede pre-sentarse como antígeno S o como antígeno s según su amino-ácido 29 (Met29 → Thr, respectivamente)2 (fig. 2). Múltiplesvariantes moleculares (mutaciones y deleciones) producenmás de 40 antígenos infrecuentes (M1, M2, Ma, Mg, N2, S2). La glucoforina A es una proteína integral extensamente re-presentada en la membrana que evita la agregación eritroci-taria en la circulación (con 106 copias por hematíe contribu-ye a la glucocalix y funciona como chaperona de la proteínadel canal de aniones)31. Sin embargo, no se conoce el papelfisiológico de la glucoforina B, que no resulta obvio, dadoque su fenotipo nulo (S-s-U-/S-s-Uw+) no asocia ningunaanomalía hematológica clara.Su relación con las enfermedades no está bien acreditadadado que las descripciones realizadas no han sido suficien-temente contrastadas por grupos diferentes de investigado-res; así, se atribuye al fenotipo NS cierta protección frente ala bronquitis crónica en fumadores moderados32. Igualmen-te, resta por confirmar el papel del sistema MNS en la hi-pertensión arterial.

ISBT-3. Grupo sanguíneo P

Fue descrito también serológicamente por Landsteiner y Le-vine en los mismos experimentos (1927). Sin embargo, elconocimiento de su bioquímica y genética están resultandode mayor complejidad33. Actualmente se relaciona, en granmedida, con el producto del gen P1 situado en 22q11.2-ter,codificando para una galactosiltransferasa que añade galac-tosa sobre una cadena precursora de azúcares (conocidacomo paraglobósido) y ceramida (un precursor de lípidosabundante en las membranas plasmáticas)33. Su principalforma molecular determina el antígeno P1 en la membranaeritrocitaria, coexistiendo con P y Pk. Por el contrario, en lossujetos P2 (un 20% de blancos y un 6% de negros) comono aparece la forma P1 (disponen sólo de P y Pk) se desa-rrolla un anticuerpo anti-P1 con gran frecuencia (de formaprácticamente natural).Aunque los portadores excepcionales de su fenotipo nulo (P1-P-Pk– o Tja–) no tienen asociada ninguna anomalía hematoló-gica clara, destacan por la aparición de un anticuerpo hemo-lizante de alta peligrosidad hemoterápica (anti-Tja) causantetambién de abortos de repetición34. Esta situación podría sermenos excepcional en los grupos de población Amish.Debido al parecido estructural con la cubierta de algunos vi-rus y espiroquetas, ciertas infecciones (especialmente lasviriasis en los niños y la sífilis en los adultos) cursan (por re-acción cruzada) con la aparición de un auto-anti-P con ca-racterísticas de «hemolisina bifásica» (por su afinidad térmi-ca en el laboratorio, denominada también deDonath-Landsteiner), que produce el cuadro clínico de he-moglobinuria paroxística a frigore35.Ciertas cepas (altamente patógenas/nefritógenas) de la bacte-ria E. coli sólo pueden fijarse a las células epiteliales del tractourinario si presentan antígeno P1

36,37. Se han descrito infec-ciones urinarias más agresivas y prolongadas en sujetos P1que en P2

4. Este antígeno P1 sirve también de receptor eritroci-

tario para el parvovirus B19 de forma que los individuos ne-gativos para P1 resultan resistentes a esta infección (mantie-nen una eritropoyesis normal incluso en plena viremia36,38).

ISBT-4. Grupo sanguíneo Rh

Fue descrito por Landsteiner y Wiener en experimentos conel macaco Rhesus y por Levine en pacientes entre 1939 y

