Farmacología Actualidad en y Terapéutica · Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid...

F U N D A C I Ó N E S P A Ñ O L A D E F A R M A C O L O G Í AF U N D A C I Ó N T E Ó F I L O H E R N A N D O

Actualidad enFarmacologíay Terapéutica

Ensayos clínicos comentadosNuevas herramientas farmacogenéticas contra el cáncer

Nuevos medicamentosNuevos medicamentos en España

Casos farmacoterápicos

Fronteras en Terapéutica

Historia de la farmacología españolaEl profesor Gabriel Sánchez de la Cuesta

AFT VOL.2 Nº2

JUNIO 2004

REVISTATRIMESTRAL

Nuevos horizontes terapéuticos en la artrosis de rodilla

FarmacoterapiaFármacos en la edadpediátrica

Integramos la investigación básica y aplicadaal servicio de nuevas ideas farmacoterápicas

Facultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Madrid

Avda. Arzobispo Morcillo, 428029 Madrid

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AFT JUNIO 2004 | VOLUMEN 2 Nº2 | - 79 -

COMITÉ DE FARMACÓLOGOSAlmudena Albillos Martínez (Madrid), Mª Jesús Ayuso González (Sevilla), José Manuel Baeyens Cabrera(Granada), Juan José Ballesta Payá (Alicante), Máximo Bartolomé Rodríguez (Zaragoza), Julio BenítezRodríguez (Badajoz), José Nicolás Boada Juárez (Tenerife), Ricardo Borges Jurado (Tenerife), Mª IsabelCadavid Torres (Santiago), José Mª Calleja Suárez (Santiago), Ana Cárdenas (Chile), Eduardo Cuenca,Raimundo Carlos García (Granada), Juan Ramón Castillo Ferrando (Sevilla), Valentín Ceña Callejo(Albacete), Diego M. Cortés Martínez (Valencia), Asunción Cremades Campos (Murcia), Luigi Cubeddu(Venezuela), Isidoro del Río Lozano (Las Palmas), Joaquín del Río Zambrana (Pamplona), José AntonioDurán Quintana (Sevilla), Juan Esplugues Requena (Valencia), Juan Vicente Esplugues Mota (Valencia),Enrique Esquerro Gómez (Salamanca), Clara Faura Giner (Alicante), Manuel Feria Rodríguez (La Laguna),Jesús Flórez Beledo (Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martínez (Cádiz), ManuelGarcía Morillas (Granada), Juan Gibert Rahola (Cádiz), Carmen González García (Albacete), AgustínHidalgo Balsera (Oviedo), José F. Horga de la Parte (Alicante), José Jiménez Martín, Aron Jurkiewicz(Brasil), Baldomero Lara Romero (Córdoba), Jordi Mallol Mirón (Reus), Elisa Marhuenda Requena(Sevilla), Rafael Martínez Sierra (Córdoba), Juan Antonio Micó Segura (Cádiz), Francisco Javier MiñanoSánchez (Sevilla), Carmen Montiel López (Madrid), Julio Moratinos Areces (Salamanca), Esteban MorcilloSánchez (Valencia), Alfonso Moreno González (Madrid), Concepción Navarro Moll (Granada), ÁngelPazos Carro (Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), Antonio Rodríguez Artalejo (Madrid),Francisco Sala Merchán (Alicante), Mercedes Salaíces Sánchez (Madrid), Mª Adela Sánchez García(Córdoba), Luis SanRomán (Salamanca), José Serrano Molina (Sevilla), Mª Isabel Serrano Molina (Sevilla),Juan Tamargo Menéndez (Madrid), Andrés Torres Castillo (Córdoba), Alfonso Velasco Martín (Valladolid),Ángel Mª Villar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Sánchez (Madrid), Ieda Verreschi (Brasil), PedroZapater Hernández (Alicante), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada).COMITÉ DE ESPECIALISTAS MÉDICOSAnestesiología y reanimación: Margarita Puig (Barcelona); Aurelio Gómez Luque (Málaga). CirugíaGeneral: Luis García Sancho (Madrid); José Hernández Martínez (Murcia). Dermatología: Amaro GarcíaDíez (Madrid). Digestivo: Agustín Albillos Martínez (Madrid); José Mª Pajares García (Madrid).Endocrinología y Metabolismo: Rafael Carmena Rodríguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid).Geriatría y Gerontología: José Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodríguez Mañas (Madrid);Antonio Ruíz Torres (Madrid). Hematología: José María Fernández (Madrid), Manuel Fernández (Madrid).Hepatología: Raul Andrade (Málaga); Ricardo Moreno (Madrid). Medicina Interna: José Luis ArandaArcas (Madrid); Juan Martínez López de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); VicenteCampillo Rodríguez (Murcia), José María Segovia de Arana (Madrid). Microbiología, enfermedadesinfecciosas y antibioterapia: Diego Dámaso López (Madrid); Joaquín Gómez (Murcia). Nefrología: LuisHernando Avendaño (Madrid); Joaquín Ortuño (Madrid). Neumología: Julio Ancochea Bermúdez(Madrid), José Villamor León (Madrid). Neurología: Juan José Zarranz Imirizaldu (Bilbao); ManuelMartínez Lage (Pamplona), Justo García de Yébenes (Madrid), Rafael Blesa (Barcelona). Obstetricia yGinecología: Juan Troyano Luque (Tenerife); José Antonio Usandizaga Beguiristain (Madrid).Oftalmología: Jorge Alió (Alicante), Juan Bellot (Alicante). Oncología: Manuel González Barón (Madrid).Otorrinolaringología: Javier Gavilán Bouza (Madrid); Pediatría: Florencio Balboa de Paz (Madrid);Alfredo Blanco Quirós (Valladolid); Manuel Hernández Rodríguez (Madrid). Psiquiatría: Juan José López-Ibor (Madrid), Jesús Valle Fernández (Madrid). Reumatología: José Mª Alvaro Gracia (Madrid); GabrielHerrero Beaumont (Madrid). Urología: Eloy Sánchez Blasco (Mérida); Remigio Vela Navarrete (Madrid).

DIRECTORAntonio García García (Madrid)REDACTOR JEFELuis Gandía Juan (Madrid)SUBDIRECTORESFrancisco Abad Santos (Madrid)Manuela García López (Madrid)CONSEJO DE REDACCIÓNJosé Aznar López (Barcelona)Rosario Calvo Dúo (Bilbao)Alfonso Carvajal García-Pando(Valladolid)Julio Cortijo Gimeno (Valencia)Santiago Cuéllar Rodríguez (Madrid)José Pedro de la Cruz Cortés (Málaga)Jesús Frías Iniesta (Madrid)Amadeu Gavaldà Monedero (Barcelona)Jesús Honorato Pérez (Pamplona)Francesc Jané Carrencá (Barcelona)Francisco Orallo Cambeiro (Santiago de Compostela)PRODUCCIÓNArturo García de DiegoDISEÑO, MAQUETACIÓN Y EDICIÓNInfarmex, S.L.SECRETARÍA Y DISTRIBUCIÓNInfarmex, S.L.SUSCRIPCIONESPatricia Gómez TorresTeléfono: 914 973 121Fax: 914 973 120Correo-e.: [email protected]

FTH(Fundación Teófilo Hernando)Consejo de PatronatoPresidente:Pedro Sánchez GarcíaVicepresidente:Antonio García GarcíaSecretario: Manuela García LópezVocales:José María Arnaiz PozaLuis Gandía JuanLuis Hernando AvendañoMaría Hernando AvendañoPaloma Hernando Helguero

FEF(Fundación Española de Farmacología)Consejo de PatronatoPresidente:Felipe Sánchez de la Cuesta Alarcón Vicepresidente:Francisco Zaragozá GarcíaSecretario:Amadeu Gavaldà MonederoTesorero: Antoni Farré GomisVocales:Esteban Morcillo Sánchez Luis Gómez CasajusJosé Aznar López Francesc Taxonera RocaPedro Sánchez García

FundacionesC

omités m

édicos

Junta Directiva de la SEFPresidente:Felipe Sánchez de la Cuesta Alarcón Vicepresidente:Francisco Zaragozá GarcíaSecretario:Amadeu Gavaldà Monedero

Tesorero: Antoni Farré GomisVocales:Carlos Félix Sánchez FerrerMaría Isabel Loza GarcíaAntonio Quintana LoyolaJuan José Ballesta Paya

SEF

AFT se distribuye a los socios de la SEF,a los profesionales del medicamento y,preferentemente, a los médicos de aten-ción primaria.AFT es una revista independiente yabierta a todas las opiniones, pero no seidentifica necesariamente con todas lasopiniones publicadas.La suscripción a AFT es de 25 euros/año.Dep. Legal: M-22693-2004Frecuencia: trimestralTirada: 5.000 ejemplares


FUNDACIÓN ESPAÑOLA DEFARMACOLOGÍAc/ Aragón 312, 4º 5ªBarcelona 08009Telf./Fax: 93 487 41 15correo-e: [email protected]://www.socesfar.comSecretaria: Elvira Piera

FUNDACIÓN TEÓFILO HERNANDODepto. de Farmacología y TerapéuticaFacultad de Medicina, UAM.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.Madrid 28029Telf./Fax: 91 497 31 21/20correo-e: [email protected]://www.uam.es/ith

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- 80 - | VOLUMEN 2 Nº2 | JUNIO 2004 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

Editorial del Presidente de la SEFPremio de Farmacología.

Editorial del DirectorCanales iónicos.

Editorial invitadoUn entrenador para los cardiópatas.

FarmacoterapiaCaracterísticas farmacocinéticas de los fármacos enla edad pediátrica.

Énfasis en el fármacoEl Condroitín Sulfato cumple los criterios de res-puesta OARSI para el tratamiento de la ARO.

Casos farmacoterápicosDos nuevos e interesantes casos nos llegan desdeMálaga.

Ensayos clínicos comentadosNuevas herramientas farmacogenéticas contrael cáncer.

Nuevos medicamentosAparecen aqui, sucintamente descritos, los medica-mentos aprobados en España recientemente.

FarmacovigilanciaRecogemos aquí tres notas informativas del Comitéde Seguridad de Medicamentos de la AEMPS.

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I+D+i de fármacosPPAR, dianas versátiles para nuevas perspectivasterapéuticas.

Fronteras en terapéuticaEn esta sección recogemos noticias recientes sobrenuevas ideas farmacoterápicas, que están en desarro-llo más o menos avanzado y que, en años venideros,es plausible que beneficien a los enfermos.

Historia de la farmacología españolaSomos lo que la historia ha hecho de nosotros. Poreso recordamos en esta nueva sección a los farmacó-logos que nos precedieron, en este caso al profesorGabriel Sánchez de la Cuesta.

El Fármaco y la palabraLos lectores nos dan su opinión sobre el correcto usodel lenguaje científico.

Cultura y fármacosLas estatinas: ¿la nueva aspirina del futuro?.

La SEF informaCongresos. 147Listado de socios corporativos. 148Cursos y másters. 148Programa del XXVI Congreso de la SEF. 149

Normas para los autores de colaboraciones

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Recorte o fotocopie este cupón y envíe a: Revista AFT, Fundación Teófilo Hernando, Facultad de Medicina, UAM. Avda. Arzobispo Morcillo 4. 28029 Madrid.

