“FUNDAMENTOS DEL USO DE CORTICOIDES TOPICOS EN LAS

LESIONES INFLAMATORIAS DE LA MUCOSA BUCAL"

Acad. Dr. Q.F. Cosme de los Santos - CarvallidoAcad. Dr. Q.F. Cosme de los Santos - CarvallidoMontevideo - Uruguay Montevideo - Uruguay

26 de Marzo 200926 de Marzo 2009

ASOCIACION ODONTOLOGICA URUGUAYADEPARTAMENTO CIENTIFICO

SOCIEDAD URUGUAYA DE ESTOMATOLOGIA

CON LA EXCEPCION DE LAS MUCOSAS DEL ESOFAGO Y CERVIX UTERINO (multicapas), LA MUCOSA DE LA BOCA (poliestratificada), ES MARCADAMENTE DIFERENTE A OTRAS MUCOSAS DEL CUERPO Y PROBABLEMENTE TIENE MAS EN COMUN CON LA PIEL, CON LA QUE SE UNE A NIVEL DE LOS LABIOS

SON NUMEROSAS LAS PATOLOGIAS INFLAMATORIAS, CON IMPORTANTE BASE INMUNOLOGICA, QUE AL MISMO TIEMPO PRESENTAN IMPORTANTE SINTOMATOLOGIA EN PIEL, MUCOSA ORAL Y VAGINAL, EN QUE LOS MEDICAMENTOS DERMATOFARMACEUTICOS TOPICOS Y LOS MUCOADHESIVOS CONTENIENDO CORTICOIDES, TIENEN INDICACION TERAPEUTICA

SON DE INTERES BIOFARMACEUTICO, LAS DIFERENCIAS PRESENTADAS POR PIEL, MUCOSA ORAL Y MUCOSA VAGINAL, EN

• GRADO DE QUERATINIZACION • NATURALEZA DEL ESPACIO INTERCELULAR

PORQUE CONDICIONAN • TIPO DE FARMACO A PRESCRIBIR• FF FF A USAR• EFICACIA TERAPEUTICA• SEGURIDAD DE USO

TOTALMENTE RECUBIERTA POR ESTRATO CORNEO, DONDE RESIDE LA BARRERA EPICUTANEA A LA PERMEACION DE FARMACOS, XENOBIOTICOS Y A LA PERDIDA DEL MEDIO INTERNO

EN EL ESTRATO CORNEO, SON DE EXTRAORDINARIA SIGNIFICACION BIOFARMACEUTICA

PIEL

• ESTRUCTURA CELULAR CORNEOCITICA• ULTRAESTRUCTURA LAMINAR INTERCORNEOCITICA

LAS QUE DESDE UN PUNTO DE VISTA BIOFARMACEUTICO TIENEN MAYOR CORRESPONDENCIA CON LA MUCOSA ORAL MASTICATORIA, QUE CON LA DE RECUBRIMIENTO

ESTRUCTURA CELULAR CORNEOCITICA

• MEMBRANAS CELULARES QUERATINIZADASimpermeables a los permeantes hidrófilos

• MATRIZ PROTEICA HIDROFILICAimpermeable a los permeantes lipófilos

• CARGA ELECTROSTATICA NEGATIVAcomponente de la inmunidad innata

CORNEOCITOS: estructura plana, hexagonal, aprox 1000 m2 x 0,3 m

CORNEODESMOSOMAS: estructuras proteicas que dan rigidez al SC

• CELULAS MUERTAS APLANADAS POLIESTRATIFICADAS, ALTAMENTE COMPACTADAS, FLEXIBLES

ULTRAESTRUCTURA LAMINAR INTERCORNEOCITICA

• CEMENTO INTERCELULAR, UNICO MEDIO CONTINUO DE COMUNICACION ENTRE MEDIO INTERNO Y EL EXTERNOultraestructura laminar, en que se alternan capas lipídicas y acuosas, en unidades randomizadas de 6.4 y 13.4 nm

• transformación metabólica de lípidos hidrofílicos provenientes de la extrusión de Cuerpos de Odland a nivel del estrato granuloso, en lípidos hidrofóbicos

• transformación de los fosfolípidos de las membranas celulares de la epidermis viva, en lípidos neutros, incluso con ácidos grasos alifáticos C22, componentes de la relación equimolecular de ceramidas: colesterol: ácidos grasos (1:1:1), que componen la fase lipídica laminar

LA ULTRAESTRUCTURA LAMINAR INTERCORNEOCITICA, ES EL RESULTADO DEL PROCESO CONTINUO DE GERMINACION, DIFERENCIACION, MADURACION, MUERTE CELULAR Y EXFOLIACION EPITELIAL

CINETICA CELULAR EPIDERMICACINETICA CELULAR EPIDERMICAProceso continuo de germinación, maduración,

diferenciación, muerte y exfoliaciónProceso continuo de germinación, maduración,

diferenciación, muerte y exfoliación

migración +metabolizació

n

migración +metabolizació

nGRANULOSQUERATOHIALIN

A

GRANULOSQUERATOHIALIN

ACUERPOS

DEODLAND

(200-300 nm)

CUERPOS DE

ODLAND(200-300 nm)

