FUNCIÓN DE LAS PROTEÍNAS -...
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FUNCIÓN DE LAS PROTEÍNASDE LAS PROTEÍNAS
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PROTEÍNAS.- PUEDEN DESEMPEÑAR DIVERSAS FUNCIONES BIOLÓGICAS
a) Enzimas.- Actividad catalítica
b) Hormonas
c) Anticuerpos
d) Receptores en membranas
Reconocimiento específicode ligandos, sin transformarlo
d) Receptores en membranas
e) Unión de alguna especiepara transporte
f) Acarreadores en membranas:- reconocimiento, transporte y a menudo, actividad catalítica
g) Estructurales.- Andamios moleculares
de ligandos, sin transformarlo
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CLASIFICACIÓN DE LAS PROTEÍNAS DE ACUERDO A SUNIVEL DE ESTRUCTURACIÓN:
PROTEÍNAS FIBROSAS.- Constan mayoritariamente de un único tipo deestructura secundaria (a-QUERATINA, COLÁGENO)
DAN SOPORTE, FORMA Y PROTECCIÓN EXTERNA
PROTEÍNAS GLOBULARES.- Contienen varios tipos de estructurasecundaria (MIOGLOBINA)
SON ENZIMAS Y PROTEÍNAS REGULADORASQUE TIENEN PATRONES DE PLEGAMIENTO MUY COMPLEJOS
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UNA FUNCIÓN IMPORTANTE QUE PUEDEN DESEMPEÑARLAS PROTEÍNAS ES LA CATÁLISIS DE LAS REACCIONESEN SISTEMAS BIOLÓGICOS:
ENZIMASENZIMAS
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LA ACTIVIDAD CATALÍTICA DEPENDEDE LA INTEGRIDAD DE SU CONFORMACIÓNPROTEICA NATIVA
ADEMÁS PUEDEN REQUERIR DE OTROS COMPONENTESQUÍMICOS ADICIONALESQUÍMICOS ADICIONALES
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LOS ENZIMAS CATALIZAN REACCIONES DE MANERA EFICAZ Y ALTAMENTEESPECÍFICA
INTERACCIÓN PRECISA DEL ENZIMA-SUSTRATO
COMPLEJA ESTRUCTURACIÓN PROTEICA
ESPECIFICIDAD
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¿CÓMO SON?
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QUIMOTRIPSINA LIBRE
SITIO ACTIVO
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ATAQUE NUCLEOFÍLICO SOBRE ELCARBONILO DEL ENLACE PEPTÍDICO
INTERMEDIARIO TETRAHEDRICODE VIDA CORTA
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SITIO ACTIVO
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LAS PROTEASAS O PROTEINASAS O PEPTIDASAS
ENZIMAS QUE ROMPEN ENLACES PEPTÍDICOS DE OTRAS PROTEÍNAS
SERIN-PROTEASAS ZINC-PROTEASAS ASPARTIL-PROTEASAS CISTEIN-PROTEASAS
ROMPEN EN SITIOS ESPECÍFICOS
PROTEASAS DE SERINA Tienen prácticamente el mismo mecanismo catalítico
Contienen la tríada catalítica: Ser, Asp, His
TRIPSINA rompe después de una Arginina o LisinaQUIMOTRIPSINA rompe después de un aminoácido con R hidrofóbico
SUBTILISINA rompe después de un aminoácido con un R pequeño no polar
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MECANISMOS DE CATÁLISIS ENZIMÁTICA
1.- CATÁLISIS ÁCIDO – BASE
2.- CATÁLISIS COVALENTE
3.- CATÁLISIS POR IONES METÁLICOS
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AMINOÁCIDOS IMPLICADOS EN CÁTALISIS ÁCIDO-BASE GENERAL
RESIDUO ÁCIDO GENERAL BASE GENERALDE AMINOÁCIDO (DADOR DE H+) (ACEPTOR DE H+)
CÁTALISIS COVALENTEAMINOÁCIDOS Y COFACTORES SIRVEN COMO NUCLEÓFILOS PARA FORMARENLACES COVALENTES TRANSITORIOS ENTRE EL ENZIMA Y EL SUSTRATO
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ESTABILIZACIÓN DEL ESTADO DE TRANSICIÓN EN LAS PROTEASAS DE SERINA
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CARBOXIPEPTIDASA A
CATÁLISIS
EL MECANISMO ES CONCERTADO (VARIOS FENÓMENOS SIMULTÁNEOS)
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Sitio activoo
Sitio catalítico
Región tridimensional de la proteína
Une al sustrato específicamente, mediante un reconocimiento estructural complementario
Es una región pequeña comparada con la magnitudtotal de la proteína
Es una hendidura en la estructura de la enzima, localizada más o menos superficialmente en el cuerpo de la enzima
CARACTERÍSTICAS DEL SITIO CATALÍTICO O SITIO ACTIVO
Sitio catalítico reconocimiento estructural complementario
Contiene a los grupos catalíticos y a los cofactores, si los hay
La interacción de éste, con el sustrato es no – covalente, por tanto, es reversible
Es hidrofóbico, aunque puede tener a.a. polares y aún cargados
