Genetica, epigenetica y ambiente
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Genética, epigenética y ambiente en los trastornos psiquiátricos Jornada Alicante 26 noviembre 2016 Josep Toro Universitat de Barcelona
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Genética,
epigenética y
ambiente
en los
trastornos
psiquiátricos
Jornada Alicante
26 noviembre 2016
Josep Toro
Universitat de Barcelona
TRASTORNOS PSIQUIATRICOS
Heredabilidad aproximada
T. Ansiedad: 0.30 T. Depresivos: 0.40
T. Adictivos: 0.40 Alzheimer: 0.53
T. Conducta Alimentaria: 0.60
T.D.A.H.: 0.80 Esquizofrenia: 0.81
T.E.A.: 0.90 T. Bipolar: 0.93
FENOTIPOSNORMALES o PATOLOGICOS
Genética Ambiente
Interacción GENETICA - AMBIENTE
Cooper y Zubek. Can J Psychol. 1958
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
Factores
genéticos
Ambiente
común
Ambiente
individual
Heredabilidad de AN durante la vida (31.406 gemelos)
Bulik et al. Arch Gen Psychiatry. 2006
Los trastornos suelen ser resultado
de la acción combinada de
múltiples genes de pequeño efecto
y de varios factores ambientales,
igual que muchas características
fisiológicas (p.ej., presión arterial) o
aptitudes cognitivas (p.ej., inteligencia)
normales
Factores genéticos múltiples
Factores ambientales
múltiples
Interacciones complejas
¿Cómo interactúan genética y ambiente para dar lugar a psicopatología?
Trastornos psiquiátricos
Variantes de la
relación entre
genética y ambiente
1. Un mismo factor genético
puede influir en distintos
trastornos
Depresión Ansiedad generalizada
Fobia Dep. Alcohol
Ab./dep. Drogas
Conducta Antisocial
adulta
T.Conducta
G1G1 G2
ANCANCANC AC
Gesp Gesp
Anc. esp Anc.esp Anc.esp Anc.esp Anc.esp Anc.esp Anc.esp
Factores genéticos (G), ambientales compartidos (Ac) y no
compartidos (Anc) (2800 parejas de gemelos)
Kendler et al. Arch Gen Psychiatry. 2003
2. Factores genéticos
distintos pueden inducir
efectos diferentes en un
mismo trastorno
Factores genéticos funcionalmente diferenciadoshan sido determinados en un
estudio de 8.395 pares de gemelos con TDAH, evaluados a
los 8 y 16 años de edad
Pingault et al. JAMA Psychiatry. 2015
Factor genético I
Factor genético II
Síntomas basales
Evolución síntomas
EDAD 8 10 12 14 16
0.900.37
0.44
Hiperactividad impulsividad
TDAH
Así pues,los factores genéticos influyen en el
inicio o aparición de cualquier trastorno
Pero es posible que otros factores genéticos intervengan en la evolución de sus síntomas
3. Factores genéticos distintos
pueden ejercer influencias
diferentes en los síntomas de
un mismo trastorno
Faltar
escuela
Fugas Mentir Hurtos FuegosDestruir
propiedad
Dañar
animales
Peleas
con
armas
Dañar
personas
Peleas
A1 A2
A4
A5 A6 A7 A8 A9 A10 A11 A12
A13
Trastorno de Conducta: Parámetros genéticos
Kendler et al. JAMA Psychitry. 2013
4. La influencia de los factores
genéticos puede variar en
función de la etapa evolutiva
La heredabilidad de la capacidad cognitiva general y del CI no verbal aumenta
significativamente desde la infancia a la etapa adulta
Trzaskowski et al. Mol Psychiatry. 2014Haworth et al. Mol Psychiatry. 2010
La heredabilidad SNP de rasgos autistas
es mayor en la primera infancia que en las siguientes fases del
desarrollo
Pappa et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2015
IRRITABILIDAD: Factores genéticos
durante el desarrollo (Varones)
Proporción
de varianza
explicada
Roberson-Nay et al. Am J Psychiatry. 2015
IRRITABILIDAD: Factores genéticos
durante el desarrollo (Mujeres)
Proporción
de varianza
explicada
Roberson-Nay et al. Am J Psychiatry. 2015
5. La influencia de los factores
genéticos puede variar en
función de estados
neurohormonales distintos
DEPRESION PERINATAL y NO-PERINATAL
HEREDABILIDAD
Depresión perinatal: 33%- 44%
Depresión no-perinatal: 32%
33% de la varianza genética es única para
depresión perinatal (no compartida)Viktorin et al. Am J Psychiatry. 2016
ANSIEDAD MATERNA
PRENATAL
La ansiedad materna prenatal
aumenta riesgo de problemas
conductuales y emocionales;
reduce densidad sustancia gris
prefrontal y áreas sensoriales;
altera rendimientos
dependientes del prefrontal
Van den Begh et al. Neurosci Biobehav Rev. 2005Mennes et al. Neurosci Biobehav Rev. 2006 Buss et al. Psychoneuroendocrinology. 2010
ANSIEDAD MATERNA
PRENATAL
Polimorfismos (SNP)
del gen COMT (catecol-
O-metiltransferasa)
modulan la asociación
de ansiedad materna
prenatal con la
morfología cortical del
neonato
Quiu et al. Am J Psychiatry. 2015
T.C.A
La influencia genética en la aparición
de actitudes y conductas alimentarias
anómalas (síntomas de TCA) se
manifiesta a partir de la pubertad,
quizás asociada a la activación hormonal ovárica
Klump et al. Int J Eat Disord. 2003
FENOMENOS PUBERALES y
PSICOPATOLOGIA
P.A.N.D.A.S.
