Fiebre Q / Coxiella burnetii, un patógeno emergente …...Antecedentes Fiebre Q en Chile} En 1998...
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Fiebre Q / Coxiella burnetii, un patógeno emergente en Chile Dr. Alberto Fica C., Médico Infectólogo, Hospital Base de Valdivia
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Fiebre Q / Coxiella burnetii, un patógeno emergente en Chile
Dr. Alberto Fica C., Médico Infectólogo, Hospital Base de Valdivia
Como comenzó este cuento10 de agosto 2017
} Notificación de brote de neumonía adquirida en la comunidad en trabajadores agropecuarios y contactos familiares y en el PS en la Región de Los Lagos.
} Primer caso, inicio síntomas} Julio} UPC y VMI en HBO} Sobrevive
} Estudio inicial no pudo determinar el agente} Revisión casos:
} Fiebre alta + mialgias + cefalea, + síntomas GI altos o bajos o tos/neumonía} Período incubación largo
} Actualmente, 244 casos registrados al 24 de abril del 2018 (Informe MINSAL)
Sugerencias entregadas al MINSAL por Sochinf luego invitación a visitar zonaJ. Dabanch / A. Fica
• Estudio inicial enfocado a patógenos respiratorios habituales
• No incluyó estudio gastrointestinal
Escenario sugiere zoonosis
• No posible establecer a priori un agente causal
• Necesidad de estudio sistemático
• Brucella, Leptospira, Coxiella, Legionella, etc.
Triple compromiso epidemiológico • Definición de caso
sospechoso• Envío muestras clínicas al
ISP y derivación a Canadá para C. burnetti
Estudio sistemático
18 Octubre 2017algunas muestras +para C. burnetii
Trabajadores agropecuariosFamiliaresPersonal de salud
Zoonosis laboral clara
Temario} El agente} Epidemiología, transmisión y factores asociados a su
aparición en Chile} Cuadro Clínico} Diagnóstico} Tratamiento} El problema transfusional} Prevención
El agente} Cocobacilo gramnegativo} Descrito en trabajadores agropecuarios en 1935 en Australia con fiebre sin
causa ( Query fever)} Agente identificado como Rickettsia en 1937 y posteriormente como
perteneciente a familia Coxiellaceae} Patógeno intracelular} Zoonosis de distribución mundial (excepto en Nueva Zelandia y Polinesia
Francesa) provocada por la bacteria intracelular Coxiella burnetii. } En su control participa la inmunidad celular con formación de granulomas
e IFN gamma} Forma infectante es variante célula pequeña (SCV), resistente a
condiciones ambientales , que se convierte a variante célula grande (LVC), forma replicativa, al infectar un hospedero
Epidemiología y Transmisión} Reservorio: mamíferos y en su mayor parte rumiantes domésticos
} Caprinos / Bovinos /Ovinos/otros} Agente puede sobrevivir por largos períodos en el suelo (SCV)} Seres humanos se infectan habitualmente por aerosoles o contacto con
fluidos o tejidos infectados} Placenta, Líquido amniótico, Leche, Deposiciones} Capacidad transmisión a distancia} Ocasionalmente por
} ingestión, exposición percutánea, transfusión o contacto sexual
} Epidemiología} Casos esporádicos en zonas endémicas: amplio diagnóstico diferencial} Brotes regionales asociados a enzootias o epizootias
Salvo por aumento en el riesgo de aborto la infección en animales no es detectable clínicamente en ausencia de epizootias.Por ello, no genera pérdidas económicas importantes ni fomenta a la prevención
} Transmisión se da en contexto laboral o por cercanía geográfica con áreas contaminadas con tejidos o deposiciones del reservorio
} Leche no transmite C. burnettii siempre y cuando esté pasteurizada} Período Incubación: mediana 18 días (IC 95 7-32 días)
Variación de fase } Se refiere a los 2 estados que adopta el LPS de la pared
bacteriana} Fase I, bacteria con LPS abundante (smooth, suave)} Fase II, bacteria con LPS escaso (rough, rugoso)
} Fase I tiene capacidad de evitar la respuesta inmune y se considera la forma virulenta
} Fase II se considera avirulenta} Durante la infección, se detectan Acs para ambas fases
} Inversionistas neozelandeses, opera desde el 2005 en Chile.} 26.000 hectáreas, 9.000 dedicadas a lechería distribuidas en 14 predios con 41
lecherías.} 26.000 vacas lecheras. 140 millones de litros por año.
