Fisiopatología del síndrome coronario agudo
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FISIOPATOLOGÍA FISIOPATOLOGÍA Angina Inestable Angina Inestable Juan Manuel Martinez Juan Manuel Martinez Residencia de Cardiología Clínica 2010 Residencia de Cardiología Clínica 2010
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Fisiopatología del SCA, desde los trastornos bioquímicos intracelulares hasta las manifestaciones mecánicas
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FISIOPATOLOGÍA FISIOPATOLOGÍA Angina InestableAngina Inestable
Juan Manuel MartinezJuan Manuel MartinezResidencia de Cardiología Clínica 2010Residencia de Cardiología Clínica 2010
Introducción
Existe un amplio período de tiempo entre el
comienzo del evento fisiopatológico de la AI y la
aparición de los síntomas
El episodio agudo involucra la formación de un
trombo en el lugar de una placa ateromatosa
preexistente accidentada.
Cascada isquémica
Formación del ateroma
La aterosclerosis es una enfermedad de la íntima
de las arterias de mediano y gran calibre
Se depositan lípidos en la túnica íntima arterial,
tanto intracelular como extracelular, seguidas de
fenómenos inflamatorios responsables de la
progresión y complicación de las placas.
Tres grandes categorías
› Estría grasa
› Placa fibroadiposa
› Complicación de la placa fibroadiposa
Clasificación de Stary
TIPO 1 primer depósito intimal de lípidos detectable por
microscopía o químicamente. Comienza desde la
infancia.
TIPO 2 “estrías grasas” estratificación de monocitos-
macrófagos con acúmulo de lípidos en su interior. Se
observa proliferación miointimal. El 99% de entre 2 y 15
años las posee.
Tipo 2a se encuentran en la íntima delgada, tienen escasa
a nula progresión
Tipo 2b progresan en personas con niveles plasmáticos
elevados de lipoproteínas aterogénicas.
TIPO 3 “Lesiones preateroma”
Presencia de lípidos bajo la capa de macrófagos y
células espumosas. Reemplazan proteoglucanos de
la MEC. Producen progresión de la placa.
TIPO 4 Se forma el “centro lipídico”
No poseen aumento del tejido fibroso ni
complicaciones. No producen disminución de la luz
por crecimiento excéntrico.
Producen síntomas con rapidez si se producen fisuras
y formación de trombo.
TIPO V Placa Fibrosa
Acciones reparativas en torno a las acumulaciones de
lípidos producen desorganización de las estructuras
normales y de las MEC. Se forma tejido conectivo
nuevo y prominente que junto a la proliferación de
músculo liso reemplaza a los proteoglucanos de la MEC
y forman el fibroateroma.
Producen disminución de la luz.
Pueden estar compuestos de remanentes de trombos
incorporados y organizados.
Forman los fibroateromas de múltiples capas
TIPO 6 Lesiones complicadas con hemorragia, hematoma y
formación de trombo.
Pueden producirse fisuras, erosiones o úlceras que exponen
el centro lipídico con la sangre.
El sangrado puede provenir de pequeños vasos que irrigan el
core lipídico y producir hematomas.
TIPO 7 corresponde a la calcificación de las lesiones no
complicadas. (tipo 5)
TIPO 8 lesiones fibróticas donde se reemplaza la capa íntima
normal por tejido conectivo. La media y la adventicia se
reemplazan por linfocitos, macrófagos y células espumosas.
Formación del ateroma1. Estría grasa: Acumulación de partículas
lipoprotéicas en la capa íntima arterial
1. Aumento de la permeabilidad de la capa
endotelial suprayacente a las lipoproteínas de
baja densidad
2. Unión de las lipoproteínas a proteoglucanos de
la matriz extracelular arterial impide su
contacto con antioxidantes plasmáticos y
desencadenan la respuesta inflamatoria
La hipercolesterolemia favorece la adherencia de los leucocitos al
endotelio y su penetración en la íntima por diapédesis.
