Analgésicos: AINESDr. González

Generalidades

Los AINES aun no pasan de moda, a lo largo del curso se verán los opioides y opiáceos con el Dr. Salas y hoy vamos a concentrar en los AINES.Estrictamente hablando, los AINES son fármacos que no son adictivos, estos fármacos son muy importantes porque son el grupo que más se usan tanto en la CCSS, como a nivel privado, es por eso que uno de estos fármacos aunque sea muy inocuo, se torna importante, porque es tanta la cantidad de personas que lo usan , que los efectos adversos se vuelven importantes. Por otro lado, siempre hay alguien con algún dolor, con fiebre y siempre alguien quiere desinflamar algo, es un gran negocio, y todas las compañías quieren tener analgésicos, de tal manera que hay un montón de AINES, la mayoría se parece más de lo que se diferencian.

AINES

Entonces los AINES son: Analgésicos Antipiréticos Antipiréticos Todos No son esteroideos, eso para diferenciarlos de los glucocorticoides. Muchos, no todos, son de estructura ácida.

Por otro lado tenemos otro grupo que cada vez mas se les dice el título de AINES, que serian fármacos que son analgésicos, que son antipiréticos, prácticamente no desinflaman o tienen muy poco efecto antiinflamatorio, No esteroides.Entonces los que vamos a estudiar, hoy en día, a como están las últimas investigaciones prácticamente podemos hablar de que todos son AINES.

COXPara hablar de AINES, rápidamente hay que hablar de las famosas COX, que son dos (COX-1 y COX-2) y siempre la forma activa es un homodímero, no les gusta estar solas, tienen una zona que ancla a la membrana nuclear o del RE, tiene un grupo , tiene un grupo N, donde está la reacción de peroxidación y también se ve la reacción de peroxidación, que es la reacción de la ciclo oxigenación,( que es la reacción de ciclooxigenasa)

Hasta el momento tenemos dos isoenzímas, la COX-1 es la que básicamente hace TXA2 en las plaquetas maduras, entonces aquí se da una de las acciones clínicas mas interesante e importanteMientras que en la ovulación, la que tiene un gran papel (recordemos que la ovulación es un proceso inflamatorio) es la COX-2.

Entonces como tenemos dos isoenzímas, tenemos fármacos que inhiben más la COX-2 y esos son los llamados inhibidores selectivos de la COX-2 o COXibs. Y la mayoría de fármacos, inhiben la COX-1 y la COX-2, algunos con mas preferencia por la COX-1 como la aspirina u otros con mas preferencia por la COX-2 como el diclofenaco o la acetaminofén.Los selectivos supuestamente inhibirían solo la COX-2, por supuesto que eso no es absoluto y para algunos de los fármacos llamados COXibs, no es absoluto, sino que entran ahí por cuestiones de mercado.Entonces los COXibs siempre seguimos hablando de ellos aunque uno no lo parece, y otros ya se fueron del mercado, así que solo tenemos 3 con ese titulo y solo uno realmente es COXibs

Importancia de los AINES Se usan mucho Generan grandes ganancias Gran cantidad de efectos adversos

Las ventas de AINES son millonarias y aquí no es la excepción Según las estadísticas de la CCSS de hace unos años del consumo a nivel institucional, lo privado es parecido o el doble.

Estadísticas de la CCSS Prácticamente 6 millones de supositorio de indometacina 22 millones e capsulas de indometacina 21 millones de tabletas de ibuporfeno de 400mg prácticamente 2 millones de diclofenaco inyectado 1.160000 de jarabe de acetaminofén para niños 1.80000 de supositorios 77 millones de tabletas de acetaminofén 895000 de fenoxicam

135millones de formas dosificadas, cuando la población era de 4 millones mas otros 135 de la parte privada, estamos hablando de 280 a 300 millones de formas dosificadas por año en Costa Rica, eso quiere decir que en el mundo la gente toma AINES todos los días y se ve, la gente consulta y pide en la farmacia a cada rato.

Recordar que las COX a partir del Acido araquidónico liberado de la fosfolipasa posición dos de los fosfolípidos de membrana (PLA2), es que puede producir prostaglandinas; y los AINES inhiben Prostaglandinas y COX y por lo tanto, bloquean toda la producción endógena de prostaglandinas. Y el grueso de efectos clínicos es derivado del bloqueo de prostaglandinas y ciclooxigenasasPero los AINES. No son analgésicos directos como los opioides, tiene un buen efecto en el dolor por estímulos dolorosos, también tiene un gran papel en el dolor inflamatorio, pero en el dolor patológico, tanto en el neurológico como el disfuncional, el efecto de los AINES es mucho menor y en muchos casos se prefiere otro tipo de fármacos: antidepresivos, antiepilépticos y no tienen una respuesta muy marcada.