TOCs y Síndromes de Tourette,
precipitados por infecciones
estreptocócicas
Sólo se han descrito con
seguridad en
edades prepuberales
FENOMENOS PUBERALES y
PSICOPATOLOGIA
6. Ciertas circunstancias o
factores ambientales influyen
en estructuras o funciones
genéticas
PADRES AÑOSOS Y PSICOPATOLOGIA
Esta relación se ha observado en TEA, trastorno
Bipolar, TOC, Alzheimer, deficiencias cognitivas y
epilepsia
Con la edad se producen mutaciones en las células
germinales del varón. Suelen producirse errores de
copia que se asocian a mutaciones en genes del hijo de
varones añosos (“Selección espermatogénica
autónoma”)Goriely et al. Am J Psychiatry. 2013
AUTISMO: RIESGO
TRANSGENERACIONAL
Edad al nacer sus hijos en abuelos de
5.936 autistas y 30.923 controles
Abuelos con 50 años o más al nacer sus hijos tienen
1.79% más probabilidades de tener nietos autistas hijos
de mujeres y 1.76% de varones (comparados con abuelos
que fueron padres a 20-24 años)
Resultados coherentes con mutaciones y/o alteraciones epigenéticas asociadas a paternidad en edad avanzada
Frans et al. JAMA Psychiatry. 2013
MECANISMOS EPIGENETICOS
Influencias ambientales modifican la expresión de un gen sin cambiar su estructura ADN
7. Correlación gen-ambiente:
el genotipo influye en la
exposición al ambiente
Cyril Dean Darlington
“La genética contribuye a la experiencia” (1953)
CORRELACION GEN-AMBIENTE
Rasgos temperamentales de personalidad
Inhibición conductual: Asociada a Depresión, Ansiedad, Fobia socialHeredabilidad significativa
Dilalla et al. 1994 Smoller et al. 2001Rogers et al. 2008
Neuroticismo: Asociado a Depresión, TAG, Pánico, Agorafobia, Fobias simples, Fobia social, TCA… Factores genéticos independientes o compartidos con esos trastornos
Heltema et al. 2006 Eley et al. 2015
Genetics of Personality Consortium 2015
CORRELACION GEN-AMBIENTE
Rasgos temperamentales de personalidad
Perfeccionismo: Asociado a Anorexia nerviosa, Ansiedad Heredabilidad : 0.23-0.42, agregación familiar
Blake Woodside et al. 2002 Moser et al. 2012
Iranzo-Tatay et al. 2015
Búsqueda de sensaciones: Asociado a Bulimia nerviosa, Trastorno de conducta, Trastornos exteriorizadosHeredabilidad: 0.48-0.63
Fulket al. 1980 Koopmans et al. 1995 Hur y Bouchard . 1997
Rossier et al. 2000 Castellanos-Ryan 2010
“ Mediante su conducta
influida genéticamente los
individuos modifican y
seleccionan sus ambientes”
“ Mediante su conducta
influida genéticamente los
individuos modifican y
seleccionan sus ambientes”
“Puesto que los riesgos genéticos tienden a
correlacionar con riesgos ambientales, esto es, los
padres transmisores de genes de riesgo psicológico suelen
ser los mismos que dan lugar a riesgos en la crianza, se
producirá correlación gen-ambiente, haciendo difícil
saber si los efectos psicopatológicos están mediados
genética o ambientalmente”
Rutter, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2005
8. Interacción
genética-ambiente (GxA)
MALTRATO
INFANCIA
CONDUCTA
ANTISOCIAL
MAO-A
Avshalom Caspi Terrie E. Moffitt
MALTRATO
INFANCIA
CONDUCTA
ANTISOCIAL
MAO-A: monoaminoxidasa A
010
2030405060708090
Actividad
MAOA
baja
Actividad
MAOA
alta
Sin maltrato
Malt. Probab
Malt. Grave
Trastorno de
conducta (%)
Caspi et al. Science. 2002
Primera evidencia de que el genotipo modera la capacidad de un riesgo ambiental para dar lugar a trastornos mentales
0
5
10
15
20
25
30
35
Actividad
MAOA
baja
Actividad
MAOA
alta
Sin maltrato
Malt. Prob.
