Farmacología de la diarrea

JARA BULEJE ALISSA

Diarrea : – La diarrea suele definirse como la emisión de heces de consistencia

disminuida, generalmente en relación con un aumento en la frecuencia de las deposiciones y en el volumen de éstas, que en condiciones normales es de entre 100-200 g diarios, > 10 g/kg/día (en lactantes)

- Es un síntoma que expresa una alteración en la función intestinal (motilidad, absorción, secreción y/o digestión).

Etiología:

-Diarrea aguda-Diarrea crónica

Las evacuaciones diarreicas pueden ser:-Sólo material fecal -Contener elementos patológicos (sangre o pus) -Puede ir acompañado o no de síntomas concomitantes : Fiebre ,Nauseas , Vómitos Dolor Abdominal ,Debilidad ,Espasmos abdominales o perdida del apetito.

DIARREA AGUDA

• Definición objetiva:– Deposición > 200 gr /24 h (>10g/kg/24h)

• Definición Clínica– Deposiciones de consistencia disminuida– Aumento de la frecuencia (generalmente 3 veces/día)

– Puede asociarse a evidencias de lesión estructural intestinal (sangre, pus, dolor abdominal constante)

Es un cuadro autolimitado, de duración inferior a 2-3 semanas.

a) Infecciosa: la gran mayoría de las diarreas son debidas a procesos infecciosos. 

- Virus: Norwalk, adenovirus, rotavirus (causa más frecuente de diarrea en niños)- Bacterias: Enteroinvasivas: Shigella, Salmonella, E. coli, Yersinia, Campylobacter; Enterotoxigénicas: E. coli, S. Aureus, Shigella, V. cholerae, C. perfringens.- Hongos: C. albicans, histoplasma.- Parásitos: Entamoeba histolytica, Giardia, Criptosporidium.b) Fármacos: segunda causa más frecuente. Los implicados con más frecuencia son los laxantes (lactulosa, antiácidos con magnesio), antibióticos, analgésicos, digital, diuréticos, propranolol, alcohol, teofilinas, quimioterápicos,etcc) Alergia alimentaria.d) Tóxicos (setas, venenos, intoxicación por metales pesados).h) Estrés psicológico.i) Adenoma velloso.j) Endocrinopatías: hipertiroidismo, carcinoma medular de tiroides, DM; carcinoide.k) Metabólicas: acidosis, uremia.

DIARREA CRÓNICA

DIARREA

DIARREA CRONICA CON DEFICITS

NUTRICIONALES(globales o

específicos)

Duración > 30 días

Tres o mas episodios de diarrea de corta duración en los últimos 2 meses

DIARREA CRÓNICA SD DE MALABSORCIÓN

DIARREA PROLONGADA/PERSISTENTE: duración 14 días – 1 mes

Es la causa más frecuente en países en desarrollo (el 20% de las diarreas infecciosas agudas tienen un curso prolongado frente al 1% en países desarrollados).

INFECCIONES

TRASTORNOS FUNCIONALES GASTROINTESTINALESDiarrea funcional (diarrea crónica inespecífica)

ALTERACIONES EN LA DIGESTION DE NUTRIENTES

ALTERACIONES EN LA ABSORCION DE NUTRIENTES

INFECCIONES: Bacterias: E Coli, Shigella, Campylobacter

Protozoos: Cryptosporidium

Parásitos: Giardia lamblia

Virus: rotavirus, VIH

La duración está condicionada por:

-Estado nutricional y carencias de nutrientes (vit A, Zinc, hierro)-Presencia de otras infecciones o enfermedades-Desarrollo de un síndrome postenteritis

• Permanencia del germen o reinfección• Sensibilización alérgica• Sobrecrecimiento bacteriano• Aceleración del tránsito intestinal

DEFICIT PANCREATICO Fibrosis quística

DEFICIT ENZIMATICO

Disacaridasas Enterocinasas

DEFICIT SALES BILIARES Colestasis Atresia de vias biliares Cirrosis Sobrecrecimiento bacteriano Resorción ileal alterada (EII,SIC)

ALTERACIONES EN LA DIGESTIÓN

ALTERACIONES EN LA ABSORCIÓN

DISMINUCIÓN DE LA SUPERFICIE DE ABSORCION

Alergia a proteínas alimentarias Enfermedad celíaca. Enteropatias autoinmunes (IPEX) Inmunodeficiencias Enfermedad inflamatoria

intestinal

ALTERACIÓN MUCOSA

ALT CONGENITAS DE BASE GENETICADiarrea congénita clorada: defecto transportador Cl-/CO3H-Diarrea congénita de sodio: defecto intercambiador Na+/H+Enfermedad inclusión de las microvellosidadesDeficiencia glucosa-galactosa

Resecciones intestinales.