Mecanismo de acción periférica del dolorEntonces los AINES no son analgésicos directos, en una terminación nerviosa donde ocurrió una lesión o un golpeeso daña el tejido y libera mediadores, entre ellos la IL-1B IL-1-6 y FNT-alfaque inducen las ciclocoxigenasas sobre todo la COX-2 que es la más inducible, pero la COX-1 también se puede inducir, y las prostaglandina sintasasestas generan prostaglandinas que van a actuar en sus propios receptores y este efecto conduce a su vez varios efectos, va a tener a diversas acciones sobre receptores que son canales y sobre receptor de bradiquinina, toda la acción junta lo que hace es aumentar la percepción del dolor, bajar el umbral al dolor, ese seria el mecanismo de acción periféricaPero se sabe que en las señales de dolor, hay una vía sensitiva, esta va por vía nervios y ubica el dolor, el inicio y la duración, pero los sitios de inflamación también generan señales humorales al SNC.Entonces no solo es el efecto a nivel local, esto genera dos tipos de señales, la mas importante aquí para la perpetuación del dolor es la humoral, entonces no se han identificado bien los mensajeros, pero se sabe que a nivel de la médula puede expresar y aumentar la expresión de la IL-1b esta a su vez induce la COX-2 y esta a su vez induce la producción de prostaglandinas y estas actúan en las astas dorsales, en los receptores de EP2 es decir es la PGG2, el EP2 lo que va a hacer es inhibir los receptores de glicina y los receptores de glicina son inhibidores de dolor, entonces al inhibir los receptores de glicina aumenta y promueve la percepción y transmisión del dolor-

Del asta dorsal sube por el tracto espinotalámico y espinoreticular hacia la sustancia gris periacueductal, a los núcleos del tálamo y llega a la corteza, sobre todo la corteza singular, que es la que le aporta la parte subjetiva a la sensación dolorosa.Las otras vías que no son manipuladas por AINES que vienen del locus coeruleus y del núcleo magnus del rafe, son vías noradrenérgicas y serotoninérgicas y están implicadas en el alivio del dolor neuropático. La serotonina y noradrenalina liberadas bloquean la percepción del dolor, eso se vera mas adelante con antidepresivos.

También la señal algesia puede entrar directamente a cerebro y se cree que tiene acciones similares a la inhibición de glicina en las astas dorsales.Los AINES entonces no solo tiene acción periférica, ellos pueden tener acción central, de hecho, se ha visto que inyecciones intratecales alivian el dolor, no solo un efecto periférico como se ha creído hasta ahora, incluso fiebre mucha es mediada centralmente.

Mecanismo de acción CiclooxigenasaVamos a ver lo necesario para comprender el mecanismo y las interacciones de los fármacosSe puede observar una enzima, el canal hidrofóbico de la COX, como ejemplo, se toma un fármaco, en este caso el flurbiprofeno, hay sitios de anclaje, importante la Arginina120 porque hay fármacos que anclan a esa arginina para poder entrar al canal de la enzima, supuestamente la gran cantidad de AINES, como este fármaco, se mete al canal y bloquea el acceso al acido araquidónico, el acido araquidónico no puede entrar y por lo tanto no hay producción de prostaglandinas, la mayoría de AINES, no todos, hacen esto

Entonces La Arginina 120 es importante La Serina 530 es importante para el anclaje del ibuprofeno, naproxeno, aspirina, La Aspirina reacciona con la Serina 530 La tirosina 388, es importante porque sirve para iniciar la ciclación con reacción en el

carbono 3 y formar la cabeza de las prostaglandinas. A la vez la acetaminofén indirectamente afecta la función de la tirosina en la 385. Luego se vera mas profundo

Bases estructurales de la COX1 y COX-2

Vemos la función de la ciclooxigenación la parte del grupo heme es la peroxidación, recuerden que la enzima tiene dos funciones, la misma enzima hace dos prostaglandinas. También recuerden (porque tiene implicaciones) que la liberación de acido araquidónico, no solo sirve para hacer prostaglandinas, recordemos del semestre pasado en el asma, el acido araquidónico es la base para la síntesis de leucotrienos y estos están implicados en el asma, con aumento de secreciones, aumento la infiltración y broncoespasmo. Se les ha implicado en rinitis también. Y se sabe por ejemplo, que la PGE2 inhibe la 5 lipooxigenasa, de tal manera que si yo doy un AINE e inhibo otras partes, desinhibo la inhibición sobre la 5 lipooxigenasa y eso es parte del mecanismo de la alergia a aspirina y AINES, aumento en los niveles de leucotrienos.También por acción de la 15 lipooxigenasa y otras enzimas, (esto puede ser muy variado, las vías de síntesis) vamos a tener que se nos pueden producir lipoxinas o epilipoxinas, las epilipoxinas, son sustancias antiinflamatorias, son parte del grupo de sustancias que bloquean y van quitando la inflamación después de unos días

Lo otro que hay que tener presente es que la COX lo que hace es producir PGE2 y PGH2, las COX no hacen las prostaglandinas finales, estos son solo intermediarios de segundos o minutos. Las prostaglandinas finalmente activas no son hechas directamente por las COX.Entonces con una reacción de ciclooxigenación en el canal, se me produce la PGE2 y con una reacción de reducción de la peroxidasa fuera del canal, se produce la PGH2 y la PGH2 es la que utilizan diferentes tipos de isomerasas para producir las prostaglandinas finales.

La tirosina 385 es fundamental para que se realice la ciclooxigenación, el ácido araquidónico se ancla en la arginina y tirosina abajo.