Malt. Grave
Convictos
por delitos
violentos (%)
Caspi et al. Science. 2002
INTERACCION GEN-AMBIENTE
En maltrato infantil, actividad MAO-A baja se
asocia a conducta antisocial en varones
Los varones maltratados con actividad
MAO-A baja doblan la probabilidad de
presentar TC en adolescencia y triplican la
de delitos violentos a los 26 años,
comparados con los de
actividad MAO-A altaCaspi et al. Science. 2002
MALTRATO, MAO-A y PSICOPATOLOGIA
Meta-análisis
Meta-análisis de 5 estudios:
Confirman el aumento de conducta antisocial en
maltratados en la infancia portadores de actividad
MAO-A baja
Niños de 7 años abusados físicamente:
Con actividad MAO-A baja aumenta el riesgo de
conducta antisocial, TDAH y problemas emocionales
Kim-Cohem et al. Mol Psychiatry. 2006
ESTRES DEPRESION
5-HTTLPR
Avshalom Caspi Terrie E. Moffitt
ESTRES DEPRESION
5-HTTLPR: polimorfismo (corto) del transportador de serotonina
5-HTTLPR
Antecedentes
Los portadores de 1 o 2 copias del alelo corto
(S) presentan alto neuroticismo, rasgo
implicado en propensión a depresiónLesch et al. Science. 1996
Los portadores-S presentan alta
reactividad de la amígdala ante estímulos
amenazadoresHariri et al. Science. 2002
5-HTTLPR y DEPRESION
Los portadores-S presentan más
síntomas depresivos, más
diagnósticos de depresión y más
conductas suicidas en experiencias
estresantes y maltrato infantilCaspi et al. Science. 2003
5-HTTLPR y DEPRESION
Nueve estudios verifican el desarrollo de depresión tras
maltrato y victimización infantil
Todos ellos muestran que portar-S
modera la asociación entre maltrato
infantil y depresiónCaspi et al. (Rev.) Am J Psychiatry.2010
Probabilidad
de
depresión
(%)
Genotipo 5-HTTLPR
Botter-Maio. Am J Psychiatry. 2015
5-HTTLPR y DEPRESIÓN HASTA 18 AÑOS EN
MALTRATO INFANTIL
5-HTTLPR y DEPRESION
En adultos con fracturas de cadera,
ictus, Parkinson, cardiopatías y
enfermedades crónicas, la
asociación entre enfermedad y
depresión está moderada por ser
portador-SCaspi et al. (Rev.) Am J Psychiatry.2010
5-HTTLPR , estrés psicosocial y TDAH
291 TDAH, 78 TDAH subclínico y 332 controles
Comparados con portadores-L, en situaciones de estrés
los portadores-S del genotipo 5HTTLPR presentan más
gravedad del TDAH
Los portadores-S presentan menor volumen de
sustancia gris en giros precentral, frontal medio y
superior; polo frontal; y giro cingulado
El genotipo 5-HTTLPR media el efecto del estrés en regiones centrales implicadas en el procesamiento cognitivo social y en el
control cognitivo
Van der Meer et al. Am J Psychiatry. 2015
5-HTTLPR y ADVERSIDAD EN LA
INFANCIA
Portadores-S con alto nivel de
maltrato y adversidad infantil
presentan más susceptibilidad a la
ansiedad y tienden a percibir y
esperar resultados negativos
Stein et al. Neuropsychopharmacol. 2008 Williams et al. Neuroimage. 2009
5-HTTLPR y ADVERSIDAD EN LA
INFANCIA
Niños portadores-S con madres no
respondientes ni acogedoras
presentan pobre regulación del
afecto negativo (lo que predice
trastornos psiquiátricos adultos)
Fox et al. Psychol Sci. 2005 Barry et al. J Child Psychol Psychiatry. 2008
Kochanska et al. J Child Psychol Psychiatry. 2009 Pauli-Pott et al. J Neuarl Transm. 2009
5-HTTLPR y OTROS FENOTIPOS REACTIVOS AL
ESTRÉS
5-HTTLPR se ha observado asociado a TEPT,
tentativas suicidas post-trauma,
reacciones agresivas en pruebas frio-presoras,
consumo de alcohol asociado a estrés,
consumo de sustancias,
trastornos del sueño por estrés,
eyaculación precoz,
más ansiedad en días con estresores más intensos,
más afecto negativo al intentar dejar de fumar