Una vez adheridos al endotelio, los leucocitos necesitan señales
para penetrar en la túnica íntima vascular. Esto lo consiguen
mediante moléculas quimiotácticas:
› MCP1
› IP10
› I-TAC inducidas por interferón gamma
› MIG
Allí comienzan a acumular lípidos y transformarse en células
espumosasMCP1 proteína 1 quimioatractiva de leucocitos
IP10 proteína 10 inducible por interferón
I-TAC factor quimiotáctico alfa de células T
MIG monoquinina inducible por interferón
Formación del ateroma
1. Reclutamiento de leucocitosPrincipalmente monocitos y linfocitos a través de moléculas de adhesión VCAM-1, ICAM-1 y selectina P favorecidos por cambios en las fuerzas hemodinámicas, IL-1 y TNF alfa
Esos monocitos pueden embeber lípidos y convertirse en células espumosas sin expresar los clásicos receptores de LDL en la superficie celular. en lugar del mismo actuarían los llamados receptores “limpiadores”.
Formación del ateroma
Formación de células espumosas› los macrófagos fagocitan partículas lipídicas
Receptores de LDL (en baja cantidad) Receptores depuradores (carroñeros)
Los macrófagos funcionan manteniendo el equilibrio lipídico dentro de la placa en formación. Algunas sufren muerte celular programada, lo cual origina el núcleo necrótico dentro de la lesión.También producen citocinas (IL-1 y TNF alfa) favoreciendo la proliferación de músculo liso y de matriz extracelular.
Formación del ateroma Papel del músculo liso› Si bien normalmente algunas células de músculo
liso llegan a la íntima arterial, éstas se acumulan según avanza la formación del ateroma› Sintetiza la mayor parte de la matriz extracelular
de la lesión compleja lo que le da la característica fibroadiposa› Son reclutadas a la íntima mediante estímulos
por parte de citocinas y factores de crecimiento (PDGF)› Aumenta la producción de colágeno intersticial
mediante la liberación parácrina y autócrina de factores (TGF beta)
Formación del ateroma La muerte de estas células puede
participar en la complicación de la placa de ateroma
Esto se debe a una respuesta a citoquinas inflamatorias existentes en el ateroma en evolución
Además las células T de la placa pueden expresar el ligando fas en su superficie, el cual junto a citoquinas proinflamatorias puede conducir a la muerte programada
Formación del ateroma La célula muscular produce gran parte del
contenido de una placa aterosclerótica: la
matriz extracelular
Incluyen colágenos intersticiales (tipo I y III)
y proteoglucanos
Los estímulos para una excesiva
producción de colágeno incluyen PDGF y
TGF-beta
Formación del ateroma La disolución de la matriz extracelular cumple
un papel importante en la remodelación
arterial
La primera etapa de crecimiento de la placa
es excéntrica aumentando el calibre del vaso
La estenosis luminal suele producirse una vez
que el peso de la placa excede el 40% de la
sección de la arteria
› Concomitantemente se forma una red de
neovascularización (estimulado por el VEGF y oncostatina
M) en relación a la vasa vasorum lo que contribuye al tránsito
de células inflamatorias y hemorragias dentro de la placa,
con formación de trombina, la cual estimula la producción
de FC para proliferación del músculo liso
› La microvascularización puede permitir el crecimiento de
éstas superando las limitaciones de la difusión de nutrientes,
en forma análoga al crecimiento de las lesiones malignas
› Se produce acumulación de calcio, mediante expresión de
proteínas especializadas habitualmente asociadas al hueso
(osteocalcina-osteopontina) y se forma el casquete fibroso
Inestabilización de la placa Los microvasos de la placa pueden se friables y
romperse. La hemorragia y trombosis in situ
inician un ciclo de proliferación local de músculo
liso y aumento de la producción de matriz
extracelular
Episodios repetidos de rotura-reparación
permiten la formación de una lesión fibrosa mas
compleja, con mayor depósito de matriz
extracelular.