• Trastorno de la digestión causado por la dificultad para asimilar, absorber o digerir los nutrientes presentes en los alimentos a lo largo del tracto gastrointestinal.

• Condición inflamatoria intestino delgado. Trigo, cebada, centeno.

• Anticuerpos antigliadina, antiendomisio ,transglutaminasa anti-tejido

ENFERMEDAD CELIACA

• Sobrecrecimiento de coliformes.• Residentes o viajeros a trópicos (India y

Asia)• Diarrea y anemia megaloblástica• Atrofia vellosa en parches o subtotal

(bacterias/B12)• Tx: ab amplio espectro, folato, B12.

SPRUE TROPICAL

• Trofozoitos. Deficiencia IgA• Aplanamiento de vellosidad y

disminución de la superficie de absorción

GIARDIA LAMBLIA

• Criptosporidia, Isospora beli, micorporidia.

• Identificación 50%• Atrofia vellosa, aumento de la

permeabilidad, aumento tránsito, daño de enterocitos

VIH

• En general no debe definirse la diarrea sólo en cuanto a peso fecal. Existen cuatro mecanismos patogénicos principales de diarrea:

FISIOPATOLOGIA

OSMOTICA Alteración de la absorción (↓)

SECRETORA Alteración de la secreción (↑)

ALT MOTILIDAD Alteración de la motilidad (↑ o ↓ )

INFLAMATORIA Inflamación de la mucosa intestinal

FISIOPATOLOGIA

DIARREA OSMOTICAPresencia luminal de sustancias osmóticas (malabsortivas).

Salida de agua hacia el lumen, desde intra y extracelular

Disminuye la osmolaridad intraluminal.

Diluye los iones inorgánicos en el lumen (Na+ y K+).

FISIOPATOLOGIA

DIARREA OSMOTICA - CAUSASExógenos

• Laxantes (Mg+2, lactulosa)• Antiácidos (Mg+2 )• Alimentos (manitol, etc)• Medicamentos (colchicina,

colestiramina, neomicina)Endógenos

• Enfermedades malabsortivas (congénitas o adquiridas)

Ayuno : cede la diarrea

– Diarreas acuosas (lientericas o esteatorreicas)

FISIOPATOLOGIA

DIARREA SECRETORA- MECANISMOS• Estímulo secretor al enterocito (secretagogo)

– Luminal (enterotoxina)– Local – Sistémica

• AMPc intracelular del enterocito• Abertura de canales de cloro• Secreción de H20 hacia el lumen

• Inhibición de la absorción.

Ayuno : No cede la diarrea *

Diarreas acuosas

CL-

HCO3-

NaClAgonistas de la

secreción

VELLOSIDADES

Cripta

Vellosidad

ENTEROCITO

AMPc

CL-

HCO3-NaCl

FISIOPATOLOGIA

DIARREA SECRETORA- MECANISMOS

FISIOPATOLOGIA

DIARREA SECRETORA- CAUSAS• Exogenas

– Laxantes (fenolftaleínas, antraquinonas, etc)– Medicamentos (Diuréticos, colinérgicos,etc)– Toxicos (Arsénico, OH, mariscos, café, hongos)– Toxinas ingeridas (staphylococcus aureus, etc)

• Endógenas– Enterotoxinas bacterianas (V cholerae, E Coli )– Tumores productores de hormonas

FISIOPATOLOGIA

DIARREA INFLAMATORIA • Daño del enterocito e inflamación asociada de grado

variable.• Infecciosa es un buen ejemplo

– Colonización y adherencia.– Invasión o entrega de citotoxinas.