DESMOSOMAS

DESMOSOMAS

GRANULOCITOSGRANULOCITOS

QUERATINOCITOESPINOSO

QUERATINOCITOESPINOSO

QUERATINOCITOBASAL

QUERATINOCITOBASAL

MEMBR. BASALMEMBR. BASALDERMISDERMIS

ESTRATO

CORNEO

ESTRATO

CORNEO

EPIDERMIS

EPIDERMIS

VIVA

VIVA

mitosismitosis

EN LA ULTRAESTRUCTURA LAMINAR INTERCORNEOCITICA RESIDE LA PRINCIPAL FUNCION BARRERA A LA PERMEACION

• casi absoluta para las moléculas hidrofílicas y polipéptidos, ácidos nucleicos, ADN

• parcialmente permeable a los fármacos lipófilos, según propiedades fisicoquímicas de los mismos

– PM, PF, D, K, pKa• diseño biofarmacéutico del vehículo de aplicación, en que

resultan fundamentales

– CV,

DESDE UN PUNTO DE VISTA BIOFARMACEUTICO Y FARMACEUTICO CLINICO, SON DE INTERES, LAS DIFERENCIAS EN EL GRADO DE QUERATINIZACION Y

EN LA NATURALEZA DEL ESPACIO INTERCELULAR EN LA MUCOSA ORAL

MUCOSA ORAL

MASTICATORIA

MUCOSA ORAL

RECUBRIMIENTO

GRADO DE QUERATINIZACION

parcial ‹‹ piel ausente

ESPACIO INTERCELULAR

gel polisacárido altamente hidratado, compuesto por múltiples heterogéneos proteoglicanos (solubles), que embeben el material fibroso característico de la unión entre células vecinas

↓ extrusión de cuerpos de Odland

↓ nº estructuras laminares individuales

↑ polaridad de lípidos

↓ acumulación lipídica• escaso nº estructuras laminares• fase lipídica no laminar (material

electrónicamente lúcido) FACTORES TODOS CONDICIONANTES DE QUE LA RUTA DE PERMEACION

PRINCIPAL, SEA INTRA O TRANSEPITELIAL

LA RUTA DE PERMEACION DE LOS FARMACOS ES FUNCION DEL GRADO DE QUERATINIZACION DE LOS EPITELIOS, Y DE LA NATURALEZA FISICOQUIMICA DEL PERMEANTE, LO QUE CONDICIONA EL FARMACO A SELECCIONAR Y LA FORMA FARMACEUTICA A APLICAR

PIEL

• barrera prácticamente absoluta a la difusión pasiva

• requiere inducción física– iontoforesis – array microagujas– nanoliposomas– nanopartículas

• permean particionando entre las bicapas laminares

• según ley de Fick (unificada)

MOLECULAS LIPOFILAS MOLECULAS HIDROFILICAS, POLIPEPTIDOS, ADN

J=J= P CvP Cv== == ==dMdM

dtdt

D K CvD K Cv

hh

CvCv

RRJ [ µg/cm2/hr ]; D [ cm2/seg ]; L [ hr ]J [ µg/cm2/hr ]; D [ cm2/seg ]; L [ hr ]

P [ cm/hr; cm/seg ]; R [ h/cm; seg/cm ]P [ cm/hr; cm/seg ]; R [ h/cm; seg/cm ]

MUCOSA MASTICATORIA QUERATINIZADA

MUCOSA DE RECUBRIMIENTO NO QUERATINIZADA

A DIFERENCIA DE LA PIEL, PERMEAN POR LA MUCOSA ORAL Y LO HACEN A TRAVES DE LOS ESPACIOS INTERCELULARES

(ruta paracelular)

FLUJO JH, ES INDEPENDIENTE DE K, PORQUE EL PERMEANTE NO PARTICIONA CON LAS CAPAS LIPIDICAS LAMINARES INTERCORNEOCITICAS

FARMACOS HIDROFILICOS

COMPLEJOS DE UNION ENTRE CELULAS EPITELIALES VECINAS,TIENEN SIGNIFICACION BIOFARMACEUTICA Y FARMACOCINETICA

• zónula occludens (ZO), tight juntions• zónula adherens (ZA) y desmosomas (D)• uniones de acoplamiento (UG, uniones GAP)

ZO ZA

D

UG

APICAL

BASOLATERAL

DESDE UN PUNTO DE VISTA BIOFARMACEUTICO, PUEDE LLEGAR A SER DE INTERES, LA ACCION DE LOS FACILITADORES DE LA PERMEACION (enhancer penetration) EN DISMINUIR LA RESISTENCIA A LA PERMEACION DE LAS MOLECULAS HIDROFILICAS POR LA RUTA INTERCELULAR

Ej: secuestrantes del calcio: EDTA, ácido cítrico y sus sales; agentes tensoactivos aniónicos, LSNa; catiónicos, cloruro de cetilpiridinio; no iónicos, polisorbato 80; derivados de sales biliares: glicolato de sodio, taurocolato de sodio; ácidos grasos; azona y sus derivados

LA MENOR PRESENCIA DE TIGHT JUNCTION EN LA MUCOSA ORAL, CUANDO SE LA COMPARA CON LA NASAL, DETERMINA QUE LA ADMINISTRACION TRANSMUCOSAL DE POLIPEPTIDOS, SEA MAS MODULABLE POR LA VIA TRANSNASAL QUE POR LA TRANSBUCAL

RUTA INTERCELULAR• partición con estructuras

laminares lipídicas/acuosas• la ecuación de flujo, es

semejante a la de la piel

RUTA TRANSCELULAR• partición con fosfolípidos de

membranas epiteliales

MUCOSA MASTICATORIA QUERATINIZADA

MUCOSA DE RECUBRIMIENTO NO QUERATINIZADA

(ECUACION 1)

