Fisiopatologia Osea

7An. Sist. Sanit. Navar. 2003 Vol. 26, Suplemento 3

RESUMENEl tejido seo es uno de los mayores del organis-

mo, con funciones claras: servir de soporte y protec-cin de las partes blandas, sustento del movimientocon el anclaje de los msculos, reservorio de minera-les y almacn interactivo de la mdula sea. Para ejer-cer todas estas funciones el hueso debe mantener sucalidad, concepto en el que se integran tanto su gradode mineralizacin como la microarquitectura y la capa-cidad de restaurar las lesiones, aspectos que se reco-gen en la definicin amplia de osteoporosis: Unaenfermedad sistmica del esqueleto, caracterizada poruna baja masa sea y un deterioro de la microarqui-tectura del tejido seo, que comportan un aumento dela fragilidad del hueso y el consecuente incremento delriesgo de fracturas, si bien desde el punto de vista cl-nico es necesario centrarnos en la mineralizacin,aspecto cuantificable, entendiendo como osteoporosisun descenso de la masa sea mayor de 2,5 desviacio-nes estndar inferior a la de las pacientes jvenessanas. En el artculo se revisan los aspectos fisiopato-lgicos que influyen en el desarrollo de este frecuentecuadro clnico.

Palabras clave. Fisiopatologa sea. Osteoporosis.

ABSTRACT

The bone tissue is one of the largest of theorganism, with clear functions: to serve as a supportand protection for the soft parts, as support formovement with the anchorage of the muscles, asmineral reserve and as interactive storage of the bonemarrow. To exercise all these functions the bone mustmaintain its quality, a concept that combines its degreeof mineralisation, its microarchitecture and itscapacity to repair lesions, aspects that are included inthe broad definition of osteoporosis: A systemicdisease of the skeleton, characterised by a low bonemass and a deterioration of the microarchitecture ofthe bone tissue, which jointly result in an increase inbone fragility and the consequent increase of the riskof fractures, although from the clinical point of viewwe have to centre our attention on mineralisation, aquantifiable aspect, understanding as osteoporosis afall in bone mass greater than 2.5 standard deviationsbelow that of young healthy patients. This articlereviews the physiopathological aspects that influencethe development of this frequent clinical picture.

Key words. Bone physiopathology. Osteoporosis.

Fisiologa y fisiopatologa seaPhysiology and bone physiopathology

J. Lafita

Correspondencia:Javier Lafita TejedorEndocrinologa. Centro de Consultas ExternasPrncipe de VianaIrunlarrea, 331008 PamplonaTfno. 848 42 20 38

Servicio de Endocrinologa. Centro de ConsultasExternas Prncipe de Viana. Pamplona

An. Sist. Sanit. Navar. 2003; 26 (Supl. 3): 7-15.

J. Lafita

8 An. Sist. Sanit. Navar. 2003 Vol. 26, Suplemento 3

OSTEOPOROSIS. FISIOPATOLOGASEA

El tejido seo constituye uno de los sis-temas mayores del organismo, constituidopor una matriz mineralizada y una fraccincelular muy activa. Entre sus funcionesdestacan: servir de sustento y proteccina las partes blandas, ser anclaje musculary base de los movimientos, as como cons-tituir un gran reservorio de iones como elcalcio, que se liberarn de forma controla-da, acorde a las necesidades de cadamomento, y por ltimo, no por ello menosimportante, servir de almacenaje activo dela mdula sea, interaccionando con lasclulas precursoras de la hematopoyesis.

El mantenimiento de la funcin desoporte requiere una correcta integracinde dos aspectos esenciales en fisiopatolo-ga sea: la densidad sea y la calidad delhueso, entendida como: arquitectura,recambio, acmulo de lesiones y minerali-zacin correctas. El desequilibrio de estosfactores va a condicionar un aumento de lafragilidad sea e incremento del riesgo defracturas, con sus importantes costes sani-tarios y sociales. En este sentido, las esta-dsticas publicadas son preocupantes; laprobabilidad de que una persona de 50aos desarrolle una fractura de caderadurante su vida es del 14 % para mujeresblancas y del 5 a 6% para varones1, ascomo el 25% de las mujeres postmenopu-sicas desarrollarn algn tipo de deformi-dad vertebral2. Simplemente estas pincela-das epidemiolgicas nos hacen compren-der la magnitud del problema, ya quebuena parte de estas fracturas se van aseguir de largos perodos de hospitaliza-cin, salpicados de complicaciones, dismi-nucin de calidad de vida, prdida de jor-nadas de trabajo, etc., costes tanto direc-tos como indirectos, que multiplicadospor la poblacin de riesgo suponen unacifra ingente. Tampoco es pequeo elcoste de los diversos estudios diagnsti-cos, para seleccionar la poblacin de ries-go, as como los tratamientos ensayados,dada la magnitud de la poblacin suscepti-ble de tratar; por lo que es imprescindibleajustar los parmetros de coste-eficacia ycoste-beneficio, para adoptar polticasadecuadas, basadas en la evidencia3. En

este aspecto no debemos olvidar que lasalud del hueso refleja tanto la genticacomo la biografa de cada individuo, por loque sera recomendable la educacinpoblacional sobre hbitos saludablesdesde el punto de vista seo (alimenta-cin, ejercicio, txicos, etc).

