FISIOPATOLOGIA: Cóm s’arriba a les situacions avançades de resistència al tractament?

Anna Oliveras

Unitat d’HTA i Risc Vascular. S. Nefrologia.

Hospital del Mar. Barcelona

Barcelona, 11 de desembre de 2012

La HTA resistent es defineix com aquella pressió que persisteix amb xifres > 140/90 mmHg en un pacient tractat amb un règim terapèutic que inclou al menys 3 fàrmacs antihipertensius, essent un d’ells un diürètic.

malalts tractats amb 4 o més fàrmacs antihipertensius, siguin quines siguin les xifres de PA.

Calhoun DA, et al. Hypertension 2008; 51: 1403-1419

Concepte d’ HTA resistent

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70% 62%

28%

41%

57%

27%

47%

registre català

registre espanyol

1 Armario P, et al. Med Clin (Barc) 2009 2 Armario P, et al. Med Clin (Barc) 2011

Prevalença de la lesió d’òrgan diana en HTA resistent

“ … The prevalence of resistant hypertension is projected to increase, owing to the aging population and increasing trends in obesity, sleep apnea, and chronic kidney disease. …”

“ … Lastly, BP control can only be achieved if an antihypertensive treatment regimen is used that focuses on the genesis of the hypertension. … “

I. Mecanismes patogènics de la HTA

II. Condicions associades a la HTA resistent

I. Mecanismes patogènics de la HTA

II. Condicions associades a la HTA

Coffman – Nat Med – 2011

1) Regulació de l’ excreció de sodi pels ronyons

2) Processos contràctils a la vasculatura

3) Activitat de SNC i SNS

4) Les vies de resposta immune e inflamatòria

5) Altres

Mecanismes reguladors de la PA

la HTA sostinguda implica el fracàs de ≥ 1 mecanismes reguladors

Els mecanismes reguladors de la pressió arterial són objectius terapèutics en HTA

1) Regulació de l’ excreció de sodi pels ronyons

2) Processos contràctils a la vasculatura

3) Activitat de SNC i SNS

4) Les vies de resposta immune e inflamatòria

5) Altres

Mecanismes reguladors de la PA

González-Villalobos – Hypertension – 2009

Regulació de l’ excreció de sodi pels ronyons

*p < 0.05 vs. controls

Navar – Hypertension – 2011

Arteriola

aferent

Arteriola

eferent

Túbul

proximal

Túbul

distal i

conducte

col·lector

“ … El 90% dels pacients amb HTAR tenen volum plasmàtic expandit. …”

“ … La majoria de pacients amb HTAR tenen un consum de sal més elevat que la població general, amb un promig d’ ingesta de sal en la dieta > 10 g/dia. …”

Graves, Am J Med Sci, 1989.

Nishizaka, Am J Hypertens, 2005.

“ … 2/3 de pacients amb HTA resistent tenen renina …”

Eide, J Hypertens, 2004.

Pimenta –Hypertension – 2009

Sal-Sensibilitat

• n=12 subjectes amb HTAR • estudi creuat aleatoritzat • 7 dies:

• dieta en Na+ (50 mmol/dia) • dieta en Na+ (250 mmol/dia)

• entre els 2 períodes de tractament, 2 setmanes de rentat

Dieta en Na+ • pes corporal • BNP • ARP VOLUM INTRAVASCULAR

• PAS-dia: 22.7 mm Hg • PAD-dia: 9.6 mm Hg

606

70

80

90

100

BP

(m

m H

g)

Time (h)

SBP High-salt SBP Low-salt DBP High-salt DBP Low-salt

110

120

130

140

150

160

170

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 0 1 2 3 4 5

Coffman – Nat Med – 2011

Kanbay – Curr Opin Nephrol Hypertens– 2011

Mecanismes i Conseqüències de la Sal-Sensibilitat i la Ingesta de Sal en la Dieta

