FISIOPATOLOGÍA DE LA FISIOPATOLOGÍA DE LA INFECCION POR HIVINFECCION POR HIV

CONTROLES INICIALESCONTROLES INICIALES INICIO DE TRATAMIENTO INICIO DE TRATAMIENTO

Dr. Héctor E. LapluméDr. Héctor E. Laplumé

Hosp. Nac. Prof. A. PosadasHosp. Nac. Prof. A. Posadas

20072007

HIV fue identificado en 1983 por Barré-Sinoussi y su equipo.

Actualmente 35 millones de adultos y 1.4 millones de niños están infectados en el mundo.

Hay dos tipos de HIV, HIV-1 y HIV-2

GRUPOS, SUBTIPOS Y DISTRIBUCIÓN GEOGRAFICADEL HIV

TIPO GRUPO SUBTIPOS DISTRIBUCION

HIV – 1 M A – K Universal y endémicos en Africa

O Camerún, Gabon, Congo, Guinea ecuatorial

N Camerún

HIV – 2 A – F Todos endémicos en Africa

DIAGNÓSTICO

• 2 Test de Elisa

• 1 Test confirmatorio (W. blot o I.F.I.)

Recordar:

• Consentimiento informado

• Serología a toda mujer embarazada (Ley 25.543)

Seguimiento de pacientes HIV (+)Seguimiento de pacientes HIV (+)

InicialInicial c/3 mc/3 m c/6 mesesc/6 meses c/12 mc/12 m

Ex. ClínicoEx. Clínico xx xx

LaboratorioLaboratorio

a) Generala) General xxHem, VSG, Plaq, Hem, VSG, Plaq, hep,orinahep,orina

b) Serologíasb) Serologías xx

c) c) InmunológicoInmunológico

CD4/CD4/CD8CD8

xx

d) CVd) CV xx xx xx

Rx TxRx Tx xx

PPD 2 UTPPD 2 UT xx xx

ECGECG xx

Ex. Ex. GinecológicoGinecológico

xx xx

Laboratorio general:

Estudios sugeridos: hemograma con recuento de plaquetas, VSG, hepatograma, uremia, creatinina, glucemia, proteinograma electroforético, colesterol, orina completa. De decidirse un tratamiento antirretroviral: triglicéridos, colesterol HDL y LDL, uricemia, amilasemia, CPK y la periodicidad de estos examenes será de acuerdo al esquema utilizado.Estudios mínimos necesarios: hemograma con recuento de plaquetas, hepatograma con albuminemia, VSG, creatinina, orina completa.

Serologías:Estudios sugeridos: sífilis, VDRL, hepatitis

B (HBsAc: si es negativo vacunar y si es + solicitar HBsAg), hepatitis C, hepatitis A, toxoplasmosis (IgG) y Chagas (par serológico).

En pacientes adictos a drogas I.V. con serología negativas para HCV, realizar serología cada 6 meses y cada 12 en el resto de los pacientes

• PAP anal en hombres que tienen PAP anal en hombres que tienen sexo con hombres.sexo con hombres.

• IDSA 2005, Gallant y Libman.IDSA 2005, Gallant y Libman.

Si el valor inicial de la carga viral (HIV-RNA) fuera 100.000 copias/ml

Disminucion enlogaritmos

Disminucion porcentual%

la carga viral se reduce la carga viral se reduce a(copias/ml)

- 1.0 log 90 10 veces 10.000- 1.5 log 96.8 32 veces 3.200- 2.0 log 99 100 veces 1.000- 2.5 log 99.7 316 veces 300- 3.0 log 99.9 1000 veces 100

TABLA 3: INTERPRETACION DE LECTURAS DE CARGA VIRAL EN LOGARITMOS

Comentario: óptima toma de la muestra. Todas las muestras deben serprocesadas y congeladas dentro de las tres (3) horas, para asegurar que noocurran signos de degradación. La muestra deberá ser de plasma (no suero). Elmismo método debiera ser usado siempre para el mismo paciente.

Debido a que la activación del sistema inmune puede interferir en lamedición de la carga viral, la misma no debe ser medida dentro del messiguiente a cualquier vacunación o infección intercurrente. Incrementos dehasta trescientas veces han sido observados en las dos semanas siguientes a lavacunación. Estos incrementos son transitorios y retornan a los niveles previosen las cuatro semanas siguientes a la inmunización.