La osteoporosis se ha definido como:una enfermedad sistmica del esqueleto,caracterizada por una baja masa sea y undeterioro de la microarquitectura del tejidoseo, que comportan un aumento de la fra-gilidad del hueso y el consecuente incre-mento del riesgo de fracturas4. Esta defini-cin subraya que adems de la masa sea,la estructura del hueso tambin juega unimportante papel patognico en las fractu-ras. No obstante, no es sencillo cuantificarestos aspectos, tanto en estudios clnicoscomo epidemiolgicos, por lo que la OMSha propuesto una definicin basada en ladensidad mineral sea, cualidad fcilmentecuantificable, aceptando el diagnstico deosteoporosis en los casos en que la densi-dad mineral sea es igual o menor a 2,5desviaciones estndar inferior a la mediaencontrada en columna, caderas o muecasde mujeres adultas, jvenes y sanas5. Esteparmetro corresponde al T-score 2,5, enlos estudios de densidad mineral sea. Noest claro cmo aplicar este criterio diag-nstico en otros grupos, como pueden ser:nios, varones y distintos grupos tnicos;debido a las claras diferencias que existenentre ellos, tal y como se ha demostradotambin en poblacin espaola, por ejem-plo respecto a la influencia del sexo en ladensidad mineral sea6.

Los cambios de masa sea se ha asumi-do que son secundarios a cambios en elbalance entre la resorcin y formacinseas, procesos generalmente acoplados,con matizaciones, a lo largo de la vida; asdurante la infancia y adolescencia existeuna elevada resorcin sea, pero con unaformacin de hueso todava mayor, con elresultado de aumento de la masa esquelti-ca. Esta situacin anablica llega al picomximo de masa sea aproximadamente enla tercera dcada, tras la cual, habitualmen-te, la resorcin del hueso supera la forma-cin, con prdida progresiva de masa sea.


FISIOLOGA Y FISIOPATOLOGA SEA

Los mecanismos patognicos que sehan implicado en el desarrollo de una bajamasa sea son7:

1. Fallo en la consecucin de un pico demasa sea ptimo; aspecto, en parte condi-cionado genticamente, sobre el que influ-yen diversos factores ambientales: estilo devida, dieta, actividad fsica, etc. durante laetapa de crecimiento esqueltico.

2. Incremento en la resorcin sea.Mecanismo implicado en la mayora depacientes con osteoporosis; con una regu-lacin compleja, como analizaremos msadelante, en la que influyen citokinas desntesis local, aspectos hormonales tpicosde la edad (dficit de estrgenos, hiperpa-ratiroidismo secundario, etc), cambios enla respuesta al ejercicio, etc.

3. Formacin sea inadecuada, bienpor resorcin excesiva, que no permite laformacin de nuevo hueso, al perderseparte de los elementos en la que sta sesustenta; bien por alteracin de la regula-cin osteoblstica, por factores locales osistmicos.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LACONSECUCIN DE UN PICO DEMASA SEA ADECUADO

El tejido seo, al igual que el resto detejidos del organismo humano, sufre unproceso de crecimiento y desarrollo,desde la vida intrauterina hasta la edadadulta. ste es un proceso dinmico, en elque estn implicados los procesos demodelado (control del crecimiento y mor-fologa del hueso) y remodelado (equili-brio entre resorcin y formacin). Elmomento culminante del desarrollo, en elque se llega al mximo de mineralizacinsea, parece alcanzarse en la tercera dca-da de la vida; a partir de la cual se consta-ta una prdida progresiva, que va a servariable, en dependencia de los hbitosdietticos, ejercicio, txicos, enfermeda-des, etc. Por ello, desde el punto de vistade la prevencin de la osteoporosis, noslo va a ser importante conseguir que lapendiente de prdida de densidad seasea lo menos pronunciada posible, sinotambin conseguir la mayor masa sea fac-tible, en el periodo crtico de crecimiento ydesarrollo.

El estudio de las diversas etapas evolu-tivas en la formacin sea ha recibido graninters, si bien todava los resultados delos trabajos realizados son conflictivos, yaque todava no se ha estndarizado elmtodo ideal de estudio en estas fases. Asla absorciometra de rayos X de dobleenerga (DXA) est muy influida por loscambios de tamao del hueso y del tejidocircundante8, que se ha intentado mejorarutilizando sistemas de correccin9. Latomografa axial computarizada permiteeliminar algunas de las limitaciones delmtodo anterior10 y estn pendientes deestandarizacin otros mtodos como laResonancia Magntica Nuclear y Ecografa.

La edad exacta en la que se llega a con-seguir el pico de edad sea, por los estu-dios realizados con las limitacionescomentadas, parece diferir entre el esque-leto axial y el apendicular, as como entrehombres y mujeres. El esqueleto axial, enmujeres, parece llegar al pico de masasea en la segunda dcada de la vida, pocodespus del momento de la consecucinde la madurez sexual11, sin embargo siguesiendo controvertido si se incrementan lasdimensiones transversales en las vrte-bras de varones, tras haber concluido elcrecimiento longitudinal, en la edad adul-ta12. En el esqueleto apendicular se apre-cian importantes diferencias, con edadesdel pico de masa sea, que se ha descritooscilan desde los 18 a los 35 aos13.