1940. Es el sistema de mayor importancia clínica y transfu-sional tras el ABO, con aparición frecuente de enfermedadhemolítica neonatal (por anti-D) y el de mayor complejidad.Depende de la expresión de 2 genes, RHD y RHCE (situadosen 1p36.13-p34.3, que codifican para las proteínas CD240Dy CD240CE, respectivamente). La presencia del antígenoRhD define a los sujetos D+ (Rh+) y su ausencia (por dele-ción del gen RHD) a los D– (Rh–), mientras que 2 lugarespolimórficos de la proteína CE dan lugar a los 4 posibles antí-genos (C, E, c, e): la variación Ser103 → Pro determina elcambio C → c y Pro226 → Ala, el cambio E → e2,39. La herencia transmite los alelos de ambos genes unidos,formando un haplotipo en el que se producen frecuentespérdidas de material o intercambios de exones, lo que con-forma un sistema de elevadísima complejidad (con más de45 antígenos, D débiles y D parciales)39. Su importancia hemoterápica radica en la frecuencia conque puede originar reacciones transfusionales hemolíticas(incluso mortales) y en la gravedad de muchas formas deisoinmunización Rh maternofetal con enfermedad hemolíti-ca del recién nacido. Asimismo, suele ser una especificidadanti-Rh global la que se obtiene del suero (o se eluye de loshematíes sensibilizados) en caso de la anemia hemolíticaautoinmune (AHAI) caliente.Se supone que se trata de proteínas estructurales de mem-brana dado que el raro fenotipo Rh null (debido general-mente a la ausencia de un precursor RHAG) origina anoma-lías morfológicas eritrocitarias (estomatocitosis) con anemiahemolítica1,2.

ISBT-5. Grupo sanguíneo Lutheran

En 1945 Callender describe el primer anti-Lua en un recep-tor de hemoderivados llamado Lutheran. Los antígenos deeste sistema dependen de la expresión del gen LU (situadoen 19q13.2), que codifican para la glucoproteína Lutheran(de la que se conocen 19 formas antigénicas diferentes); los2 antígenos principales, denominados Lua o Lub, dependentambién de un único polimorfismo localizado en el aminoá-cido 77 (His → Arg)2,40. Las formas moleculares de la proteína Lutheran representanlas variantes de un tipo de molécula de adhesión (basal celladhesion molecule, B-CAM/LU) que reacciona con la lami-nina vascular2. Aunque los raros individuos Lu (a-b–) suelen cursar conabundancia de hematíes espiculados (acantocitosis), el ori-gen del trastorno pocas veces se localiza en el locus LU sinoque se debe a la presencia de un gen inhibidor dominante,independiente: In(LU)41.Parece que tienen importancia clínica en la anemia falcifor-me donde se ha probado su sobreexpresión (que podríaagravar las crisis vasooclusivas)1,42.

ISBT-6. Grupo sanguíneo Kell

Este importante sistema (el segundo en inmunogenicidadtras el Rh) fue descrito por Coombs poco tiempo después(1946) a partir del hallazgo de un anti-Kell causante deEHRN. Hoy sabemos que depende de la expresión del genKEL (situado en 7q33) codificando para la glucoproteínaKell de 732 aminoácidos2 (incluye 24 antígenos diferentes,como K1, KEL2 o Celano, KEL3 o Kpa, KEL4 o Kpb). Funcio-na como metaloproteasa con capacidad para activar endo-telinas (como ET3) pero su ausencia (Kell nulo o Ko) no lle-va asociada patología.Sin embargo, debemos mencionar el llamado fenotipoMcLeod K-Kx- (forma grave de Kell nulo en el que no hay

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ninguna variante de antígenos Kell por ausencia de un pre-cursor codificado desde el cromosoma X, llamado Kx, queconstituye un auténtico sistema: ISBT-19)1,2. Afecta sólo avarones que sufren anemia hemolítica (moderada), que cur-sa también con acantocitosis43 (como se debe a una dele-ción más o menos extensa del cromosoma X, puede cursartambién con distrofia muscular tipo Duchene [neuroacanto-citosis44] y/o enfermedad granulomatosa crónica).