Tiene capacidad de “orientar” al sustrato
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LAS ENZIMAS PUEDEN REQUERIR DE COFACTORES PARA SU ACTIVIDAD
COFACTOR
Uno o varios ionesInorgánicos
Una molécula orgánica
PEQUEÑA SE LLAMA COENZIMA
UNIÓN FUERTE SE LLAMAGRUPO PROSTÉTICO
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VITAMINA COENZIMA REACCIÓN EN LA QUE ESTÁ INVOLUCRADA
Tiamina (vitamina B1) Tiamina pirofosfato Activación y transferencia de aldehídos
Riboflavina (vitamina B2) Flavin mononucleótido o FMN; flavin adenin dinucleótido o FAD+,
Oxidación-reducción
Niacina Nicotin amida adenin dinucleótido o NAD+; Nicotin amida adenin dinucleótido fosfato o NADP+
Oxidación-reducción
LAS COENZIMAS SE DERIVAN DE LAS VITAMINAS
fosfato o NADP+
Ácido pantoténico Coenzima A Activación y transferencia de grupos acilo
Piridoxina Fosfato de piridoxal Reacciones que involucran la activación de aminoácidos
Biotina Biotina Activación y transferencia de CO2
Ácido lipoico Lipoamida Activación del grupo acilo:oxidación-reducción
Ácido fólico Tetrahidrofolato Activación y transferencia de grupos funcionales de un sólo carbono
Vitamina B12 Adenosil cobalamina; metil cobalamina
Isomerizaciones y transferencia de grupos metilo
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ESTRUCTURA DE LAS COENZIMAS
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ESTRUCTURA DE LAS COENZIMAS
Pirofosfato de tiamina
Biotina
Ácido ascórbico
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Nomenclatura de las enzimas
b) Nombre sistemáticoa) Reacción que catalizab) Clase c) Subclase d) Número
Tipos de enzimas según la reacción que catalizan:
a) Nombre común: sustrato o producto + terminación asa
1) Oxidoreductasas.- Reacciones redox que involucran transferenciade electrones
2) Transferasas.- Reacciones de transferencia de grupos funcionales
3) Hidrolasas.- Reacciones de hidrólisis
4) Liasas.- Crean dobles enlaces
5) Isomerasas.- Reacciones de isomerización
6) Ligasas.- Formación de puentes con rompimiento de ATP
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¿QUÉ HACEN?
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LAS ENZIMAS MODIFICAN LAS VELOCIDADES DE REACCIÓN PERO NO LOSEQUILIBRIOS
LA ENERGÍA LIBRE (G) ES UNA FUNCIÓN TERMODINÁMICA QUE PERMITECOMPRENDER A LOS ENZIMAS
DOS CONSIDERACIONES DE UNA REACCIÓN:
1) La diferencia de energía libre (G) entre los productos y reactantes
2) La energía requerida para iniciar la conversión de los reactantes a productos2) La energía requerida para iniciar la conversión de los reactantes a productos
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S PE
nerg
ía li
bre
Estado de transición
Coordenada de reacción(cambios químicos)
Energ
ía li
bre
Estadobasal
Estadobasal
DETERMINALAESPONTANEIDADDE LA REACCIÓN
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EL G ENTRE REACTANTES Y PRODUCTOS INDICA EL EQUILIBRIODE LA REACCIÓN
LOS ENZIMAS ACELERAN ESTE PASO¿CÓMO LO HACEN?
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S PE
ne
rgía
libre
Estado de transición S
Energía librede activación
MÁSLENTA
BARRERAENERGÉTICA
Coordenada de reacción(cambios químicos)
Ene
rgía
libre
Estadobasal
Estadobasal
Energíalibre
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Energ
ía li
bre
Estado de transición S
LOS ENZIMAS FACILITAN LA FORMACIÓN DEL ESTADO DE TRANSICIÓN
(Proporcionando una superficie complementaria a su estereoquímica, polaridado carga)
Coordenada de reacción(cambios químicos)
Energ
ía li
bre
Estadobasal
Estadobasal
Energíalibre
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• Las enzimas disminuyen la energía de activación de las reacciones que catalizan, pero no modifican la constante de equilibrio
• Por tanto aceleran en igual proporción la velocidad de la reacción en las dos direcciones
AUMENTOS EN LA VELOCIDAD DE ENTRE5 A 17 ÓRDENES DE MAGNITUD
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¿CÓMO FACILITAN LOS ENZIMAS LA DISMINUCIÓN DE LAENERGÍA LIBRE DE ACTIVACIÓN?