• Respuesta inflamatoria– Célular– Humoral– Fagocítica

FISIOPATOLOGIA

DIARREA INFLAMATORIA - MECANISMOS • secreción intestinal• motilidad. • Daño al epitelio (enterocitos)

– disacaridasas, proteasas, transportadores– Alteración de la permeabilidad: exudación desde vasos.– Atrofia vellositaria-cel. inmaduras e hiperplasia criptas

• Efectos locales y sistémicos

• Diarrea acuosa secretora-D disentérica

• Infecciosas– Invasoras (bacterias, virus, parasitos)– Producción de citotoxinas (bacterias)– EII, colitis isquémica e infecciones por gérmenes

enteroinvasivos (Salmonella, Yersinia, Shigella, Campylobacter, M. tuberculosis, Entamoeba histolytica

• inflamatorias (autoinmunes)• Tóxicas• Vasculares• Idiopáticas

FISIOPATOLOGIA

DIARREA INFLAMATORIA - CAUSAS

Suelen ser deposiciones frecuentes y poco voluminosas, mucosanguinolentas.

FISIOPATOLOGIA

DIARREA POR DISMOTILIDAD

• En toda diarrea por el H2O intraluminal hay motilidad.

• Evento único y primario es menos frecuente.• Aumento de la motilidad tiempo insuficiente

para absorción.• Mecanismos no están dilucidados

– Sistema Nervioso Entérico y extrínseco.– Sustancias neurohumorales– Musculatura lisa intestinal.

FISIOPATOLOGIA

DIARREA POR DISMOTILIDAD - CAUSAS• Hipertiroidismo• Trastorno digestivo funcional (colon

irritable) tipo diarreico.• Diabetes mellitus

TratamientoLa mayoría de los episodios de diarrea son autolimitados, y se curan espontáneamente, por lo que no suelen precisar tratamiento farmacológico. Independientemente de la etiología de la diarrea, la base del tratamiento es evitar la deshidratación mediante soluciones de rehidratación.

• Primer tratamiento de la diarrea y muchas veces el único• No suprime la diarrea, pero constituye elemento terapéutico más

importante en agudas ,incluidas en las que existen lesiones de la mucosa

- Finalidad • Evitar la deshidratación • Para conseguirlo

Reponer las pérdidas de Agua Electrolitos

REHIDRATACIÓN ORAL El empleo de las soluciones de rehidratación oral (SRO) se basa en la entrada de sodio acoplado a glucosa en el enterocito (sistema de cotransporte paralelo).

La fórmula estándar recomendada por la OMS contiene: sodio 90 mEq/l, cloro 80 mEq/l, potasio 20 mEq/l, bicarbonato 30 mEq/l y 20 g/l de glucosa diluido. * niños se recomienda que el contenido de sodio debe ser de 60 mEq/l, basándose en las pérdidas de sodio de las diarreas , al ↓ Na también tiene que ↓ la concentración de glucosa con el fin de obtener una proporción de glucosa/sodio de 1,4 a 2, relación con la que se consigue un mayor grado de captación de glucosa y electrolitos.

Hay que prestar atención a los pacientes hipertensos puesto que estos preparados contienen sodio en alta cantidad, e informar a los pacientes diabéticos del contenido de glucosa.

La rehidratación se hace en dos fases:

a) Fase de rehidratación (de las pérdidas previas): Adultos un sobre de SRO cada 6 horas durante un máximo de 24 horas. En niños 50- 120 ml/kg durante 4-6 horas.b) Fase de mantenimiento (en función de las pérdidas)

Una vez completada la rehidratación el paciente debe reintroducir alimentos lo más pronto posible, puesto que favorece el tropismo intestinal y mejora el estado nutricional. Los alimentos se van introduciendo progresivamente, adaptándose a la evolución del cuadro. • En fase aguda se evitarán la leche y alimentos con lactosa, las verduras, frutas,

café, fritos y alimentos muy condimentados. • En las diarreas crónicas se seguirá una dieta astringente sin residuo

durante bastante tiempo

Tratamiento de la diarrea Las condiciones que indican que no debe acudirse al auto-tratamiento y requieren la acción de un especialista de la salud son:1. Si se tiene menos 6 meses de edad.2. En caso de deshidratación severa: (1) niños con cambio en el comportamiento; (2) niños que no han orinado en 8 horas; (3) niños que lloran sin lágrimas.3.Si tiene mas de 6 meses de edad con fiebre persistente de 38°C o más.4.Sangre, moco o pus en las heces.5. Vómitos prolongados.6.Dolor severo abdominal.7.Embarazo.8.Diarrea crónica.9.Si tiene múltiples condiciones médicas crónicas.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICODepende de la duración, causa e intensidad de la diarrea. Su objetivo es eliminar la causa o la reducción paliativa de la sintomatología. Los fármacos más utilizados pueden clasificarse según su mecanismo de acción en:

- Inhibidores del tránsito intestinal: opiáceos, somatostatina y análogos, inhibidores de la encefalinasa, antagonistas del calcio, y agonistas a2 adrenérgicos.- Inhibidores de la secreción intestinal: opióides, fenotiacinas, somatostatina y análogos, ácido nicotínico, antagonistas del calcio, berberina, antiinflamatorios y subsalicilato de bismuto.- Absorbentes y astringentes: carbón activado, taninos, sales de bismuto...- Promotores de la absorción.- Antibacterianos específicos.

Velázquez. Farmacología Básica y Clínica

En la siguiente tabla se muestra la clasificación de los fármacos antiadiarreicos

Fármacos protectores y absorbentes intestinales y fármacos astringentes vegetales

de eficacia comprobada como antidiarreico, sobre todo en diarrea del viajero. Tiene acción antinflamatoria (por el salicilato) y bactericida (bismuto). Estimula la absorción de agua y sodio.Reduce la secreción intestinal estimulada por toxinas bacterianas, debido en parte a su capacidad para inhibir la síntesis de prostanglandinas La dosis empleada son 500 mg hasta 8 veces al día (máximo 4,2 g/día). Como efectos adversos: tiñe de negro las heces y la lengua, el salicilato puede actuar como irritante intestinal. Está contraindicado en diátesis hemorrágica y en hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico o derivados.

Sales de bismuto (subsalicilato de bismuto)

Ácido tánico o tanino:

Es un astringente vegetal menos eficaz que el subsalicilato de bismuto. Se usan preparados semisintéticos insolubles, que por hidrólisis liberan el ácido en el intestino, impidiendo así la unión del tánico a la mucosa gástrica. El más usado es el Tanato de albúmina a 1 g/4-6 veces al día. Contraindicado en pacientes en tratamiento con alcaloides (digital) o con hierro (porque precipita estos productos)

son sustancias que fijan ácidos y sales biliares evitando su acción irritante en el colon. También se unen a toxinas bacterianas. No hay estudios definitivos sobre su eficacia como antidiarreico salvo quizá en la diarrea por malabsorción ileal de ácidos biliares o postvagotomía. La dosis empleada es de 8-12 g/8-12 horas. Como efectos secundarios provoca estreñimiento, meteorismo o distensión abdominal. También puede unirse a otros medicamentos, disminuyendo su absorción, por lo que en estos casos habrá que distanciar su administración.

QUELANTES DE SALES BILIARES

Inhibidores del tránsito intestinal

El uso rutinario de los depresores del tránsito intestinal está contraindicado porque impiden la limpieza del intestino de la flora patógena. Pero en determinados casos puede ser beneficioso. Se desaconseja totalmente su uso cuando la diarrea se acompaña de pérdida de sangre o en casos de sospecha de diarrea por agente

invasor, porque puede aumentar el riesgo de bacteriemia. También se debe evitar en niños pequeños.

- Opiáceos: -Naturales: codeína -Derivados de meperidina: - loperamida (FORTASEC®) - difenoxilato (PROTECTOR ® )

Mecanismo de acción -Disminuyen liberación acetilcolina - Reducen motilidad gastrointestinal - Inhiben secreción prostaglandinas- - Disminuyen motilidad y secreción- -SNC -Activan receptores µ y δ - -Deprimen el reflejo de la defecación

OpiáceosSu acción antidiarreica se debe a la activación de receptores µ y d situados en las terminaciones nerviosas de los plexos mientéricos, a lo largo de todo el tracto gastrointestinal

produciendo una inhibición de la liberación de neurotransmisores implicados en la regulación de la motilidad intestinal. Su acción también se debe, en mayor o menor medida, según su capacidad de atravesar la BHE, a su acción sobre el SNC.