El tamao del esqueleto y la densidadmineral sea son similares en nios y niasen edad prepuberal, sin embargo entre elcomienzo de la adolescencia y la edadadulta la masa esqueltica se duplica. Latasa de incremento de altura y remodeladoseo son ms intensos en el comienzo dela pubertad, con una ganancia de masasea del 25% en los 2 aos de mayor velo-cidad de crecimiento, para declinar pro-gresivamente. El patrn de crecimientoentre nios y nias difiere claramente; aslos nios siguen manteniendo un creci-miento prepuberal unos 2 aos ms demedia que las nias y el pico de crecimien-to puberal dura 4 aos en lugar de 314.Estas diferencias comportan que los niosculminen esta etapa con un 10% ms dealtura y un 25% de masa sea. Tras el picode velocidad de crecimiento, en ambos

J. Lafita


sexos, se llega al 90 % de la talla adulta,con slo el 57% de la densidad mineralsea; llegando al 90% aproximadamente alos 18 aos15.

El esqueleto humano est formado porun 85% de hueso cortical y un 15% dehueso esponjoso, siendo este ltimo elms dependiente de los cambios hormona-les del periodo puberal, con mediacin dehormonas sexuales y posiblemente de hor-mona de crecimiento (GH) y su mediadorel factor de crecimiento insulnico I (IGF-I).El hueso cortical, por ejemplo las difisisde los huesos largos, crece en longitud porosificacin encondral de los cartlagos decrecimiento, sin embargo, el mecanismode crecimiento en grosor viene determina-do por aposicin subperistica de nuevohueso, controlando el grosor del hueso uncomplejo mecanismo de resorcin y aposi-cin de tejido seo en la superficie endos-tal. Se ha asumido, generalmente, que elcrecimiento de la difisis del fmur esdependiente de factores mecnicos decarga, lo que se confirma por la inexisten-cia de diferencias entre sexos, si se corre-laciona con el tamao corporal; frente a lasdiferencias encontradas en los casos deosificacin encondral, como los cuerposvertebrales, en cuya mineralizacin noparece influir las cargas mecnicas quesoporta16.

Adems de las diferencias que hemoscomentado en la consecucin del pico demasa sea, segn sexos y tipo de hueso,existen unos determinantes que van ainfluir en las diferencias individuales quese aprecian en los estudios poblaciona-les15:

Gentica. En los estudios poblaciona-les realizados se ha apreciado que las 3/4partes de la varianza en el pico de masasea es atribuible a la gentica; conver-giendo los datos de estudios madrehija,hermanas, gemelos, etc. No obstante laherencia de la osteoporosis no sigue unpatrn monognico, sino que se considerauna patologa polignica, que procede dela interaccin de alelos polimorficos comu-nes con mltiples factores ambientales17.

Etnia. Los estudios epidemiolgicoshan demostrado que la incidencia de frac-turas es mucho menor en personas de raza

negra que en los caucsicos; apreciandoen estudios mediante tomografa computa-rizada que la densidad y el tamao de loshuesos es mayor en los primeros, tanto enel esqueleto apendicular como axial18. Exis-ten datos limitados respecto a otras razas,pero parece que los jvenes asiticos e his-panos tienen una masa sea similar a loscaucsicos.

Ejercicio fsico y calcio diettico.

Situacin hormonal. El crecimiento ydesarrollo esqueltico requieren de unainteraccin adecuada de diversas hormo-nas: hormonas sexuales, GH, IGFs y hor-monas tiroideas. La existencia de osteope-nia en pacientes con hipogonadismo hipo-gonadotrpico confirma la importancia delas hormonas sexuales en la adquisicinde masa sea. El receptor andrognicomedia los efectos de la testosterona en elhueso, pero su funcin hormonal sueleejercerse despus de su transformacin aestrgenos, tras su aromatizacin, por loque se puede considerar a los estrgenoscomo las hormonas sexuales ms impor-tantes en el desarrollo esqueltico. Dehecho, en varones con dficit de aromata-sa se aprecia una osteoporosis grave, aso-ciada a un fenotipo que incluye: estaturaalta, caracteres sexuales secundarios nor-males y retraso en el cierre de los cartla-gos epifisarios19. Los nios con dficit deGH presentan un retraso en la mineraliza-cin sea, en parte condicionada por elmenor tamao de sus huesos; el efecto deesta hormona, en su mayor parte estmediada por IGF-I. La funcin tiroidea tam-bin va a ser importante es esta fase dedesarrollo, as las nias con hiperfuncintiroidea presentan una disminucin demasa sea, tanto a nivel de columna lum-bar, como en el esqueleto apendicular.

Estilo de vida. Adems de los comen-tados, otros factores tambin pueden limi-tar la adquisicin de masa sea, talescomo la vida sedentaria, cada vez ms fre-cuente en adolescentes que estn incre-mentando el tiempo en actividades comover televisin, uso de ordenadores, video-juegos, etc. Tambin el inicio del tabaquis-mo a una edad temprana influye en lamineralizacin sea, as como el hbitoenlico.