Metabolismo de ácido araquidónico

Comparación COX-1 y COX-2Cuando se pusieron a estudiar el canal y las enzimas, se dieron cuenta de una pequeña diferencia: el canal

El COX-1 tiene una isoleucina La COX-2 tiene una Valina La Valina es mas chiquitica que la isoleucina, por lo tanto, el canal de la COX-2 es mas

ancho que el de la COX-1 y además forma una estructura hueca, que es el famoso llamado bolsillo lateral, los COXibs ( los COX-2 selectivos que después vamos a ver) son metilsulfonas o sulfonamidas y esta estructura ancla en el bolsillo lateral, y no ancla tanto en la COX-1, pues no encuentran el bolsillo lateral donde anclarse. Además esta anchura tiene implicaciones para la acción de la aspirina.

Tenemos el sitio activo, por otra parte el bolsillo lateral de COX2, la arginina a la que se anclan para entrar, entonces los COXibs, supuestamente no anclan tan bien con la COX-1pues les hace falta una parte con la que interaccionan mejor y muestran una mayor selectividad entonces por la COX-2 que por la COX-1.Además de los AINES, también se les cita otros efectos pleiotrópicos, como sucede con las estatinas, se les ha citado que pueden inhibir la fosfolipA2, la fagocitosis, la migración leucocitarias, las moléculas de adhesión y que todo eso puede ayudar a reducir la inflamación.Entonces ya dijimos que son isomerasas tejido especificas las responsables de producir la prostaglandina final

En un ejemplo: tendríamos la TXA2 sintasa, en las plaquetas y esa es la que finalmente agarra la PGE2 y la pasa a TXA2En el endotelio, tenemos una prostaciclin sintasa que agarra la PGG2 y la transforma en prostaciclina. Y es esta isomerasa la que determina el tipo de prostaglandina que va a haber en cada tejido, no lo ciclooxigenasa.

Generación de prostaglandinasCOX-1 COX-2

Inflamación + +++Mucosa Gástrica +++ ++Agregación Plaquetaria +++ ----Función Renal ++ ++Ovulación +/- ++PGI2 endotelial + ++Desarrollo Cáncer + +++

En inflamación participa mas la COX-2, es la mas inducible, pero también hay COX-1. En la protección de la mucosa gástrica, participa mas la COX-1, pero también hay COX-2

y se le atribuye sobre todo, función de cicatrización. En la agregación plaquetaria, es una función exclusiva de la plaqueta, y en la plaqueta

madura no hay COX-2 produciendo tromboxano. En el riñón funcionan ambas En la ovulación, sobre todo la COX-2. En el endotelio produciendo la prostaciclina, la función mas importante de la COX-2,

mas o menos 2/3 y 1/3 COX-1.

En el desarrollo de un montón de canceres (páncreas, estómago, pulmón, esófago, mama) en todos los canceres que se han estudiado, los AINES, en todos los tipos de cáncer retrasa la evolución del cáncer, básicamente porque la COX-2 promueve el cáncer, entre otras cosas, promueve la angiogénesis, entonces los AINES son anticancerígenos, eso se sabe desde 1975,

Eso tiene que ver con los efectos adversos y las indicaciones.

Funciones de las PGFunción Tipo de PGRelaja musculo liso vascular PGE2, PGF2a, PGI2 esas son las que producen

inflamaciónAgregación plaquetaria TXA2Disminuye agregación plaquetaria PGI2Disminuye producción leucotrienos (inhibe lipooxigenasa)

PGE2

Aumenta flujo sanguíneo renal PGE2, PGI2Aumenta secreción moco gástrico PGE2, PGI2Disminuye secreción gástrica de HCL PGE2 (un poco)Contra musculo liso uterino PGE2, PGF2aModula presión intraocular PGF2aregula la evacuación de humor acuoso a través

de la vía uveo-escleral no a través del canal de Schlemm, entonces un grupo de fármacos importantes para el maneo de glaucoma, son los análogos de prostaglandinas

Grupos terapéuticos: los AINES que hay que conocer

Derivados del Ácido acéticoDiclofenacoAceclofenacoKetorolaco ( lo introdujeron hace 4 años)

SalicilatosAspirinaSalicilato

Derivados del Ácido propiónicoibuprofenonaproxeno, ketoprofeno (isomero)dexketoprofeno flurbiprofenoloxoprofeno

Indol acéticosindometacinasulindacoacemetacina

AINES no selectivos

También tenemos

SalicilatosAASCon la aspirina, recordemos que ya se produce a escala industrial en 1987 como el ácido salicílico acetilado, derivado de la salicina de la corteza del sauce.Entonces ¿por qué la aspirina es tan famosa? Porque Félix Hoffman acetiló acido salicílico. Si no fuera por esto, sería acido salicílico y seria igual que el resto de AINES.Entonces tenemos mas de 100 años desde que sintetizaron la aspirina, y ahora es mas famosa que antes.El blíster de aspirina huele a vinagre, porque tiene vinagre que e hidroliza, se libera y da ácido acético y acido salicílico, que es el metabolito activo de la aspirina, (entonces aunque esté todo hidrolizado y huele a vinagre, se le puede poner a la ensalada y se le quita el dolor de cabeza)