El resultado es un retraso en el vaciamiento gástrico y en el tránsito intestinal, por ↓del peristaltismo propulsivo. Este retraso ↑ el tiempo de contacto del contenido intestinal con la mucosa, permitiendo mayor absorción de agua y electrolitos, conduciendo a un ↑de la consistencia de las heces. Además tiene discreto efecto reductor de la secreción intestinal, sobre todo la provocada por la toxina del cólera, e impiden la liberación de protaglandinas.

- Contraindicados en niños menores de 2 años, colitis pseudomembranosa, obstrucción intestinal y en exacerbaciones de la enfermedad inflamatoria intestinal.

-Las dosis antidiarreicas son inferiores a las necesarias para producir analgesia, siendo su efecto mayor por vía oral. 

-Se prefiere el uso de loperamida, difenoxilato y difenoximina por su menor capacidad de atravesar la BHE.

loperamida

La loperamida que se administra en forma de clorhidrato, se absorbe por vía oral. Actúa de manera preferente sobre receptores MOR del tubo digestivo, y es 40-50 veces más potente que la morfina como antidiarreico, penetra muy mal en la barrera hematoencefálica, por lo que como antiadiarreico parece claramente superior a otros opiodes. Presenta una vida media de unas 11 horas y se metaboliza en el hígado.

La dosis empleada en adultos en una diarrea aguda es una dosis inicial de 4 mg seguida de 2 mg/deposición hasta un máximo de 16 mg/día. En diarrea crónica 2 mg/8 horas, pudiendo aumentar dosis según respuesta.

El difenoxilato, se absorbe fácilmente tras su administración oral y se desesterifica dando lugar a difenoxina, metabolito activo con un tiempo de vida media de unas 12 horas que se elimina; también actúa principalmente sobre receptores MOR y puede desencadenar efectos centrales cuando se utiliza en dosis superiores a las recomendadas para el

tratamiento de la diarrea.

Reacciones adversas: dolor abdominal y el estreñimiento acusado. Pueden aparecer efectos centrales- especialmente en niños – como mareo,desorientación, reacciones distónicas o estereotipia. La sobredosificación se manifiesta en forma de depresión del SNC e íleo paralítico. No deben administrarse en brotes agudos de enfermedades inflamatoria intestinal por su capacidad de favorecer el desarrollo de megacolon, así como tampoco en pacientes con diverticulosis o síndrome de colon irritable por su tendencia a incrementar la presión intraluminal y las contracciones musculares. Están contraindicados en casos de suboclusión intestinal.

OctreótidosEs un análogo de la somastostatina, pero 70 veces más potente que esta, con un efecto más duradero, puede administrarse vía parenteral y además no produce hipersecreción de rebote.

Mecanismo de acción y acciones farmacológicasSon múltiples las acciones de la somatostatina sobre la fisiología del tubo digestivo: inhibición de la secreción de ácido y pepsinógeno en el estómago, inhibición de la secreción de hormonas gastrointestinales, inhibición de la secreción intestinal de lípidos y bicarbonato y disminución de la contractilidad del músculo liso.Indicaciones terapueticasSe usa principalmente en el tratamiento de los tumores secretores (vipoma, carcinoma, gastrinoma, insulinomas y glucagonomas), neuropatía diabética, síndrome del intestino corto, diarrea secretora del sida y colitis asociada a radioterapia o quimioterapia. La dosis empleada es de 50 mg/12 horas (en ayunas) e ir aumentando progresivamente hasta los 100-450 mg/ día repartidos en 2 ó 3 tomas. Los efectos secundarios dependen de la dosis: esteatorrea, nauseas, dolor abdominal, hiperglucemia, flatulencias. Su uso prolongado está asociado a mayor prevalencia de litiasis biliar. 