EL FLUJO JL, ES DEPENDIENTE DE K, PORQUE SI BIEN NO PARTICIONA CON LOS LIPIDOS LAMINARES INTERCORNEOCITI- COS, PARTICIONA CON LAS MEMBRANAS FOSFOLIPIDICAS DE LAS CELULAS EPITELIALES VIVAS

PERMEACION DE FARMACOS LIPOFILOS

J=J= ==dMdM

dtdt

D K CvD K Cv

hh

BALANCE GENERAL DE PERMEABILIDAD COMPARADA

LAS RUTAS DE PERMEACION, Y LOS FLUJOS INTRA Y TRANSMUCOSALES, TANTO DE LAS MOLECULAS HIDROFILAS COMO LIPOFILAS, SUFRE MODIFICACIONES EN LOS PROCESOS INFLAMATORIOS CITOTOXICOS DEL EPITELIO MUCOSAL ORAL, LO QUE ES DE SIGNIFICACION BIOFARMACEUTICA Y TERAPEUTICA EN GENERAL, Y EN LA CORTICOTERAPIA EN PARTICULAR

EL BALANCE LIPOFILICO/HIDROFILICO EN LA MUCOSA ORAL -SIEMPRE MENOR QUE EN PIEL-, DECRECE DE LA MASTICATORIA A LA DE REVESTIMIENTO, EN FORMA PARALELA A LA DISMINUCION DE LA QUERATINIZACIONLAS DIFERENCIAS ULTRAESTRUCTURALES QUEDAN CLARAMENTE EN EVIDENCIA, CUANDO SE COMPARAN LOS COEFICIENTES DE PERMEABILIDAD DEL AGUA, QUE RESULTAN SER EN PIEL, PALADAR, MUCOSA BUCAL Y PISO DE LA BOCA EN HUMANOS: 44x10-7; 450x10-7; 579x10-7 Y 973x10-7 [cm/min]LA MAYOR PERMEABILIDAD DE LA MUCOSA ORAL CON RESPECTO A LA CUTANEA, PERMITE LA ADMINISTRACION POR VIA TRANSMUCOSAL, DE FARMACOS CON MAS AMPLIO RANGO DE DOSIFICACION [0.25 - >30 mg], DE PESOS MOLECULARES [200-10.000 Da] Y ALCANZAR CONCENTRACIONES PLASMATICAS DE PICO A MILIGRAMOS POR MILILITRO, LO QUE DESPIERTA MUCHO INTERES BIOFARMACEUTICOel diclofenac sódico en parche laminado de hidrogel mucoadhesivo de hidroxietilmetacrilato (HEMA), el flujo en estado difusional de equilibrio a través de la mucosa oral, es 1.000 veces mayor que a través de la piel in vitro, siendo de particular interés, que la ruta seguida por este permeante en estado salino, sea la paracelular, lo que constituye una demostrativa diferencia entre piel y mucosa oral

LOS PRODUCTOS DE SECRECION QUE RECUBREN LOS EPITELIOS, SON DE SIGNIFICACION BIOFARMACEUTICA

PIEL

• no interfiere con la aplicación de FF FF clásicas, ni con las transdérmicas

• ayuda a mantener la integridad de la piel, su hidratación, el pH fisiológico moderadamente ácido, flexibilidad y condición eutrófica

• evita la xerosis y aparición– alteraciones en la epidermopoiesis– activación NF-KB, formación de IL-1, IL-6 proinflamatorias– desorganización de la ultraestructura intercorneocítica

• es parte de la inmunidad innata

EMULSION EPICUTANEA, FORMADA ENTRE LAS SECRECIONES SEBACEA Y SUDORAL

MUCOSA ORAL

APORTA DOS COMPONENTES FUNDAMENTALES PARA LA FIJACION Y EFECTIVIDAD DE LA FF MUCOADHESIVA

• mucinas salivares• agua de la saliva

MUCINA, SALIVA Y FORMA FARMACEUTICA CON ADECUADO DISEÑO BIOFARMACEUTICO, POSIBILITA UN SISTEMA MUCOADHESIVO, QUE HABILITA LA LIBERACION DE EL(LOS) FARMACO(S), EN FORMA EFECTIVA DURANTE EL TIEMPO DE RESIDENCIA DEL PREPARADO EN LA MUCOSA ORAL

MUCINAS SALIVARES

GIGANTES GLICOPROTEINAS CON PM 1-40x106 Da, CON ESTRUCTURA PROTEICA LINEAR ALTAMENTE GLICOSILADA POR CADENAS LATERALES DE OLIGOSACARIDOS, QUE CONSTITUYEN EL 50-80% DEL PESO SECO DE LAS MUCINAS

• viscosidad del gel lubricante que caracteriza al mucus viscoso, segregado por las células epiteliales

• el entrelazamiento con las moléculas poliméricas de la FF mucoadhesiva, y de la ulterior bioadhesión

LOS MONOMEROS FORMAN TETRAMEROS MEDIANTE UNIONES DISULFURO, LAS QUE ACTUAN COMO VISAGRAS, CON GRAN RESPONSABILIDAD

• APORTA EL COMPONENTE ACUOSO IMPRESCINDIBLE, para:– HIDRATACION DE LA FF MUCOADHESIVA – ENTRELAZAMIENTO POLIMERICO SE PRODUZCA – FARMACO SE DISUELVA EN AGUA, SE ACTIVE TERMODINAMICA-

MENTE Y SE ESTABLEZCA LA DIFUSION PASIVA– pH MODERADAMENTE ACIDO, ES DE IMPORTANCIA BIOFARMA-

CEUTICA• condiciona la ruta de permeación, según pKa del fármaco

importante en fármacos ionizablespoco trascendente en corticoterapia tópica

• neutraliza parcialmente los polímeros carboxílicos (Carbomer), facilitando elongación de las cadenas poliméricas

• pH modulable con vehículos que alcalinizan la interfase mucoadhesiva, v.g. OraVescent® drug delivery technology

Nicotine Buccal Tablets (Cephalon, Inc.)Fentany Citrate Tablets, Fentora Tablets (Cephalon, Inc.)