Processos contràctils en la vasculatura

1) Regulació de l’ excreció de sodi pels ronyons

2) Processos contràctils a la vasculatura

3) Activitat de SNC y SNS

4) Les vies de resposta immune e inflamatòria

5) Altres

Mecanismes reguladors de la PA

Adaptat de Van Buren – Adv Chronic Kidney Dis – 2011

Arginina ADMA

Òxid Nítric

DDAH

BH4 eNOS

peroxinitrit

ET-1 Ang II

Receptor ON Vasodilatació

Receptor ETA/B Vasoconstricció

Receptor AT-1 Vasoconstricció

LLUM VASCULAR

CÈL·LULA ENDOTELIAL

Receptor ETB Degradació ET-1

CÈL·LULES MÚSCUL LLIS VASCULAR

NADPH oxidasa NADPH oxidasa

Espècies Reactives d’

Oxigen

1) Regulació de l’ excreció de sodi pels ronyons

2) Processos contràctils a la vasculatura

3) Activitat de SNC i SNS

4) Les vies de resposta immune e inflamatòria

5) Altres

Mecanismes reguladors de la PA

Hiperactivitat del SNS: possibles mecanismes

activitat SNS

Genètic ??

Nervis aferents renals

Obesitat

Estrès mental • hiperinsulinèmia? • leptina plasm.? • SAOS? • inactivitat física?

• comorbiditat clínica • cortisol plasm. • co-transmissió epinefrina • factor ct. teixit nerviós

Papademetriou – Int J Hypertens – 2011

Inervació renal i el SNS

Aferents simpàtics renals

Inervació renal i el SNS

Activació simpàtica eferent

El ronyó és una font de conducció simpàtica

adrenal en HTA, insuficiència cardíaca,

malaltia renal crònica, i IRCT

Els pacients no poden desenvolupar i/o mantenir

elevació de la PA sense la implicació renal

↓ FSR / FG

↑ Renina

↑ Na+ / volum

FG = filtrat glomerular; FSR = flux sanguini renal; IRCT = insuficiència renal

crònica terminal; SNS = sistema nerviós simpàtic

↑ Vasoconstricció

↑ Freqüència cardíaca

↑ Contractilitat

Activació simpàtica renal en HTA

Efectes adversos cardiovasculars i metabòlics de l’ activació

simpàtica en la HTA.

Adaptat de Grassi – Exp Physiol – 2010

Vasoconstricció

Taquicàrdia

Inestabilitat elèctrica cardíaca

Dislipidèmia

Hipercoagulabilitat

HVE, disfunció diastòlica VE

Insulin-resistència

Rigidesa i remodelat de grans artèries

ACTIVACIÓ

SIMPÀTICA

Fisher – Exp Physiol – 2010

Estratègies terapèutiques per a abordar l’ excés d’

activitat del SNS en la HTA.

Simpatolítics centrals

Simpatolítics centrals

Exercici aeròbic

Pèrdua de pes

Estimulació crònica de baroreflexes carotidis

Denervació renal

Òxid nítric / Espècies reactives d’oxigen

Estatines

Reducció de l’estrès

Estimulació cerebral profunda

Symplicity HTN-1: denervació simpàtica renal per catèter

Adaptat de Krum H. et al. Hypertension 2011.

• n = 153 pacients amb HTA resistent • manteniment de la reducció de PAS als 24 mesos del procediment

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

PAS

PAD

1M 3M 6M 12M 18M 24M (n=138) (n=135) (n=86) (n=64) (n=36) (n=18)

Temps (mesos) després del procediment

Red

ucc

ió d

e P

A (

mm

Hg)

1) Regulació de l’ excreció de sodi pels ronyons

2) Processos contràctils a la vasculatura

3) Activitat de SNC i SNS

4) Les vies de resposta immune e inflamatòria

5) Altres

Mecanismes reguladors de la PA

Hall – J Biol Chem – 2010

Las vies de resposta immune i inflamatòria

Sal Gens

PA

SNC SNS

SRA, Estrès oxidatiu,

Citoquines, Mediadors inflamatoris,

Immunitat innata i adaptativa, ...

