FISIOPATOLOGIA DEL

PANCREAS ENDOCRINO

Curso de Fisiopatología

UCR - HSJD

Dr. Francisco J. Bermúdez Cordero

2005

Tratamiento de la Dm

Reto principal en el tratamiento de la Dm es alcanzar y mantener lo más cercano a normo glicemia.

Se persigue evitar el desarrollo y la progresión de las complicacines de la enfermedad

Glicemia en ayunas vs postprandial

Hiperglicemia postprandial se asocia más con

eventos cardiovasculares fatales y no fatales

que la hiperglicemia en ayunas

La compleja regulación de la glicemia postprandial

La magnitud de las variaciones de la glicemia depende de múltiples factores:

La composición de las comidasLa acción de hormnas gastrointestinales y de

enzimas digestivasLa secreción de insulinaEl incremento o la inhibición de la producción

hepática de glucosaLa captación periférica de glucosa

Balance energético

Es la relación entre la ingesta y el consumo de energía

La ausencia de balance energético puede resultar en el desacoplamiento entre ingesta de calorías y consumo calórico.

Se ha propuesto que señales originadas en el tejido adiposo pueden actuar a nivel del cerebro disminuyendo el apetito

Pancreas endocrino

Plan de la clase

1. Anatomía funcional del páncreas endocrino

2. Síntesis y secreción de insulina

3. Efectos fisiológicos de la insulina

4. Glucagón

5. Otros

PANCREAS - 1

Glándula de secreción mixta constituída por 2 tipos diferentes de tejidos

Tejido exocrino Más abundanteCon conducto que desemboca en el duodenoProduce líquido ambarino que contiene

enzimas digestivas

PANCREAS - 2

Secreción endocrina circunscrita a los islotes de Langerhans (1869)

Islotes de Langerhans representan solo el 2 % del tejido pancrático pero reciben 10 a 15 % del flujo sanguíneo pancreático

PANCREAS -3

Inervado por neuronas que modulan la secreción de insulina y glucagón

Simpáticas

Parasimpáticas

Señales nerviosas

Secreciones endocrinas son importantísimas en la regulación de la glicemia

Tejidos endocrinológicos

Hormonas que produce

INSULINA GLUCAGON

OTRAS SOMATOSTATINA UNA VARIEDAD IMPORTANTE DE PEPTIDOS DE

DIFERENTES ORIGENES Y FUNCIONES…

…Tejidos endorinológicos

• Ghrelina (mucosa gástrica y células pancreáticas no ) Circula ligadoa HDL

• Oxyntomodulina del proceso de proglucagón en las clulas L intestinales)

• Péptido YY (gasrointestinal• Colecistocynina (parte alta del intestino delgado)• Péptido semejante a glucagón• Polipéptido Insulinotrófico dependiente de

glucosa (intestino proximal)…

…Tejidos endorinológicos

• Amylina (Producido por las celulas , secretad junto con la insulina en respuesta a glucosa).

• Leptina (Tejido adiposo,hipotálmo, hipófisis, placenta, músculo esquelético,epitelio gástrico y mama. Aumenta en relación con el tejido adiposo y produce saciedad…

…Tejidos endorinológicos

• Adiponectina. (tejido diposo blanco) Sensibilizador a la insulina.

• Resistina. Factor esecífico del tejido adiposo

• Neuropéptido Y (neuronas del piso del tercer ventrículo) Estimula el apetito.

• Melanocortinas. (Derivan del proceso ipotalámico de la POMC) Regula apetito

Algunos aspectos de la anatomía e histología pancreáticas

• La sangre venosa drena directamenteante al hígado por la vena porta

• Tres tipos principales de células en el páncreas endocrino que sintetizan, almacenan y secretan Glucagón Insulina SomatostatinaAdemás– F Polipéptido pancreático

Localización de las células pancreáticas

• Células y se localizan en la periferia

• Células – son más centrales– Representan 6 % del total

Contenido de las células del pancreas endocrino

Gránulos secretorios en el citoplasma

Componentes intracelulares usuales

Retículo endoplásmico rugoso

Complejo de Golgi

Microtúbulos

Histología del páncreas ()

Histología del páncreas

Regulación de la glicemia

• La glucosa es sustrato energético vital ya que el SNC depende casi enteramente de ella

• Neuronas: muy poca reserva de glucógeno

• Cerebro no concentra glucosa

• Requiere proteina transportadora de glucosa (GLUT)

Regulación de la secreción de insulina

Concentración de glucosaLa estimulación de la secreción descarga más

proinsulina que insulina es el principal regulador

Glucosa es transportada a la célula por la proteína GLUT 2

Fosforilada por la glucocinasaMetabolizada

Proceso de secreción de insulina

No enteramenta aclarado

Activación por via de traducción del RNA

Señales mitocondriales

Cierre de canales de K sensibles a ATP

Ingreso de Ca al citoplasma de la célula

Secreción de insulina

Gen que codifica insulina se localiza en el brazo corto del cromosoma 11

Pro insulina: cadena de 86 aminoácidos (AA)

Separación del peptido conector o Péptido C (PC) molécula de doble cadena de 51 AA: insulina

Proinsulina Insulina

Secreción de insulina - 2

Proinsulina e insulina en gránulos de almacenaje

Estimulación de secreción descarga cantidades equimolares de insulina y de PC y pequeñas cantidades de pro insulina a la porta para metabolismo en el hígado

Péptido C es poco metabolizado en el hígado

PC es el marcador más preciso de la secreción endógena de insulina

Secreción de insulina - 3

Estimulada por aumento de la glicemia

Curva bifásica

Insulina pre formada y neoformada

Magnitud de la descarga depende :