REGULACIN DE LA RESORCINSEA

El proceso de resorcin sea est con-trolado por una compleja interaccin entrelas clulas osteoblsticas y osteoclsticas(Fig. 1). Las clulas encargadas de esteproceso son los osteoclastos, clulas mul-tinucleadas que proceden de precursoresde la hematopoyesis, de la lnea monocito-macrofgica, activadas por las clulas delestroma, de la lnea osteoblstica, queexpresan el ligando del activador delreceptor de NFB (RANKL), el efector para-crino para la activacin de osteoclastosbuscado durante largo tiempo. El RANKL,tras unirse a su receptor (RANK) en losproosteoclastos, estimula de forma poten-te todos los aspectos de la actividad osteo-clstica: aumenta la diferenciacin, incre-menta la actividad y disminuye la apopto-sis de los osteoclastos. El RANKL es nece-sario y suficiente para la activacin osteo-clstica, requiriendo de otros factores per-misivos. A la interaccin RANKL-RANK seopone el seuelo del receptor osteoprote-gerina (OPG), que evita la activacin de los

osteoclastos, ligando al RANKL e impidien-do su unin al receptor20. Para la osteo-clastognesis tambin es necesario el fac-tor estimulador de colonias de macrfagos(M-CSF), que pueden sintetizar los osteo-blastos, que se liga al receptor c-fms, incre-mentando la replicacin de los osteoclas-tos.

El papel de las citokinas sigue siendocontrovertido, explicando la interaccinde las clulas de la mdula sea con lasclulas de la lnea osteoblstica; as lainterleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6),factor de necrosis tumoral (TNF ) yprostaglandina E2 parecen incrementar laactivacin osteoclstica; sin embargo eltransforming growth factor ( TGF ) redu-cira la prdida sea, incrementando laapoptosis de los osteoclastos.

Las hormonas sistmicas, que estimu-lan la resorcin sea, generalmente, noactan directamente sobre los precursoresde clulas osteoclsticas, sino sobre lasclulas del estroma-osteoblsticas. Tantola parathormona (PTH), 1,25 dihidroxi-vita-mina D y las hormonas tiroideas (HT),

Monocitos Linfocitos T

Preosteoclastos

Osteoclastos

IL-1TNF

TNF

RANKL RANKL

M-CSF

IL-6PGE2

M-CSF

OPG

TGF

Apoptosis

Factores estimuladores

Factores inhibidores

Figura 1. Mecanismos de regulacin de la resorcin sea.

J. Lafita


incrementan la expresin de RANKL eneste tipo celular, as como, en algunoscasos, inhiben la sntesis de OPG con unefecto neto de incremento de la resorcinsea7.

El efecto de los estrgenos parece serindirecto, a travs de la regulacin dediversos mediadores, ya que su papel decontrol en el sistema RANKL-RANK, selleva a cabo exclusivamente incrementan-do los niveles de OPG efecto que se poten-cia con su papel supresor sobre la sntesisde: IL-1, IL-6, PGE2, GM-CSF y TNF, fre-nando la diferenciacin y activacin de losproosteoclastos. Los estrgenos tambinactan sobre los osteoclastos ya activa-dos, incrementando su apoptosis, tantodirectamente como potenciando la snte-sis de TGF 21. La otra hormona que influyesobre la resorcin sea, la calcitonina,inhibe directamente la actividad osteocls-tica, si bien de forma transitoria, por unfenmeno rpido de regulacin (downregu-lation) de sus receptores, expresadossobre los osteoclastos.

Adems de los mecanismos comenta-dos, cuyo papel individualizado todava noest muy claro en la patogenia de la osteo-porosis, existen otros factores locales, quepueden condicionar el nivel de resorcinsea; por ejemplo, un nivel elevado de cal-cio, en el borde en cepillo de los osteo-clastos, es capaz de inducir su apoptosis.

El proceso de resorcin puede llegar aincrementar la fragilidad sea, ms all delo esperable simplemente por la disminu-cin de la densidad mineral. En las espcu-las del hueso esponjoso se producen ero-siones, durante la resorcin as comoaumento de porosidad en el hueso corti-cal; si el fenmeno se repite varias vecesen el mismo territorio, el resultado ser deprdida del armazn, sobre el que deberasustentarse el fenmeno acoplado de for-macin sea, y tambin discontinuidad delas espculas. Adems, el proceso de for-macin sea requiere ms tiempo que elde resorcin, por lo que si el recambioseo est muy acelerado, se comprometela mineralizacin, con posterior incremen-to de la fragilidad del hueso. Todo elloexplicara la asociacin, independiente deotros factores, del riesgo de fracturas con

una tasa elevada de resorcin sea (valo-rada por marcadores bioqumicos); ascomo que la inhibicin teraputica de lareabsorcin puede conseguir resultados,en cuanto a la prevencin de fracturas,superiores a los esperables por el meroaumento de la masa sea22.

