GLUCONEOGÉNESIS Síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos

Localización: mitocondria y citosolTejidos: HÍGADO Y CORTEZA RENALSustratos: lactato, piruvato, alanina y aminoácidos glucogénicos, glicerol y ac. Ppropiónico La secuencia de reacciones es la inversa de la glucólisis excepto en tres pasos

GLUCÓGENO

Glucosa-1-P

Glucosa-6-PGlucosa

Glucosa ensangre

GLUCONEOGÉNESIS

Glucosa-6- fosfatasa

2ATP + 2NADH - 4ATP – 2GTP - 2NADH

1º Rodeo

2º Rodeo

3º Rodeo

Precursores de la síntesis de glucosa

Alanina

1º Rodeo

LACTICO PIRUVATO ALANINA

Biotina: coenzimatransportador de CO2.Deriva de vit.B8

Piruvato carboxilasa: mecanismo catalítico

Piruvato + CO2 + H2O + ATP → oxalacetato + ADP + Pi + 2 H+ ΔG´º = - 2,1 KJ/mol

Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa: Mecanismo catalítico

Oxalacetato + GTP ↔ fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP ΔG´º = 2,9 KJ/mol

2º Rodeo

Conversión de la fructosa-1-6-bifosfato en fructosa-6-fosfato (fructosa-1-6,bifosfatasa, FBPasa).

Fructosa-1,6-bifosfato + H2O → fructosa-6-fosfato + Pi ΔG´º = - 16,3 KJ/mol

Conversión de la glucosa-6-fosfato en glucosa (glucosa-6-fosfatasa).

3º Rodeo

Glucosa 6-fosfato + H2O → Glucosa + Pi ΔG´º = - 13,8 KJ/mol

Balance global de la gluconeogénesis

2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O

glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2H+ ΔG = - 16 Kj/ mol

Regulación Glucoólisis y Gluconeogénesis

FRUCTOSA-1,6-BP FRUCTOSA-6-P FRUCTOSA-6-P FRUCTOSA-1,6-BP

FRUCTOSA-1,6-BI-FOSFATASA PFK-1

[Fructosa-2,6-BP]

H2O Pi ATP ADP

+-

FRUCTOSA-6-P

FRUCTOSA-2,6-BP

Fructosa-2,6-BI-fosfatasaPFK-2

↑ FRUCTOSA-2,6-BP

GLUCOLISIS

GLUCONEO GÉNESIS

+

-

↓ FRUCTOSA-2,6-BP

GLUCOLISIS

GLUCONEO GÉNESIS

-

+

PFK-2(activa)

FBPasa(inactiva)

PFK-2(inactiva)

FBPasa(activa)

OH

O-P

GlucagónPKA

Fosfoproteinfosfatasa

Fructosa 6 P

VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

Objetivos1. Ruta de degradación con función de biosíntesis2. proporciona NADPH y ribosa-5-fosfato para reacciones de biosíntesis3. puede degradar pentosas de los nucleótidos procedentes de la

hidrólisis de los ácidos nucléicos de la dieta, hasta CO2 y agua.

Tejidos:Adiposo, glándula mamaria, corteza adrenal, eritrocitos, hígado

Localización: Citoplasma

Modalidades:1. Se requiere tanto NADPH como ribosa-5-P2. Se requiere mucho más NADPH3. Se requiere más ribosa-5-P

2 FASES:1. OXIDATIVA: IRREVERSIBLE2. NO OXIDATIVA: REVERSIBLE

La fase oxidativa genera por cada molécula de glucosa; 2 moléculas de NADPH, 1 molécula deribulosa-5-fosfato y una molécula de CO2. Consta de tres reacciones:

La fase no oxidativa convierte 3 azúcares fosfato de 5 carbonos; en 2 azúcares fosfato de 6 carbonos y 1 azúcar fosfato de 3 carbonos

fase oxidativa

Reacción 1. Oxidación de la glucosa-6-fosfato a 6-fosfogluconolactona (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)

Reacción 2. Hidrólisis de la lactona a fosfogluconato (lactonasa).

H2O

Mg2+

Reacción 3. Descarboxilación oxidativa a ribulosa-5-fosfato (6-fosfogluconato deshidrogenasa).