ISBT-7. Grupo sanguíneo Lewis

El primer anticuerpo de este sistema (anti-Lea) fue descritotambién en 1946. Hoy conocemos que depende del genFUT3 (situado en 19p13.3), que codifica para una fucosil-transferasa de 361 aminoácidos, cuya actividad se relacionacon el carbohidrato que sirve de sustrato para el grupoABO(H)2; este gen transforma la sustancia H en sustanciaLea pero los individuos secretores (Se/Se o Se/se) la trans-forman de nuevo en Leb (incluye 6 antígenos diferentes). Singularmente, es un sistema de antígenos solubles (sinteti-zados en el tubo digestivo, abundantes en el plasma y lassecreciones) que secundariamente se incorporan a los he-matíes por adsorción, motivo por el que los hematíes de losneonatos son transitoriamente de fenotipo Le (a-b-). Estotambién explicaría los cambios de fenotipo que puedenaparecer en caso de tumores y gestación. Los isómeros de Lea y Leb (Lex y Ley, respectivamente) sonproducidos por diferentes fucosiltransferasas homólogas(FUT4, FUT6, FUT7 y FUT9); resultan relevantes por con-trolar la migración celular durante la embriogénesis pero sumayor interés depende de su capacidad para regresar comoneoantígenos en los tejidos malignizados (de donde derivasu uso como marcadores tumorales).Junto con los sistemas ABH y secretor, puede influir sobredeterminados procesos:

– La actividad de fosfatasa alcalina intestinal.– La composición en oligosacáridos de la leche materna condistinto grado de protección frente a las diarreas del lactan-te: las madres Le (a-b–) generan la máxima protección45

.– Diversos aspectos de la función inmune (mencionados altratar el grupo ABO).– La concentración de algunos marcadores tumorales de laserie CA. La presencia de sialil-Le(a) o sialil-Le(x) (conside-rados auténticos marcadores tumorales CA19-9 que funcio-nan como ligandos de selectinas) facilitarían las interaccio-nes con el endotelio de órganos distantes requeridos por elproceso metastásico36, lo que proporciona un mal pronósti-co a diversos cánceres. Pero lo realmente interesante (ci-ñéndonos al grupo eritrocitario) es que influya de forma tannotable en la concentración de estos marcadores tumorales;así, los valores límite entre normalidad y anormalidad delmarcador CA19-9 (útil en el manejo del cáncer de páncre-as) dependen también de los genotipos Lewis y secretor46.– El riesgo tromboembólico debido a la interacción fenotípi-ca con el gen Se. Los sujetos de grupo Leb tendrían (comolos no O) un nivel superior de FvW y FVIIIc con mayor riesgode tromboembolia, aunque la responsabilidad se imputa algen Se47.

Se estableció experimentalmente que Leb era el receptor deH. pylori en la mucosa gástrica (en secretores)48.La ausencia del gen FUT3, auténtico fenotipo nulo → Le (a-b–) es frecuente (presente en el 5% de los adultos caucási-cos) y no produce enfermedad, aunque si estos sujetos sontrasplantados, sus injertos podrían experimentar superviven-cias inferiores.

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ISBT-8. Grupo sanguíneo Duffy

Este sistema fue descrito serológicamente en 1950, al en-contrarse el primer anti-Fya en el suero de un hemofílicomultitransfundido (al año siguiente se describe el primeranti-Fyb en el suero de una multípara). Hoy conocemos quedepende del gen DARC (Duffy antigen/receptor for chemo-kines en 1q22-q23), que codifica para una glucoproteínaDuffy de 338 aminoácidos (CD234) que funciona como unreceptor de quimiocinas (se ha especulado que podría fun-cionar como un sumidero para el exceso de quimiocinascirculantes)2. Sus 2 alelos más comunes en individuos deraza caucásica (Fya/Fyb) suponen otro polimorfismo: se dife-rencian en el aminoácido 42 (glicina/aspártico, respectiva-mente). Plasmodium vivax, causante de malaria, requiere necesaria-mente este receptor para penetrar en el interior del hematíey desarrollar su fase intracelular del ciclo vital. Una muta-ción puntual que bloqueó el promotor del gen habría dejadosin expresión Duffy eritrocitaria a algunos individuos negrosdel África occidental hace miles de años y hoy se aproximanal 100%, dada la presión selectiva que ha causado la enfer-medad. Estos sujetos –Fya-Fyb– están completamente prote-gidos frente a esta forma de malaria, por lo que P. vivaxprácticamente ha desaparecido de estas zonas1,2. Se da elfenómeno curioso de que estos individuos sí que expresanproteína Duffy en otros tejidos49. Pero la lucha por la vida supone un cambio y adaptaciónconstantes y afecta a todas las especies, de modo que otroparásito, Plasmodium falciparum, más agresivo y muchomenos selectivo (que utiliza múltiples vías de entrada al he-matíe como glucoforinas A, B, C y D, entre otras) perpetúala epidemia; así, con más de un millón de niños muertosque P. falciparum produce cada año, está comenzando aafectar a otros sistemas de grupos sanguíneos (como elGerbich) en áreas endémicas y se relaciona con la abun-dancia y la alta prevalencia de hemoglobinopatías (drepano-citosis y talasemias entre otras) de estas zonas (estas ano-malías suponen una ventaja adaptativa, ya que permitenbloquear el ciclo eritrocitario del parásito)49.