REGULACIN DE LA FORMACINSEA

Adems de los mecanismos ya comen-tados: alteraciones en la consecucin delpico de masa sea y de la resorcin sea,en la patogenia de la osteoporosis tambinpuede jugar un papel importante la inca-pacidad de sintetizar hueso, de formaequilibrada, con las necesidades del tejidoseo. Ya hemos comentado previamente,que durante la infancia y adolescencia, elproceso de resorcin sea est claramenteaumentado, sin embargo la formacin, fun-damentalmente por modelado seo (for-macin de hueso nuevo sin requerir resor-cin sea previa), es capaz de superarlo,con resultado de aumento de masa sea.

Las clulas implicadas en la formacinde hueso, los osteoblastos, proceden delas clulas del estroma, que han sufrido unproceso de diferenciacin mediante la inte-raccin de factores locales y sistmicos;con evidente plasticidad en los precurso-res, que pueden madurar hacia osteoblas-tos o adipocitos, en dependencia del est-mulo a que se ven sometidos. As la activa-cin de los receptores PPAR es capaz deinducir la maduracin de las clulas delestroma hacia adipocitos23, sin que puedadescartarse un papel regulador de la lepti-na, hormona segregada por stos.

Entre las hormonas que regulan la acti-vidad osteoblstica, parece que las querepresentan un papel ms importante son:GH y sus mediadores y las hormonassexuales. A la IGF-1 se le ha atribuido unpapel central en el desarrollo de osteopo-rosis, ya que sus niveles disminuyen pro-gresivamente con la edad, apreciando, enalgunos estudios clnicos, una clara aso-ciacin entre osteoporosis y disminucinde IGF-124. Dada la compleja regulacin deltrasporte de IGFs y sus protenas traspor-tadoras receptores (IGFBPs), a diferen-tes IGFBPs se les han atribuido papeles



contrapuestos de estmulo (IGFBP-5) oinhibicin (IGFBP-4), de la actividad osteo-blstica. Las hormonas sexuales pareceninfluir tambin en la formacin sea, sibien dado su importante papel en la resor-cin sea y la compleja regulacin deambos procesos por factores locales, toda-va su papel no est claramente definido21.Desde el punto de vista hormonal, la dis-minucin de la formacin sea parece serel mecanismo patognico fundamental dela osteoporosis inducida por corticoides,si bien no est claro que el incremento decorticoides juegue un papel patognico enla osteoporosis primaria.

Las clulas de la lnea osteoblsticasegregan diversos factores de crecimiento:unos actan como mitgenos y otros comomodificadores funcionales. Las protenasmorfogenticas seas (BMP), miembros dela superfamilia TGF , tienen la funcin deinducir la diferenciacin de las clulasosteoblsticas, incrementando el pool declulas maduras, siendo reguladas por fac-tores locales25. As, mutaciones de la escle-rostina, protena que inhibe la formacinsea suprimiendo la actividad BMP, pue-den identificarse en familias con una ele-vada masa sea.

En la regulacin osteoblstica tambinse han implicado otros factores de creci-miento como: fibroblast growth factor, pla-telet-derived growth factor; pptidos comoactivina, inhibina, amilina, etc; factores detranscripcin de una familia de factores detranscripcin hematopoytica, factores desealizacin como el low-density-lipopro-tein receptor-related protein-5, etc7. No obs-tante, su papel dista mucho de estar acla-rado en cuanto a la patogenia de la osteo-porosis primaria.

REGULACIN DEL REMODELADOSEO

Aunque por razones didcticas hemosseparado los procesos de resorcin y for-macin seas, estos procesos estn alta-mente acoplados, sin mecanismos inde-pendientes de regulacin. La actividad delos osteoclastos y osteoblastos se combi-na en la denominada unidad multicelularbsica (BMU). Estas unidades miden de 1 a2 mm de longitud y 0,2 a 0,4 mm de anchu-

ra, compuestas por osteoblastos, osteo-clastos, rama capilar, rama nerviosa y teji-do conectivo asociado. En los adultoshumanos se inician unos 3 a 4 millones deestas unidades cada ao, funcionandosimultneamente aproximadamente 1milln, en cada momento. Los osteoclas-tos se adhieren al hueso (origen), produ-cen una excavacin (laguna de Howship),que penetra hacia el objetivo de hueso queva ser reparado (progresin) y entra enreposo (terminacin). En el hueso corticalse produce un tnel, que posteriormenteser rellenado (sistema Haversiano), mien-tras que en el hueso esponjoso se produceun excavado de las trabculas. Tras laapoptosis de las clulas osteoclsticas, lososteoblastos se adhieren y cubren el reaexcavada y segregan el osteoide, que pos-teriormente ser mineralizado. Todava noest totalmente aclarado si la activacinde los osteoblastos se produce en serie, esdecir cuando ha concluido el papel de lososteoclastos, o en paralelo, activacinsimultnea, controlada posteriormentepor factores locales y hormonales. Laesperanza de vida de una BMU es de 6 a 9meses, la velocidad de resorcin 25 /da.El tiempo de supervivencia de los osteo-clastos es de 2 semanas y el de los osteo-blastos de 3 meses. El intervalo de sucesi-vos remodelados en la misma localizacinde 2 a 5 aos, con un recambio del esque-leto del 10% anual26.