1. del grado de hiperglicemia

2. De la vía de acceso de la glicemia

Respuesta a glucosa VO

Mejor respuesta insulínica si se administra glucosa por VO que por IV debido a:

Secreción de péptidos intestinales amplificadores de la respuesta:

“Glucagon like I”

Polipéptido gástrico inhibidor

Curva bifásica de la secreción de insulina

Eventos post secreción de insulina

Secretada a la porta

50 % removida en el primer paso por el hígado

Concentración de insulina en la vena porta es 2 a 4 veces más alta que en la circulación periférica

Trascendencia para el tratamiento insulínico

Acción de la insulina

En tejidos blanco a través de receptores específicos en:

Hígado

Músculo

Adipocito

Receptor de insulina

Heterodímero compuesto por:

Dos cadenas Dos cadenas Puentes disulfúricos

Receptor de insulina

Sub unidades alfa

Extracelulares

Sitios de ligadura de la insulina

Subunidades Beta

Atraviesan la membrana celularPueden ser fosforiladas en residuos en el

citoplasma de:Serina

Treonina Tirosina

Actividad de proteincinasa en la sub unidad B es esencial para la función del receptor

Metabolismo celular de la glucosa - 1

• Metabolizada por enzimas de la vía glucolítica• Piruvato es un producto clave que ingresa en el

ciclo del ácido tricarboxílico (TCA)• Metabolizado varias moléculas de ATP• La mayoría de las células pueden almacenar

glucosa como glucógeno (glucogénesis) y pueden desdoblar glucógeno a glucosa (glucogenólisis)

Metabolismo celular de la glucosa - 2

• Metabolizada varias moléculas de ATP

• La mayoría de las células pueden almacenar glucosa como glucógeno (glucogénesis) y pueden desdoblar glucógeno a glucosa (glucogenólisis)

Metabolismo celular de la glucosa - 3

• La glucosa 6 fosfatasa, indispensable para liberar glucosa a la circulación y solo está presente en hígado y músculo

Insulina y metabolismo de los lípidos

Estimula síntesis de glucógeno por el hígadoSi glucógeno hepático > de 5 % de la masa hepática

Se suspende glucogenogénesis Aumenta la producción de ácidos grasos Facilita ingreso de glucosa al adipocito Estimula acumulación de grasa Hace que las células oxiden preferentemente

carbohidratos en vez de ácidos grasos para proveer energía

Efecto de la insulina en los lípidos

Efectos de la insulina sobre los carbohidratos

Facilita ingreso de glucosa a los tejidos blanco

Estimula formación de glucógeno

Disminuye la glicemia

Al la glicemia secreción de insulina

Reservas de glucosa en glucógeno proveen al cerebro de niveles constantes de glucosa

Efectos de la ausencia de insulina

En ausencia de insulina, el hígado

1. Suspende síntesis de glucógeno

2. Se activan enzimas responsables de la glucogenólisis estimulada por

3. La carencia de insulina

4. Presencia de glucagón

Otros efectos de la insulina

Estimula la captación celular de aminoácidos la permeabilidad de muchas células a

Potasio

Magnesio

Fosfato

Padecimientos por deficiencia de insulina

La Diabetes mellitus es un estado de deficiencia de insulina

Puede deberse a

1. Ausencia de producción de insulina

2. Acción insuficiente de la insulina

Hay dos tipos principales de Diabetes mellitus

Dm tipo 1

Dm tipo 2

Diabetes mellitus tipo 1

También llamada Diabetes mellitus insulino dependiente (DMID)

Se debe a destrucción de células por destrucción principalmente autoinmune de las mismas

Terapia de reemplazo insulínico (TRI) controla efectos del padecimiento

Buen control los efectos adversos a largo plazo

Diabetes mellitus tipo 2

• Diabetes mellitus no insulino dependiente• Inicia como síndrome de resistencia a la insulina• TRI no suele ser necesaria • Tratamiento con dieta, ejercicio, secretagogos y/o

antihiperglicemiantes• La toxicidad de la hiperglicemia y la

hiperlipidemia agotamiento del páncreas TRI

Hipersulinemia

ExógenaEndógena Por secreción excesiva de inslina

Usualmente de origen tumoralProduce caída precipitada de la glicemiaEl cerebro queda desprovisto de su principal fuente de energía

Glucagón

Producido por las células Péptido lineal de 29 aminoácidos

Pro glucagón

Proteólisis lo transforma en glucagón

Proglucagón presente en el tracto GI se transforma en un pétido semejante a glucagón: enteroglucagón

Glucagón

Importante enel mantenimientode la glicemia DLNs.

Acción opuesta a la de la insulina

Aumenta la glicemia

Efecto de la relación insulina/glucagón

Efectos del glucagón

Estimula elevación de la glicemia Desdoblamiento del glucógeno hepático

Activa la gluconeogénersis hepática

Leve efecto de aumento de la lipólisis de trtiglicéridos en tejido adiposo

Efecto hiperglicemiante del glucagón

Control de la secreción de glucagón

ESTIMULOHipoglicemiaHiperaminoacidemia

Convierte exceso de AA a glucosa vía gluconeogénesis

Ejercicio. Mecanismo no está claro

EjercicioDepleción de glucosa

Control de la secreción de glucagón

INHIBICION

Por el efecto de la glucosa sobre las células Insulina

Somatostatina

Trstornos de secreción de glucagón

Raros

Glucagonoma. Carcinoma de células Elevación de los niveles de glucagón

Síndrome de adelgazamiento

Lesiones cutáneas

Secreción aberrante en Dm-1