Envíenos sus datos y recibirá completamenteGRATIS durante un año (4 números),

y donde usted nos indique, la

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Farmacología y Terapéutica

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Tal vez el aspecto más destacado hayasido la realización en Barcelona entre losdías 3-7 de Mayo, del curso sobre "Buenasprácticas de laboratorio" bajo la coordina-ción de la Dra. Caturla, dentro del grupo detrabajo que dirige el Dr. Aznar. El desarrolloha sido intensivo con 6 horas diarias hastacompletar las 30 horas previstas. El cursorespondió con creces a las expectativascreadas a la valoración que del mismohicieron los participantes fue de excelen-te, obteniendo una puntuación de 8'4sobre 10.

Teniendo en cuenta al gran acogida quetuvo el primer curso sobre "Preparaciónde monitores para ensayos clínicos", reali-zado el año pasado en Barcelona, tenemosla intención de repetirlo en Madrid entrelos días 4 y 8 de Octubre aunque lógica-mente la mayor parte del profesorado pro-vendrá de Madrid y zona Sur y cuya coor-dinación correrá a cargo de la Dra.Montserrat Abadía. Próximamente recibi-rán una amplia información sobre elmismo.

Por último y en cuanto a colaboración dela Sociedad con cursos de especialización,hemos concedido 2 becas para miembrosjóvenes de la SEF, en el curso de"Farmacocinética poblacional" que dirigenlos Drs. Doménech y Peiró en Barcelona.

Próximamente celebramos una reuniónde la junta directiva de la Sociedad paraproceder (tal y como se anunció oportuna-mente) a la concesión de 10 becas de 600Euros cada una como bolsa de viaje paraaquellos que presenten y hayan sido acep-tadas, comunicaciones al próximo cogresode la EPHAR, que se celebrará en Oporto

entre los días 14 y 17 del mes de Julio.En esta misma reunión se adjudicarán

40 becas de 300 euros cada una a los jóve-nes socios que participen en el XXVICongreso de nuestra Sociedad que sedesarrollará en Salamanca entre los días26 y 29 de Septiembre y cuyo presidente elProf. San Román ha conseguido aunar unextraordinario programa científico - quepodrán contemplarlo en la sección "LaSociedad Informa" - con unas agradabilí-simas jornadas de convivencia a través dediversas actividades culturales y recreati-vas. Estamos completamente seguros,conociendo la enorme personalidad delPresidente, que el congreso de Salamancaserá un éxito completo.

También quisiera resaltar el incrementode candidatos que optan al Premio deJóvenes Investigadores de la SEF. Sin dudaalguna cada vez resulta más difícil la elec-ción al concurrir jóvenes farmacólogos conuna trayectoria brillantísima que noshacen sentirnos felices al comprobar queel relevo generacional se realizará exitosa-mente.

Igualmente se procederá en este últimomes de junio a la concesión del Premio deFarmacología patrocinado por laborato-rios Almirall, dotado con 9.000 Euros ypara el que se han presentado numerososproyectos.

Con el deseo de que podáis disfrutar deun merecido descanso veraniego y espe-rándoos en Salamanca, os saluda muyafectuosamente.

Felipe Sánchez de la CuestaPresidente de la SEF

Como viene siendo habitual me dirijo a todos los miembros de nuestra sociedad,para informarles de las actividades más importantes que se han desarrollado es esteúltimo trimestre.Felipe Sánchez de la

Cuesta Alarcón es Catedrático y Directordel Departamento deFarmacología yTerapéutica de laUniversidad de Málaga.Jefe del Servicio deFarmacología Clínica delHospital ClínicoUniversitario de Málaga.Presidente del Comité deEvaluación deMedicamentos delMinisterio de Sanidad yConsumo. Presidente dela Sociedad Española deFarmacología.

Premio de Farmacología

EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF

INTRODUCCIÓN GENERAL AL ENSAYO CLÍNICO- Bases pre-clínicas del ensayo clínico y fases de desarrollo.- El ensayo clínico como culminación del proyecto de desarrollo

de I+D de un nuevo medicamento

LEGISLACIÓN SOBRE EL ENSAYO CLÍNICO - MARCOLEGAL DEL ENSAYO CLÍNICO - Real decreto sobre EC en medicamentos - adaptación a las

Directivas Europeas. Dictamen único.- Requisitos para la realización de un EC (PEI, etc.)- Ensayos clínicos en poblaciones especiales- Farmacovigilancia:

- Objetivos generales- Marco legislativo de la farmacovigilancia- Sistema Español de farmacovigilancia- Farmacovigilancia en el ensayo clínico

- Ensayos clínicos en atención primaria- Buenas Prácticas Clínicas - aspectos más relevantes- Marco legislativo en la Unión Europea para el registro de

medicamentos - aspectos más relevantes- Ley de protección de datos. Su influencia en la investiga-

ción clínica

GESTIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO- Preparación y desarrollo del ensayo clínico

- Protocolo del estudio - Cuaderno de recogida de datos- Archivo del Investigador. Preparación práctica de un

modelo de archivo- Entrenamiento previo al estudio y reunión de investigado-

res. Caso práctico - Costes y presupuesto del ensayo clínico

- Monitorización del ensayo clínico:- Designación del monitor- Responsabilidades y obligaciones del monitor- Visitas pre-estudio, inicio, seguimiento y cierre del estudio.

Preparación práctica de una visita de monitorización- Laboratorio centralizado- Manejo de reacciones adversas- Gestión del fraude en el ensayo clínico

- Aspectos logísticos del ensayo clínico- Inspecciones y auditorias- Gestión de datos: base, recogida y transmisión de los datos

mediante un sistema común y/o electrónico- Análisis de los datos e informes intermedios y finales- CROs en el ensayo clínico

ANÁLISIS DE CASOS PRÁCTICOS- Constituir un CEIC y evaluar un protocolo + anexos- Valorar y evaluar el cumplimiento de un protocolo + cua-

derno de recogida de datos

Madrid (4 a 8 Octubre de 2004)

OBJETIVOCapacitar a los asistentes de una formación, que les permita posteriormente poder desarrollar su futuro profesionalcomo monitores de ensayos clínicos, adaptando este curso a las necesidades reales del sector, donde están repre-sentados la industria farmacéutica, empresas de servicio e instituciones publicas o privadas especializadas en lainvestigación clínica.

DIRIGIDO AEste curso va dirigido a licenciados y profesionales del área de salud, que deseen orientar su actividad profesionalen el campo de la investigación clínica.

PROGRAMA DEFINITIVO

II CURSO DE PREPARACIÓNPARA MONITORES DE

ENSAYOS CLÍNICOS

COORDINADORES DEL CURSODr. José AznarDra. Montserrat AbadíaDr. José Antonio Matilla

ORGANIZACIÓNFechas: 4 a 8 octubre de 2004Horario: de 16:00 a 18:00 horasLugar: Madrid (a definir)

PRECIO

No socios SEF: 500 EurosSocios SEF: 100 Euros

INSCRIPCIONESSociedad Española de FarmacologíaC/ Aragón 312, 4º, 5ª. 08009 BarcelonaTel./Fax: 034-93-4874115. correo-e: [email protected]

Con el patrocinio de:


Pues son poquísimos, dada la pléyadede subtipos de canales iónicos que se handescrito; sin ir más lejos, los de calciocuentan con una docena de genes queexpresan otros tantos canales de calcio ysolo para los del subtipo L cardíaco yvascular se han encontrado fármacos úti-les en clínica (verapamilo, nifedipino,diltiazem).

Hoy disponemos de quimiotecas conmiles de compuestos y de máquinas decribado farmacológico que los examinanen pocos días. Para una enzima, unadeterminada proteína u otros compues-tos o mensajeros intracelulares, existendiversas microtécnicas que hacen fácil,con sistemas de fluorescencia obtener yanalizar miles de datos. Sin embargo,esta metodología da muchos falsos posi-tivos en el caso de los canales iónicos yaque un ligando que se una al canal noquiere decir que luego modifique su acti-vidad en la célula intacta. De ahí la nece-sidad de desarrollar máquinas automati-zadas de la técnica de “patch-clamp”.

Esta técnica consiste en la delicadaaplicación de un fino electrodo de vidriosobre la superficie de una célula valién-dose, obviamente de un fino micromani-pulador. Cuando la punta, pulida al

fuego, de la micropipeta toca la superfi-cie celular se establece un sello de altísi-ma resistencia eléctrica entre el parchecitode membrana pinzado y la punta de lamicropipeta. La siguiente y delicada faseconsiste en romper ese parchecito succio-nando con la boca por un tubito de gomaconectado a la pipeta. El investigador debechupar ese tubito y aspirar con delicadezay el grado de fuerza que debe hacer varíacon cada célula y pipeta; parece una mani-pulación artística, casi como cuandoNarciso Yepes quería sacar un buen soni-do a la quinta cuerda de su guitarra.Recuerdo a Erwin Neher, que hizo el pri-mer sello de alta resistencia de la historiaelectrofisiológica e inventó el “patch-clamp”, haciendo esfuerzos denodadospor conseguir un buen sello en mi labora-torio, en mi primer equipo de “patch-clamp” que montó él mismo en 1989.

En esencia, lo que se trata con el electro-do es microinyectar en la célula una solu-ción salina y nutriente adecuada pararegistrar la actividad de un solo canaliónico en ausencia de todas la decenas decanales que tiene la membrana plasmática,y que se bloquean por distintos procedi-mientos farmacológicos o biológicos. O loque es más fácil, se transfecta un gen queexpresa en su plasmalema canales iónicos.

Existen pocos fármacos de utilidad clínica cuya diana terapéutica sea uncanal iónico de la membrana plasmática. Los anestésicos locales y ciertos antia-rrítmicos, los calcio-antagonistas, las benzodiazepinas y el canal GABAA, losantieméticos 5-HT3, la memantina y el canal NMDA para glutamato, los blo-queantes y agonistas nicotínicos ganglionares, los bloqueantes de la placamotora, las sulfonilureas. ¿Parecen muchos?

Canales iónicos

Antonio GarcíaGarcíaes Catedrático yDirector delDepartamento deFarmacología yTerapéutica, Facultadde Medicina.UniversidadAutónoma de Madrid.Jefe del Servicio deFarmacología Clínicadel HospitalUniversitario de LaPrincesa.Director del InstitutoTeófilo Hernando.UAM.

EDITORIAL


Se utilizan con frecuencia las células HEK("Human Embryonic Kydney"). Un amplifica-dor se encarga de aplicar un determinado estí-mulo despolarizante o hiperpolarizante a tra-vés del electrodo, y con ese mismo electrodo serecoge la respuesta del canal problema. Estarespuesta puede repetirse varias veces en lamisma célula y así, podemos comprobar sivarias concentraciones de un determinadocompuesto (habitualmente tres) aumentan odisminuyen la actividad del citado canal. Untécnico o becario dedicado 8 horas a este tipode ensayo podría estudiar 3 moléculas al díacomo mucho; si todo va bien y las células “sedejan sellar”, podría obtener entre 0 y 100 pun-tos de información.