FAVORECER LA FORMACIÓN DE ESTADOS DE TRANSICIÓN:
1) A TRAVÉS DE LA FORMACIÓN DE ENLACES COVALENTESDURANTE LA CATÁLISIS(ENTRE SUSTRATOS Y LAS CADENAS LATERALES DE CIERTOSRESIDUOS DE AMINOÁCIDOS, IONES METÁLICOS Y COENZIMAS)
2) POR MEDIO DE INTERACCIONES NO COVALENTES ENTRE EL ENZIMAY EL SUSTRATO
ENERGÍA DE FIJACIÓNEs aquella energía proveniente de la interacción enzima-sustrato
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ENERGÍA DE FIJACIÓN PERMITE:
LA ESPECIFICIDAD Y LA CATÁLISIS
LAS INTERACCIONES DÉBILES ESTÁN OPTIMIZADAS EN EL ESTADODE TRANSICIÓN
EL SITIO CATALÍTICO DE LOS ENZIMAS SON COMPLEMENTARIOS NOA LOS SUSTRATOS per se SINO A LOS ESTADOS DE TRANSICIÓN
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MODELO DE LA LLAVE-CERRADURA
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MODELO DEL AJUSTE INDUCIDOPostulado por Daniel Koshland en 1958
Disminución de los movimientos de los sustratos que reaccionanREDUCCCIÓN DE LA ENTROPÍA
La formación de enlaces débiles enzima-sustrato da lugar a la DESOLVATACIÓNDEL SUSTRATO (las interacciones reemplazan los puentes de hidrógenoque existan entre el sustrato y el agua en disolución)
CAMBIO CONFORMACIONAL del enzima cuando se fija el sustrato
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FACTORES FÍSICOS O FISICOQUÍMICOS QUE PUEDEN AFECTAR LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
1. pH2. TEMPERATURA3. FUERZA IÓNICA4. CONSTANTE DIELÉCTRICA DEL MEDIO
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Efecto de la temperatura en la actividad enzimática
Actividadde laenzima
Temperatura óptima
20º C 30º C 60ºC
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Efecto del pH en la actividad enzimáticapH óptimo
ACTIVI
Tripsina Colinesterasa Pepsina Papaína
IDAD
8
pH8
pH2 4
pH5 8
pH
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E + S ES E + P
Sitio activo
Sustrato
[Enzima-sustrato]
+
Producto
Sitio activo
Enzima
Sitio activo+Sitio activo
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CINÉTICA ENZIMÁTICA.- Disciplina que se encarga deestudiar el mecanismo de una reacción catalizadaenzimáticamente.
OBJETIVO.- Determinar la velocidad de la reacción yevaluar como se ve modificada ésta enrespuesta a cambios en los parámetrosexperimentales
VELOCIDAD= Cantidad de sustrato desaparecido oproducto formado por la enzima por unidad de tiempo
Por tanto sus unidades soncantidad de compuesto sobre unidad de tiempo:
moles mmoles
nmolesgramos
miligramosmgramos
hora
minuto
segundo
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E + S ES E + PS P
ESTADOPRE-ESTACIONARIO
1) ESTADO PRE-ESTACIONARIO = HAY EXCESO DE SUSTRATO Y AUMENTALA CONCENTRACIÓN DE ES(ES RÁPIDO, DURA MICROSEGUNDOS)
2) ESTADO ESTACIONARIO = LA CONCENTRACIÓN ENZIMA-SUSTRATOPERMANECE APROX. CONSTANTE
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RE
AC
CIÓ
NV
EL
OC
IDA
DD
EL
AR
EA
CC
IÓN
Concentración del sustrato
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MODELO DE Leonor MICHAELIS -Maud MENTEN
E + S [ES] E + Pk1
K-1
k2 1
Relaciona velocidad de la reacción con [S] y [E]
Vo = k2 [ES] 2Vo = k2 [ES]
Queremos saber cuánto ES se forma
Velocidad de formación de ES = k1 [E][S] 3
Velocidad de desaparición de ES = (k-1 + k2) [ES] 4
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En el estado estacionario, las velocidades de formación y desapariciónde [ES] son iguales, donde [ES] es constante, mientras que [Reactivos] y [Productos] cambian
k1 [E] [S] = (k2 + k3) [ES] 5
[ES] = [E] [S](k2 + k3)/k1
6
Definimos una nueva constante: (para el denominador)
Km = constante de Michaelis
Km = k2 + k3
k1
7
Sustituimos en 6
[ES] = [E] [S]Km
8
Km es independiente de la concentración del enzimay la de sustrato
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Asumiendo que ponemos un gran exceso de S con respecto a E, entonces [S]va a ser teóricamente la inicial o sea el total de [S].