Eso no lo tiene ningún AINE, por eso ninguno se parece a la aspirina, tenemos a las COX1 y COX2, la Serina de reacción, en los humanos realmente la COX-1 es la 529 y el la COX-2 la Serina es la 516, entonces la aspirinita entra al canal, se ancla en la arginina 120 y reacciona con el hidroxilo de la Serina 529 y aquí le deja pegado el acetato, hay un enlace covalente y sale el acido salicílico y ahí le ayuda a bajar la fiebre y a quitarse el dolo también. En la COX 2 la aspirina reacciona con la Serina 516 le pega el acetato y después sale el acido salicílico, ese acetato aquí pegado obstruye el canal de la enzima, obstruye totalmente la COX-1, entonces la COX-1 no puede hacer PG, no puede hacer nada, pero no inhibe totalmente el canal de la COX-2 , entonces laCOX-2 si puede seguir produciendo sustancias, no prostaglandinas, pero sí sustancias. ¿Por qué la COX-2 puede seguir produciendo sustancias? Porque el bolsillo lateral es mas ancho, entonces se cuela por un extremo y sale ácido salicílico. Entonces el ácido araquidónico introduciéndose, ahora no va a reaccionar con el carbono 13 porque no puede llegar tan arriba, sino que la reacción de la tirosina se da con el carbono 15 y eso lleva a la producción de acido 15-hidroxi-eicosapentanoico y eso por acción de otras enzimas, incluso la 5 , 15 y la 12 lipooxigenasas, esto genera lipoxinas. Cuando eso lo produce la aspirina como se acaba de mencionar, son epilipoxinas, entonces la aspirina produce lipooxinas. Se cree y se ha dicho que las epilipoxinas generadas por esta acción de la aspirina, contribuyen al efecto antiinflamatorio de la aspirina.

Oxicanes PiroxicamtenoxicamMeloxicam

Sulfonanilidasnimesulida

Derivados del ácido nicotinicoClonixinato de lisina

Derivados del ácido antranilicoÁcido mefenámico muy viejo

derivado del ácido flufenámico.Etofenamato

Contraindicaciones AAS Esto por estudios epidemiológicos de varias décadas. Todavía no se le puede dar aspirina a niños con fiebre de origen desconocido. El riesgo de broncoespasmo es por lo general entre 5-10 a 20%, entonces por reacciones

alergias a la aspirina pueden llegar hasta el 20% según la población.

Una cosa importante: la aspirina apenas vive 20min Entonces¿ cómo es que me baja la fiebre y el dolor por horas si tiene una vida media de 20 minutos, cómo es que una sola dosis da efectos hasta por 4-6 horas? Porque el metabolito activo, el acido salicílico, sigue ahí funcionando.

USO AASYa que estamos viendo la aspirina, vamos a ver el uso mas popular de ella. La aspirina se usa en profilaxis primaria y sobre todo en secundaria de infartos al miocardio y accidentes vasculares cerebrales

Entonces repasandoLa COX-1 de las plaquetas, es la que produce el tromboxano y esto es un agregante plaquetario, un vaso constrictor aumenta la proliferación de musculo liso, entonces si yo la inhibo (puede ser en varios puntos) por ejemplo con aspirina, entonces yo reduzco el riesgo de una trombosis, y reduzco el riesgo de un infarto y de un AVC trombótico, por eso se usa aspirina.Pero no podemos olvidar que en el endotelio hay COX-2, y también hay COX.1 y que las COX del endotelio vascular producen prostaciclinas, y las prostaciclinas hacen lo contrario al TXA2, es antiagregante plaquetario, vaso dilatador y reduce la proliferación de musculo liso.Entonces yo lo quiero para usar en ese montón de personas con riesgo cardiovascular, yo lo que quiero es inhibir el TXA2

Primero ¿por qué aspirina y no los demás AINES como indometacina, sulindaco, flurbiprofeno, naproxeno, meloxicam imesolidas? La Aspirina es más barata pero no es lo principal, porque acetila irreversiblemente a la COX-1 y a la COX-2 también la inhibe pero no tanto, entonces es porque ninguno tiene el acetato que tiene la aspirina, eso duraría las 6 horas que es lo que dura el efecto de la aspirina. ¿Por qué le doy una aspirinita de 75, 81 o 100 mg una vez al día? El efecto perdura por 8 a 10 días, toda la vida de la plaqueta, como la inhibición es irreversible, la vida media es insignificante 20 min , eso quiere decir que la aspirina hace todo el efecto en la circulación portal , pero ¿por qué doy aspirina a dosis tan baja como 100mg, 81 mg por día? porque estamos hablando de plaquetas y las plaquetas no pueden regenerar COX, no pueden regenerar enzimas, eso sí lo puede hacer el endotelio que es nucleado, la plaqueta no, entonces una vez inhibida las COX que tenía la plaqueta, hasta ahí llego, 8 a 10 días, gracias a que también tiene el acetato y también a que es aspirina, que tiene un poco mas de selectividad y a que es mas barato, eso ha fomentado el uso de la aspirina en dosis bajas.