} 380 trabajadores y alrededor de 1000 relacionados a producción y distribución } También donan terneros
Empresaafectadaporelbrote
Primeros casos asociados a trabajadores de esta empresaTrabajadores agropecuarios y veterinarios en diferentes estaciones
} Brote sigue
} > 200 casos
} No todos los casos asociados a Manuka
} Ampliación geográfica
} Casos en } Trabajadores agropecuarios
} Familiares
} PS, profesores, matarife
91 (38%) positivos70 agudos21 sugerentes
} Mayor Parte Región de Los Lagos
} Pocos casos en Región de Los Ríos
} Sin casos positivos en La Araucanía} Casos positivos en PS y familiares
son proporcionalmente infrecuentes
} Casos se concentran en zonas rurales y asociados a predios ganaderos
Ganadería intensiva
} Manuka representa un modelo de ganadería láctea intensiva} Producción leche + partos + trabajadores } 6 trabajadores por estación con perfil polifuncional
} Ordeña (conexión a sistema automatizado)} Atención partos distócicos} Manejo cadáveres
} Modelo permite la amplificación del riesgo una vez que aparece y su diseminación a diferentes unidades productoras y permeación zonal
} Genera un brote y un legado endémico
Antecedentes Fiebre Q en Chile} En 1998 en Chile, se notificó un primer brote por este
mismo agente, que afectó a personal de la estación cuarentenaria del SAG en Lo Aguirre, relacionado a ovejas importadas:} Estudio serológico en 140 expuestos: 37 (+) (26,4%)} 18 casos: 6 neumonías, 12 síntomas gripales } Sacrificio de animales cuarentenados en contexto de control de
brote.
} Desde esa fecha hasta el actual brote no se habían notificado casos humanos en el país.
} Desde el punto de vista de la salud humana, se puede considerar que es una infección emergente en nuestro país por ausencia evidencia serológica previa
} Estudio de sero-prevalencia en 4 regiones en individuos chilenos sanos (n:1112)
} BMC Infectious diseases, 2016 (16):541.
Sin embargo} Coxiella burnetii era un agente zoonótico conocido por el
SAG} Congreso Medicina Veterinaria 2014– Seropositividad de 19,2% en ovinos y 15,7% en bovinos en
Región del BioBio} Resolución Exenta del 2002 del SAG declara que Magallanes y
la Región Antártica son las únicas regiones libres de Fiebre Q en Chile.
El MINSAL no sabía lo que sabía el SAG
Diagnóstico} No cultivable con técnicas habituales} Dg es fundamentalmente serológico y secuencial
} Inmunofluorecencia Indirecta (de referencia)} Elisa: < Sensibilidad pero más fácil operativamente
} PCR de baja sensibilidad y sólo útil en fase bacterémica inicial.
• Acs IgM Fase 1 +• Acs IgM Fase II +• Acs IgG Fase II +• Aparecen 7-15 d
Fiebre QFase aguda
• Al mes • Aumento títulos 4
veces o• Seroconversión
Seguimiento ≥ 3-6 semanas • Acs IgG Fase I títulos
elevados• No requiere Acs
Fase II
Fiebre Q crónicaEndocarditis
Criterios serológicos ISP (en revisión).
} Positivo sugerente Enfermedad Aguda: } Título de IgG o IgM fase II mayor o igual a 1:64 en una sola muestra
}
} Positivo Enfermedad Aguda Confirmada} Aumento de cuatro veces de los anticuerpos IgG o IgM de fase II en dos
muestras de suero pareadas tomadas con una diferencia de 3 a 6 semanas.
} Seroconversión (muestra mayor o igual a 1:128) con muestra pareada previamente negativa (no reactiva).
} Detección del agente mediante PCR en tiempo real (muestra de suero, sangre o tejidos)
Criterios serológicos
IgM Fase I
IgM Fase II
IgG Fase II
AgudoIgG Fase I
Crónico
} Uso diferenciado de la respuesta de Acs para establecer el Dg en fase aguda o crónica
Elisa tiene < sensibilidad inicial respecto a IFI para Fiebre Q agudaWegdam-Blans MCA, et al. Clin Vaccine Immunol 2012: 19:1110-1115.