Inflamació vascular

Creixement vascular

Vasoconstricció

REMODELAT VASCULAR

I. Mecanismes patogènics de la HTA

II. Condicions associades a la HTA resistent

Causes d’ HTA resistent

Pseudo-resistència

Incompliment terapèutic

En relació a fàrmacs / altres substàncies

Condicions associades

Causes identificables d’ HTA

Sobrecàrrega de volum

Condicions clíniques associades a HTA resistent

Malaltia renal

Obesitat

Hiperaldosteronisme / Expansió de volum

SAOS

Factors genètics ??? (al·lel AGT 235 T)

HTAR (n=539)

HTA controlada amb ≤ 3F

(n=2035)

p

Edat 66.4 (0.9) 59.5 (0.5) <0.001

IMC 32.4 (0.5) 31 (0.2) 0.01

FGe 69.1 (1.5) 80.2 (0.7) <0.001

FGe < 60, (%) 33.7 (2.6) 16.5 (0.9) <0.001

Persell – Hypertension – 2011

Condicions clíniques associades a HTA resistent

De la Sierra – J Hypertension – 2012

Variable MOR IC 95% P

Durada HTA (anys) 1.07 1.06 – 1.08 <0.001

IMC ≥ 30 Kg/m2 1.62 1.32 – 1.99 <0.001

Obesitat abdominal (sí vs. no) 1.43 1.16 – 1.76 0.001

HVE en ECG (sí vs. no) 2.32 1.76 – 3.06 <0.001

EUA > 30 mg/g 2.19 1.74 – 2.76 <0.001

FGe < 60 mL/min/1.73m2 1.40 1.11 – 1.71 0.003

Factors associats amb HTA resistent (14.461 pacients amb HTAR comparat amb 13.436 pacients controlats amb ≤ 3 fàrmacs antihipertensius)

IMC = índex de massa corporal; HVE= hipertròfia ventricular esquerra; EUA = excreció urinària d’ albúmina; FGe = filtrat glomerular estimat.

Condició

Prevalença Referència(es)

Malaltia renal 24% - 26%

Oliveras, Hypertension, 2011 Pedrosa, Hypertension, 2011

Obesitat 66%

Armario, Med Clin (Barc), 2011

Hiperaldosteronisme

20 – 35%

Gonzaga, J Clin Sleep Med, 2010

Gaddam, Arch Int Med, 2008 Calhoun, Hypertension, 2002

SAOS 64 – 83%

Logan, Hypertension, 2001 Gonzaga, J Clin Sleep Med, 2010

Pedrosa, Hypertension, 2011

Condicions clíniques associades a HTA resistent

Condicions clíniques associades a HTA resistent

Malaltia renal

Obesitat

Hiperaldosteronisme / Expansió de volum

SAOS

Factors genètics ??? (al·lel AGT 235 T)

Malaltia renal

És la causa més freqüent d’ HTA secundària

Important quant al tipus i dosi de diürètic

necessari

HTA incident (1000 pers-any)

Tercils

1er. tercil

de FG

2º tercil

3er. tercil

FGe (ml/min/1.73m2)

98 ± 10 81 ± 3

68 ± 7

Global HR (IC 95%)

55.1 -

59.0 1.03 (0.92 – 1.16)

87.4* 1.40 (1.26 – 1.57)

Amb proteïnúria HR (IC 95%)

52.1 -

58.9 1.10 (0.81 – 1.49)

106.7* 1.67 (1.25 – 2.22)

Sin proteïnúria HR (IC 95%)

55.7 -

59.1 1.02 (0.90 – 1.15)

84.7* 1.36 (1.20 – 1.53)

* p<0.001 vs. 1er. i 2º tercils

Takase – J Hypertens – 2012

• n = 7.684 subjectes normotensos • seguiment x = 4 anys • variable principal: desenvolupament d’ HTA 2.031 subjectes (66.3 /1000 pers-any)