Parecía impensable que la técnica pudieraautomatizarse para que pudiera sellar, adqui-rir datos, y analizar decenas de células a la vez.En el simposio internacional celebrando elpasado septiembre en La Palma, ya se hablódel tema de los robots de “patch-clamp”.Ricardo Borges, su organizador, hizo un resu-men estupendo del simposio en el número deAFT del pasado diciembre.

Acabo de leer un artículo que recomiendo alos curiosos por su interés, en la revista DDT("Drug Discovery Today", Mayo 2004) sobre laautomatización de las técnicas de “patch-clamp”. La célula se coloca en una especie decono cuyo fondo posee un orificio de 1 micraque hace a modo de punta de pipeta. La suc-ción y la rotura del sello están perfectamentecontroladas y como las células pertenecen a uncultivo bastante uniforme, en principio losfallos son pocos. ¿Cuántas celdillas de éstaspueden ponerse y estudiarse al mismo tiem-po? ¿Cuántos nuevos compuestos puedenensayarse? No creo que tantos como en losmodernos robots de cribado de alto rendi-miento. Se habla de que una de estas máquinasde “patch-clamp planar” podría obtener al díaentre 100 y 1000 puntos de información, 10 a100 veces más que un investigador. No esmucho pero por algo se comienza. Docenas decanales iónicos esperan un fármaco que puedaser útil en clínica.

Antonio G. GarcíaDirector

EDITORIAL

La robóticaestá llegandoa las complejas técnicas elec-trofisiológicasde “patch-clamp”. Ellofacilitará labúsqueda denuevos fármacos paralas decenas decanales iónicos quetodavía esperan su farmacología

Figura 1 | Distintos registros de “patch-clamp”, yfotografía de aproximación de la pipetaa la célula para medir las corrientes.

No es que mi amigo no sepa corrersolo. Lo que ocurre es que así se asegurade hacer ejercicio cada día, porque elentrenador viene a buscarle. Además, elentrenador establece objetivos (e.g., tiem-po en recorrer un kilómetro, número deflexiones en cinco minutos…), y verificaque mi amigo, poco a poco, se acerca aellos hasta conseguirlos. Los objetivosalcanzados son el punto de partida paraestablecer objetivos más ambiciosos, siprocede.

Dándole vueltas al tema me di cuentade que mis hijos, que actualmente cursanprimero de ESO, tienen profesores quetambién realizan funciones de prepara-dor personal. Los profesores les transmi-ten información y además les capacitanpara resolver ciertas tareas o problemas(los americanos llaman a ésto "empower-ment", y algún compatriota del mundode la gestión "empoderamiento"). Losniños vuelven a casa todos los días conun conjunto de deberes apuntados enuna agenda que les ha proporcionado el

centro escolar (público, por cierto).Según van realizando los deberes, punte-an el deber cumplido hasta que los termi-nan. Al día siguiente, el profesor revisaque cada niño ha realizado sus deberesy en general les manda otros nuevos,que son otra vez anotados en la agenda.Si un niño no lleva los deberes realiza-dos, el profesor toma nota y le pide queal día siguiente los entregue junto a losnuevos encargados ese día. Si algúnniño deja de realizar los deberes tresveces, el profesor entra en contacto consu familia para intentar remediar el pro-blema. Es imprescindible entregar losdeberes para recibir una evaluaciónpositiva (alcanzar los objetivos docen-tes) cada trimestre. Yo noto que mishijos se muestran satisfechos y conten-tos (aunque quizás sólo sea un senti-miento de alivio) al acabar los deberesde cada día, y además que progresannotoriamente a lo largo del curso en suaprendizaje y en su capacidad paraorganizarse el trabajo y acabar antes losdeberes. Nadie en mi familia en los dos

Hace unas semanas vi a Madonna en la televisión corriendo por los alrededoresde su casa. Le acompañaba, unos metros más atrás, un hombre en ropa deportiva.Al principio pensé que sería un guardaespaldas, pero en seguida lo descarté por-que los suele llevar al menos en tríos o cuartetos y, además, se disponen alrededorde la estrella. Luego caí en la cuenta de que probablemente sería su entrenadorpersonal ("personal coach" en inglés). Tengo algún amigo americano con posi-bles que puede permitírselo. Cada mañana, el entrenador llega a su casa y los dosjuntos se marchan a correr y practicar todo tipo de ejercicios.

Un entrenador personalpara los cardiópatas

Fernando RodríguezArtalejoes Catedrático delDepartamento deMedicina Preventiva ySalud Pública.UniversidadAutónoma de Madrid

EDITORIAL INVITADO

Correspondencia:Dr. Fernando RodríguezArtalejoDepartamento de medicinaPreventiva y Salud Pública. Facultad de MedicinaUniversidad Autónoma deMadrid. Avda. ArzobispoMorcillo, 4.208029 MADRID


últimos años ha tenido que recordarles quehan de ponerse a trabajar.

Todo lo anterior viene a cuento de un traba-jo reciente (Arch Intern Med 2003; 163: 2775-83) titulado "Coaching patients on AchievingCardiovascular Health (COACH)". Es bienconocido que un alto porcentaje de los pacien-tes con cardiopatía isquémica (infarto agudode miocardio, angina de pecho, revasculariza-ción coronaria) no tiene bien controlados susfactores de riesgo cardiovascular a los seismeses de salir del hospital, a pesar de quenumerosos ensayos clínicos han mostrado queello es posible y que salva vidas. Existe portanto una brecha terapéutica (los americanoshablan de "treatment-gap") entre los resulta-dos de la investigación y la práctica clínicahabitual. Para reducirla se han intentado bas-tantes cosas. Entre ellas, actividades dirigidasa los médicos, como el desarrollo de guías depráctica clínica, que han mostrado éxitos rela-tivamente modestos. También actividadesdirigidas a los enfermos en las que enferme-ras, dietistas y otros profesionales no médicos,establecían contacto frecuente con el pacientedespués del alta hospitalaria. Entre estas acti-vidades, las de mayor eficacia hasta ahora sonlas que han incluido a profesionales no médi-cos que podían modificar el tratamiento far-macológico de los pacientes según protocolospreviamente establecidos.

Según sus autores, el trabajo que acaba depublicarse es el primer ensayo clínico en elque profesionales no médicos sin capacidadde prescripción farmacológica han demostra-do mejorar el control de factores de riesgo car-diovascular en pacientes con cardiopatíaisquémica. Además, los pacientes tambiéndeclaraban mejoras en su calidad de vida. Laintervención consiste precisamente en lo queellos llaman "coaching", es decir, asignar unprofesional sanitario a cada paciente que, deforma personal, le informa sobre el nivel desus factores de riesgo, establece objetivos tera-péuticos para cada uno de ellos, le capacitapara modificar sus hábitos de vida, y le insta a

acudir al médico para que modifique su medi-cación y lograr ciertos objetivos terapéuticos(en particular sobre el perfil lipémico y la pre-sión arterial). Los contactos entre el entrena-dor personal ubicado en el hospital y elpaciente se producen por teléfono y por correoelectrónico. Se realizan aproximadamente 5contactos telefónicos a lo largo de 6 meses, ycada llamada dura de 20 a 30 minutos, comomedia.

Este tipo de actividad está especialmenteindicada en aquellos sistemas sanitarios en losque sólo el médico puede prescribir medica-mentos. La investigadora principal del estudioes la Dra. Margerite Vale, del Hospital St.Vincent en Melbourne (Australia). Antes dededicarse a la investigación, trabajó durantebastantes años como profesora de enseñanzasecundaria, y ha trasladado su experienciadocente al diseño del programa que ahoraevalúa. Para la Dra. Vale el éxito del mismo noreside tanto en la información y la capacita-ción de los pacientes para mejorar sus hábitosde vida, sino sobre todo y a diferencia de otrosprogramas anteriores, en el establecimiento deobjetivos terapéuticos y en vigilar su consecu-ción. Por ello, no bastaría con educar o formara los pacientes, es necesario monitorizar susprogresos y actuar en consecuencia. A propó-sito, a quien no le guste mucho la palabramonitorizar, quizás deba saber que el monitorera un esclavo romano que acompañaba a lospatricios para recordarles el nombre de laspersonas que les visitaban y los asuntos quetenía pendientes con ellas.

Es necesario replicar este estudio en otroslugares, en otros tipos de enfermos crónicos, yanalizar su relación coste-efectividad. Cuantotengamos estos datos podremos valorar sitiene sentido llevar a cabo estas actividadestambién con nuestros pacientes.

EDITORIAL INVITADO


Según sus autores, el trabajo que acabade publicarse es el primer ensayo clínico en el que profesionalesno médicos sin capacidad deprescripción farmacológicahan demostradomejorar el control de factores de riesgocardiovascular en pacientes concardiopatíaisquémica


INTRODUCCIÓNLa prescripción de los fármacos se debe basaren el conocimiento de sus características far-macocinéticas y farmacodinámicas. La edad,como expresión del estadio madurativo, afec-ta a la farmacocinética de los fármacos y susefectos en lactantes y niños pueden diferir alos producidos en adultos, incluso cuando sehacen ajustes basados en el peso o la superfi-cie corporal. Estas diferencias en el proceso decomportamiento farmacológico infantil pue-den ser consecuencia, bien de una sensibili-dad diferente en los receptores, o debidas alestadio en la maduración de los enzimas queintervienen en los procesos de biotransforma-ción. Como estos cambios madurativos afec-tan a las respuestas a los medicamentos espreciso conocerlos para poder ajustar lasdosis correctamente.

Las estrategias para determinar las dosis delos fármacos en pediatría usan puntos decorte según la edad o principios alométricos,como tamaño corporal relativo, asumiendoque son predecibles relaciones lineales entremasa celular (peso corporal) y superficie cor-poral. Este enfoque olvida que el crecimientohumano no es un proceso lineal; los cambiosasociados con la edad en la composición cor-

poral y la función/maduración de los órganosson dinámicos y pueden ser discordantesdurante la primera época de la vida1. A pesarde ello, la dosificación habitual en pediatría sebasa en el peso o la superficie corporal, pero siqueremos proporcionar seguridad y eficaciaes preciso conocer dos hechos: 1º.- el papel dela ontogenia en el comportamiento farmacoci-nético y 2º.- la fármacoepidemiología pobla-cional, que implica no sólo el análisis causalen diversos grupos de edad pediátrica de larelación dosis- respuesta observada, y el aná-lisis de la efectividad versus toxicidad condiferentes patrones de tratamiento, sino tam-bién la farmacovigilancia de estas poblacio-nes. Estos dos hechos pueden evitar las sor-presas que con frecuencia han aparecido connumerosos fármacos en niños (cloranfenicol,vitamina E, ácido valpróico…) y es el objetivode esta revisión.

FARMACOCINÉTICA DE LOS FÁRMACOSA.- ABSORCIÓNEl método más habitual para administrar unfármaco suele ser la vía extravascular. Los cam-bios madurativos en las superficies de absor-ción como el tracto gastrointestinal, la piel y elárbol pulmonar, pueden influenciar la veloci-dad y extensión de su biodisponibilidad.

