But. Soc. Cat. Pediatr., 40, 445, 1980

FIEBRE MEDICAMENTOSA DE ORIGEN INMUNOALERGICO

M. Ibero, J.L. Eseverri, A. Marín y J. Botey *

IntroducciónEl gran número de fármacos del que disponemos actualmente nos

ha permitido solucionar o modificar gran parte de la patología con la quenos enfrentamos habitualmente. Pero al mismo tiempo, este lote hetero-géneo de sustancias nos enfrenta con un gran número de efectos secun-darios y de reacciones indeseables que debemos conocer, y tratar deevitar en lo posible.

La fiebre es una de las reacciones adversas más frecuentes y no siem-pre la que se tiene más en cuenta.

Clasificación de las fiebres de origen medicamentoso (')— No específica:

— Contaminación por pirägenos.— Formación de abcesos estériles.— Infección.

II — Causas por la acción farmacológica:— Reacción tipo Herxheimer.— «Idiosincrasia» del paciente (déficit de 6-P.D...).— Efectos metabólicos.— Estimulación del S.N.C. (atropina...).— Efectos vasculares (adrenalina...).— Actividad «pirogénica» (dextranos, anfotericina B...).— Otras causas (etiocolanolona...).

(*) Universidad Autónoma de Barcelona. Clínica Infantil de la Seguridad Social.(Director: Prof. A. Ballabriga). Servicio de Alergia e Inmunología Clínica (Dr.J. Botey)

445

III — Hipersensibilidad medicamentosa:

— Fiebre medicamentosa aislada.— Fiebre acompañando a otras manifestaciones alérgicas.

Concepto de fiebre medicamentosa de origeninmunoalérgico

Las reacciones febriles por hipersensibilidad comportan que el fármacoactúe como un antígeno. Bien porque sea un antígeno completo (gamma-globulinas, sueros, ACTH...) o porque se comporte como un hapteno que

uniéndose a una proteína del suero (carrier) del paciente forme dicho an-tígeno completo. Sea cual fuere el origen del antígeno es capaz de desper-tar una respuesta del sistema inmune que provoca el cuadro febril.

Según la clasificación de GELL y COOMBS existen cuatro tipos derespuesta de hipersensibilidad:

— Tipo I o anafiláctica.— Tipo II o citolítica.— Tipo III o por inmunocomplejos.— Tipo IV o celular.

Revisaremos a continuación las tres primeras, ya que la respuestatipo IV no comporta la aparición de cuadros febriles, sino la aparición dedermatitis de contacto.

Fiebre por hipersensibilidad tipo ILa respuesta tipo I es la vehiculada por anticuerpos IgE fijados a los

mastocitos. La interacción antígeno-anticuerpo comporta la liberación porlos mastocitos sensibilizados de sustancias vasoactivas (histamina, sero-tonina, SRS-A...) constituyendo el cuadro clásico de la anafilaxia. Cuandoun fármaco despierta respuesta inmune de este tipo suele dar un cuadrode shock anafiláctico, de urticaria, de angioedema o de broncoespasmo.Cuadros que pueden acompañarse de fiebre, pero cuyo diagnóstico noofrece problemas.

Fiebre por hipersensibilidad tipo IIEn las reacciones tipo II el antígeno está fijado a la pared celular, y la

respuesta (vehiculada por IgG y complemento) conlleva la lisis celular.Puede observarse con el Piramidón (R) y el Sedormit (R) entre otros fármacos, o en las clásicas transfusiones sanguíneas de grupos incompatibles.Se trata de un cuadro típico de hemolisis con hipertermia, escalofríos, ane-mia e ictericia subsiguiente.

Fiebre por hipersensibilidad tipo IIILa respuesta tipo III o por inmunocomplejos entraña la unión del

446

antígeno con anticuerpos ig(i . y acciOn del complemento. P,ste tipo de . res-puesta es la que condiciona el grupo de fiebre medicamentosas de diagnós-tico más difícil.

EtiopatogeniaLas experiencias de ROOT y WOLFF ( 2 ) realizadas en conejos acla-

raron el mecanismo íntimo de esta respuesta febril.

La inyección endovenosa de albúmina humana a conejos previa-mente sensibilizados comporta la aparición de hipertemia a las 2 horas. Sise obtiene suero de estos conejos en estos momentos y se inyecta a cone-jos no sensibilizados aparece también hipertemia en ellos, de lo que sededuce que existe en este suero un factor pirogenico transferible.

Por otra parte, estos mismos autores, observaron que si se obteníasuero de los conejos sensibilizados a los 5 minutos de la inyección de laalbúmina humana (cuando el conejo aún está apiretico) y se inyectabaeste suero a conejos no sensibilizados, aparecía en ellos fiebre a las 2horas, por le que consideraron que existía en este suero un pirógenotransferible. El estudio exhaustivo de este pirógeno lo identificó con in-munocomplej os solubles albúmina-antialbúmina.