Ahora con eso mismo se ve que no es algo absoluto, ven que se pueden mezclar todas y que se pueden dar dosis bajitas para que no se inhiba tanto la COX-2 y que también hay un poco de COX-1 regenerable y que da prostaciclina, ven no hay nada absoluto, no es solo una vía y un COX-1, y que por eso la aspirina le sirve a todo el mundo bien, no, sino que incluso depende del tono basal de COX que tenga la gente.

¿Qué le pasa a un paciente con riesgo cardiovascular si yo le doy un COXIB?Inhibe el efecto de la COX-2 y aumenta riesgo de agregación plaquetaria y de trombosis. Prevención primaria de aspirina: no es tan buena, es buena cuando más se necesita. En los

últimos estudios la reducción de eventos cardiovasculares es de un 12%, la mayoría por infartos no fatales y no tiene efectos en AVC. No reduce la mortalidad

Prevención secundaria: el efecto es más marcado y positivos: 30% menos de infartos (en últimos estudios se habla de 25%). Si se reduce la mortalidad y AVC.

Aspirina es útil en pacientes con más factores de riesgo y complicacionesCuando doy aspirina debo asegurarme de inhibir la COX-1 en más de 97% (mínimo 95% pero para tener el efecto se debe inhibir el 97%) para que la antiagregación plaquetaria funcione y se obtenga el efecto clínicamente, por esto se debe ser muy cuidadoso con la ingesta del medicamento.INHIBICIÓN de la COX-1:

CoXIB: 0-20% AINES tradicionales con mayor actividad sobre la COX-2 como diclofenaco: 20-50% AINES tradicionales no aspirina: 50-90%

Para efectos prácticos no hay diferencia entre uno y otro porque ninguno da efecto clínico adecuado.

Resistencia a la aspirina: esto explica porque no le funciona a todos los pacientes: En profilaxis primaria con pocos factores de riesgo: poco porcentaje de pacientes a los

que beneficia Mala adherencia al tratamiento: Si no se consume el medicamento diariamente a una

hora fija se altera la función, incluso con que el paciente lo tome 2 horas después ya empieza la agregación y si lo deja 3 días tiene 50% o mas de agregación plaquetaria

Interacciones con otros AINEs Isoformas de la COX 1 que no son sensibles a la aspirina o son menos sensibles Hay COX-2 activadas en macrófagos y monocitos que no son inhibidos por la aspirina y

estos promueven placa inestables y la generación de una trombosis Metabolitos de prostaglandinas tienen efectos vasoconstrictores y son agregantes

plaquetarios

¿A quién le doy aspirina a dosis bajas y a quién no? Personas con bajo riesgo cardiovascular (menos de 0,6% al año): No se les da Personas con riesgo 0.7- 1.4% al año se les puede dar, principalmente a los diabéticos,

hipertensos con daño a órgano blanco, los de mala actividad física y obesos se pueden beneficiar.

Persona con alto riesgo (mayor a 1.5% al año) si se benefician con la aspirina.

Para calcular el riesgo cardiovascular y determinar si se debe o no utilizar la aspirina hay diversas maneras, el siguiente caso se va a analizar según la determinación de riesgo del estudio de Framingham:

Paciente masculino de 45 años Con fuerte historia familiar de enfermedad cardiaca prematura No tiene síntomas de enfermedad coronaria EKG normal y lípidos en ayunas:

Colesterol: 225mg/dL HDL 35mg/dL Triglicéridos 150mg/dL LDL 160mg/dL

Presión sistólica en reposo 125mmHg (Nunca ha tomado medicamentos para la presión) No fuma, activo físicamente.

¿Se le debería recomendar a este paciente aspirina para reducir riesgo de eventos coronarios?

*El fumado agrega 5 puntos

Y si fumara? Nos daría 15 puntos, ósea es 20% de riesgo a 10 años, 2% de riesgo por año con solo que fume y si se beneficiaría con utilizar la aspirina.

La asociación americana de DM también recomienda utilizar aspirina cuando el riesgo es mayor a 1% por año, tomando en cuenta factores de riesgo: hombres mayores de 50 años, mujeres mayores de 60, dislipidemias, fumado, HTA, enfermedad cardiovascular prematura.

¿Entonces porque no a todos se les da aspirina aunque si se beneficie un pequeño porcentaje a los de bajo riesgo?

Porque la aspirina en las dosis adecuadas para este efecto (81-100mg) puede generar ulceras, peroraciones y sangrados gastrointestinales y tiene un riesgo bajo de AVC hemorrágico.

Es necesario asegurarse de que la prevención sea beneficiosa y más que los efectos adversos.

Con riesgo de 0.5 por año El NNT (número necesario de pacientes para tratar para que uno se beneficie) para

prevenir un infarto con 0.5 de riesgo es de 133 personas para prevenir un infarto en 5 años, ósea le doy a 133 personas aspirina en dosis bajas, para que uno no se infarte.

Conforme el riesgo aumenta, hay que tratar menos pacientes y la terapia es más eficaz.

Si además le agrego los efectos adversos (sangrados y AVC hemorrágicos) el NNT aumenta a 256 pacientes los que se deben tratar.