Características farmacocinéticas delos fármacos en la edad pediátrica

F. Balboa de Paz, S. Rueda Esteban.Servicio de PediatríaUnidad de NeumologíaInfantil. Hospital Clínico“San Carlos". Madrid.

Correspondencia:Florencio BalboaServicio de PediatríaUnidad de NeumologíaInfantil. Hospital Clínico“San Carlos". Madrid.

F. Balboa de Paz, Dr. S. Rueda EstebanLa edad, como expresión del estadio madurativo, afecta a la farmacocinética de losfármacos y sus efectos en lactantes y niños pueden diferir a los producidos en adultos,incluso cuando se hacen ajustes basados en el peso o la superficie corporal. Estas dife-rencias en el proceso de comportamiento farmacológico infantil pueden ser conse-cuencia, bien de una sensibilidad diferente en los receptores, o debidas al estadio enla maduración de los enzimas que intervienen en los procesos de biotransformación.Como estos cambios madurativos afectan a las respuestas a los medicamentos es pre-ciso conocerlos para poder ajustar las dosis correctamente.

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La mayoría de los fármacos se administran alos niños por vía oral y se absorben en el trac-to gastrointestinal, casi siempre, por difusiónpasiva. Un número importante de variablespueden afectar a la velocidad y cuantía de laabsorción. Cambios en el pH intraluminal endiferentes segmentos del tracto gastrointesti-nal afectan de modo directo a su estabilidad ygrado de ionización, influenciando a la canti-dad relativa disponible para su absorción.Durante el periodo neonatal, el pH gástrico esrelativamente elevado (mayor de 4) debido adisminución en la producción ácido-base y alvolumen de las secreciones gástricas. Los fár-macos que son ácidos débiles, como el feno-barbital, pueden requerir dosis orales más ele-vadas en niños pequeños para alcanzar nivelesplasmáticos terapéuticos. La capacidad parasolubilizar y subsiguientemente absorber fár-macos lipofílicos puede estar influenciada porcambios dependientes de la edad en la funciónbiliar. La conjugación inmadura y el transpor-te de sales biliares en la luz intestinal originanniveles intraduodenales bajos a pesar de quesus niveles en sangre son más elevados que enlos adultos.

El vaciamiento gástrico y la motilidad intes-tinal son los determinantes principales delritmo al que los fármacos se dispersan a lolargo de la superficie mucosa del intestino del-gado. La coordinación de las contraccionesantrales mejora al nacimiento, lo que originaun aumento marcado en el vaciado gástricodurante la primera semana de vida. De modosimilar, la actividad motora intestinal maduraa través de la primera infancia con el consi-guiente incremento en la frecuencia, amplitudy duración de las ondas peristálticas. Los estu-dios disponibles sugieren que los procesos detransporte activo y pasivo están maduroshacia los cuatro meses de edad. La velocidad ala que son absorbidos los fármacos es máslenta en recién nacidos y lactantes que enniños mayores; por ello, el tiempo requeridopara alcanzar niveles plasmáticos máximos

está prolongado en los niños pequeños (tabla 1).Aunque se asume generalmente que el área

de superficie intestinal está reducida en lavida precoz, el promedio de longitud intesti-nal es alto, comparado con otras medidasantropométricas del adulto a lo largo deldesarrollo. La formación de las vellosidadesintestinales se inicia a las 8 semanas de gesta-ción y madura a las 20 semanas, haciendoimprobable que reducciones en el área desuperficie del intestino delgado contribuyan auna absorción disminuida. Además, los cam-bios asociados a la edad en el flujo esplácnicodurante las primeras dos a tres semanas devida pueden influenciar la velocidad de absor-ción alterando el gradiente de concentración através de la mucosa intestinal2.

La extensión a la que los cambios madurati-vos influencian la absorción gastrointestinaldepende también de la formulación específicadel fármaco. Las formas en presentación sóli-das (tabletas, cápsulas) deben disolverse antesde que el fármaco pueda pasar las membranascelulares. La mayoría de las preparacionespara niños vienen en fórmulación líquida,incluyendo algunas como suspensión. La velo-cidad de absorción suele ser más rápida en laforma líquida (líquida> suspensión) compara-da con las formas sólidas (cápsula> tableta >tableta de liberación retardada). A pesar deestos cambios madurativos claros en la capaci-dad funcional absortiva y su importancia en laabsorción intestinal, la biodisponibilidad enconjunto de la mayoría de los medicamentosadministrados oralmente en recién nacidos yniños en general es adecuada. Siempre que seaposible, la vía oral deber ser la preferida parala administración de los medicamentos.

La piel es otra vía importante, a menudopasada por alto, para la absorción de numero-sos agentes terapéuticos. La absorción percu-tánea de un compuesto está directamente rela-cionada al grado de hidratación e inversamen-te al grosor del estrato córneo. La absorciónpercutánea está aumentada durante la infan-

Tabla 1 | Factores fisiológicos que influencian la absorción oral de medicamentos

Parámetro Neonato Lactante Niño

Secreción gástrica ácida Reducida Normal Normal

Tiempo de vaciado gástrico Disminuido Aumentado Aumentado

Motilidad intestinal Reducida Normal Normal

Función biliar Disminuida Normal Normal

Flora bacteriana Adquiriéndola Patrón adulto Patrón adulto

La edad, comoexpresión delestadio madu-rativo, afectaa la farmaco-cinética de losfármacos ysus efectos enlactantes yniños puedendiferir a losproducidos enadultos,incluso cuan-do se hacenajustes basa-dos en el pesoo la superficiecorporal

cia y en parte puede estar justificada por lapresencia de un estrato corneo más fino en elrecién nacido y por la mayor extensión de laperfusión cutánea e hidratación de la epider-mis a través de la infancia (en relación a losadultos). La relación de la superficie corporaltotal al peso en el recién nacido es 3 vecesmayor que en el adulto. Por esto, la cantidadabsorbida de fármaco en la circulación sisté-mica (biodisponibilidad) para idéntica canti-dad de dosis percutánea de un fármaco es tresveces mayor en el lactante que en el adulto.Estas características de la piel hacen a las cre-mas tópicas y a las formulaciones en parchemedios importantes de suministrar fármacos aniños con perfusión adecuada. Pero tam-bién, la exposición sistémica relativa de lac-tantes y niños a fármacos aplicados tópica-mente (corticosteroides, antihistamínicos,antisépticos) puede exceder a la de los adul-tos, con efectos tóxicos consiguientes enalgunas ocasiones (Figura 1). Y no debe olvi-darse de los peligros de los lactantes expues-tos a tóxicos medio-ambientales adquiridospor esta vía (hexaclorofeno, soluciones des-infectantes conteniendo anilinas, pudiendoproducir metahemoglobinemias en niñospequeños.)

La vía intramuscular es otra ruta habitualde administración de fármacos, no exenta deriesgos. Los fármacos así administrados debenser solubles en agua a pH fisiológico paraimpedir su precipitación y la resultante absor-ción disminuida, retrasada o errática desde el

lugar de la inyección. La solubilidad lipídicade los fármacos favorece su difusión a loscapilares. El flujo sanguíneo desde el lugar dela inyección debe ser adecuado para asegurarla absorción a la circulación sistémica. Esterequerimiento fisiológico está comprometidoen niños si hay mala perfusión periférica, encuyo caso debe utilizarse la vía intravenosa. Elflujo sanguíneo reducido del músculo esquelé-tico y las contracciones musculares ineficaces(responsables de la dispersión del fármaco)pueden reducir la velocidad de la absorciónintramuscular en el recién nacido. No obstan-te, la influencia de estos factores sobre la bio-disponibilidad puede ser compensada por lamayor densidad relativa de capilares en lac-tantes que en niños mayorcitos. En consecuen-cia, la absorción intramuscular de agentesespecíficos como cefalotina, amikacina, ami-noglucósidos… es más eficiente en reciénnacidos y lactantes que en niños mayorcitos.

La vía rectal como medio de administraciónde fármacos es poco recomendable, si excep-tuamos algún caso concreto, como la adminis-tración de benzodiazepinas en el marco domi-ciliario (convulsiones febriles). La biodisponi-bilidad de los compuestos administrados porvía rectal puede estar aumentada en reciénnacidos y lactantes, más probablemente debi-do a la inmadurez del desarrollo del metabo-lismo hepático que a un transporte aumentadode la mucosa. Sin embargo, los lactantes tie-nen un número mayor de contracciones pulsá-tiles de alta amplitud en el recto que los adul-tos, lo que puede aumentar la expulsión deformas sólidas de fármacos3, disminuyendo suabsorción, como ocurre con la eritromicina y elacetaminofeno4,5.

La administración intrapulmonar de fárma-cos (inhalación) se usa extensamente en lac-tantes y niños. Aunque el objetivo principalde esta ruta de administración es alcanzar unefecto principalmente local, también ocurreexposición sistémica, como se pone de mani-fiesto por la supresión del cortisol con la tera-pia corticosteroidea inhalada. Los cambios enel desarrollo en la arquitectura del pulmón ysus capacidades ventilatorias (ventilaciónminuto, capacidad vital y la frecuencia respira-toria) probablemente alteran los patrones dedeposición del fármaco y consiguiente absor-ción sistémica tras la administración intrapul-monar del fármaco. Desafortunadamente, lainvestigación habitual está enfocada más avalorar los efectos que el aparato (cámaras deinhalación) o la formulación (aerosol, polvoseco) tienen sobre el suministro y deposiciónde los fármacos inhalados que al ritmo yextensión de su absorción pulmonar.


La velocidada la que sonabsorbidoslos fármacoses más lentaen recién naci-dos y lactan-tes que enniños mayo-res; por ello,el tiemporequeridopara alcanzarniveles plas-máticos máxi-mos está pro-longado enlos niñospequeños

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Figura 1 | Muestra el grosor, la perfusión, la hidratación y el tamañorelativo del área de la superficie corporal (expresada comorelación del área de la superficie corporal en relación alpeso) en RNP (recién nacidos pretérminos), RNT (reciénnacidos a término), lactantes, niños adolescentes y adultos.Aunque el grosor dérmico es similar en lactantes y adultos,la perfusión, la hidratación y la superficie corporal disminu-yen desde la infancia a la edad adulta.

B.- DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOSLas características de distribución de un fár-maco en el cuerpo son importantes para selec-cionar la dosis. Aunque el volumen de distri-bución (Vd) de un fármaco no denota ningúnvolumen real fisiológico, la estimación de esteparámetro farmacocinético proporciona luzsobre su cantidad total presente en el cuerpoen relación a su concentración en sangre y ladistribución tisular. El Vd se expresa por laecuación Vd = D/C, donde C es el pico de con-centración del fármaco tras la administraciónde la dosis, D. El conocimiento del Vd de unfármaco permite calcular la dosis inicial o decarga (LD) necesaria para alcanzar una con-centración sérica deseada, Cp. Si se seleccionala Cp deseada y se conoce el Vd promedioapropiado para la edad (datos de la literatu-ra), la dosis necesaria para alcanzar la concen-tración puede calcularse: LD = Cp (mg/L) x Vd(L/kg) x peso del niño. Es aparente, así, que laeliminación del fármaco o el aclaramiento noinfluencia la dosis inicial o de carga. Si el fár-maco, por ejemplo, se elimina por vía renal esindependiente que la función renal sea normalo esté reducida. La primera dosis del fármacoalcanza una concentración de equilibrio entrelos fluidos corporales y los tejidos.