La oxidación del grupo hidroxilo en C3 origina un β-cetoácido que se descarboxila con facilidad

La fase no oxidativa

Isomerización y epimerización de la ribulosa 5-fosfato

Las reacciones de la ribulosa 5-fosfato isomerasa y epimerasa tienenlugar con intervención deintermediarios enediol. En la reacciónde la isomerasa, una base situada en elenzima elimina un protón de C1 deRu5P a fin de formar un 1,2-enediolatoy después adiciona un protón a C2 paraformar R5P. En la reacción de laepimerasa, una base situada en elenzima elimina un protón en C3 paraformar un 2,3-enediolato. Acontinuación se añade un protón almismo átomo de carbono pero coninversión de la configuración pararendir Xu5P

Diagrama esquemático simplificado que muestra laruta de seis pentosas (5C) a cinco hexosas (6C).

Esquema de las reacciones no oxidativas de la ruta de las pentosas fosfato. Estas reacciones convierten pentosas fosfato de nuevo en hexosas fosfato, permitiendo que continúen las reacciones de oxidación. Los enzimas transaldolasa y transcetolasa son específicos de esta ruta; los otros enzimas también actúan en las rutas glucolítica o gluconeogénica. Cada reacción es reversible; las flechas unidireccionales sólo se utilizan para clarificar la dirección durante la oxidación constante de la glucosa 6-P.

Balance global

3 glucosa 6-P + 6 NADP+ + 3 H2O →

2 fructosa 6-P + gliceraldehído 3-P + 6 NADPH + 6 H+ + 3 CO2

Trancetolasa

La trancetolasa cataliza la transferencia de un fragmento de dos carbonos (C1 y C2) desde un dador cetosa a un aceptor aldosa

Carbanión estabilizado mediante unión al TPP

La rotura de un enlace carbono-carbono deja amenudo un par de electrones libre o carbanión en uno de los productos; la fuerte tendencia del carbanión a formar un nuevo enlace da lugar generalmente a un intermedio inestable. El anillo de tiazolio de la TPP estabiliza el intermedio carbanión al proporcionar una estructura electrofílica (deficiente en electrones) en la que los electrones del carbanión pueden deslocalizarse por resonancia. A las estructuras con estas propiedades se las llama frecuentemente “sumideros de electrones”

La transcetolasa utiliza como coenzima al pirofosfatode tiamina con objeto de estabilizar el carbaniónformado en la ruptura del enlace C2-C3 de la Xu5P.La reacción ocurre con los siguientes pasos:

1) Ataque nucleofílico del radical TPP al carbonocarbonilito y posterior protonación.

2) desprotonación de C3 y rotura del enlace C2-C3,que da como productos G3P y el enzima unido a 2-(1,2-dihdroxietil)-TPP, que es un carbaniónestabilizado por resonancia.

3) El carbanión C2 ataca al carbono aldehído de laR5P formando un aducto S7P-TPP.

4) Se elimina TPP con producción de S7P.

Transaldolasa

La transaldolasa cataliza la transferencia de un fragmento de 3 carbonos desde un dador cetosa a un aceptor aldosa

Carbanión estabilizado mediante formación de una base de Schiff protonada

El centro activo de la aldolasa (clase I), esta formado por un residuo de lisina para formar una base de Schiff con el carbono carbonilo, un residuo de cisteina que acepta un protón del grupo hidroxilo en el C4, que lo devuelve a un residuo de histidina tras la ruptura entre C3 y C4

Mecanismo de reacción:

1) El grupo ε-amino del resto de Lys forma unabase de Schiff con el grupo carbonilo de 7SP.

2) Se forma un carbanión en C3 que es una base deSchiff estabilizada, en la ruptura aldólica entre C3y C4 que elimina E4P.

3) El carbanión estabilizado por resonancia unidoal enzima se adiciona al átomo de C carbonilico deGAP formando F6P ligado al enzima a través deuna base de Schiff.

4) La base de Schiff se hidroliza regenerando elenzima activo y se libera F6P.

Regulación

El NADPH regula el destino de la glucosa 6P