SALIVA

•PRODUCE LA EROSION DE LAS FF FF MUCOADHESIVAS– EFECTO BENEFICIOSO EN TABLETAS MUCOADHESIVAS

FORMULADAS POR COMPRESION DIRECTA (CP:HPC) DISEÑADAS PARA LIBERAR FARMACOS MULTIDIRECCIONALMENTE Y QUE ACTUEN EN TODA LA MUCOSA ORAL

• comprimidos bioadhesivos de triamcinolona, para estomatitis aftosa (Aftach, Japón)

(Nagai T, J Control Rel 2:121 (1985)• comprimidos bioadhesivos de miconazol

– LIMITANTE DEL TIEMPO DE RESIDENCIA DE PASTAS Y UNGÜENTOS MUCOADHESIVOS DE APLICACION EN MUCOSA ORAL GINGIVAL Y DE REVESTIMIENTO

pastas y ungüentos con corticoides tópicos

• EN LOS PREPARADOS BIOADHESIVOS TRANSMUCOSALES, OBLIGA A DAR RESISTENCIA A LA EROSION A TODAS LAS SUPERFICIES QUE NO ESTAN BIOADHERIDAS, PARA DETERMINAR QUE EL FLUJO SEA UNIDIRECCIONAL, Y DURE LAS HORAS PROGRAMADAS

–hidrogeles laminados, anhidrosdisolución retardada por entrelazamiento cruzado del polímero con agentes de conocida biocompatibilidad (carbopoles con glicerol, sucrosa)presentan cubierta externa repelente al agua

– tabletas transmucosales bioadhesivascompresión directa, flujo unidireccional y superficies recubiertas por películas impermeables (Eudragit RSPM, estearato de Mg, etc.), e incluso comprimidos multicapa

– parches mucoadhesivos que mucho asemejan a los sistemas transdérmicos, con la diferencia que en los primeros, la bioadhesión se produce en forma semejante a todas las formas farmacéuticas mucoadhesivas y en el segundo, por adhesivos sintéticos (v.g. siliconas)

• sistema matricial• sistema reservorio

• NICOTINE tabletas bucales (Cephalon, Inc.)• FENTANYL CITRATE TRANSMUCOSAL, CON PERFILES

BIOFARMACEUTICOS Y FARMACOCINETICOS DIFERENTES– ONSOLIS® fentanyl buccal soluble films (BioDelivery Sciences

International) (BEMA® tecnology)rápido efecto. Completa disolución 15-30´

– FENTORA® Tabletas (Cephalon, Inc.) 100, 200, 300, 400, 600 y 800 mcg

Oravescent tecnology (manitol, glicolato de almidón, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, ácido cítrico)

– ACTIQ® (Cephalon, Inc.)formulación sólida en una matriz diseñada para lenta disolución en la bocamenor biodisponibilidad que Fentora, por lo que duplica dosis: 200, 400 600, 800, 1200 y 1600 mcg

EJEMPLOS FF MUCOADHESIVAS TRANSMUCOSALES

LAS PASTAS Y UNGÜENTOS MUCOADHESIVOS, ESTAN COMPUESTOSVEHICULO ANHIDRO, HIDROFOBICO, INMISCIBLE CON LA SALIVA

• VASELINA LIQUIDA + OXIDO DE POLIETILENO HOMOPOLIMERO• clásico vehículo Plastibase

• SILICONAS HEALTHCARE DE ALTO PM• inerte, no absorbible por la mucosa gastrointestinal en forma

significativa en la cantidad de uso • poliorganosiloxanos altamente purificados, muy resistente al agua• innovación incremental en FF FF mucoadhesivas

POLIMEROS DISPERSOS EN EL VEHICULO ANHIDRO• NATURALES (CMC, peptina, gelatina)

• Orabase (Squibb) • SINTETICOS (HPMC, Carbomer 934 y 940, los primeros, y el más

moderno Carbomer 971 P, que es un homopolímero)• comprimidos mucoadhesivos (Nagai et al)• mayor fuerza de adhesión y compatibilidad con siliconas

healthcare de alto PM• innovación incremental en pastas y ungüentos mucoadhesivos

LOS CORTICOIDES TOPICOS Y SISTEMICOS, TIENEN INDICACION EN EL TRATAMIENTO DE PATOLOGIAS INFLAMATORIAS DE LA MUCOSA ORAL, CON SIGNIFICATIVA BASE INMUNOLOGICA, SEGÚN

REACCIONES INMUNOLOGICAS DEL TIPO DE LA INMUNIDAD CELULAR, MEDIADAS POR CELULAS CITOTOXICAS INMUNOCOMPETENTES(APC, LTH1, LTH2, células NK, macrófagos activados, citoquinas proinflamatorias, citotóxicas, apoptóticas, moléculas de adhesión, y otros complejos mecanismos efectores de la inmunidad celular)

v.g. liquen plano, EAR, eritema multiforme, liquen escleroso atrófico/liquen erosivo de boca