Con respecto a [E], ésta se va a estar combinando con él. Va haber también E libre.
[E] = [Etotal] - [ES] 9
Sustituyendo para [E] en 8
[ES] = ([Etotal] - [ES] ) [S]Km
10Km
[ES] = [Et] [S] / Km1 + [S] / Km
11
[ES] = [Et] [S]______ [S] + Km
12 Vo = k2 [ES]
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V = k2 [Et] [S]__ [S] + Km
13
Ya que la velocidad máxima (Vmax) se alcanza cuando los sitios de la enzima están saturados con sustratos, o sea cuando [S] >> Km, y entonces
[S]____ [S] + Km
Se aproxima a 1[S] + Km
entonces
Vmax = k2 [Et] 14
sustituyendo 14 en 13
V = Vmax ___[S] ___[S] + Km
Km = [S] a la cual la velocidad de la reacción tienela mitad de su valor máximo
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RE
AC
CIÓ
N
V = Vmax ___[S] ___[S] + Km
VE
LO
CID
AD
DE
LA
RE
AC
CIÓ
N
Concentración del sustrato
[S] + Km
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DETERMINACIÓN DE LA VELOCIDAD INICIAL (Vo)
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GRÁFICA DE DOBLES RECÍPROCOS O DE LINEWEAVER-BURK(TRANSFORMACIÓN DE LA ECUACIÓN DE MICHAELIS-MENTEN)
Vo = Vmax ___[S] ___[S] + Km
INVERSO 1 = Km + [S]Vo Vmax [S]
1 = Km + [S]Vo Vmax [S] Vmax [S]
Pendiente
1 = Km + 1Vo Vmax [S] Vmax
Ecuación de Lineweaver-Burk
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SIGNIFICADO DE LA KM Y VMAX
La KM es un valor de concentración que resulta muy útilpara asegurar una catálisis efectiva.Puede ser considerada como una medida de la afinidad deun enzima por su sustrato
La V es la máxima velocidad que se alcanza cuandoLa VMAX es la máxima velocidad que se alcanza cuandoen el medio de reacción todos los enzimas tienen los sitiosactivos ocupados
KcatEs una constante de velocidad que describe la velocidadlimitante de cualquier reacción en condiciones de saturación
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Kcat = NÚMERO DE RECAMBIO
Equivale a expresar el número de moléculas de sustrato convertidas en producto por unidad de tiempo en una sola molécula de enzima cuando esta se encuentra saturada
Kcat= Vmax / [E]t= Número de recambio en el sitio catalítico por seg
Kcat/ Km= Medida de la eficiencia catalítica si [S]<<<KmEn esta condición, la velocidad de la enzima está sólocontrolada por la difusión de S al sitio catalítico
Algunos enzimas tienen una kcat/Km en el intervalo 108-109 M-1seg-1, es decir transforman al sustrato apenas llega
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La actividad específica es la velocidad de una enzima expresada en términos de la cantidad de enzima que produce esa velocidad
Unidades de velocidad
Unidades de cantidad de enzima
La actividad de una enzima se puede expresar en términos de la velocidad por la cantidad de la enzima
Actividad específica
Actividad específica = mmoles / min / mgmmoles / min / mg
nmoles / min / mg
mg (de producto) / min / mg
mg (de producto) / min / mg
velocidad cantidad de enzima
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LOS ENZIMAS PUEDEN SER INHIBIDOS
Los inhibidores enzimáticos son agentes moleculares queInterfieren en la catálisis, haciendo más lentas odeteniendo las reacciones.
Pueden ser reversibles o irreversiblesPueden ser reversibles o irreversibles
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INHIBIDORES COMPETITIVOS
INHIBIDORES ACOMPETITIVOS
INHIBIDORES MIXTOS
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Ki o constante de inhibiciónLa Ki es la constante de equilibrio de fijación de un inhibidor a una enzimaEs otra de las constantes cinéticasSu cálculo depende del tipo de inhibición de que se trate y por tanto del inhibidor y de la enzima
1/V
1/S
INHIBICIÓN COMPETITIVA
INHIBICIÓN MIXTA
INHIBICIÓN ACOMPETITIVA
1/S