El valor de Vd para numerosos fármacosdifiere marcadamente entre recién nacidos(prematuros versus a término), lactantes yniños comparados con los adultos. Estas dife-rencias son el resultado de las diferencias devariables dependientes de la edad, como lacomposición y tamaño de los compartimentos

o espacios del agua corporal, las característi-cas de la unión a proteínas y factores hemodi-námicos, como el gasto cardíaco, flujo sanguí-neo regional y permeabilidad de las membra-nas. Las cantidades absolutas y la distribucióndel agua corporal y de la grasa dependen de laedad del niño y son muy características.Cambios en el tamaño de los compartimentosdel agua corporal y en su distribución justifi-can las diferencias observadas en el Vd en loslactantes y niños.

Los espacios fisiológicos en que los fárma-cos pueden distribuirse cambian con la edad.Los espacios del agua corporal total y delespacio extracelular son mayores en el reciénnacido y niños pequeños que en el adulto yesto unido a depósitos grasos mayores, quetienen una relación mayor de agua a lípidos,originan niveles más bajos de los fármacos enestos compartimientos (y en el plasma), cuan-do se administran basándose en el peso.(Figura 2)1. La influencia de la edad sobre elvolumen aparente de distribución no es real-mente tan aparente para los fármacos lipofíli-cos que se distribuyen principalmente en lostejidos.

La intensidad con la que un fármaco se unea las proteínas circulantes plasmáticas influen-cia directamente sus características de distri-bución. Sólo la fracción libre, el fármaco no-unido, puede distribuirse desde el espaciovascular a otros fluidos corporales y tejidos,donde se unirá a sus receptores y estimularáuna respuesta. La unión del fármaco a las pro-teínas plasmáticas depende de variables, comola cantidad absoluta de proteínas, el númerode sitios de unión disponibles, la constante deafinidad del fármaco a la proteína y la presen-cia de sustancias endógenas, que pueden com-petir para la unión a la proteína (interaccionesde desplazamiento proteico). Estas y otrasvariables importantes clínicamente puedenafectar a la unión fármaco-proteína en relacióna la edad. La fuerza de unión fármaco-proteí-na influencia marcadamente su Vd y el aclara-miento plasmático, tanto como los efectos far-macológicos.

La albúmina, la alfa-1-glicoproteína ácida ylas lipoproteínas son las más importantes pro-teínas circulantes responsables de la unión delfármaco en el plasma. La concentración abso-luta de estas proteínas está influenciada por laedad, la nutrición y la enfermedad. La albúmi-na sérica, la alfa-1-glicoproteína ácida y lasproteínas totales están muy disminuidasdurante los primeros meses de vida y tienenun patrón de maduración similar, alcanzandovalores semejantes a los adultos hacia los 12meses de edad. Además de los fármacos,

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Figura 2 | Cambios dependientes de la edad en la composición corpo-ral, que influencian el volumen aparente de distribución paralos fármacos. Los lactantes en los 6 primeros meses de vidatienen un volumen del agua corporal total y del agua extrace-lular marcadamente expandido, expresado como porcentajedel peso corporal total, si se compara con niños y adultos.

El valor de Vdpara numero-sos fármacosdifiere marca-damente entrerecién nacidos(prematurosversus a tér-mino), lactan-tes y niñoscomparadoscon los adul-tos. Los espa-cios fisiológi-cos en que losfármacos pue-den distribuir-se cambiancon la edad

numerosas sustancias endógenas presentes enel plasma pueden unirse a proteínas plasmáti-cas y competir por los sitios disponibles yaunidos (saturados) por un fármaco. Durante elperíodo neonatal, los ácidos grasos libres y labilirrubina compiten por los sitios de unión dela albúmina e influencian el balance entre con-centraciones de fármaco libre y unido. Lasreacciones de desplazamiento proteico clíni-camente significativas ocurren sólo cuando unfármaco está unido a la proteína más del 80-90%, el aclaramiento del fármaco es limitado ysu Vd aparente es menor de 0,15 L/kg. Es pru-dente apreciar el potencial de un fármaco paradesplazamiento de la bilirrubina de los sitiosde unión proteica antes de su administración aniños prematuros y recién nacidos (bilirrubinalibre y aparición de kernicterus).

Aunque la mayor parte de la distribución deun fármaco es resultado de una difusión simplepasiva por gradientes de concentración y aso-ciada unión del fármaco a componentes tisula-res, también contribuye la expresión por el teji-do de transportadores capaces de producir unabarrera biológica. Un ejemplo es la glicoproteí-na-P, miembro de la familia de transportadoresde ATP, que funciona como un transportadorde salida capaz de sacar toxinas seleccionadas ysustancias xenobióticas de las células. La expre-sión y localización de la glicoproteína-P en teji-dos específicos facilita su capacidad para limi-tar la captación celular de sustratos xenobióti-cos a estos lugares (barrera sangre-cerebro,hepatocitos, células tubulares renales y entero-citos)6. La expresión de la glicoproteína-P en elsistema nervioso central en tejidos obtenidospost mortem de recién nacidos entre 23 a 42semanas de edad gestacional sugiere un patrónde localización similar en ellos, aunque su nivelde expresión parece ser más bajo que en adul-tos. Hay datos en recién nacidos que sugierenque la difusión pasiva de fármacos en el siste-ma nervioso central es dependiente de la edad,como se refleja por el incremento progresivo enlas relaciones fenobarbital cerebral/fenobarbitalplasmático de las 28 a las 39 semanas de edadgestacional, demostrando el transporte incre-mentado del fenobarbital en el cerebro. Si bienestudios en animales sugieren que los cambiosobservados en el flujo sanguíneo y la densidadde los poros (más que su tamaño) son los res-ponsables para la elevada permeabilidad delsistema nervioso central a los fármacos en losneonatos y lactantes, esta posibilidad no hasido estudiada sistemáticamente en humanos.

C.- METABOLISMO DE LOS FÁRMACOSEl órgano principal del metabolismo de losfármacos es el hígado, aunque el riñón, intes-

tino, pulmones, adrenales, sangre (fosfatasas,esterasas) y piel pueden biotransformar cier-tos compuestos. La biotransformación de losmayoría de los fármacos origina compuestosfarmacológicamente más débiles o inactivos,pero, a veces, los componentes primarios pue-den ser transformados en metabolitos activoso intermedios (teofilina a cafeína, carbamaze-pina a 10,11-epoxi-carbamazepina). Al revés,compuestos primarios farmacológicamenteinactivos o profármacos pueden convertirseen una molécula activa (succinato de cloranfe-nicol a cloranfenicol base activo, axetil-cefuro-xima a cefuroxima activa) antes de biotrans-formación subsiguiente y eliminación corpo-ral.

La maduración retrasada de la actividadenzimática de los fármacos en pretérminos yrecién nacidos puede ocasionar acúmulo demetabolitos activos, no considerados clínica-mente relevantes en niños mayorcitos o adul-tos. Tal es el caso con la N-metilación de la teo-filina a cafeína. La comprensión de la secuen-cia del proceso de maduración es importantecuando se recomiendan dosis para fármacosque sufren metabolismo hepático extenso(Figura 3). Una consecuencia del fracaso paraapreciar este proceso es la tragedia ocurridacon el cloranfenicol en recién nacidos y pre-maturos, el conocido como Síndrome Gris ocolapso cardiovascular, cuando fue utilizado adosis normales para otros grupos de edad (75-100 mg/kg/24 h) y el uso beneficioso de estefármaco cuando se ajustó en los neonatos ladosis (15-50 mg/kg/24h) para compensar sucapacidad disminuida hepática de glucoroni-dación7. Cambios del desarrollo importantesen la biotransformación de los fármacos apun-tan a la necesidad de regímenes de dosis apro-piadas para muchos fármacos usados con fre-cuencia en niños pequeños, como las metil-xantinas, la cefalosporinas de tercera genera-ción, el captopril, la morfina... Patrones distin-tos de cambios en el desarrollo de isoformasespecíficas en la biotransformación de fárma-cos son aparentes para muchos enzimas quemetabolizan los fármacos tanto en la fase I(oxidación primaria) como en la fase II (conju-gación).

El metabolismo hepático en el hepatocitoimplica dos procesos enzimáticos esenciales:fase I y fase II. La fase I incluye reacciones deoxidación, reducción, hidrólisis e hidroxila-ción, mientras que la fase II incluye principal-mente conjugación con glicina, glucurónido osulfato. La mayoría de enzimas metabolizan-tes de los fármacos están localizadas en el retí-culo endoplásmico liso de las células. De lossistemas de oxidasas, el sistema de citocromo

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(CYP) P450 ha sido estudiado con gran detalle.El sistema del enzima CYP450 es una familiade supergenes con más de 13 enzimas y unnúmero de isoenzimas de familias de genesespecíficos, con perfiles madurativos específi-cos para cada isoforma (Figura 4).

C.1:.- DESARROLLO DE ENZIMAS DE LAFASE ILa expresión de enzimas de la fase I como loscitocromos P-450 (CYPs) cambia marcada-mente durante el desarrollo. El CYP3A7, iso-forma CYP predominante expresada en elhígado fetal, puede proteger al feto por bio-

transformación del sulfato de dehidroepian-drosterona y potencialmente de los derivadosteratogénicos del ácido retinoico. La expresiónde CYP3A7 llega a su actividad máxima corta-mente después del nacimiento y declina rápi-damente a niveles que son indetectables en lamayoría de los adultos. Distintos patrones deexpresión en el desarrollo de isoformas especí-ficas de las CYPs se han observado postnatal-mente. Horas después del nacimiento, surgeactividad de la CYP2E1 y la CYP2D6 se hacedetectable poco después. La CYP3A4 y laCYP2C (CYP2C9 y CYP2C19) aparecen duran-te la primera semana de vida , mientras laCYP1A2 es la última CYP hepática en apare-cer, hacia el mes a los tres meses de vida8,9.

Los estudios farmacocinéticos de los fárma-cos metabolizados por isoformas específicosCYP pueden ayudar a aclarar el papel de laontogenia sobre su metabolismo. El aclara-miento plasmático del midazolam, adminis-trado intravenosamente, es principalmenteuna función de la actividad del CYP3A4 yCYP3A5 y el nivel de actividad se incrementade 1,2 a 9 ml/minuto/kg durante los tres pri-meros meses de vida. El aclaramiento plasmá-tico de la carbamazepina, que es tambiénampliamente dependiente del CYP3A4, esmayor en niños que en adultos, por lo que senecesitan dosis más altas del fármaco ajusta-das al peso (mg/kg) para alcanzar niveles plas-máticos terapéuticos10.