REACCIONES INMUNOLOGICAS DEL TIPO DE LA INMUNIDAD HUMORAL en las que si bien no es de esperar inhibición del LB, del plasmocito, ni de la unión de anticuerpo específico con antígenos exógenos o autoantígenos, es muy importante el beneficio terapéutico que se obtiene de la inhibición del muy importante componente inflamatorio por activación del complemento, de enzimas proteolíticas, polimorfonucleares infiltrados y citoquinas proinflamatorias v.g. IL-1, IL-6 y citotóxicas v.g. TNF-

• reacción de autoanticuerpos con autoantígenos epiteliales– v.g. enfermedades bulosas: pénfigo vulgar, penfigoides

• depósito de inmunocomplejos circulantes en endotelios vasculares– v.g. vasculitis farmacoinducida, granulomatosis de Wegener

• reacciones de citotoxicidad mediadas por LT y por autoanticuerpos, con activación de células NK, neutrófilos, etc.– v.g. colagenopatías autoinmunes: lupus eritematoso

sistémico; EAR

PATOLOGIAS INFLAMATORIAS CON ALTA INCIDENCIA EN LA CLINICA, DE DIFERENTE ETIOLOGIA, QUE CURSAN CON LESIONES VESICULARES Y EROSIONADAS EN LA MUCOSA, QUE PUEDEN BENEFICIARSE POR CORTICOTERAPIA TOPICA EN FF MUCOADHESIVA

Estomatitis aftosa recurrente (EAR)• etiología desconocida• localizada principalmente en la mucosa de recubrimiento

Gingivoestomatitis herpética• etiología por virus herpes simple, tipo 1 y tipo 2• localizada principalmente en la mucosa gingival y labial

PRESENTAN EN COMUN, CITOTOXICIDAD POR Th1 Y Tc1, POBLACIONES CAMBIANTES DURANTE LA EVOLUCIÓN NATURAL DE LAS LESIONES

EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DE USO DE LA FORMA FARMACEUTICA MUCOADHESIVA, ES FUNCION

• POTENCIA DEL CORTICOIDE• BIODISPONIBILIDAD DEL CORTICOIDE• GRADO QUERATINIZACION DEL LUGAR DE APLICACIÓN

– mucosa recubrimiento– mucosa gingival

• TIPO DE LESION, EXTENSION, SEVERIDAD DEL DAÑO CITOTOXICO, Y MECANISMO INMUNOLOGICO SUBYACENTE

• CAPACIDAD PROTECTORA LESIONAL• TIEMPO DE RESIDENCIA EN EL LUGAR DE APLICACIÓN• EFECTOS SECUNDARIOS

– locales– sistémicos

• FORMA FARMACEUTICA– artesanal– magistral– industrial

• NO HALOGENADO (no fluorado ni clorado) Y ESTERIFICADO (acetilado C21)– hidrocortisona acetato 0,5%

• Orabase HCA paste Colgate• FLUORADO Y ACETONIZADO (C9, C16 – C17)

– triamcinolona acetónido 0,1%• Kenalog in Orabase paste, Sandoz; AHFS Drug Information

2009, p 3596• Triamcinolone Dental Paste, IVAX, Major, Rugby, Sandoz,

Taro, AHFS Drug Information 2009, p 3596

POTENCIA DEL CORTICOIDE EN PASTAS MUCOADHESIVAS

• FLUORADO, CLORADO, METILADO Y ESTERIFICADO [fluorado C9; clorado C21, metilado C16, esterificado C17 (ácido propiónico)]– propionato de clobetasol 0,1%

• no se encuentra en el mercado internacional, en la actualidad, se recurre a preparaciones artesanales y magistrales

• usado por especialistas de las patologías de la mucosa oral y también vaginal, en cuadros muy severos, que no responden con corticoides de menor potencia

• NO HALOGENADO Y ACETONIZADO (C16 – C17)– desónida 0,05%

• corticoide seleccionado en innovación incremental en nueva forma farmacéutica mucoadhesiva

LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS CORTICOIDES, HA SIDO UN GRAN DESAFIO DESDE EL COMIENZO DE LA DECADA DEL ’60LA BIODISPONIBILIDAD DE UN CORTICOIDE TOPICO EN UNA FF MUCOADHESIVA, ES EL PARAMETRO MAS CRITICO DESDE UN PUNTO DE VISTA BIOFARMACEUTICO Y FARMACOCINETICO

BIODISPONIBILIDAD DE LOS CORTICOIDES

• las dificultades intrínsecas al fármaco• el que las FF FF mucoadhesivas sean anhidras• el corticoide en general, no se encuentra disuelto ni activado

termodinámicamente con uso de cosolvente, como en FF de uso en piel, en particular STD

• para “escapar del vehículo”, debe primero disolverse en el agua de la saliva que penetra en la FF mucoadhesiva, adquirir actividad termodinámica para que pueda difundir pasivamente a través de epitelios con diferente grado de queratinización, y alcanzar concentraciones terapéuticamente útiles en la lesión, o niveles plasmáticos adecuados cuando se busca acción sistémica

• la ultramolienda, la micronización, la nanoparticulación,y el fármaco en estado monomolecular, son grandes desafíos de biodisponibilidad, para fármacos potentes y que se usan a bajas concentraciones, como es el caso de los corticoides tópicos