ISBT-9. Grupo sanguíneo Kidd

Este sistema fue descrito en 1951 a partir de un anticuerpocirculante en una gestante sensibilizada (Mrs. Kidd). De-pende del gen UT1 (urea transporter, situado en 18q11-q12), que codifica para una glucoproteína Kidd de 389 ami-noácidos que funciona como transportador de urea2. Sus 2antígenos más comunes (Jka y Jkb) suponen también un po-limorfismo que afecta al aminoácido 280.Aunque los sujetos con fenotipo nulo Jka-Jkb– sufren un lige-ro defecto en el transporte de agua y urea, no están clínica-mente enfermos; destacan por su posibilidad de desarrollarun anticuerpo contra ambas especificidades simultánea-mente, tras una gestación o una transfusión, denominadoanti-Jk3. No se conoce bien el motivo de su abundancia enpoblaciones asiáticas50.

ISBT-10. Grupo sanguíneo Diego

El primer anticuerpo (anti-Dia) fue descrito en Venezuela(1955), y causa también la enfermedad hemolítica del re-cien nacido. El correspondiente antígeno sería la denomina-da banda 3 o proteína del canal de aniones (AE1, o anionexchanger). Recibe ambos nombres pues desempeña am-bas funciones (sus dominios intracitoplásmicos tendríanfunción estructural [banda 3] y sus dominios transmembra-na serían el canal para el paso del Cl– y el CO3H–).

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Nuestros hematólogos no conocen este sistema tan biencomo los anteriores, dado que no se encuentran con suscorrespondientes anticuerpos anti-Diego(a) transfusionaleso isoinmunes. El fenómeno se debe a que el 100% de losindividuos de raza caucásica son Dia–, lo que reduce lasoportunidades de inmunización (se considera un antígenomarcador de raza mongoloide y afecta al 20-30% de indíge-nas en Latinoamérica).Es una proteína estructural muy abundante en la membra-na, a la que aporta estabilidad por su interacción con la an-quirina y la espectrina del citosqueleto eritrocitario51. Así,muchos casos de la conocida esferocitosis hereditaria (algu-nos con acidosis tubular renal) se deben a mutaciones deesta proteína (que involucra sus dominios intracitoplásmi-cos); sin embargo, no afectan a antígenos Diego. Su impor-tancia estructural es tal que la ausencia total de banda 3podría ser incompatible con la vida. Por otro lado, tambiénse relaciona con la prevalencia de la malaria49.

Otros sistemas relevantes

ISBT-18. Grupo sanguíneo Hh

Debido a otra fucosiltransferasa (FUT1) aparece un residuo defucosa como azúcar terminal inmunodominante en los sujetoscon grupo sanguíneo O (sobre la que se añadirían los azúcaresde grupo A o B en presencia de las transferasas específicas). Su característica más destacada proviene de los sujetos ho-mocigotos para su forma variante (hh), dado que carecende grupo ABO (son los individuos con grupo Bombay equi-valente a un ABO nulo) con importantes repercusionestransfusionales (al disponer de un anti-H natural junto alanti-A y anti-B, no pueden tampoco recibir sangre O). El fe-notipo Bombay, descrito en esa ciudad en 1952, es relativa-mente abundante en la India (hasta 1/10.000) y no se aso-cia con ninguna enfermedad hematológica.