El CYP2C9 es el responsable principal de labiotransformación de la fenitoína. La aparentevida media de la fenitoína está prolongada enpretérminos (aproximadamente 75 horas), ydisminuye a 20 horas en recién nacidos a tér-mino durante la primera semana de vida y aunas 8 horas tras la segunda semana de vida.El metabolismo dependiente de la concentra-ción (que se justifica por la cinética de la cons-tante de Michaelis) no aparece hasta los 10días de edad, demostrando la adquisiciónmadurativa de la actividad de la CYP2C9. Lamáxima velocidad de aclaración de la fenitoí-na (que refleja la extensión de la actividad dela CYP2C9) declina desde un valor promediode 14 mg/kg/día en lactantes a 8 mg/kg/día enadolescentes, produciendo una diferencia pro-funda relacionada con la edad en los esque-mas terapéuticos de dosis diarias11.

La cafeína y la teofilina, substratos ambospara la CYP1A2, se prescriben con frecuenciaen neonatos y lactantes. En lactantes mayoresde 4 meses de edad, el aclaramiento plasmáti-co de la cafeína refleja primariamente la acti-vidad de demetilación mediada por laCYP1A2 y se aproximan a valores de adulto,pero cuando los lactantes tienen 6 meses de

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*CpE= concentración plasmática en equilibrio.

Figura 3 | Dosis de teofilina y concentración en plasma.Cuadro superior: dosis estimada (mg/kg/día) paramantener una concentración de 10 mg/L. Cuadroinferior: concentración plasmática en equilibrio estimada si la dosis se mantiene en 20 mg/kg/dia.Las zonas sombreadas indican niveles terapéuticosexperimentales para producir broncodilatación yactividad anti-apneica.

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edad su velocidad de aclaramiento puedeexceder a la de los adultos12. Además, la velo-cidad de demetilación de la cafeína en ado-lescentes hembras parece disminuir a losniveles vistos en adultos una vez que alcan-zan el estadio de desarrollo 2 de Tanner,mientras esto mismo ocurre en el estadio 4 ó5 de Tanner en adolescentes varones, demos-trando así una aparente diferencia basada enel sexo en la ontogenia de la CYP1A2. Estasdiferencias de comportamiento farmacociné-tico a diferentes edades pueden verse en laFigura 4. Basados en la conducta farmacoci-nética de este fármaco al avanzar la edad, ladosis diaria estimada para mantener una con-centración plasmática equivalente a variasedades podría variar de 4 a 24 mg/L. La apli-cación al recién nacido de la dosis recomen-dada a los lactantes mayorcitos originaríaconcentraciones plasmáticas tóxicas. Estoilustra claramente la necesidad de conocer elcomportamiento farmacocinético de los fár-macos para evitar estos peligros.

C.2.-.DESARROLLO DE LOS ENZIMAS DELA FASE IILa ontogenia de las reacciones de conjuga-ción (estas que involucran a los enzimas de lafase II) es menos conocida que la ontogeniade las reacciones implicadas con los enzimasde la fase I. Las isoformas individuales de laglucuronyltransferasa (UGT) tienen perfilesmadurativos únicos con consecuencias far-macocinéticas. Por ejemplo, la glucuronida-ción del acetaminofeno (un sustrato para la

UGT1A6 y en menor medida para laUGT1A9) está disminuida en recién nacidosy niños pequeños comparados con adolescen-tes y adultos13. La glucuronidación de la mor-fina (un substrato de la UGT2B7) puededetectarse en pretérminos tan jóvenes comode 24 semanas de edad gestacional. El aclara-miento plasmático de la morfina se correla-ciona positivamente con la edad postconcep-cional y se cuadriplica entre la 27 y la 40semanas postconcepcionales de edad, necesi-tando por ello incrementos correspondientesen la dosificación para mantener una analge-sia efectiva14. Una observación interesante enestudios clínicos del metabolismo de los fár-macos en el hígado es el incremento depen-diente de la edad en el aclaramiento plasmá-tico de niños menores de 10 años de edad,comparados con adultos, que necesitan rela-tivamente dosis más altas en relación al peso.El mecanismo subyacente a este incrementorelacionado con la edad en el aclaramientoplasmático es desconocido. Es improbableque el mayor aclaramiento fármacológico enlactantes y niños pequeños pueda atribuirsemeramente a un incremento desproporciona-do en la masa hepática, dado que el peso delhígado como porcentaje de la masa corporaltotal alcanza un máximo entre el primer y ter-cer año de vida y declina luego a valores deadulto en la adolescencia. Esta aseveraciónparece ser particularmente cierta para fárma-cos metabolizados por enzimas con expresiónsubstancialmente extrahepática (CYP3A4,CYP3A5 e isoformas de la UGT).

Figura 4 | A. Visión tradicional del desarrollo del citocromo P450. La actividad funcional del P450 se ve de modo tradicional comoescasa en la edad neonatal, aumentando en primer año de vida y excediendo los valores del adulto durante la niñez. Al iniciopuberal, la biotransformación oxidativa comienza a descender a valores de adulto. B. Perfiles del desarrollo de los citocro-mos P450 hipotéticos. No todos los P450 comparten el perfil madurativo “tradicional”. Cada uno tiene su propio perfil madu-rativo. La capacidad de transformación total de un fármaco representa el conjunto de las vías metabólicas individuales y esdependiente de las isoformas y cantidades expresadas de P450 (y otras enzimas que lo metabolizan). Así, para un pacientedado, el fenotipo aparente del metabolismo de un fármaco es una función del conjunto individual de los enzimas que lo meta-bolizan y de su estado de desarrollo.

D.- ELIMINACIÓN RENAL DE FÁRMACOSEl aclaramiento (Cl) es el parámetro farmaco-lógico que estima el volumen de eliminaciónde un fármaco por unidad de tiempo. El Cltotal corporal es la suma de todos los Cl (Clrenal, Cl hepático, Cl pulmonar) y puede cal-cularse como Cl = (0,693)(Vd)/t1/2. El conoci-miento del Cl de un fármaco es fundamentalcuando se quiere determinar con qué periodi-cidad debe administrarse para mantener unaconcentración sérica determinada. Es el pará-metro más importante farmacocinético paradeterminar la concentración de situación deequilibrio de un fármaco para un ritmo dedosis dada. La vida media de eliminación (t1/2)de un fármaco es el tiempo requerido para quela mitad del fármaco presente en un fluido seaaclarado y puede expresarse como t1/2

=(0,693)(Vd)/Cl. La t1/2 se usa a menudo clíni-camente para ajustar los intervalos de lasdosis, principalmente porque puede calcular-se con facilidad. La t1/2 también puede usarsepara determinar el tiempo necesario paraalcanzar una concentración de equilibrio, estoes, el punto al que la cantidad de fármacoadministrado (la dosis) es equivalente a la can-tidad de fármaco aclarado del cuerpo. Tras 3vidas medias, se alcanza una concentración deequilibrio del 85 %, y del 100 % tras 5 vidasmedias. Cuando se integra con la estrategia deconcentración planeada (esto es, respuesta clí-nica con medida simultánea de la concentra-ción del fármaco en plasma o suero), la t1/2 deun fármaco se usa con frecuencia para deter-

minar el intervalo de dosificación del fármaco. La cantidad de fármaco que es filtrado por el

glomérulo por unidad de tiempo depende dela capacidad funcional del glomérulo, de laintegridad del flujo renal y de la intensidad dela unión proteína-fármaco. La cantidad de fár-maco filtrado se relaciona inversamente algrado de unión proteica. Sólo el fármaco librees filtrado por el glomérulo y excretado.

La maduración de la función renal es unproceso dinámico que se inicia durante laorganogénesis fetal y se completa en la prime-ra infancia. El incremento durante el desarro-llo en la filtración glomerular depende de laexistencia de una nefrogénesis normal, proce-so que se inicia a la novena semana de gesta-ción y se completa a las 36 semanas de gesta-ción, seguido de cambios postnatales en elflujo renal e intrarrenal. El filtrado glomerulares de aproximadamente 2 a 4 ml/min/ 1,73 m2

en recién nacidos a término y puede ser tanbajo como 0,6 ml/min/1,73 m2 en pretérminos.El filtrado glomerular se incrementa rápida-mente durante las dos primeras semanas devida y alcanza valores de adulto hacia los 8-12meses de edad. De modo semejante, la secre-ción tubular es inmadura al nacimiento yalcanza la capacidad del adulto en el primeraño de vida (Figura 5).

En conjunto, los cambios del desarrollo en lafunción renal pueden alterar intensamente elaclaramiento plasmático de compuestos coneliminación renal preferente y por ello consti-tuye el determinante principal de la selecciónapropiada de un esquema de dosis según laedad. Los estudios farmacocinéticos de fár-macos como la ceftazidima15, que se excretaprincipalmente por el glomérulo, muestrancorrelaciones entre el aclaramiento plasmáticodel fármaco y los cambios madurativos nor-males en la función renal. La tobramicina y lagentamicina se eliminan de modo preferentepor filtración glomerular, necesitando interva-los de dosis de 36 a 48 horas en pretérminos yde 24 horas en recién nacidos a término. El fra-caso en considerar la ontogenia de la funciónrenal y ajustar el régimen de dosificación delos aminoglucósidos puede exponer a losniños a niveles potencialmente tóxicos16.Además, la administración concomitante demedicaciones como la beclometasona y laindometacina pueden alterar el patrón normalde maduración renal en los neonatos1. Así,para los fármacos que se eliminan principal-mente por el riñón, deben individualizarse losesquemas de tratamiento de modo apropiadopara la edad, que reflejen tanto la maduracióncomo los cambios asociados al tratamiento enla función renal.

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La madura-ción retrasadade la activi-dad enzimáti-ca de los fár-macos en pre-términos yrecién nacidospuede ocasio-nar acúmulode metaboli-tos activos,no considera-dos clínica-mente rele-vantes enniños mayor-citos o adul-tos

Figura 5 | Resume el efecto del desarrollo postnatal en el filtrado glomerular y en el proceso de la secreción tubular activa -representada por el aclaramiento del ácido paraaminohipúri-co-, los cuales se aproximan a la actividad en adultos hacialos 6-12 meses de edad.

Por otro lado, la asociación de fármacospuede alterar sus aclaramientos respectivospor lo que deben controlarse sus niveles paraevitar intoxicaciones, como puede ocurrir conel uso de teofilina y eritromicina o algunasinfecciones virales o la vacunación gripal aso-ciada a teofilina17.

FARMACODINÁMICAEl desarrollo puede alterar la acción y la res-puesta a un fármaco, pero existe poca infor-mación sobre el efecto de la ontogenia huma-na sobre las interacciones fármacos-receptoresy las consecuencias de estas interacciones. Así,las aparentes diferencias en el desarrollo en lafarmacodinámica de la famotidina en los neo-natos se asocian directamente con el aclara-miento plasmático reducido del fármaco,debido a la disminución en el filtrado glome-rular dependiente del desarrollo. No obstante,los datos sobre otros fármacos parecen apoyarla existencia de diferencias verdaderas depen-dientes de la edad, bien en la interacción entreel fármaco y su receptor (ciclosporina), bien enla relación entre el nivel plasmático y el efectofarmacológico de un fármaco dado (sedaciónasociada con midazolam)18.