Definición de caso SIDA para Definición de caso SIDA para adolescentes y adultos (categorías del adolescentes y adultos (categorías del CDC)CDC)

Categorías clínicas

Categorías según CD4

A Asintomático, o linfoadenopatía persistente generalizada (1) o infección aguda por HIV

B

Sintomático (**) (No A ni C)

C (*)

Evento definidor de SIDA (1995)

(***)

1) > 500 cél/mm3 (> 29%)

A 1 B 1 C 1

2) 200 – 499 cél/mm3 (14 – 28 %)

A 2 B 2 C 2

3) < 200 cél/mm3 ( < 14%)

A 3 B 3 C 3

Categoría B Categoría B

Angiomatosis bacilar. Candidiasis orofaríngea. Candidiasis vulvovaginal persistente, mayor de 1

mes de duración, pobre respuesta al tratamiento Displasia cervical severa o carcinoma “in situ”. Síntomas constitucionales como: fiebre (38.5 oC)

ó diarrea mas de 1 mes. Leucoplasia oral vellosa. Dos episodios de herpes zoster o mas de 1

dermatoma. Listeriosis. Enfermedad inflamatoria pelviana aguda. Neuropatía periférica.

Categoría C: eventos definidores Categoría C: eventos definidores de SIDA (adultos) 1995de SIDA (adultos) 1995

Candidiasis de esófago, tráquea, bronquios o pulmones. Cáncer cervical invasivo. Coccidioidomicosis extrapulmonar. Criptococcosis extrapulmonar. Cryptosporidiosis con diarrea más de 1 mes. Citomegalovirosis en una localización fuera de hígado y

sistema linfoganglionar. Herpes simplex con úlceras mucocutáneas mayor de 1 mes

o bronquitis, neumonitis o esofagitis. Histoplasmosis extrapulmonar. Demencia asociada al HIV: desórdenes cognoscitivos, y/u

otras disfunciones que interfieran con las ocupaciones o actividades diarias.

Síndrome de desgaste: pérdida de peso > 10% del habitual, mas diarrea crónica (mas de 2 deposiciones diarreicas durante mas de 30 días) o astenia crónica y fiebre de origen desconocido por mas de 30 días.

Isosporidiasis con diarrea mas de 1 mes.

Categoría C: eventos definidores Categoría C: eventos definidores de SIDA (adultos) 1995de SIDA (adultos) 1995

Sarcoma de Kaposi en pacientes menores de 60 años. Linfoma primario de cerebro Linfoma no Hodgkin o a células B o de un fenotipo

inmunológico desconocido, o sarcoma inmunoblástico. Micobacteriosis por M.avium diseminada. Tuberculosis pulmonar o extrapulmonar. Nocardiosis. Neumonía por Pneumocystis jiroveci (antes carinii). Neumonía bacteriana recurrente, más de 2 episodios en 1

año. Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Sepsis por Salmonella (no tifoidea) recurrente. Strongiloidosis extrainstestinal. Toxoplasmosis cerebral. Encefalopatia chagasica

Afecciones no clasificadas por el CDC que Afecciones no clasificadas por el CDC que corresponderían a categoría Bcorresponderían a categoría B

Aspergilosis. Leishmaniasis. Microsporidiasis. Molusco contagioso. Microangiopatía trombótica (sindrome urémico-

hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica)

Inmunizaciones recomendadasInmunizaciones recomendadas

Tipo de vacuna Frecuencia/ condición serológica Neumococo Cada 5 años con CD4 200 cél/mm3 Influenza anual Tétanos/difteria Cada 10 años Hepatitis B Si tiene serología negativa Hepatitis A Si tiene serología negativa/ viajeros

hemofílicos/IVDU y co-infectados con hepatitis activa B y/o C

Inicio de tratamientoInicio de tratamiento

Cuándo iniciar el tratamiento: No se conoce aún el momento óptimo para iniciar la terapia antirretroviral en pacientes asintomáticos. Para la toma de decisiones considerar como parámetro de iniciación de tratamiento el nivel de CD4 más que el nivel de la carga viral. Tener en cuenta asimismo la preocupación existente por los efectos a largo plazo de la terapia antirretroviral.