Inestabilización de la placa• Existen principalmente 2 formas de rotura
de placa.
› El primer mecanismo implica una fractura en
la cápsula fibrosa de la placa (provoca 2/3 de
los IAM)
› El segundo modo implica erosión superficial
de la íntima
Inestabilización de la placa› Los sitios de rotura generalmente poseen escasez
de células musculares lisas, con gran contenido
de macrófagos y linfocitos T que expresan
antígenos de histocompatibilidad tipo HLA-DR, el
cual indica respuesta inflamatoria activa en los
lugares de rotura de la placa
› Los mismos macrófagos expresan
metaloproteinasas que pueden degradar
colágeno y elastina
Inestabilización de la placa› Esta disminución de células musculares lisas provoca
menor capacidad de síntesis de colágeno que pueden
dificultar la capacidad de reparar y mantener la
integridad de la cápsula fibrosa
› Aumento en la producción de citocinas tales como IL-1,
INF gamma y alfa contribuyen a la inhibición de la síntesis
de colágeno
› Una gran reserva de lípidos dentro de la placa
aterosclerótica sirve para concentrar fuerzas mecánicas
en las regiones traseras de las placas, que se convierten
en zonas vulnerables a la rotura de la placa fibrosa
Inestabilización de la placa
› Resumiendo, existen tres características
microanatómicas de la denominada
PLACA VULNERABLE
. Reducción de la síntesis de colágeno de novo
. Falta de fibras de músculo liso
. Gran contenido de macrófagos y lípidos
Inestabilización de la placa
› En las estrías grasas se van produciendo fisuras
endoteliales microscópicas que exponen la matriz al
torrente sanguíneo.
› Se produce activación de plaquetas mediante
factores de crecimiento y mediadores de bajo peso
molecular (serotonina)
› La apoptosis de células endoteliales podría contribuir
a la descamación de áreas de erosión superficial.
Inestabilización de la placa
› Ciclos repetitivos de rotura de placa,
trombosis in situ y cicatrización contribuyen
al crecimiento de la placa.
› Estas “crisis” de placa causan aumento
repentino de proliferación de células de
músculo liso, migración y síntesis de matriz
extracelular
Infección y aterosclerosis› Existe un grupo considerable de evidencias
epidemiológicas que aportan un papel para ciertas
bacterias como Chlamydia pneumoniae y ciertos virus
como CMV
› Los pacientes fumadores podrían tener mayor incidencia
de bronquitis secundaria a C. pneumoniae
› En la mayoría de las sociedades muchos adultos tienen
evidencia serológica de infecciones previas con CMV y
patógenos respiratorios como C. pneumoniae
Infección y aterosclerosis› Las células dentro del ateroma pueden ser sitio de
infección. Los macrófagos pueden infectarse y activar
rutas inflamatorias que actúan en la íntima aterosclerótica
› Las infecciones a distancia pueden aumentar la
concentración de endotoxinas y citocinas circulantes y
actuar en forma local en la placa
› La respuesta de fase aguda de la infección puede
aumentar la incidencia de complicaciones trombóticas
incrementando el fibrinógeno o el activador del inhibidor
del plasminógeno (PAI-1)
Infección y aterosclerosis
› Hemodinámicamente, la taquicardia y el
incremento de la demanda metabólica de
la fiebre aumentan los requerimientos de
oxígeno del corazón con lo que se puede
precipitar isquemia
Estenosis fijaEstenosis fija
Generan mayor resistencia al flujo y un gradiente de presión
postestenótica.
Se genera paulatinamente menor capacidad de reserva
coronaria.