} La sensibilidad de la prueba ELISA IgM Fase II es muy reducida al comienzo pero después equipara a la IF
Cuadro Clínico: pleomórfico} Gran porcentaje de casos asintomáticos (20-80%)
} Fiebre Q
} Neumonía} Hepatitis febril, hepatitis granulomatosa
} Enfermedad Tipo Influenza (ETI)} Síndrome Mononucleosis
} Adenitis
} Osteomielitis /espondilodiscitis} Meningoencefalitis
} Colecistitis} Pericarditis /miocarditis
} Endocarditis con cultivo negativo
} Baja letalidad en general excepto en casos de endocarditis} Mayor riesgo de abortos
Serie BrasileñaCosta PS, et al. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2006; 48:5-9.
Forma clínica n
ETI 8
Neumonía 2
Fiebre origen desconocido 2
Síndrome Mononucleosis 2
Adenitis 1
Espondilodiscitis /osteomielitis 1
Fiebre Q crónica 1
Rango fiebre 3-20 díasRango GB 3500-14000Rango PCR 12-90 mg/mLSGOT/SGPT <3x en 62,5%12/16 exposición animal o rural4/16 Sin exposición epidemiológica
Cuadro clínico pleomórficovariable e inespecíficoRequiere alto grado de sospecha en diferentes escenariosExposición epidemiológica orienta
Experiencia HolandesaDijkstra et al. FEMS Immunol Med Microbiol 2012; 64:3-12.
Infecciones cardiovascularesMillion M, et al. J Infection 2015; 71:S2-S9.
} C. burnettii puede ocasionar cuadros de endocarditis infecciosa e infecciones endovasculares, especialmente en aquellos con prótesis valvular. También en casos de estenosis Ao, insuficiencia mitral, prolapso mitral o aorta bicúspide
} Puede no presentar vegataciones} Centro Nacional de Referencia
Francés: Acs anti fosfolípidos, EcoTT y seguimiento serológico IgG anti Fase I a los 3 y 6 meses de Dg de fiebre Q aguda especialmente en pacientes con valvulopatía
} Títulos Acs IgG Fase I ≥ 1/6400 sugieren Endocarditis
} Estos cuadros tienen alta letalidad
Riesgo EndocarditisMillion M, et al. J Infection 2015; 71:S2-S9
} Factores de riesgo} Edad > 40 años} Valvulopatía conocida o detectada por ECO TT} Títulos Acs IgG Fase I elevados
} Factor protector} Quimioprofilaxis asociada en valvulópatas
} Doxiciclina + Hidroxicloroquina } Un año
Riesgo muerte fetal y malformaciones fetalesMillion M, et al. Clin Infect Dis 2014; 59:256-60.
Cotrimoxazol es eficaz para prevenir muerte o malformaciones (uso hasta 8º mes)
Caso PS} Mujer 32 años, TENS HRB} Atiende paciente sospechoso fiebre
Q en octubre (durante 2 turnos de 12 h). Paciente fuente tiene vómito explosivo que le salpica en brazo sin EPP y 11 d después presenta cuadro ETI (odinofagia, fiebre alta, cefalea y dolor costal, rinorrea, tos) y diarrea por 1 vez
} No exposición agropecuaria} Hemograma normal, PCR 0,2, Perfil
BQ normal, } Evaluada en HBV el 23/10 se inicia
doxiciclina por 10 d y se toman muestras NF y sangre.
No NAC: ETI
HBV: trabajador Agropecuario
} Hombre 25 años, previamente sano} Trabaja en Manuka en ordeña automatizada y
partos distócicos hasta fines agosto 2017} No contacto con otros casos del brote pero
pernocta misma cama caso previo} 3-Octubre : fiebre alta, mialgias intensas, , cefalea,
calofríos, diaforesis, luego tos y vómitos a las 24 h. Rx Tórax sin NAC
} 8-Octubre: Se hospitaliza por persistencia síntomas en HBV
} Hemograma normal, PCR 13,4 mg/dL (<0,5), CPK 460 U/L (VN ≤190) microhematuria, Fxrenal OK, hemiparesia BC derecha autolimitada
} Rx Tórax con neumonía con escasa tos y sin expectoración
} Terapia ceftriaxona ev, levofloxacino ev, oseltamivir
} Hospitalizado desde 8 al 14/10. Sin fiebre desde 4º dia, Alta BEG
NAC ATS I
Serología no confirmó el caso
TratamientoYeaman MR, et al. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31:1079-1084.