Resumiendo esquemáticamente esta teoría (Cuadro I), la entrada delantígeno comportaría la formación de inmunocomplejos solubles queserían fagocitados por células del Sistema Reticuloendotelial que, a su vez,Formarían y excretarían un pirógeno endógeno responsable de la elevacióntérmica.

ENTRADA DEL ANTIGENO

FORMACION DE INMUNOCOMPLEJOS SOLUBLES

(PIROGENO TRANSFERIBLE N2 1)

FAGOCITOSIS POR CELULAS SRE

FORMACION Y EXCRECION DE UN PIROGENO

ENDOGENO

(PIROGENO TRANSFERIBLE N2 2)

CUADRO I

447

La clínica en las respuestas de tipo II puede observarse en dos varian-tes: la tipo ARTHUS (en exceso de anticuerpo) y la tipo enfermedad delsuero (en exceso de antígeno).

Respuesta tipo ArthusSe trata de cuadros febriles puros, sin otros signos acompañantes, Y

que se ha convenido en llamar «enfermedad del 9° día».

El cuadro febril puede presentarse bajo tres tipos de curvas de tem-peratura distintas ( 3 ) que pasamos a detallar con ejemplos prácticos.

La primera curva de temperatura (Fig. 1) correspondería a un pa-ciente apiretico al que se administra un antibiótico de forma profiláctica(post-cirugía...). A los 4-10 días de iniciado el tratamiento aparece la fiebre,que sólo cederá cuando la administración del fármaco.

DIAS

FIGURA 1

La segunda curva (Fig. 2) correspondería a un paciente febril al que seadministra un antibiótico que es efectivo, y provoca la apirexia del enfer-mo. Las dosis continuadas del fármaco causarían la elevación secundariade la temperatura que, como en el caso anterior, sólo cederá al suprimirel fármaco.

Por último, la tercera curva (Figura 3) correspondería a un pacientefebril que recibe una medicación no efectiva y a cuya fiebre basal se añadela fiebre de origen medicamentoso.

Respuesta tipo enfermedad del sueroSe trata de un cuadro clínico típico y bien conocido de respuesta

inmune tipo III, causada por inmunocomplejos en una respuesta en

448

TEMP. FOS TER & BEARO

DIAS

FIGURA 2

exceso de antígeno; y que se caracteriza por la aparición entre los 5 a 15días de la administración de un antígeno (suero, vacunas, garnmaglobu-linas...) de fiebre, poliadenomegalias generalizadas, hinchazones articula-res con artralgias, rash o erupciones urticariformes y albuminuria tran-sitoria.

TEMP. FOSTER & BERRO

DIASFIGURA 3

ConclusiónPara terminar, hemos creído útil reunir en un cuadro (CUADRO II)

los fármacos de uso pediátrico habitual que con más frecuencia son res-ponsables de síndromes febriles por hipersensibilidad ( 1 2 "

449

ANTIBIOTICOS

- PENICILINA Y DERIVADOS

- ES TREPTOMININA

QUIMIOTERAPICOS

- SU LFAMI DAS

- HIDRACI DAS

- PAS

ANTICONVULS IVANTES

- BARBITURICOS

- HIDANTOINAS

OTROS

- SALICILATOS

- FENOTIAZINAS

- ANTIHISTAMINICOS

CUADRO II

Resumen

Tras catalogar las causas de fiebre de origen medicamentoso, los AAdetallan los distintos cuadros clínicos que puede originar un fármacocuando se comporta como un antígeno. Se hace una descripción detalladade las fiebres medicamentosas aisladas por hipersensibilidad tipo IIIdebido a la mayor dificultad diagnóstica de estos cuadros. Se citan, acontinuación, los fármacos que con mayor frecuencia son responsables desíndrome febriles por hipersensibilidad.

Resum

Després d'especificar les causes de febre d'origen medicamentós, elsautors repassen els distints quadres clínics que pot produir un fàrmac encomportar-se com un antigen. Horn fa una descripció més detallada de lesfebres medicamentoses produïdes per un mecanisme d'hipersensibilitattipus III, degut a que són les que presenten una major dificultat d'ésserdiagnosticades. A continuació, s'assenyalen els fàrmacs que més sovintpoden originar aquestes síndromes febrils.

450

Summary

After classifying the causes of fever secondary to drug intake, theauthors point out the different clinical pictures arising from a drug actingas an antigen. A detailed description is made on drug relatcd fever due tohypersensitivity type III. A list of the most common drugs known toproduce hypersensitivity fever, is given.

Bibliografía

1. Cluff L.E., Johnson J.E. III: DrugFever. Prog. Allergy 8:149, 1964.

2. Root RK., Wolff S.M.: Patho-genic mechanism in experimental in-mune fever. J. Exper. Med. 128:309,1968.

3. Foster F.P., Beard R.W.: Feverfrom antibiotics: Some lessons drawn

from 25 cases. Med. Clin. Nortlz Amer.47:523, 1963.

4. Domart A.: Les fievres d'originethérapeutique (Allergie). Rev. Prat. 21:4217, 1971.

5. Labram C.: Les fièvres d'originetherapeutique. Concours Med. 89:7883,1967.

451