Determinantes farmacogenéticos aparentesde la acción de un fármaco pueden contribuira diferencias dependientes de la edad en larespuesta al tratamiento del niño con ciertasenfermedades (asma y leucemia) y a la proba-bilidad de reacciones adversas graves (lahepatotoxicidad del ácido valproico estáaumentada en lactantes)19. Existe evidencia dela expresión dependiente de la edad de recep-tores intestinales de motilina y de la modula-ción de las contracciones del antro, lo queparece tener implicaciones con respecto a losefectos procinéticos de la eritromicina en pre-términos20 (la eritromicina activa el receptor dela motilina, lo que explica las frecuentes into-lerancias en niños, en forma de dolores abdo-minales). Claramente, cualquier valoración dela farmacodinamia debe tomar en considera-ción la influencia de la ontogenia sobre al efi-cacia o seguridad de un fármaco dado con res-pecto a las diferencias dependientes de laedad.

Otro aspecto interesante con frecuencia olvi-dado, es el efecto cardiovascular, alargamien-to del QT, que ciertos medicamentos originanal bloquear el canal rectificador de K+Ikr, con elconsiguiente peligro de inducir arritmias ven-triculares. Los macrólidos, los antihistamíni-cos de segunda generación (terfenadina y aste-mizol), ciertos procinéticos (cisaprida, hoy deuso sólo hospitalario), o algunos antimicóticos(ketoconazol) producen alargamiento del QT

en el ECG, por lo que su uso debe tener encuenta siempre el estado cardiológico y meta-bólico (hipopotasemia) del enfermo y su pres-cripción simultánea debe estar proscrita comonorma.

ESQUEMAS DE DOSIFICACIÓNESPECÍFICOS SEGÚN LA EDADLos requerimientos de dosificación más actua-les y específicos para la edad se basan en lainfluencia de la ontogenia sobre el comporta-miento farmacocinético de los fármacos. Loscambios en el desarrollo en la fisiología pro-ducen muchos cambios asociados a la edad enla absorción, distribución, metabolismo yexcreción de los fármacos que culminan enuna farmacocinética alterada y sirven comodeterminantes de los requerimientos de dosisespecíficas para la edad. Las lagunas actualesen nuestro conocimiento (la carencia de perfi-les completos del desarrollo de los enzimashepáticos y extrahepáticos que intervienen enel metabolismo de los fármacos, y cuestionescomo la expresión de los transportadores defármacos que pueden influenciar su aclara-miento o biodisponibilidad) excluyen el usode fórmulas simples de dosificación y escalasalométricas. Tales métodos pueden tener utili-dad clínica potencial en niños mayores de 8años de edad y en adolescentes, cuya funciónde órganos y composición corporal se aproxi-man a los adultos jóvenes, pero tienen unvalor limitado en niños menores, que tienendiferencias importantes relacionadas con laedad en la farmacocinética de los fármacos.

Hay diferencias considerables para numero-sos fármacos en la dosis y en los intervalos enniños con relación a los adultos. Los esque-mas de dosificación específicos para fármacoshabituales con diferencias farmacocinéticasdependientes de la edad deben conocerse oconsultarse en la bibliografía. En ausencia dedatos farmacocinéticos completos o de direc-trices bien establecidas, un método de aproxi-mación para la dosis inicial de un lactantesobre la base de la dosis establecida en adul-tos podría ser corrección según tamaño cor-poral (peso corporal ideal ajustado a la alturao según su superficie corporal). Otro métodoes utilizar el volumen aparente de distribu-ción. Este método puede ilustrarse por lasecuaciones siguientes:

Si el volumen de distribución es < 0,3 litrospor kilo, la dosis del lactante = superficie cor-poral del niño (en metros cuadrados/1,73 m2) xdosis de adulto y si el volumen de distribución(determinado por la literatura) es > 0,3 litrospor kilogramo, la dosis del lactante = peso delniño (en kilogramos/ 1,73 m2) x dosis de adul-

FARMACOTERAPIA


Los cambiosdel desarrolloen la funciónrenal puedenalterar inten-samente elaclaramientoplasmático decompuestoscon elimina-ción renalpreferente ypor ello cons-tituye eldeterminanteprincipal dela selecciónapropiada deun esquema dedosis según laedad

FARMACOTERAPIA


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BIBLIOGRAFÍA

to. Este enfoque es útil sólo para determinar ladosis total pero no el intervalo, pues la ecua-ción no contiene una variable específica quedescriba las potenciales diferencias asociadascon la edad en el aclaramiento del fármaco.

RESUMENLa edad, como expresión del estadio madura-

tivo, afecta a la farmacocinética de los fárma-cos y sus efectos en lactantes y niños puedendiferir a los producidos en adultos, inclusocuando se hacen ajustes basados en el peso ola superficie corporal. El crecimiento humanono es un proceso lineal; los cambios asociadoscon la edad en la composición y la maduraciónde los órganos son dinámicos y pueden serdiscordantes durante la primera época de lavida, por lo que es preciso conocer el papel dela ontogenia en el comportamiento farmacoci-nético, así como la farmacoepidemiologíapoblacional.

La velocidad a la que son absorbidos los fár-macos es más lenta en recién nacidos y lactan-tes que en niños mayores; por ello, el tiemporequerido para alcanzar niveles plasmáticosmáximos está prolongado en los niños peque-ños. El valor de Vd para numerosos fármacosdifiere marcadamente entre recién nacidos,lactantes y niños comparados con los adultos.

Los espacios fisiológicos en que los fármacospueden distribuirse cambian con la edad. Lamaduración retrasada de la actividad enzimá-tica de los fármacos en recién nacidos puedeocasionar acúmulo de metabolitos activos, noconsiderados clínicamente relevantes en niñosmayorcitos o adultos. Los cambios durante eldesarrollo en la función renal pueden alterarel aclaramiento plasmático de compuestos coneliminación renal preferente y ello obliga auna selección apropiada de un esquema dedosis según la edad.

Si bien los avances en la farmacología clíni-ca pediátrica en los últimos años han aumen-tado la comprensión de la influencia del creci-miento y la maduración sobre la farmacociné-tica y las acciones de los fármacos, es necesa-rio una mayor investigación farmacocinéticaen los diversos grupos de edad pediátrica,campo todavía poco estudiado por razonesobvias.


INTRODUCCIÓNActualmente, la terapéutica farmacológica dela artrosis (A) incluye fármacos de dos tipossegún su rapidez de acción sobre la sintoma-tología de la enfermedad: los de acción rápi-da, dentro de los cuales se encuentran losantiinflamatorios no esteroideos (AINE), y losde acción lenta o SYSADOA (“symptomaticslow-acting drugs for osteoarthritis”) (1), entrelos que se encuentra el CS.

El CS es un fármaco de acción sintomáticalenta para el tratamiento de la artrosis, cuyoefecto se manifiesta al cabo de 2 ó 3 semanas deadministración. Su efecto máximo se alcanzatras varios meses y se mantiene alrededor de 3meses más después de la supresión del trata-miento (2).

Recientemente, la OARSI ha publicado unoscriterios de respuesta terapéutica que postu-lan que para que un fármaco de acción sinto-mática rápida (AINE) sea considerado eficazen el tratamiento sintomático de la ARO porvía oral, debe reducir el dolor inicial al menosun 45% y disminuir la escala analógica visual

(EAV) en 20 unidades. Además, la reduccióndel dolor debe ser un 20% superior a la pro-ducida por el placebo (3).

OBJETIVOEl objetivo del presente estudio es verificarque el CS (Condro·san®, Bioibérica Farma),aún perteneciendo al grupo terapéutico de losSYSADOA, cumple igualmente los criteriosde respuesta terapéutica propuestos por laOARSI para los AINEs en el tratamiento sin-tomático de la ARO.

MATERIAL Y MÉTODOSPara tal fin, en el presente trabajo hemos eva-luado y cuantificado el efecto de CS sobre elíndice de Lequesne y cols. (4) (que mide lacapacidad funcional), la EAV de Huskisson ycols. (5) (que mide la valoración del dolor porparte del paciente) y una escala de dolor a lacarga (escala ordinal de 4 puntos que mide eldolor experimentado por el paciente al reali-zar movimiento), utilizando una modifica-ción del modelo Emax (6).

El Condroitín Sulfato cumple los criterios de respuesta OARSI para eltratamiento de la artrosis de rodilla(ARO): evidencias obtenidas a travésdel modelo Emax

J. Vergés, G. Martínez, E.Montell, C. Coronas, E.Tomàs, M. Herrero.

Departamento Médico yCientífico, Bioibérica Farma,Barcelona.

Correspondencia:Josep VergésDepartamento Médico yCientífico, Bioibérica Farma,Barcelona.correo-e:[email protected]

J. Vergés, G. Martínez, E. Montell, C. Coronas, E. Tomàs, M. HerreroEl condroitín sulfato (CS) es un fármaco de acción sintomática lenta (SYSADOA) efec-tivo en el tratamiento de la artrosis de rodilla (ARO) que aporta como ventajas adi-cionales su seguridad y efecto persistente. El objetivo del presente estudio es verifi-car que el CS, aún perteneciendo a dicho grupo terapéutico cumple los criterios de res-puesta terapéutica propuestos por la OARSI “Osteoarthritis Research SocietyInternational” para los AINEs en el tratamiento sintomático de la ARO.

ÉNFASIS EN EL FÁRMACO



El modelo Emax (7) permite calcular el efectomáximo producido por un fármaco cuando larelación entre concentración plasmática y efec-to es directa.

No obstante, este modelo no permite un aná-lisis de la relación entre el efecto y la concen-tración de todos los fármacos, ya que hay fár-macos que no se absorben; o bien generan con-centraciones plasmáticas bajas o indetectables;o se degradan rápidamente en compuestos demenor peso molecular (como el ácido hialuró-nico, el CS y la glucosamina); u originan variosmetabolitos activos como los agentes antipsi-cóticos; o bien presentan un efecto únicamen-te medible tras un largo período de exposición(como las hormonas, los antidepresivos, elalendronato, el CS). En estas circunstancias, elanálisis de la relación concentración plasmáti-ca-efecto con el modelo Emax sería difícil oimposible.

Así pues, el enfoque aquí propuesto paracalcular la Emax de CS se basa en el hecho deque en ausencia de tolerancia, la respuesta far-macológica aumentará en función del tiempohasta que alcance el efecto máximo. La repre-sentación gráfica de los cambios de la respues-ta farmacológica en función del tiempo produ-ce una hipérbola definida por la siguienteecuación de Hill (8) modificada:

en la que E0 es el valor inicial del efecto medi-do el día del inicio del ensayo clínico; Emáx esel efecto máximo predicho tras una dosisúnica o múltiple de un fármaco y refleja ladiferencia entre la puntuación E0 y la puntua-ción predicha al alcanzar el efecto máximo; Tes el tiempo en el que se mide el efecto; γ es unexponencial de los efectos sigmoideos, y T50

es el tiempo requerido para alcanzar el 50%de la Emax. Cuando se mide el efecto farmaco-lógico tras dosis múltiples, el requisito previopara este enfoque es la utilización de unadosis fija.