Xie et al. Arch Gen Psychiatry. 2009; Roy et al. Neuropsychopharmacol. 2006
Verona et al. Biol Psychol. 2006; Covault ey al. Biol Psychiatry. 2007
Barr et al. Arch Gen Psychiatry. 2004; Brody et al. J Consult Clin Psychol. 2009
Brummet et al. Psychosom Med. 2007; Safarinejad. J Urol. 2009
Gunthert et al. Psychosom Med. 2007; Gilbert et al. J Abnorm Psychol. 2009
5-HTTLPR S
Todo sugiere que 5-HTTLPR-S
es substrato genético
de un rasgo de personalidad
llamado afectividad negativa o neuroticismo
Caspi et al. Am J Psychiatry. 2010
CONSUMO
CANNABIS
ADOLESCENCIAESQUIZOFRENIA
COMT
Avshalom Caspi Terrie E. Moffitt
CONSUMO
CANNABIS
ADOLESCENCIAESQUIZOFRENIA
COMT: catecol-o-metiltransferasa
COMT, CANNABIS Y PSICOSIS
Los adolescentes consumidores de
cannabis portadores del
alelo COMT-valina tienen más riesgo de
presentar síntomas psicóticos y
trastornos esquizofreniformes
que los portadores del
alelo COMT-metionina
Caspi et al. Biol Psychiatry. 2005
TDAH, BAJO PESO AL
NACER Y CONDUCTA
ANTISOCIAL
En niños con TDAH, la asociación entre
bajo peso al nacer y conducta antisocial
temprana está moderada por variantes del
gen COMT: genotipo COMT val/val de
“función pobre”
Thapar et al. Arch Gen Psychiatry. 2005
ALCOHOL MATERNO
PRENATAL y TDAH
Se identifica un haplotipo del
gen DAT1 (transportador de
dopamina) que modera el
riesgo de TDAH por consumo
de alcohol por la madre
durante el embarazo
Brookes et al. Arch Gen Psychiatry. 2006
Reflexiones de expertos
“Los científicos suelen ignorar una
de las contribuciones más
importantes de la investigación GxA:
demostrar la falsedad del
determinismo genético
(y ambiental)”
Caspi et al. Am J Psychiatry. 2010
La interacción gen-ambiente debe
entenderse como
control genético de la
sensibilidad al ambiente o como
control ambiental de la
expresión genética
Kendler y Eaves. Am J Psychiatry. 1986
“Más que considerar los genes como genes de enfermedad…quizás es mejor
aceptar el concepto de genes de susceptibilidad;
es decir, que ciertas variantes del DNA
aumentan el riesgo de cambios
cerebrales que subyacen a un trastorno,
pero no son causas necesarias y
específicas del mismo”
Hudziak y Faraone. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010
“Biomédico y psicosocial definen
dos paradigmas discretos, y la
división en estos modelos
separados ha implicado
estancamiento en la ciencia de la
salud mental”
Cloninger. Feeling good: The Science of Well-being. 2004
Para concluir: algunas conclusiones
El conocimiento de las
influencias genéticas es
imprescindible para conocer
las influencias ambientales
La multicausalidad genética
y ambiental de los trastornos
psiquiátricos debiera acabar
definitivamente con las
concepciones monocausales
y/o dogmáticamente
sesgadas
La multicausalidad genética
y ambiental de los trastornos
psiquiátricos hace absurdos,
por injustificados e
ineficaces, los tratamientos
supuestamente actuantes
sobre la causa o causas de
un trastorno
En consecuencia, sólo cabe
defender la aplicación de
tratamientos que hayan
demostrado
significativamente su
eficacia
“La biologia ciertamente es un
campo de posibilidades ilimitadas.
Podemos confiar en que nos dé la
información más sorprendente, i no
podemos adivinar qué respuestas
nos darà... Serán tales que harán
desaparecer toda nuestra artificial
estructura de hipótesis”
“La biologia ciertamente es un
campo de posibilidades ilimitadas.
Podemos confiar en que nos dé la
información más sorprendente, i no
podemos adivinar qué respuestas
nos darà... Serán tales que harán
desaparecer toda nuestra artificial
estructura de hipótesis”
FREUD, 1920
Con mi agradecimiento
sincero