Al administrar medicamentos se deben considerar los datos para determinar si realmente el paciente se va a beneficiar:

o Aspirina dosis baja (100mg) duplica el riesgo de complicaciones gastrointestinales en población general 1/1000 personas por año con una mortalidad del 10%

o En Reino unido 10 millones de personas utilizan aspirina en dosis bajas en las cuales se tienen 10 000 complicaciones adicionales por año y esos con una mortalidad del 10% se van a tener 1000 muertes adicionales por año por dar aspirina.

o Según factores de riesgo talvez se salvan 3000 personas pero se están “matando” 1000 personas

La recuperación de la coagulación (con solo que se disminuya la inhibición de la COX-1 en un 5% ya se tiene agregación plaquetaria): en 3 días de suspender aspirina es del 50% de los pacientes y en 4 días el 80%.

No solo la aspirina genera este efecto, el naproxeno también a dosis de 1g/día (utilizado 500mg BID) da inhibición de COX-1 similar a la de la aspirina pero no llega al nivel generado por esta, se considera que es el de mayor acción protectora después de la aspirina pero no se utiliza como sustituto porque no hay estudios epidemiológicos grandes que lo respalden.

El efecto analgésico de los AINES

En osteoartritis y artritis reumatoide el efecto analgésico es similar entre los AINES tradicionales y el COXIB: las preferencias son según efectos adversos, costos, etc.

Diclofenaco

Hay con dos sales (potásicas o sódicas): la diferencia es que el potásico tiene mejor biodisponibilidad y se absorbe más rápido que el sódico por lo que se puede utilizar para dolores agudos.

Ketorolaco

Antes había solo inyectable, pero hace años se empezó a introducir el ketorolaco trometamina.

Se asocio desde el inicio con alto riesgo de insuficiencia renal y alergias, por esta razón la FDA lo indica para usar no más de 5 días en manejo de dolor postoperatorio.

Tiene muchos efectos adversos y es gastrotóxicos. Dosis máxima 40mg por día

Para Aumentar efecto analgésico:

AINES con opiodes Naproxeno con acetaminofén Acetaminofén con tramadol Acetaminofén con codeína Diclofenaco con codeína Alta gama de inyectables

AINES Tópicos Hay formulaciones de elección para osteoartritis en manos según la asociación

americana de reumatología En mayores de 35 años Absorción 15% Menos efectos adversos Útil en lesiones externas para disminuir el uso de AINES orales

Acetaminofén Poco efecto antiinflamatorio Principal causa de intoxicaciones, mata gran cantidad de personas y niños (a partir de

este año la FDA indicó que no iba a permitir tabletas de más de 325mg, porque es más el riesgo de intoxicaciones y muertes que los beneficios)

Es un COX-2 selectivo de baja afinidad NO bloquea el canal de la COX sino que bloquea una peroxidasa: la acetaminofen

impide la formación de “Ferril opso protoporfirina, la cual se obtiene gracias a la peroxidasa para generar PGG2, pero a medida que se genera PGG2 se libera un electrón que va a la tirosina de la 385 y eso activa esta tirosina que utiliza el Acido Araquidónico y produce PGG2.

En resumen bloquea peroxidasa y además impide la reacción generada por el electrón Tiene más afinidad por la COX-2 que por la COX-1 Con 1g cada 6 horas se bloquea la COX-2 en 80% y un 60% de la COX-1 Este AINE no desinflama y no se sabe porque pero se dice que puede ser porque:

o Este es un agente antioxidante y como en los sitios de inflamación hay muchos agentes oxidantes, estos compiten con la acetaminofén y neutralizan el efecto antiinflamatorio, lo que sugiere por ejemplo que si estoy utilizando 4g del medicamento, se necesitan 8g para desinflamar, sin embargo si se hace esto induce aun mas intoxicaciones, debido a que la acetaminofén es hepatotóxica.

Recordar que el 5-10% de la acetaminofén ingerida va a producir el metabolito NAPQ I por el CYP2E1, y este es el que reacciona con las células del hígado y las destruye.

En una persona sana este reacciona con la cisteína del glutatión, la neutraliza y se elimina en orina como derivado de ácido mercaptúrico y no se genera toxicidad.

En una persona que utiliza altas dosis o con cierta susceptibilidad, por ejemplo en alcohólicos se presenta una inducción del CYP2E1 que genera más NAPQI y esto asociado a deficiencia de glutatión por una mal nutrición o desnutrición hace que sean más susceptibles a intoxicaciones con acetaminofén, por esta razón en alcohólicos no se permite más de 2g por día

Antídoto: N-Acetil-Cisteína. Dosis oral 140mg/kg de peso y después 70mg/kg cada 4 horas por lo menos por 3 días.

Metamizol Sódico (Dipirona): Tiene un efecto espasmolítico. Poco efecto antiinflamatorio Es analgésico Buen efecto antipirético Riesgo moderado de agranulositosis. 1 caso en un millón de personas. La indicación es

no tomarlo por más de 5 días.

Los COXIBS que tenemos en CR: valdecoxib, etoricoxib (el más afín por la COX2), parecoxib etc.