En la osteoporosis postmenopasica,el dficit de estrgenos incrementa la fre-cuencia de activacin de las BMU, con unrecambio seo acelerado; se produce unimbalance del remodelado, prolongndosela fase de resorcin (por reduccin de laapoptosis osteoclstica) con acortamientode la fase de formacin. Tambin se pro-duce un incremento de los osteoclastosreclutados, con incapacidad de los osteo-blastos de rellenar el espacio generado21.

Adems del control hormonal, pareceque las fuerzas biomecnicas pueden jugarun papel importante en la gnesis de laosteoporosis. As Frost sugiri la existenciade un mecanostato, sensible a los cambiosde carga esqueltica, capaz de adaptar lamasa sea y su distribucin a las fuerzasmecnicas medioambientales. Con unacarga normal se mantiene la actividad de

J. Lafita


las BMU en el modo denominado de con-servacin esqueltica. Si aumentan las car-gas se induce formacin sea, mediantemodelado y depsito de masa sea sobrelas superficies del hueso. Sin embargo, si semantienen bajas cargas de forma crnica,se induce el modo de remodelado seodenominado de desuso, incrementndoseel recambio en todas las superficies seas,con prdida neta de hueso en la superficieendostal. Los hallazgos encontrados tras ladisminucin de estrgenos son muy simila-res a los del modo denominado de desuso,por lo que se ha hipotetizado que el dficitde estrgenos podra alterar el nivel deequilibrio del mecanostato, con disminu-cin de la sensibilidad del sensor, hasta lle-gar a un nuevo estado de equilibrio27.

MARCADORES BIOQUMICOS DELREMODELADO SEO

Las patologas encuadradas dentro dela enfermedad sea metablica, tal comola osteoporosis que nos ocupa, se caracte-rizan por un desacoplamiento en el proce-so de remodelado seo, bien por incre-mento de la resorcin, disminucin de laformacin o ambos procesos simultnea-mente; por lo que es del mayor inters dis-poner, adems de los datos clnicos y losestudios de imagen, de mtodos bioqumi-cos que nos permitan conocer la situacinfuncional sea, de cara al screening, diag-nstico, indicaciones teraputicas y segui-miento ms correcto.

En aos recientes se han caracterizadocomponentes celulares y extracelularesdel tejido seo que reflejan especficamen-te tanto la formacin como la resorcinseas, que son no invasivos, relativamentebaratos e interpretados correctamente,herramientas muy tiles para el estudio dela enfermedad sea metablica. Clsica-mente se han subdividido en marcadoresde la formacin y de la resorcin, si bienalgunos de estos marcadores pueden refle-jar ambos procesos28. Vamos a analizarcada uno de estos marcadores, indicandosucintamente su utilidad y limitaciones.

Marcadores de formacin sea1. Fosfatasa alcalina especfica del

hueso. Se determina en suero, mediante

inmunoensayo con anticuerpos monoclo-nales. Presenta una importante variabili-dad interindividual, pero con variabilidadintraindividual baja y no se influye por ladieta. Es una de las isoenzimas de la fosfa-tasa alcalina, que se diferencian por sucomposicin en carbohidratos. Aproxima-damente los niveles circulantes de fosfata-sa alcalina total proceden en un 50% dehueso y otro 50% de fuente heptica.

2. Osteocalcina. Es una protena sinteti-zada por los osteoblastos maduros, odon-toblastos y condrocitos. Se caracteriza porcontener tres residuos del aminocidoligador de calcio: cido gammacarboxiglu-tmico y se determina por inmunoensayo.Se considera un marcador sensible y espe-cfico de la actividad osteoblstica, si bienen parte puede derivar de la resorcinsea. Sus niveles siguen un ritmo circadia-no, con los valores ms elevados por lamaana y no se influye por la dieta.

3. Propptidos del procolgeno, aminoy carboxiterminales, del colgeno tipo 1.Son fragmentos procedentes de la rupturadel colgeno tipo 1 recin formado porendoproteinasas. Se considera que reflejanla fase colgena de la formacin sea, sibien tambin pueden proceder de otrostejidos (piel, tendones, cartlago, vlvulascardiacas, grandes vasos, etc). Siguen unritmo circadiano y no estn influidos por ladieta. Se determinan en suero, medianteinmunoensayo.

Marcadores de resorcin sea1. Hidroxiprolina. Es un aminocido

presente en todos los tipos de colgeno,liberado tras su ruptura enzimtica, excre-tndose aproximadamente el 10% pororina. Su falta de especificidad, la necesi-dad de determinarlo en orina de 24 horas,y la fuerte influencia, en sus niveles, delcolgeno ingerido en las 24 horas previasha obligado a reemplazar su determina-cin por otras ms especficas.

2. Galactosil-hidroxilisina y glucosil-galactosil-hidroxilisina. Ambos se sinteti-zan durante la sntesis de procolgeno, elprimero sobre todo del colgeno seo. Nose metabolizan y sus niveles se artefactanmenos por la dieta. De momento no se pue-den determinar directamente por inmuno-



ensayo, lo que ha limitado su amplia utili-zacin clnica.