} Se mide sobrevida bacteriana en cultivo celular
} En estudios iniciales > efecto bactericida para quinolonas y tetraciclinas y efecto intermedio para cotrimoxazol
} Sin embargo, al efectuar control sobre células no infectadas sólo se aprecia efecto bacteriostático para todos ellos
Optimización efecto bactericida in vitroRaoult D, et al Antimicrob Agents Chemother 1990; 34:1512-14.
} Alcalinización vacuola lisosomal permite efecto bactericida doxiciclina} hidroxicloroquina} amantadina
} No implica que deban usarse en todos los pacientes
TratamientoKersh GJ. Extert Rev Anti Infect Ther 2013; 11:1207-1214.
Gikas A, et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:3644-46.
} Existe una amplia experiencia con doxiciclina} En un ERC doxiciclina oral fue mejor que eritromicina IV/oral en reducción
de fiebre (2,9 vs 4,4 días) y efectos adversos en pacientes con neumonía por este agente
} En estudios observacionales, tiempo de defervescencia es más corto} No hay estudios comparativos directos entre doxiciclina y quinolonas
TratamientoRaoult D, et al. Arch Intern Med 1999; 159: 167-73.Kersh GJ. Extert Rev Anti Infect Ther 2013; 11:1207-1214.
} El tratamiento de elección de la fiebre Q aguda es doxiciclina } 100 mg c/12 h oral por 10 días
} Alternativas terapéuticas} Cotrimoxazol: alternativa en niños < 8 años y mujeres embarazadas} Quinolonas (levofloxacino) por 10 días oral o ev} Las quinolonas pueden ser usadas por vía parenteral en caso de
síntomas o intolerancia digestiva} El tratamiento de la endocarditis por fiebre Q es doxiciclina +
hidroxicloroquina (alcaliniza pH vacuola y permite acción doxiciclina)} Doxiciclina 100 mg/12 h oral en forma prolongada (promedio 31 meses)
} Hidroxicloroquina 200 mg c/8 h oral con seguimiento oftalmológico} Acorta duración tratamiento y recaídas respecto a doxiciclina+quinolona
} Este mismo esquema puede usarse como profilaxis en valvulópatas
Sin embargo} El diagnóstico de fiebre Q es empírico, retrospectivo y se
enfrenta a un cuadro clínico pleomórfico con un amplio diagnóstico diferencial
} En este escenario, no siempre es claro indicar doxiciclina y menos en un cuadro grave por ausencia información sobre su actividad sobre neumococo y falta de formulación IV en Chile
Microorganismo Actividad doxiciclina
Rickettsias /Coxiella +++
Chlamydia +++
Mycoplasma +++
Neumococo Variable y sin datos nacionales
Definición y notificación caso sospechoso: 2 regiones (XIV, X)} Fiebre Q no aparece en Decreto 158 sobre ENO excepto como denuncia
de brote y vigilancia de laboratorio} Es considerada enfermedad profesional (DS 109)} Caso sospechoso
} Aviso inmediato a } [email protected]} Celular +56-9-92517048
} Estudio microbiológico
•Fiebre >38,5oC +•Mialgias +•Cefalea
Síntomas sistémicos
•Tos o neumonía o•Náuseas, vómitos o diarrea o
•Hepatitis
Síntomas respiratorios o GI •Trabajo pecuario o
•Consumo productos animales crudos o
•Contacto caso sospechoso o confirmado
Exposición Epidemiológica
El estudio microbiológico y sus formularios} El estudio del caso sospechoso se ha planteado como el estudio de un
cuadro con amplio diagnóstico diferencial
} Formularios B2 y B4
} Específicamente para C. burnettii:} Serología + PCR
• Sangre total con EDTA (tubo tapa lila)
• Suero en tubo estéril (Tubo tapa roja)
Sangre
• Aspirado o hisopado NF para estudio molecular local o en el ISP
Respiratorio• Muestra deposiciones
en medio de transporte Cary Blair
Gastrointestinal
Transmisión persona a personaEldin C, et al. Clin Microb Rev 2017; 30:115-90.