Etoricoxib, valdecoxib, rafeoxib, lumiracoxib, y celicoxif etc. Diclofenaco: es el que más afinidad tiene por las dos COX, sobretodo por la COX-2Acetaminofén: 10 veces más afín a las COX-2Meroxicam y peroxicam, naproxeno, Aspirina: 170 veces más afín a la COX-1

Parecoxib: en forma inyectada. Usado para manejo de dolor postoperatorio, pero NO DE CX CARDIOVASCULAR. Es una prodroga, cuando se inyecta se hidroliza y se libera el valdecoxib. Más caro que el diclofenaco.

Valdure: cuando lo investigaron en dolor postoperatorio, lo hicieron en casos de bypass coronario. Se dieron cuenta que al darle Valdure, se moría más las gente que al que darle placebo. Fue ahí cuando lo eliminaron del mercado. Igual que con el rofecoxib. Etoricoxib: trataron de pasarlo a 30mg para Artritis reumatoide, y el FDA se los rechazó porque con 30mg era más el riesgo que el beneficio, entonces nunca han podido poner etoricoxib en USA. Celecoxib: en dosis bajas (200mg) duplica el riesgo cardiovascular.

Diclofenaco: en dosis bajas (100mg) duplica el riesgo cardiovascular. Alto riesgo cardiovascular. Ibuprofeno: 1200mg aumenta el riesgo cardiovascular. No se puede dar con aspirina. Naproxeno: MENOR RIESGO CARDIOVASCULAR, casi no tiene. Algunos dicen que no tiene, otros dicen que tiene muy poco.Acetaminofén: es un COX2, también tiene riesgo.

Como ya hemos dicho, las inhibiciones de la COX1 y de la COX2 no son absolutas, que todos bloquean un poco todas. Todos los AINES tienen riesgo cardiovascular aumentado.

La otra pregunta es, ¿cuántos días tengo yo que darlo para que tenga ese riesgo cardiovascular?Celecoxib: 2 semanasIbuprofeno: 1 semanaDiclofenaco: 1 díaNaproxeno: no fue asociado.

En px de alto riesgo (aquellos a los que la les dio un infarto), cuánto tiempo después les puedo dar AINES? 1 año después: riesgo elevado 5 años después: mantienen el mismo riesgo elevado.

En px que tuvieron un infarto, AVC, angina inestable, bypass coronario, procedimiento de revascularización: SE RECOMIENDA NO DAR AINES, se recomienda aumentar dosis de aspirina, que igual desinflama. El que menos riesgo tiene es naproxeno.

Llega un px con riesgo cardiovascular y le doy un coxib porque lo ocupa, y le doy la aspirinita y así le compenso el riesgo que le está aumentando con el otro? Tiene un mes del infarto, no se qué le duele o qué le molesta, pero le mando coxib porque lo requiere y tiene 70 años. Entonces se le manda coxib solo porque ya tiene aspirina. SI LE DOY UN COX2 BAJO EL EFECTO DE LA ASPIRINA.

Efectos adversos: Alergias: los AINES son de los fármacos más alergénicos que existen, junto con

antiepilépticos y betalactámicos. Gastrotoxicidad: dependiente e independiente de la COX.

La inhibición de la COX2: lo importante es la inhibición sistémica y no el efecto local. En la inhibición sistémica, que nos reduce el flujo sanguíneo, el recambio celular, el aporte de nutrientes y el aporte de bicarbonato, genera la gastrotoxicidad. El efecto local de algunos que son derivados de ácido, genera irritación en la mucosa, pero el principal efecto gastrotóxico es por la inhibición sistémica.

Efecto independiente de la COX: o Los aines inhiben el factor de crecimiento transformante en la mucosa gástrica y la

debilitano Inhiben una serie de péptidos que ayudan a la protección gástricao Inhiben a fármacos como la indometacina, que es uno de los más gastrotóxicos, que se

asocia con un efecto de apoptosis directo y mayor generación de ROS. Muertes por año por:

Leucemia: 20mil SIDA: 17mil AINES por perforaciones y hemorragias, sin contar alergias severas y otras: 16500

La aspirinita es gastrotóxica hasta 30mg. La forma de disminuir la gastrotoxicidad de AINES es: dar el AINE menos gastrotóxico en las dosis más moderadas.

Si el px está tomando glucocorticoides, el daño gástrico es mucho mayor. Si está tomando warfarina o inhibidores de recaptura de serotonina, el riesgo de sangrado es mucho mayor. Los adultos mayores de 65 años tienen mayor riesgo de gastrotoxicidad porque tienen menores niveles de prostaglandinas, entonces tienen menores niveles de gastroprotección. Conforme nos hacemos viejos, la mucosa del estómago va cambiando y se asemeja más a un tejido conectivo con menor capacidad de protección y de recuperación. Los adultos mayores son los más sensibles a los efectos gastrotóxicos de los AINES. La aspirinita junto con coxib tiene menos riesgo de gastrotoxicidad que la aspirina con aines tradicionales.