3. Puentes de piridinolina y desoxipi-ridinolina. Estos puentes son lugares deunin entre las molculas de colgenotipo 1. Cuando el colgeno se metabolizapueden liberarse puentes de piridinolinao desoxipiridinolina (libres o asociados apptidos) o bien formando parte de lostelopptidos amino (N-terminal) o carbo-xiterminal (C-Terminal) del colgeno,como veremos a continuacin. Los puen-tes de piridinolina son abundantes envarios tejidos, considerndose marcado-res ms especficos del recambio seolos puentes de desoxipiridinolina. Pue-den medirse por inmunoensayo directo,no se influyen con la dieta y no son meta-bolizados.

4. Los puentes de telopptidos hacenreferencia a los productos de degradacindel colgeno, con puentes procedentesbien de la regin amino o bien carboxi ter-minales. Pueden determinarse tanto ensangre como en orina, si bien los nivelesde fragmentos carboxiterminales puedenestar muy influidos por la ingesta, por loque deben determinarse siempre en ayu-nas, desventaja que no presentan los pro-cedentes de la regin aminoterminal.

5. Fosfatasa cida tartrato-resistente5b. Es sintetizada y secretada por los oste-oclastos durante la resorcin activa delhueso. Puede determinarse medianteinmunoensayo en plasma y sus niveles nose influyen por la dieta.

6. Sialoproteina sea. Es una fosfopro-tena no colgena muy abundante en elhueso. Es sintetizada tanto por osteoblas-tos como por algunos osteoclastos, si bienrecientemente, gracias a la posibilidad deutilizar un inmunoensayo especfico, se hademostrado que refleja procesos asocia-dos con la resorcin sea.

El papel preciso de los marcadores bio-qumicos en el manejo de la osteoporosisno ha sido claramente establecido en laactualidad, ya que es necesario resolveralgunos aspectos todava confusos. Unode los ms importantes es la elevada varia-bilidad de las determinaciones, adems dela propia del ensayo. Las determinacionesestn muy influidas por la edad, sexo, fun-

cin gonadal, comidas, ritmos circadianosy ciertas medicaciones (corticoides, anti-comiciales, cumarinas, anticoncepticos,etc)29. Cuando existe tanta variacin esnecesario llevar a cabo determinacionesseriadas, teniendo en cuenta para la valo-racin evolutiva el concepto del mnimocambio significativo, es decir que el cam-bio apreciado sea superior al esperablepor la propia imprecisin de la medida,para poder ser valorable. En los marcado-res de formacin sea la variacin deberaser superior al 25%, mientras que en loscasos de valoracin de la resorcin, msvariable, los cambios deben superar el 60 a80%28.

Hasta la actualidad no se ha consegui-do demostrar una clara relacin entre loscambios en los marcadores del recambioseo despus del tratamiento y la reduc-cin en el riesgo de fracturas; sin embargo,hasta la publicacin de trabajos ms con-cluyentes28, se estima que la determinacinde marcadores del recambio seo puedenser tiles para:

Valorar el riesgo de fracturas enpacientes ancianos.

Valorar la respuesta teraputica a losagentes antirresortivos, tales como losestrgenos y bifosfonatos.

Identificar a los pacientes con un ele-vado recambio seo (para predecir unarpida prdida sea).

CONCLUSIN

A lo largo del captulo hemos intentadosubrayar los aspectos ms relevantes yactuales de la fisiopatologa sea relacio-nada con la osteoporosis, que como sepuede deducir de su lectura, dista muchode estar definitivamente aclarada. No obs-tante en las ltimas dcadas se ha avanza-do mucho, tanto desde el punto de vistaconceptual, subrayando la importanciatanto de la calidad del hueso como de sudensidad mineral, como factores de riesgode fracturas; as como del experimental, loque est permitiendo una aproximacinms racional tanto al diagnstico como altratamiento de los diversos tipos de osteo-porosis.

J. Lafita


BIBLIOGRAFA1. Osteoporosis prevention, diagnosis, and

Therapy. NIH Consensus Stratement 2000;17: 1-45. Accesed at htt://odp.od.nih.gov/consensus/cons/111/111_statement.htm.

2. MELTON LJ, KAN SH, FRYE MA, WAHNER HW,OFALLON WM, RIGGS BL. Epidemiology ofvertebral fractures in wome. Am J Epidemiol1989; 129: 1000-1011.

3. EDDY D, JOHNSTON CC, CUMMINGS SR.Osteoporosis: review of the evidence forprevention, diagnosis, and treatment andcost-effectiveness analysis. Osteoposos Int1998; 8 (Suppl 4): 1-88.

4. Consensus development conference:prophylaxis and treatment of osteoporosis.Am J Med 1993; 94: 646-650.

5. Assessment of Fracture Risk and ItsApplication to Screening for Post-menopausal Osteoporosis. World HealthOrganitation. WHO Technical Report Series843. Geneva: Worl Health Organitation; 1994.