RACECADOTRILO (Tiorfan ®) • ACCION: – inhibe la encefalinasas – potencia la encefalina (es un neuropéptido de la pared intestinal que se opone a la producción de AMP cíclico (opiodes endógenos)) ejerciendo acción antisecretora – actúa sobre los receptores delta que inhiben el paso de ATP a AMP Bacterias y virus aumentan el AMP-cíclico

• Metabolismo : – hidrólisis rápida. Su metabolito activo es el tiorfan – se elimina vía renal, fecal y pulmonar – acción máxima a los 60 minutos (empieza a los 30) y dura 4-8 horas – la comida retrasa la acción a 90 minutos – su acción revierte con Naloxona

• el racecadotrilo atraviesa la barrera hematoencefálica y no tiene acción sobre encefalinasas cerebrales • el Tiorfan no atraviesa la barrera hematoencefálica y tiene acción sobre encefalinasas intestinales

• Efectos sobre la diarrea : – disminuye el volumen y el número de deposiciones – acorta la duración de la diarrea – reduce el riesgo de deshidratación

Racecadotrilagente de reciente introducción es un inhibidor de las encefalinasa intestinal , por lo que ↑ la concentración intestinal de encefalina (opioide endógeno) lo que prolonga la acción antisecretora de estas, ↓ la secreción intestinal de electrolitos y agua hacia la luz intestinal. Por tanto ↓ el número y volumen de las deposiciones y el riesgo de deshidratación. No actúa sobre el peristaltismo.

Administración oral, ensayado inicialmente en el tratamiento de la diarrea asociada al cólera en niños de países en vías de desarrollo ; en la actualidad ha sido aprobado en España para el tratamiento sintomático de la diarrea aguda en lactantes mayores de 3 meses, niños y adultos, cuando las medidas de soporte habituales son insuficientes para controlar el cuadro. No atraviesa BHE.

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Dosis aconsejada en lactantes y niños en de 1,5 mg/ kg en la primera dosis, después cada 8 horas, no más de 7 días. En adultos 100mg cada 8 horas. Hay ensayos que demuestran que el racecadotrilo tiene eficacia similar a la Loperamida. Sus efectos secundarios son leves: nauseas, vómitos, estreñimiento y manifestaciones cutáneas. Está contraindicado en diarrea enteroinvasiva, diarreas secundarias a tratamiento con antibióticos de amplio espectro, en el embarazo y lactancia. No se aconseja su uso en insuficiencia renal ni hepática

*AntimicrobianosHabitualmente no es necesario el tratamiento con antibióticos, ya que muchas veces, lo único que se logra es aumentar la duración de la diarrea, generar resistencias a dichos fármacos y que persista el patógeno más tiempo en las heces, como es el caso de la salmonelosis. La indicación de iniciar tratamiento antibiótico depende del patógeno responsable y de la situación del paciente. Estaría indicada si hay sospecha de un patógeno que exija tratamiento específico en uno de las siguientes situaciones:

- Sospecha de colitis pseudomembranosa, shigelosis, cólera, parasitosis, infecciones de transmisión sexual y en algunas diarreas del viajero.- Síntomas de gravedad.- Paciente de alto riesgo, con patología de base, inmunosupresión. - Diarrea que se prolonga en edades extremas- Portador de prótesis valvular, vascular u ortopédica.- Anemia hemolítica.

Podría estar indicado el tratamiento con antibiótico desde el primer momento en las diarreas agudas por Shigelas, V. cholerae y G. lamblia 

Prevención:•Lavar las manos antes de ingerir los alimentos.•Lavar las manos al salir del baño.•Lavar con agua hervida el pecho, antes de alimentar al lactante.•Hacer hervir el agua durante 10 minutos antes de consumir.Los sanitaristas de la OMS estiman que:•un 88 % de las enfermedades diarreicas son producto de un abastecimiento de agua insalubre y de un saneamiento y una higiene deficientes;•un sistema de abastecimiento de agua potable eficiente y bien manejado reduce entre un 6 y un 21 % la morbilidad por diarrea, si se contabilizan las consecuencias graves;•la mejora del saneamiento reduce la morbilidad por diarrea en un 32 %;•las medidas de higiene, entre ellas la educación sobre el tema y la insistencia en el hábito de lavarse las manos, pueden reducir el número de casos de diarrea en hasta un 45 %;•la mejora de la calidad del agua de bebida mediante el tratamiento del agua doméstica, por ejemplo con la cloración en el punto de consumo, puede reducir en un 35-39 %los episodios de diarrea