El problema viene si el paciente tiene factores de riesgo gastrointestinal y cardiovascular. Riesgo gastrointestinal (alto, moderado, bajo)// Riego cardiovascular (alto, bajo)

Riesgo GI bajo y riesgo CV bajo: menos problemas. Uso el aine menos gastrotóxico. Riego GI moderado: uso aine más inhibidor de bomba de protones Riesgo CV bajo y riesgo GI elevado: COX2 más inhibidor de bomba de protones o tramal.

El de menor riesgo cardiovascular es el naproxeno después de la aspirina. Se usa el naproxeno con inhibidor de bomba de protones porque es gastrotóxico. ( en la CCSS no hay naproxeno)Acetaminofén es gastrotóxica: menos de 2g/día es tolerable. Si doy más de 2g/d más un aine tradicional se dispara el riesgo. O sea los coxib son menos gastrotóxicos que los aines tradicionales, pero no quiere decir que no son gastrotóxicos. Aspirina en dosis bajas elimina el beneficio gastroprotector de los COX2 y empiezan a aparecerse a los AINES tradicionales. Ibuprofeno o diclofenaco en dosis máximas al día con aspirinita tiene menor riesgo que coxib con aspirinita, tiene riesgo, pero es menor, o sea se parece al que siempre tienen. Quetorolaco: es el más gastrotóxico. Piroxican, quetoprofeno, desquetoprofeno: alto riesgo de toxicidad. Profilaxis para uso de aines: se recomienda usar inhibidor de bomba de protones. El Sucralfato y aines de cubierta entérica NO ME SIRVEN A LARGO PLAZO. El aine de cubierta entérica se tolera mejor inicialmente, pero si los van a estar tomando por muchos días igual irrita, pero para una o dos tabletas es mejor con cubierta. Si se usa anti H2 en doble dosis da una buena protección duodenal, no gástrica. Los de mejor protección son los inhibidores de bomba, y no hay que esperar a que la paciente tenga úlcera.

Nefrotoxicidad: en px con IRSi el paciente está sano y joven, los AINES no afectan mucho el flujo sanguíneo renal, pero cuando tienen IRC, IRA, ICC, cirrosis, sd nefrótico, etc es cuando el riñón produce más prostaglandinas para mantener la filtración, entonces ahí es cuando precipitan las insuficiencias renales agudas. Cualquier aine produce esto, porque la tanto la COX1 como la COX2 están en riñón, a veces más la COX2 porque esta está en la mácula densa y controla la liberación de renina. Por inhibición de protaglandinas retengo sodio, agua provoco IRA por el efecto de la COX2 sobre la mácula densa y el aparato yuxtaglomerular se cae la liberación de renina lleva a un hipoaldosteronismo hiporeninémico (esto es parte del mecanismo de hipercalemia. LOS AINES INDUCEN HIPERCALEMIA TAMBIEN). Algunos se han muerto por arritmias secundarias a hipercalemias por combinar IECAS + ahorrador de potasio + aines.

La nefropatía por aines cuesta mucho verla. Se caracteriza por calcificaciones en riñón y además este se va encogiendo. Está totalmente contraindicado dar aines en IR? No en estadios tempranos si realmente lo amerita. En estadio 4-5 de IR están TOTALMENTE contraindicados.

Aumentan la presión arterial:Requieren cerca de 7 días de uso continuo para ir aumentando la presiónLos aumentos de presión en general son apenas de 4mmHg en promedio, entonces el ser hipertenso no es una contraindicación si se tiene la presión controlada. Se puede aumentar un poco la dosis del antihipertensivo. De los que menos aumenta la presión : el celecoxib y el sulindaco. De los que más aumentan la presión: indometacina (por retener más sodio), ibuprofeno, torecoxib, piroxican. Algunos dicen que el naproxeno es el que más aumenta, otros dicen que es el que menos aumenta, o sea aquí nada es absoluto.

La aspirinita a dosis bajas no aumenta la presión arterial. (1,5g no modifica la presión arterial).

Interacción con otros fármacos: Los betabloqueadores y los IECAS son los que más son afectados por los AINES.

Los aines son tx de elección para colocar cierre de ductus arterioso: indometacina inyectado, en CR, o ibuprofeno en otros lados. Por eso mismo recordar la contraindicación en embarazadas; si después de la semana 27 doy aines, puedo inducir el cierre del ductus arterioso.

En el 2002 salió un estudio en pacientes sanos diciendo que si los que tomaban aspirinita, le daba ibuprofeno, les quito el efecto cardioprotector de la aspirina. No se puede dar aspirina con ibuprofeno, porque supuestamente: el ibuprofeno entra al canal de las COX impide que entre el AAS después sale el AAS sin acetilar luego sale el ibuprofeno (que tiene vida media corta) queda la COX campante para seguir produciendo tromboxano y la agregación plaquetaria.

Unos decían que se podía dar de forma aislada, 8 horas antes o 2 horas después de tomar la aspirina, y esto se puede hacer si se está dando una dosis asilada de ibuprofeno, pero si está tomando varias veces al día varios días, esto no funciona. Lo mismo pasa con la indometacina y el naproxeno. No hay inhibición con el acetaminofén, diclofenaco, celecoxib y sulindaco.

(Son dos capítulos del libro: 30 y 31)