Alteració en la

natriüresi de P

Producció

aldosterona

Activitat SNS

Producció

endotelina

ALTERACIONS NEUROHUMORALS

Sintesi ON o prostanoïds natriürètics

extrarrenals intrarrenals

Producció

Ang II

Producció ERO

PA capacitat del ronyó per

a excretar Na+ i aigua

reabsorció tubular Na+

o el FSR o el FG

Malaltia Renal

Crònica

Condicions clíniques associades a HTA resistent

Malaltia renal

Obesitat

Hiperaldosteronisme / Expansió de volum

SAOS

Factors genètics ??? (al·lel AGT 235 T)

Modificat de Pimenta E. Arq Bras Cardiol 2007.

Obesitat

Jansen – Curr Hypertens Rep– 2010

Mecanismes implicats en la HTA associada a Obesitat

Condicions clíniques associades a HTA resistent

Malaltia renal

Obesitat

Hiperaldosteronisme / Expansió de volum

SAOS

Factors genètics ??? (al·lel AGT 235 T)

Pimenta – J Hypertens – 2007

n=46 n=87

Hiperaldosteronisme

Pimenta – J Hypertens – 2007

Hiperaldosteronisme

n=13 n=105

ALDOSTERONA

INSULIN -

RESISTÈNCIA

DISFUNCIÓ

ENDOTELIAL

HIPERFILTRACIÓ

GLOMERULAR

Excessiva

FILTRACIÓ

GLOMERULAR I

TUBULAR D’

ALBÚMINA

REMODELAT CV

inadequat

REMODELAT

RENAL

inadequat

radicals lliures O2

inflamació

fibrosi

Paper d’ aldosterona en la patogènia de la HTAR

Jansen – Curr Hypertens Rep– 2010

Expansió de volum

Excés de sal en la dieta

Retenció de Na+ secundària a MRC

Utilització inapropiada de diürètics

En relació a:

HTAR (n=279) controls (n=53) p

Aldost pl (ng/dl) 13 ± 0.5 8.4 ± 0.7 0.0005

ARR 22 ± 1.7 6 ± 0.7 <0.0001

Aldost or (µg/24h) 13 ± 0.6 9.7 ± 0.9 0.02

BNP (pg/ml) 37.2 ± 3.1 22.5 ± 3.4 0.007

ANP (pg/ml) 95.9 ± 5.8 54.8 ± 4.9 0.001

ARP (ng/ml/h) 2.3 ± 0.2 3.8 ± 0.9 0.02

K+ pl (mEq/L) 3.9 ± 0.03 4.3 ± 0.06 <0.0001

Gaddam – Arch Intern Med- 2008

Expansió de volum / Hipervolèmia

Condicions clíniques associades a HTA resistent

Malaltia renal

Obesitat

Hiperaldosteronisme / Expansió de volum

SAOS

Factors genètics ??? (al·lel AGT 235 T)

Pedrosa– Hypertension – 2011

N=125

Condicions clíniques associades a HTA resistent

SAOS

Predictors de SAOS en pacients amb HTAR

Pedrosa– Hypertension – 2011

Comentaris finals (I)

No hi ha un mecanisme únic responsable del procés

hipertensiu

Hi ha diverses vies finals comuns que condueixen al

desenvolupament d’ HTA:

alteració excreció renal de Na+

activació SRAA

activació SNS

desequilibri en els determinants del tò vascular

mec. immunològics, etc

Comentaris finals (II)

Existeixen determinades condicions clíniques que

comporten o potencien l’ activació d’ una o vàries d’

aquestes vies:

Malaltia renal crònica

Obesitat

Hiperaldosteronisme / expansió de volum

SAOS, etc

La resistència de la HTA al tractament sol ser el resultat

de la coexistència d’aquests mecanismes

El tractament de la HTA, sobretot quan es comporta com

a resistent, ha d’ abordar les diferents vies