6. DIAZ CURIEL M, CARRASCO DE LA PEA JL,HONORATO PEREZ J, PEREZ CANO R, RAPADO A, RUIZMARTNEZ I. Study of bone mineral density inlumbar spine and femoral neck in a Spanishpopulation. Multicentre Research Project onOsteoporosis. Osteoporosis Int 1997; 7: 59-64.

7. LAWRENCE G, RAISZ MD, GIDEON A, ROLDAN.Pathogenesis of osteoporosis. EndocrinolMetab Clin N Am 2003; 32: 15-24.

8. CARTER DR, BOUXSEIN ML, MARCUS R. Newapproaches for interpreting projected bonedensitometry data. J Bone Miner Res 1992; 7:137-145.

9. JERGAS M, BREITENSEHER M, GLUER CC, YU W,GENANT HK. Estimates of volumetric bonedensity from projectional measurementsimprove the discriminatory capability ofdual X-ray absortiometry. J Bone Miner Res1995; 10: 1101-1110.

10. HANGARTNER TN, GILSANZ V. Evaluation ofcortical bone by computed tomography. JBone Miner Res 1996; 11; 1518-1525.

11. THEINTZ G, BUCHS B, RIZZOLI R, SLOSMAN D,CLAVIEN H, SIZONENKO PC et al. Longitudinalmonitoring of bone mass acculation inhealthy adolescents: evidence for a markedreduction after 16 years of age at the levelsof lumbar spine and femoral neck in femalesubjects. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75:1060-1065.

12. MOSEKILDE L, MOSEKILDE L. Sex differences inage-related changes in vertebral body size,density and biomechanical competence innormal individuals. Bone 1990; 11: 67-73.

13. RECKER RR, DAVIES KM, HINDERS SM, HEANEY RP,STEGMAN MR, KIMMEL DB. Bone gain in youngadult women. JAMA 1992; 268: 2403-2408.

14. KATZMAN DK, BACHRACH LK, CARTER DR, MARCUSR. Clinical and anthropometric correlates ofbone mineral acquisition in healthyadolescent girls. J Clin Endocrinol Metab1991; 73: 1332-1339.

15. MORA S, GILSANZ V. Establishment of peakbone mass. Endocrinol Metab Clin N Am2003; 32: 39-63.

16. CARTER DR, VAN DER MEULEN MCH, BEAUPRE GS.Skeletal development: mechanicalconsequences of growth, aging and disease.En: Marcus R. Feldman D, Kelsey J, edit.Osteoporosis. San Diego: Academic Press;1996: 333-350.

17. PEACOCK M, TURNER CHH, ECONS MJ, FOROUD T.Genetics of osteoporosis. Endocr Rev 2002;23: 303-326.

18. GILSANZ V, SKAGGS DL, KOVANLIKAYA A, SAYRE J,LORO ML, KAUFMAN F et al. Differential effect ofrace on the axial and appendicular skeletonsin children. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:1420-1427.

19. CARANI C, QIN K, SIMONI M, FAUSTINI-FUSTINI M,SERPENTE S, BOYD J et al. Effect of testosteronaand estradiol in a man with aromatasadeficiency. N Engl J Med 1997; 337: 91-95.

20. KHOSLA S. The OPG/RANKL/RANK system.Endocrinology 2001; 142: 5050-5055.

21. RIGGS BL, SUNDEEP K, MELTON III J. Sex steroidsand the construction and conservation ofthe adult skeleton. Endocr Rev 2002; 23: 279-302.

22. CUMMINGS SR, KARPF DB, HARRIS F, GENANT HK,ENSRUD K, LACROIX AZ et al. Improvement inspine bone density and reduction in risk ofvertebral fractures during treatment withantiresorptive drugs. Am J Med 2002; 112:281-289.

23. TONTONOZ P, HU E, SPIEGELMAN BM. Stimulationof adipogenesis in fibroblast by PPAR? 2, alipid activated transcription factor. Cell1994; 79: 1147-1156.

24. LANGLOIS JA, ROSEN CJ, VISSER M, HANNAN MT,HARRIS T, WILSON PW et al. Associationbetween insulin-like growth factor I andbone mineral density in older women andmen: the Framingham Heart Study. J ClinEndocrinol Metab 1998; 83: 4257-4262.

25. CANALIS E, ECONOMIDES AN, GAZZERRO E. Bonemorphogenetic proteins, their antagonists,and the skeleton. Endocr Rev 2003; 24: 218-235.



26. MANOLAGAS SC. Birth and death of bonecells: basic regulatory mechanism andimplications for the pathogenesis andtreatment of osteoporosis. Endocr Rev2000; 21: 115-137.

27. FROST HM. Perspective on the estrogen-bonerelationship and postmenopausal bone loss.J Bone Miner Res 1999; 14: 1473-1477.

28. SEIBEL MJ. Biochemical markers of boneremodeling. Endocrinol Metab Clin N Am2003: 32: 83-113.

29. American Association of ClinicalEndocrinologist 2001. Medical Guidelines forClinical Practice for the Prevention andManagement of Postmenopausal Osteo-porosis. Endocr Pract 2001; 7: 293-312.

Fisiopatologia Osea

Documents

Transcript of Fisiopatologia Osea