} Descrita y/o posible en diferentes escenarios} Sin embargo, frecuencia parece ser baja
} Autopsias} Laboratorio que maneja cultivos} Transfusional} Nosocomial
} Atención parto} Pacientes obstétricas} Donante trasplante médula ósea} Uso Precauciones contacto + gotas durante atención pacientes
sintomáticos (MINSAL, Chile)} Sexual} Familiar
El tema transfusionalvan Kraijj MG, et al. Transfusion 2013; 53:716-21.
} Existe un bajo riesgo de transmisión transfusional } Se calcula que en brotes de gran magnitud el riesgo de recolectar sangre de
un donante asintomático es de 2,1 a 4,6 por 10.000 donaciones según la duración de la bacteremia
} Estudios en muestras de donantes que avisaron posteriormente padecer fiebre Q señalaron sólo 1/13 muestras de archivo positivas por PCR y ningún evento claro de transmisión en receptores
} Criterio ocasionalmente usado es restringir donación en zonas afectadas por un brote que no es lo mismo que restringir a toda una región
} Varios países endémicos no aplican restricción o tamizaje en donantes
Seguridad Transfusional} Endémico en todo el mundo
} No se aplica restricción de todos los donantes en forma rutinaria
} La OMS no lo considera para tamizaje universal} Riesgo improbable
} El Minsal decidió restringir a toda una región (no sólo zonalmente) y el cese de funciones del Banco de Sangre de Osorno a pesar de que} Sólo las comunas de Puerto Octay y Rio Negro estaban afectadas, no toda la
Provincia de Osorno} El envío de hemoderivados desde la RM es muy costoso (6 M/semanales)
} ¿Ahora qué?} ¿Cerraremos Los Ríos? ¿Y luego Temuco? ¿Luego región por región?} ¿Alguien vendrá a podar la grasa del gasto oculto de los RRHH inutilizados?
} ¿Podrá la RM abastecernos a todos?} ¿El cierre será eterno? La restricción operativamente se aplica en brotes pero no en
endemia
Prevención} Vigilancia predios agropecuarios} Restricción movilización y venta de animales /trazabilidad} Practicas higiénicas en la ganadería} Manejo placenta, deposiciones, ganado muerto} Uso de EPP en ordeña y atención partos u otros procesos} Vacunación rebaño} Sacrificio animales infectados} Estudio de abortos animales} Pasteurización láctea} Vacuna inactivada en trabajadores agropecuarios en zonas endémicas o
en pacientes en riesgo endocarditis en brotes} Quimioprofilaxis asociada por 1 año en pacientes con valvulopatía y
hasta 8º mes en embarazadas} Exclusión donantes de sangre zonas afectadas (no regiones)
} Motor búsqueda SAG para fiebre Q o Coxiella} 0 resultados} Por Google: una ficha técnica 2016
} Motor búsqueda MINSAL} Existencia variada información, excepto medidas
transfusionales
Desafíos} Lograr identificación del agente desde muestras clínicas
} Filogenia, Reservorio} Lograr control del brote
} Intersectorial: SAG-MINSAL-Mutuales ¿A la altura?} Capacitación equipo de salud
} Sospecha, Dg, notificación, protección, tratamiento} Disponibilidad Dg regional/local
} Rapidez, seguimiento} Política transfusional apropiada
} Investigación seroprevalencia en donantes
} Publicación experiencia clínica} Estudio seroprevalencia regional ¿Licitación?} Impacto medidas de control sobre segunda ola del brote
Riesgo de progresión brote como en HolandaDijkstra et al.
Conclusiones} C. burnettii es un agente emergente en Chile con un brote zoonótico ligado
a una ganadería intensiva} Genera cuadros clínicos pleomórficos , algunos graves, que involucran
diferentes escenarios. Debe sospecharse en trabajadores agropecuarios expuestos, sus familiares o el PS que los ha atendido
} El diagnóstico es en general retrospectivo basado en métodos serológicos} El tratamiento de elección es doxiciclina, cuya prescripción es difícil de
aplicar en muchos casos, debido al amplio dg diferencial y retraso dg} La aplicación de las medidas preventivas y de control en el brote actual ha
sido lenta y su impacto no es claro a la fecha} El PS debe aplicar medidas protectoras durante la atención de pacientes
sospechosos en fase aguda} Se observa una sobrerreacción regulatoria y no científica en temas
transfusionales
} La respuesta gubernamental ha sido lenta } El modelo de ganadería intensiva facilitó su presencia regional