POR OTRO LADO, FAVORECEN LA BIODISPONIBILIDAD DE UN CORTICOIDE TOPICO EN UNA FF MUCOADHESIVA

• la inflamación en general disminuye la resistencia a la permeación y por consiguiente, el JL es mayor

• la citotoxicidad de los tejidos, con erosión y ulceración de la mucosa oral, facilita la penetración del corticoide a capas más profundas del epitelio poliestratificado, incluso acumularse en la profundidad de la lesión, determinando

– mayor eficacia terapéutica– mejor inhibición de las células citotóxicas inmunocompetentes– requerir menor potencia corticoide, lo que conlleva:

mayor hidrofilicidad, ventaja biofarmacéutica en una forma farmacéutica mucoadhesiva que tiene que hidratarse para actuar, y luego, el corticoide disolverse en el agua aportada por la saliva

menor riesgo de toxicidad sistémica, por el corticoide que es deglutido

BIOEQUIVALENCIA E INTERCAMBIABILIDAD DE LOS CORTICOIDES TOPICOS

ES TODO UN MUNDO CIENTIFICO Y REGULATORIO

TANTO LA FDA COMO LA EMEA, RESPECTIVAMENTE AGENCIAS DE MEDICAMENTOS NORTEAMERICANA Y EUROPEA, SALVO PARA CORTICOIDES TOPICOS MONOFARMACOS, PARA TODOS LOS DEMAS MEDICAMENTOS DE USO TOPICO, EXIGE PARA DEMOSTRAR BIOEQUIVALENCIA E INTERCAMBIABILIDAD, QUE SE REALICEN ENSAYOS CLINICOS DOBLE CIEGO USANDO COMO REFERENCIA, EL PRODUCTO INNOVADOR

• es un test complicado de realizar, que requiere una importante metodología estadística para evaluar los resultados

• entendemos que es un test que compara potencias y efectividades terapéuticas de corticoides monofármacos, que bien se corresponde con el tratamiento de dermatitis subagudas

• pero al mismo tiempo entendemos, que es un test que no necesariamente permite establecer bioequivalencias e intercambiabilidad en el tratamiento de dermatosis crónicas, que necesitan terapias corticoideas tópicas por tiempo prolongado, en base a nuestra experiencia presentada internacionalmente, en estudios clínicos doble ciego realizados durante 8 semanas de tratamiento y en dermatosis con diferente grado de severidad inicial

EN EL CASO DE CORTICOIDES TOPICOS MONOFARMACOS, FDA Y EMEA, ACEPTAN EL TEST DE VASOCONTRICCION OCLUSIVO DE STOUGTHON, EL QUE MIDE EL GRADO DE BLANQUEAMIENTO POR VASOCONSTRICCION, LEIDO A LAS 24 hs DESPUES DE APLICADO

de los Santos-Carvallido C; Pereira P, Saldombide C, de Angelis S, Pereira M, Kleist G, Fuentes L, González M: Biopharmaceutical Optimization Trying To Avoid the Loss of Clinical Effectiviness During Long Dermatoses Treatment. 2001 Pharmaceutical Congress of theAmericas. Poster # 2412. Orlando, FL, U.S.A.

de los Santos-Carvallido C, Macedo NA, Bessonart MN, Casanova M, Delucchi P, Piñeyro MI, Tchekmedyan AM, Ferreiro A, Saldombide C: Biopharmaceutical Study of a New Corticosteroid Dermatopharmaceutic, using a double blind clinical assay, on long lasting inflammatory chronic dermatoses treatment. 2004 AAPS (American Association of Pharmaceutical Scientists) Annual Meeting and Exposition. Baltimore, MD, USA, Poster # T3097.

de los Santos-Carvallido C, Macedo NA, Bessonart MN, Casanova M, Delucchi P, Piñeyro MI, Tchekmedyan AM, Ferreiro A, Saldombide C: New Dermatopharmaceutical Topical Corticosteroid Based on Diflorasone Diacetate. 2005 AAPS (American Association of Pharmaceutical Scientists) Annual Meeting and Exposition. Nashville, TN, USA, Poster # W5048.

DE LO EXPUESTO, ES VALIDO ENFATIZAR LA IMPORTANCIA DE REALIZAR EN GENERAL ENSAYOS CLINICOS DOBLE CIEGO PARA EVALUAR EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DE USO DE MEDICAMENTOS DE USO TOPICO, Y EN PARTICULAR EN NUESTROS PAISES, COMO FORMA DE BRINDAR MEJOR CALIDAD ASISTENCIAL A TRAVES DEL MEDICAMENTO, Y COMO FORMA DE DESARROLLAR Y CONSOLIDAR LA IDENTIDAD CIENTIFICA NACIONAL Y REGIONAL

TIEMPO DE RESIDENCIA EN EL LUGAR DE APLICACION

– estimamos en 30’ para la Orabase

– mayores para nuevos vehículos ( 1 hora) en base a fluído de siliconas tipo healthcare y polímeros en base a derivados de celulosa y polímeros acrílicos