ISBT-27. Grupo sanguíneo I

Representa otro sacárido relacionado con el grupo ABO. Enla mayoría de adultos la sustancia fetal denominada i setransforma en I52. La pérdida de la correspondiente transfe-rasa produce un fenotipo I nulo, que en la población asiáti-ca se asocia con una catarata congénita. En hemoterapia suinterés proviene de la frecuencia con que podemos obser-var autoanticuerpos anti-I fríos. En los casos de mayor po-tencia y amplitud térmica, éstos pueden fijar el complemen-to y producir una anemia hemolítica autoinmune fría (lallamada «enfermedad por crioaglutininas», frecuentementeasociada con linfomas). Los anticuerpos de especificidadanti-i se observan transitoriamente en algunas viriasis (mo-nonucleosis infecciosa) y hemopatías malignas.

Grupo Secretor

El 80% de los individuos, como resultado del gen Se (com-binaciones SeSe o Sese), expresan antígenos de grupoABO(H) en sus secreciones epiteliales. Ello permite queaparezca el Leb sobre los eritrocitos si existe el correspon-diente gen. Los sujetos homocigotos SeSe (es decir, algunosde los Leb+) tienen (como los no O) un valor más alto deFvW47,53

, que podría incrementar los procesos tromboembóli-cos. También se afirmó que los sujetos no secretores teníanmás infecciones urinarias5.

Conclusiones

Cuando los hemoterapeutas extendían el conocimiento delos sistemas de grupos sanguíneos (tras describir cientos de

polimorfismos durante la segunda mitad del siglo XX) esta-ban únicamente interesados en desvelar la variabilidad ge-nética que afectaba a la seguridad transfusional (y, even-tualmente, a la compatibilidad maternofetal). Sin embargo,establecieron las bases para los minuciosos análisis (efec-tuados por bioquímicos y biólogos moleculares en las últi-mas décadas) que han hecho de la membrana eritrocitariaun auténtico modelo teórico de la membrana plasmática.Sus proteínas fueron sistematizadas como estructurales (ointegrales) y funcionales (receptores, transportadores o en-zimas), se clonaron sus genes y se relacionaron frecuente-mente con alguno de los grupos sanguíneos conocidos. Sinembargo, hay también antígenos de grupo eritrocitario(ABO, Hh, Lewis, P y Secretor) constituidos por carbohidra-tos (con control genético indirecto a través de glucosiltrans-ferasas presentes en el aparato de Golgi).Al estudiar fenotipos nulos o silentes –para algún antígenorelevante– podemos deducir de la función perdida las activi-dades moleculares en que estaba implicado. El conocimien-to de algunos receptores utilizados como puerta de entradade patógenos al hematíe tiene también gran interés; asíocurre con la glucoproteína Duffy y P. vivax o el antígeno P1y el parvovirus B19 (causante de crisis eritroblastopénicas). Pero, sin duda, el principal interés patogénico proviene dela expresión extraeritrocitaria de los grupos sanguíneos (es-pecialmente en el plasma, los epitelios o las secreciones).Así, algunas cepas agresivas de E. coli precisan antígeno P1para anclarse en el epitelio urinario, y el antígeno Lewis(b)sería el receptor de H. pylori en la mucosa gástrica. Muchosindividuos de grupos O y A podrían beneficiarse de su aglu-tinina natural anti-B en caso de bacteriemia por cepas de E.coli que muestren determinantes antigénicos similares algrupo sanguíneo B. De igual modo, los individuos O y B po-drían beneficiarse de su aglutinina natural anti-A en caso deaparición y diseminación de tumores que desarrollan neo-antígenos similares al grupo sanguíneo A. Además, el gruposanguíneo Lewis condiciona los valores séricos de algunosmarcadores tumorales de la serie CA (especialmente CA-19.9 relacionado con el páncreas) y el efecto protector de laleche materna. Sin embargo, la principal influencia sería lahipocoagulabilidad observada entre los individuos de grupoO (valores inferiores de factor VIII) claramente asociada conuna menor prevalencia de enfermedades tromboembólicas. Todo ello indica que las frecuencias relativas con que sedistribuyen los antígenos de grupo sanguíneo, que observa-mos actualmente en la población, serían proporcionales algrado de ventaja adaptativa que han aportado y aportan alos individuos de nuestra especie.

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