Cuando supera el 90% generalmente disminuye el flujo coronario
en reposo con agotamiento de la reserva
La vasodilatación basal disminuye la posibilidad de incrementar
el flujo ante el ejercicio, produciendo un desequilibrio consumo-
aporte, lo que genera isquemia
Estenosis dinámicaEstenosis dinámica
Espasmo coronario
Descripto por Prinzmetal en 1959, como una vasoconstricción
previa a una obstrucción fija, que causaba aumento del ST en
reposo y buena tolerancia al esfuerzo.
Luego por angiografía se describió ante estenosis no
significativas e incluso ante coronarias normales
Espasmo coronarioEspasmo coronario
Asociado con erosiones de placas fijas, inflamación local con
irritación del musculo liso y liberación de Tx A2.
Puede desencadenarse ante estímulos adrenérgicos (frío),
colinérgicos, serotoninérgicos (ergonovina), metabólicos
(hiperventilación)
El espasmo crónico no tiene un mecanismo claro.
Se han postulado alteraciones sistémicas como fenómenos
neurovegetativos, hormonales y sustancias vasoconstrictoras
Trombosis intermitenteTrombosis intermitente
Puede deberse a alteraciones de la agregación plaquetaria o a
liberación de sustancias como el TxA2 el cual se encuentra
elevado durante las crisis anginosas
La administración de AAS inhibe su liberación, y previene la crisis.
En este caso la agregación plaquetaria se asocia con el
estancamiento de flujo ante la vasoconstricción.
Colapso pasivo de la estenosisColapso pasivo de la estenosis
Actualmente no desempeña un papel significativo en la génesis
de la isquemia miocárdica.
Hace referencia a que la disminución de la TA o la
vasodilatación distal a una estenosis generan disminución del
flujo coronario por colapso pasivo.
Adaptación miocárdica a la isquemiaAdaptación miocárdica a la isquemia
la isquemia sucede cuando la demanda de oxígeno del miocardio supera el aporte
La isquemia combina hipoxia tisular secundaria a disminución de flujo coronario.
El producto es el desarrollo de metabolismo anaerobio con acumulación de productos catabólicos
Sustratos energéticos miocárdicosSustratos energéticos miocárdicos
Glúcidos 30-40%Glúcidos 30-40%
› Glucosa 30%
› Lactato 10%
Lípidos 60-70%Lípidos 60-70%
› Ácidos grasos libres 60%
› Triglicéridos 10%
El miocardio es el tejido que mas oxígeno extrae del
torrente sanguíneo y trabaja en condiciones basales
casi al máximo de su capacidad extractora
Un aumento en las necesidades del miocardio sólo
puede ser satisfecho con un aumento paralelo de
flujo a través de las coronarias
El flujo coronario depende de 4 variables
• Frecuencia cardíaca
• Diámetro y tono coronario
• Flujo por colaterales
• Presión de perfusión
Cuando se ocluye una arteria coronaria en el animal de
experimentación, se provoca una hiperemia reactiva
inmediata tras la apertura de la arteria.
La adenosina es el principal mediador en la respuesta
vasodilatadora al aumento de las necesidades de oxígeno del
miocardio
Se ha demostrado que la hipoxia juega un papel importante
en la regulación del flujo coronario durante
La hiperemia reactiva. El óxido nítrico (NO) y los prostanoides
son otros mediadores de la regulación metabólica del flujo
coronario
Luego de la interrupción del flujo coronario
se inhibe la respiración celular y comienza
a predominar el metabolismo anaerobio.
La falta de oxígeno disminuye los niveles de
ATP y CP los que proporcionan energía
para 2 mecanismos fundamentales
• Asimetría iónica
• Actividad mecánica
Asimetría iónicaAsimetría iónica
Asimetría iónicaAsimetría iónica
La contracción cesa pronto por la falta de energía (ATP) y el
desplazamiento de los iones de calcio de las miofibrillas por los iones de
hidrógeno generados en la acidosis.