TODO EL PROCESO FARMACOCINETICO Y BIOFARMACEUTICO, DEBE PRODUCIRSE EN EL

LAS LESIONES VESICULARES Y EROSIVAS DE LA MUCOSA ORAL, CONLLEVAN UNA DESTRUCCION IMPORTANTE DE LOS TEJIDOS EPITELIALESLA CAPACIDAD PROTECTORA LESIONAL DEL VEHICULO MUCOADHESIVO, CONTRIBUYE A ATENUAR SINTOMAS: dolor; ardor; dificultad para alimentarse; compromiso del estado general: fiebre; malestar general, decaimientoSIGNOS: área eritematosa (mm perilesionales involucrados); edema perilesional; erosión/ulceración vesicular; sensibilidad al tactoSI BIEN LA ORABASE HA SIDO EL PRODUCTO REFERENTE, ES PROMISORIO, UN NUEVO DESARROLLO EN BASE A FLUIDO DE SILICONAS TIPO HEALTHCARE Y HOMOPOLIMEROS SINTETICOS DE USO FARMACEUTICO

CAPACIDAD PROTECTORA LESIONAL

LOS CORTICOIDES TOPICOS EN LESIONES CON ETIOLOGIA INFECCIOSA O CON COMPONENTE INFECCIOSO SECUNDARIO SOBREAGREGADO, NO ES ACONSEJABLE USARLOS COMO MONOFARMACOS, SIN EL CORRESPONDIENTE QUIMIOTERAPICO ESPECIFICO, POR EL RIESGO QUE LA DISMINUCION DE LAS DEFENSAS INMUNOLOGICAS, PUEDA EXACERBAR LA INFECCIONSON NUMEROSAS LAS ASOCIACIONES DE CORTICOIDES TOPICOS DE LA FARMACOPEA 2008 USP 31 (U.S. PHARMACOPOEIA The Santadard of Quality) aceptada oficialmente por el MSP – ROU como el primer referente internacional sobre validación de fármacos, de asociaciones medicamentosas, estándares de calidad de fármacos, formas farmacéuticas y excipientesESTA LISTA NO LIMITA A OTRAS ASOCIACIONES APROBADAS POR IMPORTANTES OFICINAS REGULATORIAS INTERNACIONALES

1.A) ASOCIACIONES DE CORTICOIDES TOPICOS CON ANTIBIOTICOS Y QUIMIOTERAPICOS

9 cremas y 14 ungüentos1.B) ASOCIACION DE CORTICOIDE CON ANTIMICOTICO

1 crema1.C) ASOCIACION DE CORTICOIDE CON ANTIMONILIASICO

1 ungüento1.D) ASOCIACION DE CORTICOIDE CON ANTIMONILIASICO,

ANTIBIOTICO, QUIMIOTERAPICO2 cremas y 2 ungüentos

TIPOS DE ASOCIACIONES DE CORTICOIDES CON ANTIBIOTICOS Y QUIMIOTERAPICOS TOPICOS

detalle de estas asociaciones pueden consultarse en Anexo I

ASOCIACIONES DE CORTICOIDES Y ANTIVIRALES TOPICOS• NO ESTAN DISPONIBLES EN EL MERCADO INTERNACIONAL• DE REQUERIRSE, SE PREPARAN

– magistralmente– artesanalmente

INTERPRETACION PIEL

es poco indicada la asociación, prefiriéndose la administración oral en los casos severos y/o reincidentes

MUCOSA ORALinconveniente de que el vehículo del aciclovir 5% es una base hidrosoluble compuesta por mezcla de polietilenglicolesaplicado en labios: debe ser humectado por la lengua periódicamente, pero al mismo tiempo es removido por ellaaplicado en mucosa oral: vehículo no mucoadhesivo, totalmente “lavable” por la saliva

NUESTRA EXPERIENCIA EN ASOCIAR CORTICOIDE TOPICO CON ANTIVIRAL EN BASE MUCOADHESIVA

Desónida ………………………………………………………………… 0,05 gAciclovir ..……………………………………………………………….. 5,0 gVehículo compuesto por hidroxipropilmetil celulosa USP,Carbomer 971P NF, fluído de silicona de alta viscosidad,altamente purificado, csp …………………………………………. 100,0 g

DESONIDA, corticoide no halogenado (no fluorado ni clorado) acetonizado, del que existe amplia experiencia en el Uruguay (Segucort crema), como corticoide efectivo y con bajo riesgo de toxicidad local como sistémicaACICLOVIR, reconocido internacionalmente como el antiherpético de excelenciaVEHICULO, compuesto por base más hidrofóbica que la Plastibase, y polímeros con mayor fuerza de entrelazamiento con la mucina oral que los productos naturales y seminaturales de la Orabase

CONCLUSIONES

Por las dificultades tecnológicas inherentes a la formulación y preparación de FF FF mucoadhesivas para el tratamiento de patologías de la mucosa oral, a las dificultades biofarmacéuticas en lo referente a los procesos de mucoadhesión, de activación termodinámica de el (los) principio(s) activo(s) en las FF FF, de su(s) difusión(es) en las lesiones mucosales, de la efectividad de acción durante y después de concluído el tiempo de residencia del preparado sobre la lesión, el que no sean abundantes este tipo de productos en el mercado nacional e internacional, es que la investigación y desarrollo farmacéutico en este campo, incluyendo ensayos clínicos doble ciego que evalúen eficacia y seguridad de uso está bien justificada. En respuesta a este desafío, entendemos que es válida la asociación de desónida y aciclovir en vehículo mucoadhesivo, para el tratamiento de patologías de la mucosa oral como la estomatitis aftosa recurrente (EAR), y la estomatitis herpética.