TARVTARV

•““Fiftheen years ago; AIDS was Fiftheen years ago; AIDS was seen as an inevitable death seen as an inevitable death sentence. Today, we expect sentence. Today, we expect this to be a chronic disease”this to be a chronic disease”

(P.Volberding, UCSF)(P.Volberding, UCSF)

Inicio de TARVInicio de TARV1.- Todo paciente con infección HIV confirmada que hubiera presentado una enfermedad definidora de SIDA o presente candidiasis oral. 2.- Todo paciente con síntomas atribuíbles a la infección por HIV (fiebre de origen desconocido, pérdida de peso involuntario, diarrea de más de 1 mes de evolución). 3.- En pacientes asintomáticos la decisión de iniciar tratamiento deberá consensuarse entre el médico tratante y su paciente, quién debe recibir la más amplia información disponible, a fin de garantizar al máximo su adherencia al tratamiento, teniendo en cuenta los beneficios y riesgos potenciales del tratamiento temprano.

Inicio del TARV en pacientes Inicio del TARV en pacientes asintomáticosasintomáticos• ““Golpear fuerte y temprano”,Golpear fuerte y temprano”, David Ho, David Ho,

1995, HAART.1995, HAART.• ““Golpear fuerte, pero no temprano”Golpear fuerte, pero no temprano” (Cohen C (Cohen C

et Boyle B. Antiretroviral Therapy, CID 2004; 39:1705:8)et Boyle B. Antiretroviral Therapy, CID 2004; 39:1705:8)

La erradicación del virus no es posible a corto-La erradicación del virus no es posible a corto-medianomediano plazo (2-3 años)plazo (2-3 años) (Finzi D et al, Nat Med (Finzi D et al, Nat Med 1999;5:512-7)1999;5:512-7)

TARV puede restaurar el sistema inmunológico, al TARV puede restaurar el sistema inmunológico, al menos parcialmente, incluso en fases avanzadas menos parcialmente, incluso en fases avanzadas de la infecciónde la infección (Autran B et al. Science 1997;277:112-6)(Autran B et al. Science 1997;277:112-6)

Toxicidad crónica a medio-largo plazo del TARVToxicidad crónica a medio-largo plazo del TARV (Carr A et al. Lancet 1999; 353:2093-9)(Carr A et al. Lancet 1999; 353:2093-9)

Difícil mantener la adherencia al mismoDifícil mantener la adherencia al mismo (Knobel H et (Knobel H et al, Rec Gesida, Enfer Infecc dMicrobiol clin 2000; 18:27-39)al, Rec Gesida, Enfer Infecc dMicrobiol clin 2000; 18:27-39)

Inicio temprano: beneficiosInicio temprano: beneficios

Control temprano de la replicación viral y reducción de la carga viral.

Prevención de la inmunodeficiencia progresiva. Reducción de la progresión a SIDA y aumento de la

sobrevida. Menor riesgo de seleccionar cepas resistentes con una completa supresión viral.

Menor riesgo de toxicidad, al no tener que utilizar los medicamentos antirretrovirales junto a los que se requerirían para el tratamiento de enfermedades oportunistas.

Posible disminución en el riesgo de transmisión viral.

Inicio temprano: riesgosInicio temprano: riesgos

Reducción en la calidad de vida en relación a la toma de la medicación y sus efectos adversos.

Desarrollo temprano de resistencia, si la supresión viral es subóptima.

Limitación en las opciones disponibles para futuros cambios de tratamiento.

Potencial diseminación de virus resistentes. Toxicidad a largo plazo (lipodistrofia, dislipidemia,

etc). Duración desconocida de la efectividad de los

tratamientos disponibles.

Inicio demorado: beneficiosInicio demorado: beneficios Evitar modificaciones en la calidad de vida

relacionadas con la toma de la medicación. Evitar efectos adversos relacionados con los

antirretrovirales. Demorar la aparición de resistencia a los

antirretrovirales si no se logra una completa supresión viral.

Preservar el máximo de opciones de combinaciones de antirretrovirales para el momento en que el riesgo de desarrollar SIDA sea mayor.

Mayor disponibilidad de tiempo para que el paciente pueda entender mejor las demandas del tratamiento.

Reducir el lapso de estar recibiendo medicación con la consecuente reducción en la posibilidad del cansancio que conlleva el tener que tomar diariamente la misma.

Más tiempo para permitir el desarrollo de combinaciones de antirretrovirales más potentes, menos tóxicas y mejor estudiadas.

Inicio demorado: riesgosInicio demorado: riesgos

El posible riesgo de un daño severo del sistema inmune que se hubiera podido evitar con un inicio precoz.

Una mayor posibilidad de progresión a SIDA. El posible riesgo de una mayor dificultad en lograr la

supresión viral. El posible riesgo aumentado de transmisión del HIV.