Los iones de potasio emigran al exterior de las células, con entrada de los
iones de sodio, y se generan cambios en la diferencia de potencial
transmembrana por acumulación intracelular de sodio. El miocito intenta
generar ATP por otras vías con la generación de moléculas de
adenosinmonofosfato (AMP), que rápidamente son degradadas a
adenosina.
Esta molécula cruza al espacio extracelular por la membrana
permeabilizada y estimula los receptores sensibles
del miocardio
Disfunción contráctil post-isquemiaDisfunción contráctil post-isquemia
Acidosis intracelular
Aumento de fosfatos de origen inorgánico
Disminución de la distensión del sarcómero por interrupción del flujo coronario
En este punto intervienen, entre otros, radicales libres de
oxígeno, metabolitos altamente reactivos al oxígeno, cuando se
acumulan pueden contribuir a la lesión inducida por la
reperfusión y la aparición de arritmias. La concentración
plasmática de endotelina I aumenta durante los episodios de
isquemia, y se sabe que es un potente vasoconstrictor coronario
y que aumenta la concentración de calcio citosólico, con lo
que contribuye a la muerte celular
PAPEL DE LA ADENOSINAPAPEL DE LA ADENOSINA
Aumentos de la actividad mecánica cardíaca requieren
aumentos en el flujo coronario dado por mecanismos de
autorregulación.
La adenosina, se forma en el miocito y el endotelio vascular
aumento de la demanda de O2
hidrólisis de ATP
aumenta formación de AMP
desfosforilación a ADO
vasodilatación coronaria
Mecanismos protectores (preacondicionamiento)Mecanismos protectores (preacondicionamiento)
Adenosina
El aumento de su concentración o la inhibición de su degradación (dipiridamol)
Mecanismos protectores (preacondicionamiento)Mecanismos protectores (preacondicionamiento)
Inhibidores de las proteasas
Las proteasas se activan por el Ca
y éstas disminuyen la sensibilidad
de las proteínas contráctiles al Ca.
Producen proteólisis selectiva de
miofibrillas (principalmente
troponinatroponina)
La calpastatina inhibe la calpaína
I y protege del atontamiento
IECAs
› Se postula que protegen del atontamiento tanto con la
disminución de las concentraciones de Ang II como con el
aumento de bradiquininas, las cuales estimulan la
producción de NO
Antagonistas cálcicos
› Inhiben los canales lentos de Ca
› Inhiben la entrada de Na
› Poseen efecto antiperoxidativo
Inhibidores del Na/H
› amilorida
Otros mecanismos adaptativosOtros mecanismos adaptativos
Los períodos de isquemia y reperfusión cortos reducen la extensión de la
necrosis que se provoca posteriormente con un largo período de
oclusión. Este fenómeno se conoce como preacondicionamiento
isquémico. La correlación clínica de este fenómeno la tenemos en la
menor extensión de los infartos de los pacientes que han presentado
angina en las 2 semanas previas al episodio agudo.
Parece que durante los episodios de isquemia se activan los receptores
de adenosina de la membrana, iniciando una cascada de eventos
intracelulares que conducen a la fosforilación de una proteína de la
membrana, que es la causa del efecto protector. La proteína que se
fosforila es la del canal del potasio dependiente del ATP, que reduce la
entrada de calcio, acorta el potencial de acción y reduce la
contracción y ahorra energía en la fibra muscular.
Vulnerabilidad del subendocardioVulnerabilidad del subendocardio
El flujo subendocardico es exclusivamente diastólico,
mientras que el subepicardio recibe un 30% de flujo sistólico
Posee un mayor MVO2 basal, con una mayor vasodilatación
relativa respecto al subepicardio
Posee mayor presión de flujo cero, por lo que mayor presión
intramiocárdica y mayor presión diastólica agravan la
perfusión.
Ante situaciones de esfuerzo se produce un estado de
menor vasodilatación distal, con “robo” de flujo hacia el
subepicardio
Vulnerabilidad del subendocardioVulnerabilidad del subendocardioAnte la isquemia el subendocardio modifica el metabolismo
hacia la anaerobiosis y disminuye la función contráctil.