Esta asociación de un corticoide tópico -desónida 0,05%-, y un antiherpético –aciclovir 5%-, en un vehículo mucoadhesivo con componentes conocidos, bien puede considerarse un producto de innovación incremental, porque tiene la particularidad de que, mientras que el preparado permanece adherido sobre la lesión ulcerada de la mucosa oral, los dos fármacos actúan simultáneamente, y que esta acción simultánea, no puede lograrse con los medicamentos tópicos conteniendo estos principios activos, que existen en el mercado nacional e internacional

MUCHAS GRACIAS

1.A) ASOCIACIONES DE CORTICOIDES TOPICOS CON ANTIBIOTICOS Y QUIMIOTERAPICOS:

1.A.a) Cream (Crema)• Neomycin and polymyxin B sulfates, gramicidin, and hydrocortisone acetate,

pág. 1829• Neomycin and polymyxin B sulfates and hydrocortisone acetate, pág. 2787• Neomycin sulfate and dexamethasone sodium phosphate, pág. 2772• Neomycin sulfate and fluocinolone acetonide, pág. 2773• Neomycin sulfate and hydrocortisone, pàg. 2775• Neomycin sulfate and hydrocortisone acetate, pág. 2776• Neomycin sulfate and methylprednisolone acetate, pág. 2779• Neomycin sulfate and triamcinolone acetonide, pág. 2792• Nystatin and triamcinolone acetonide, pág. 2844

1.A.b) Ointment (Ungüento)• Neomycin and polymyxin B sulfates, bacitracin, and hydrocortisone acetate,

pág. 2781 • Neomycin and polymyxin B sulfates, bacitracin zinc, and hydrocortisone

ophthalmic, pág. 2783

ANEXO I – ASOCIACIONES DE CORTICOIDES Y ANTIINFECCIOSOS TOPICOS EN LA FARMACOPEA 2008 – USP 31

– NF 26 (U.S. PHARMACOPOEIA The Standard of Quality)

• Neomycin sulfate and dexamethasone sodium phosphate ophthalmic, pág 2772

• Neomycin sulfate and hydrocortisone, pág. 2775• Neomycin sulfate and hydrocortisone acetate, pág 2776• Neomycin sulfate and hydrocortisone acetate ophthalmic, pág. 2777• Neomycin sulfate and prednisolone acetate, pág. 2789• Neomycin sulfate and prednisolone acetate ophthalmic, pág. 2789• Neomycin sulfate and prednisolone sodium phosphate ophthalmic, pág.

2790• Neomycin sulfate, sulfacetamide sodium, and prednisolone acetate

ophthalmic, pág. 2791• Neomycin sulfate and triamcinolone acetonide ophthalmic, pág. 2792• Oxytetracycline hydrochloride and hydrocortisone, pág. 2896• Sulfacetamide sodium and prednisolone acetate ophthalmic, pág. 3287• Tobramycin and dexamethasone ophthalmic, pág. 3422

1.B) ASOCIACION DE CORTICOIDE CON ANTIMICOTICO 1.B.a) Cream (crema)

• Clotrimazole and bethamethasone dipropionate, pág. 1829 1.C) ASOCIACION DE CORTICOIDE CON ANTIMONILIASICO 1.C.a) Ointment (Ungüento)

• Nystatin and triamcinolone acetonide, pág. 28451.D) ASOCIACION DE CORTICOIDE CON ANTIMONILIASICO, ANTIBIOTICO,

QUIMIOTERAPICO 1.D.a) Cream (Crema)

• Nystatin, neomycin sulfate, gramicidin, and triamcinolone acetonide, pág. 2842

• Nystatin, neomycin sulfate, thiostrepton, and triamcinolone acetonide, pág. 2843

1.D.b) Ointment (ungüento)• Nystatin, neomycin sulfate, gramicidin, and triamcinolone acetonide, pág.

2843• Nystatin, neomycin sulfate, thiostrepton, and triamcinolone acetonide,

pág. 2844

con fecha 4/07/05ESTA ASOCIACION NOVEDOSA , CON EL NOMBRE DE

MUCOADHES VIR ungüento mucoadhesivo FUE PRESENTADA AL REGISTRO DE MEDICAMENTOS DEL MSP – ROUcon fecha 16/02/06La Directora de la División Productos de Salud y Tecnología Médica, Ing. Qca. Raquel Ramilo, de acuerdo a lo informado por la Dra. Delia Sánchez, dicha Dirección resuelve:“No otorgar el registro de la especialidad farmacéutica MUCOADHES VIR, hasta tanto no se demuestre su eficacia mediante Ensayo Clínico de acuerdo a protocolo previamente autorizado y dando cumplimiento a la Reg GMC 129/96”

ANEXO II – EVOLUCION DEL REGISTRO SANITARIO DE LA ASOCIACION DE DESONIDA 0.05%, ACICLOVIR 5%, EN

VEHICULO MUCOADHESIVO

con fecha 23/10/07SE PRESENTA AL CONSEJO DE LA FACULTAD DE ODONTOLOGIA, PARA SER EVALUADO POR EL COMITE DE ETICA

con fecha 2/12/08SE PRESENTA AL CONSEJO DE LA FACULTAD DE ODONTOLOGIA

ANEXO III - OCLUSIVIDAD DE LOS COMPLEJOS DE CERRAMIENTO ZO > UG > ZA + D

DISTRIBUCION DE LOS COMPLEJOS DE UNION

(ZO) (ZA) + (D) (UG)

PIELepidermis vivaestrato córneo

MUCOSA ORALMASTICATORIA

MUCOSA ORALRECUBRIMIENTO

------

casi ausentes

casi ausentes

desmosomas+

lípidos laminares

50%

abundantes

presentes---

significativas

significativas