Indicaciones TARVIndicaciones TARV

CATEGORÍA

CLÍNICA CD4

cél/mm3 CARGA VIRAL Cop/ml

RECOMENDACION

SINTOMÁTICO

Cualquier Valor < 250

TRATAMIENTO

> 100.000 Realizar controles de CD4 cada 2 meses ó indicar

tratamiento

> 250 pero < 350

< 100.000 Realizar controles de CD4 cada 2 meses y considerar

tratamiento > 100.000 Realizar controles de CD4

cada 2 meses y considerar tratamiento

ASINTO- MÁTICO

> 350

< 100.000 No tratamiento

La elección del tratamiento debe ser una decisión delmédico frente a cada caso en particular, consensuada conel paciente, dado que no existen hasta la fecha datosdefinitivos que demuestren la superioridad de unesquema frente a otros.

Recomendaciones SADI – Junio 2002

TARV: esquema inicialTARV: esquema inicial

2 INTI+ 1 INNTI

ó 2 INTI + 1 IP/rit

Alternativo

2 INTI +1 IP 3 INTI

No recomendado

2 INTI Saquinavir Cáps Duras + 2 INTI Todas las monoterapias d4T + AZT ddC + ddI ddC + d4T ddC +

3TC d4T + ddI (sobre todo en la embarazada, acidosis

láctica) hidroxiurea

INHIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DE INHIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (INTI)LA TRANSCRIPTASA INVERSA (INTI)

• AZT (Zidovudina)AZT (Zidovudina)• 3TC (Lamivudina)3TC (Lamivudina)• FTC (Emtricitabine) 200 mg/díaFTC (Emtricitabine) 200 mg/día• d4T (Stavudine)d4T (Stavudine)• ddI (Didanosina)ddI (Didanosina)• ABC (Abacavir)ABC (Abacavir)• ddC (Zalcitabina)ddC (Zalcitabina)• TDF (Tenofovir) 300 mg/díaTDF (Tenofovir) 300 mg/día

INHIBIDORES NO NUCLEOSIDICOS INHIBIDORES NO NUCLEOSIDICOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (INNTI)(INNTI)

• EFV (Efavirenz)EFV (Efavirenz)

• NVP (Nevirapina)NVP (Nevirapina)

INHIBIDORES DE PROTEASA (IP)INHIBIDORES DE PROTEASA (IP)

• APV (Amprenavir) 1400 mg x 2APV (Amprenavir) 1400 mg x 2

• f-APV (Fosamprenavir) 1400 mg x 2f-APV (Fosamprenavir) 1400 mg x 2

• IND (Indinavir)IND (Indinavir)

• LPV/r (Lopinavir + Ritonavir) LPV/r (Lopinavir + Ritonavir)

• NFV (Nelfinavir) NFV (Nelfinavir)

• RTV (Ritonavir)RTV (Ritonavir)

• SQV (Saquinavir) SQV (Saquinavir)

INHBIDORES DE FUSIONINHBIDORES DE FUSION

• T20 (Enfuvirtide) 90 mg SC x 2T20 (Enfuvirtide) 90 mg SC x 2

ADHERENCIAADHERENCIA

•Una mala adherencia al Una mala adherencia al tratamiento antirretroviral se tratamiento antirretroviral se correlaciona con un incremento correlaciona con un incremento en la falla virológica, así como un en la falla virológica, así como un aumento en la morbilidad y aumento en la morbilidad y mortalidad.mortalidad.

•ESTUDIO ATHENA : 53%ESTUDIO ATHENA : 53%

•BRITISH COLUMBIA: 57%BRITISH COLUMBIA: 57%

ADHERENCIAADHERENCIA

•Se calcula que para Se calcula que para considerar una considerar una adherencia que permita adherencia que permita una supresión viral una supresión viral óptima, deben tomarse óptima, deben tomarse 90-95 % de las dosis90-95 % de las dosis

CANTIDAD DE TABLETAS CANTIDAD DE TABLETAS DIARIASDIARIAS

•3TC-COMPLEX+ABACAVIR:3TC-COMPLEX+ABACAVIR: 44

•3TC-COMPLEX+NEVIRAPINA:3TC-COMPLEX+NEVIRAPINA: 44

•3TC-COMPLEX+EFAVIRENZ:3TC-COMPLEX+EFAVIRENZ: 55

•KALETRA:KALETRA: 66

•D4T+3TC+IND:D4T+3TC+IND: 1010

•D4T+3TC+NELFINAVIR:D4T+3TC+NELFINAVIR: 1414

•DDI+D4T+SAQ:DDI+D4T+SAQ: 2222

ADHERENCIAADHERENCIA

•“…“…ofrecer regímenes que ofrecer regímenes que se administren dos veces al se administren dos veces al día y sin restricciones con día y sin restricciones con las comidas.”las comidas.” S.A.I.S.A.I.