Se produce aumento de la presión intramiocardica y se
acentúa la isquemia
Cuando cesa el ejercicio, disminuye la demanda Cuando cesa el ejercicio, disminuye la demanda
epicárdica, se produce vasoconstricción y redistribución de epicárdica, se produce vasoconstricción y redistribución de
flujo al subendocardio. Los nitritos descienden la TA, el flujo al subendocardio. Los nitritos descienden la TA, el
volumen ventricular y la tensión intramiocárdica volumen ventricular y la tensión intramiocárdica
produciendo similar efecto.produciendo similar efecto.
Corazón atontadoCorazón atontado
Disminución transitoria del estado contráctil y de la función
diastólica que sigue a un episodio isquémico.
Es de carácter reversible
Se produce por tres mecanismos principales
•
Producción de radicales libres
•
Sobrecarga tisular de calcio
•
Sensibilidad disminuida de los miofilamentos al Calcio
Disfunción del retículo sarcoplásmico
Daño del citoesqueleto
Corazón atontadoCorazón atontado
Se ha demostrado que puede haber miocardio atontado junto
a miocardio necrótico (daño irreversible) tras la oclusión
coronaria de varias horas seguida de reperfusión.
Este ha sido el argumento utilizado para justificar la apertura de
la arteria en todos los pacientes tras el IAM (teoría de la arteria
abierta). No es necesaria la oclusión total de una arteria, basta
con que haya un aumento brusco de necesidades energéticas
en presencia de una lesión para que pueda ocurrir el
aturdimiento
Corazón hibernadoCorazón hibernado
Disminución de la función sistólica que permite que restricciones
del flujo coronario no produzcan isquemia
Posee igual viabilidad y reserva contráctil que el atontado,
aunque un mayor consumo de glucosa
Se produce menor distensibilidad de los sarcómeros que rodean
arterias coronarias enfermas
En la hibernación la mitocondria regula la hipoxia.
La inhibición parcial de la citocromo oxidasa durante la hipoxia
permite a las mitocondrias funcionar como sensores de oxígeno,
limitando la utilización de ATP y el consumo de oxígeno
Corazón hibernadoCorazón hibernado
La hibernación sería un mecanismo de defensa del miocardio
para proteger en cierto modo su viabilidad posterior
Si modificamos los factores que alteran el desequilibrio entre
aporte y demanda, conseguiremos recuperar la función
ventricular del miocardio hibernado. En este sentido, los
fármacos que reducen la frecuencia ventricular tienen un
importante papel, pues aumentan el aporte (aumento de la
diástole) y reducen la demanda (haciendo más eficiente al
miocardio).
Atontamiento & HibernaciónAtontamiento & Hibernación
Atontamiento Hibernacion
Contractilidad disminuida Contractilidad disminuidadespués de la isquemia durante el bajo flujoSin necrosis sin necrosisATP bajo ATP normalRevierte lentamente Revierte rápidamente
Atontamiento & HibernaciónAtontamiento & Hibernación
ConclusiónConclusión
La isquemia miocárdica es una entidad multifactorial en la que hay un
desequilibrio entre la oferta y la demanda de energía por el miocardio. El
efecto de la isquemia es la pérdida de la capacidad de contracción de
la fibra muscular, pero en la actualidad sabemos que este daño puede
ser reversible y que incluso en caso de necrosis establecida existen
grupos musculares con capacidad de contracción si se restablece el
aporte de sangre.
La taquicardia tiene un importante papel en la aparición de la isquemia,
pues afecta de forma inadecuada a los dos brazos de la balanza, la
demanda y el aporte. Los fármacos que reducen la frecuencia cardiaca
deberían utilizarse siempre en todas las situaciones en que hay isquemia
miocárdica.