Simplification, Adherence, Simplification, Adherence, and HIV Therapyand HIV Therapy

• ““The simplification of current antiviral The simplification of current antiviral regimens, without the loss of potency, is regimens, without the loss of potency, is essential to achieving the goal of complete essential to achieving the goal of complete adherence.”adherence.”

Friedland GH, Williams A. Friedland GH, Williams A. AIDSAIDS. 1999.. 1999.

• ““Better pills are not a panacea for Better pills are not a panacea for nonadherence, but they will almost certainly nonadherence, but they will almost certainly enhance the ability of patients to take enhance the ability of patients to take medications regularly.”medications regularly.”

Lerner BH et al. Lerner BH et al. Ann Intern MedAnn Intern Med. 1998.. 1998.

9th Conference on Retrovirus and 9th Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections (28/feb/2002)Opportunistic Infections (28/feb/2002)

• La mutación M184V no se asocia con fracaso La mutación M184V no se asocia con fracaso terapéuticoterapéutico

• Nuevas drogas: Tenofovir (Gilead) y Nuevas drogas: Tenofovir (Gilead) y Tipranavir (IP de BI) en rescate; Atazanavir; Tipranavir (IP de BI) en rescate; Atazanavir; Emtricitabine (INTI de Triangle, de perfil Emtricitabine (INTI de Triangle, de perfil similar a 3TC); inhibidores de chemokinassimilar a 3TC); inhibidores de chemokinas

• Toxicidad de d4T y ddI: el switch a AZT ó ABC Toxicidad de d4T y ddI: el switch a AZT ó ABC mejora la lipoatrofia; Combivir/Tricivir se mejora la lipoatrofia; Combivir/Tricivir se asocian con menor riesgo de hiperlactatemiaasocian con menor riesgo de hiperlactatemia

• Boosted : APV (600) + RTV ( 100)Boosted : APV (600) + RTV ( 100)

EficaciaEficacia

AdherenciaAdherenciaToxicidadToxicidad

ResistenciaResistencia

CostosCostos

EL BALANCE TERAPÉUTICOEL BALANCE TERAPÉUTICO

Tratamiento antirretroviral: infección aguda

Definición:

Es el período de cuatro a siete semanas posteriores a la exposición al VIH. Seacompaña de una gran respuesta inmunológica que dura de 30 a 50 días, caracterizadapor alta carga viral (CV) y descenso de CD4. Aproximadamente, según distintasseries, entre el 10 al 60% de los pacientes presentan manifestaciones clínicas como:

- Síndrome de mononucleosis como: fiebre, decaimiento, adenopatías,faringitis, rash, cefalea, mialgias, etc.

- Otras: candidiasis oral o esofágica, náuseas, vómitos, diarreas,meningoencefalitis, neuropatía periférica, síndrome de Guillain-Barré,hepatitis, úlceras mucocutáneas, artralgias, etc.

Criterios de laboratorio:

Detección de RNA viral en plasma por PCR ó bDNA con testanticuerpos para HIV negativo o indeterminado (ELISA, WesternBlot). Cuando se utiliza la carga viral, valores altos de carga viralsugieren el diagnóstico de infección aguda, sin embargo valores bajos( <3.000 cop/ml) pueden resultar en falsos positivos. En el caso que eldiagnóstico de infección aguda se establezca a través de la carga viral,siempre deberá ser confirmado por los estudios serológicosconvencionales. Cuando no es posible realizar carga viral, puedeutilizarse el test para antígeno p24, pero un test negativo no descartala infección aguda.

Tratamiento de la infección aguda

Ventajas teóricas:

Supresión de la explosiva replicación viral inicial y por consiguiente disminuír sudiseminación.

Disminuir la severidad sintomatológica. Disminuir la carga viral inicial que podría afectar la progresión a enfermedad. Posibilidad de reducir la tasa de mutaciones dada la supresión de la replicación. Posibilidad de reducir el riesgo de transmisión. Preservar la función imnume.

Riesgos potenciales:

Alteración de la calidad de vida por efectos adversos y/o incomodidades por lastomas de la medicación.

Posibilidad de fracaso terapeútico con emergencia de cepas resistentes lo quelimitará las opciones de tratamiento.

La necesidad de continuar el tratamiento indefinidamente.

Muchas gracias por la Muchas gracias por la atenciónatención