Los datos registrados por Morreale y cols.(9) y Pavelka y cols. (10) en sendos ensayosclínicos en los que se valoraba la respuestafarmacológica de CS en pacientes afectos deARO en comparación con un AINE de refe-rencia (diclofenaco sódico) y con placebo res-pectivamente, han sido reevaluados con elobjetivo de definir las características de la res-

puesta farmacológica de CS, durante y des-pués del tratamiento.

En el ensayo clínico de diseño aleatorio, adoble ciego, con grupos paralelos de Morrealey cols. (9) 74 pacientes con ARO fueron trata-dos con 400 mg de CS 3 veces al día durante90 días y 72 pacientes con 50 mg de diclofena-co sódico (DS) 3 veces al día durante 30 días.Los autores evaluaron la eficacia de los trata-mientos con el índice "algofuncional" deLequesne, la EAV de Huskisson y una escalade dolor a la carga de 4 valores ordinales losdías 0, 10, 20, 30, 45, 60 y 90.

Como medida adicional para validar elmodelo propuesto, hemos analizado los resul-tados obtenidos por Pavelka y cols. (10) en unensayo clínico de búsqueda de dosis, de dise-ño aleatorio en el que se comparaba el place-bo con el efecto de 200, 800 y 1.200 mg/día deCS administrados diariamente en un sobremonodosis durante un período de 3 meses en140 pacientes con ARO.

Se calcularon los valores Emax y T50 del CS ydel diclofenaco sódico mediante el uso de unasubrutina escrita en FORTRAN para el pro-

En pacientescon artrosisde rodilla(ARO) de gravedadmoderadapodría predecirse queel condroitínsulfato (CS)reducirá losvalores algo-funcionales yde dolor iniciales en unporcentajemayor al 80%(Emax)

Tabla 1 | Parámetros farmacodinámicos predi-chos para el CS administrado a 1200mg/día durante 90 días (n=74) y el diclo-fenaco sódico a 150 mg/día durante 30días (n=72) en pacientes con ARO

Condroitínsulfato

Diclofenacosódico

Índice de Lequesne

E0 (puntuación) 7,8 ± 0,4 7,9 ± 0,4

Emax (puntuación) 6,4 5,7

Emax /E0 (x100) 82 % 72%

T50 (días) 33 16

EAV de Huskisson

E0 (mm) 56,4 ± 1,9 56,7 ± 2,2

Emax (mm) 56 43

Emax /E0 (x100) 99% 76%

T50 (días) 35 22

Dolor a la carga

E0 (puntuación) 2,5 ± 0,1 2,5 ± 0,1

Emax (puntuación) 2,5 1,9

Emax /E0 (x100) 100% 74%

T50 (días) 36 18

Datos originales de Morreale y cols. (9)

Emax . Tγ

E = E0 ± T50γ+ Tγ



grama informático WinNolin (ScientificConsulting Inc, Apex, NC, EE.UU.).

RESULTADOSEn los pacientes con ARO tratados con el CS yel diclofenaco sódico, la puntuación inicial delíndice de Lequesne, la EAV de Huskisson y eldolor a la carga disminuyeron progresivamen-te en función del tiempo (Figura 1). Los cam-bios en las puntuaciones medidas en funcióndel tiempo fueron bien descritos por el mode-lo sigmoideo Emax modificado. El coeficientede correlación (r2) entre el efecto medido y elefecto predicho fue > 0,99, el error estándarestimado fue < 15%, y el coeficiente de varia-ción para las puntuaciones predichas iba del0% al 16,4%, lo que confirmaba la exactituddel método.

La Emax predicha sugiere que el CS puededisminuir los valores iniciales de los paráme-

tros evaluados (índice de Lequesne, EAV deHuskisson y dolor a la carga) en un 82 y 100%.

El valor de T50 fue de aproximadamente 35días para los 3 parámetros evaluados (Tabla 1).La eficacia del CS fue similar a la predichapara el diclofenaco sódico, pero la T50 fue eldoble de larga.

El efecto provocado por varias dosis del CSy el placebo sobre la capacidad funcional y eldolor, evaluados mediante el índice deLequesne y la EAV de Huskisson se muestraen la Figura 2. El efecto funcional y antialgési-co máximo predicho para 1200 mg diarios delCS no fue superior a la respuesta provocadapor 800 mg diarios (Tabla 2). Cabe destacar quela T50 para el índice de Lequesne fue el doblede larga que la T50 estimada para la EAV deHuskisson.

El método propuesto permitió predecir loscambios en los efectos funcionales y antiálgi-

En pacientescon artrosismás acusada,la Emax predi-cha para el CSsugiere quelos valoresiniciales delos paráme-tros algofun-cionales y deldolor puedenreducirsehasta un 70% Figura 1 | Media observada y predicción de la

puntuación en los parámetros algofun-cionales (índice de Lequesne) y dedolor (EAV de Huskisson; dolor a lacarga) en respuesta a la administraciónde 1200 mg/día del CS oral durante 90días (n=74) y de diclofenaco sódico 150mg/día durante 30 días (n=72) enpacientes con ARO. Datos de Morrealey cols. (9)

Figura 2 | Efecto observado y predicho de 200,800 y 1200 mg diarios del CS en com-paración con el placebo sobre la mediade las respuestas algofuncionales(índice de Lequesne) y del dolor (EAVde Huskisson) en pacientes con AROtratados durante 90 días. Datos dePavelka y cols. (10)



cos del CS en función del tiempo y aportóvalores para la Emax y la T50.

En pacientes con ARO de gravedad modera-da (9), podría predecirse que el CS reducirá losvalores algofuncionales y de dolor iniciales enun porcentaje > 80% (Emax). Además, estospacientes tardarán 35 días en alcanzar el 50%de la Emax para cualquiera de los parámetrosevaluados. En pacientes con las mismascaracterísticas, los efectos algofuncionales yantiálgicos del CS son similares a los predi-chos para el diclofenaco sódico, aunque eltiempo para producir el efecto (T50) es máslargo con el CS que con el diclofenaco sódico.

En pacientes con artrosis más severa (10), laEmax predicha para el CS sugiere que los valo-res iniciales de los parámetros algofunciona-les y del dolor pueden reducirse hasta un70%; en estos pacientes, la reducción deldolor hasta el 50% de la Emax se alcanzaráantes que la mejora funcional. Cabe destacarque dosis mayores de las necesarias paraobtener la Emax no redujeron la T50.

La utilización del modelo Emax modificado con-firma que en pacientes con ARO, la Emax predichaes mayor con una dosis diaria de 800 mg.

En resumen podemos decir que a dosisterapéuticas de CS durante 90 días, la Emax

predicha indica que los valores iniciales delíndice de Lequesne, EAV de Huskisson ydolor a la carga podrían reducirse de un 70a un 100%, dependiendo de la gravedad delpaciente. El CS reduce la EAV de Huskissonde 70 unidades a 30 (40 unidades de reduc-ción) en los pacientes con artrosis más avan-zada (10) y de 56 unidades a 11 (45 unidadesde reducción) en los pacientes con artrosismenos grave (9). Además, el CS produceuna respuesta 50% superior a la del placebo,que se aproxima a un 25%.

CONCLUSIÓNSobre la base de estos resultados, podemosafirmar que CS cumple y sobrepasa amplia-mente los criterios de respuesta terapéuticapropuestos por la OARSI para AINE en eltratamiento sintomático de la ARO, ya queproduce una reducción del dolor superior al70%, reduce la EAV de Huskisson en almenos 40 unidades y presenta un efecto 50%superior al del placebo.

El CS reducela EAV deHuskisson de70 unidades a30 (40 unida-des de reduc-ción) en lospacientes conartrosis másavanzada yde 56 unidades a 11(45 unidadesde reducción,en los pacientes conartrosismenos acusada).Además, el CSproduce unarespuesta 50%superior a ladel placebo

Tabla 2 | Efecto de la dosis sobre el efecto funcional y antiálgico del CSadministrado durante 90 días en 35 pacientes por grupo con ARO

Condroitín sulfato

Placebo 200 mg 800 mg 1200 mg

Índice de Lequesne

E0 (puntuación)* 12,2 ± 0,4 11,8 ± 0,4 11,0 ± 0,4 11,4 ± 0,4

Emax (puntuación) 3,3 5,3 7,7 7,1

Emax /E0 (x100) 27 % 45 % 70 % 62 %

T50 (días) 10 45 50 40

EAV de Huskisson

E0 (mm)* 71 ± 2 70 ± 2 70 ± 2 69 ± 2

Emax (mm) 16 25 51 45

Emax /E0 (x100) 23 % 36 % 73 % 65 %

T50 (días) 5 24 25 20

Datos originales de Pavelka y cols. (10)* Los valores son medias ± error estándar de la media



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BIBLIOGRAFÍA

RESUMENObjetivo:El CS es un fármaco de acción sintomáticalenta efectivo en el tratamiento de la ARO queaporta como ventajas adicionales su seguridady efecto persistente. El objetivo del presenteestudio es verificar que el CS cumple los crite-rios de respuesta terapéutica propuestos porla OARSI para los AINEs en el tratamiento sin-tomático de la ARO.

Material y Métodos: Se ha realizado un estudio que ha evaluado laeficacia de CS en varios ensayos clínicos dediseño aleatorio, a doble ciego, controladoscon placebo que incluyen pacientes con ARO.El efecto de CS sobre el índice de Lequesne, laEAV de Huskisson y el dolor a la carga hansido evaluados con una curva no lineal reali-zada por ordenador utilizando el modeloEmax. Esta metodología permite predecir elefecto máximo obtenible (Emax).

Resultados:Con dosis diarias de 800 mg de CS durante 90días, la Emax predicha indica que los valoresiniciales del índice de Lequesne, EAV deHuskisson y dolor a la carga podrían reducir-se de un 70 a un 100%. Así, el CS causa unareducción del dolor muy superior al 70% yreduce la EAV de Huskisson en al menos 45unidades. Además, el CS causa una respuesta50% superior a la del placebo.

Conclusión:El CS cumple ampliamente los criterios de res-puesta terapéutica propuestos por la OARSIpara AINE en el tratamiento sintomático de laARO.

El CS cumpley sobrepasaampliamentelos criteriosde respuestaterapéuticapropuestospor la OARSIpara AINEsen el tratamientosintomáticode la ARO


Carmen Verge González,Enrique López-Torres,Inmaculada PérezFernández, M.I LucenaGonzález.Servicio de FarmacologíaClínica, *Servicio deHematología. HospitalUniversitario "Virgen de laVictoria" de Málaga.

Correspondencia:José Antonio GonzálezCorreaDepto. de Farmacología,Facultad de Medicina.Universidad de Málaga.Correo-e.: [email protected]

CASOS FARMACOTERÁPICOSCoordinado por José A. González Correa

Universidad de Málaga

Tras caída accidental y lesión en regiónlumbar, inicia tratamiento con metamizolmagnésico (era la primera vez que lo tomaba)e ibuprofeno. A los 5 días acude a Urgenciaspor fiebre de varios días de evolución (hasta39ºC), sin otra semiología asociada. Entre laspruebas complementarias destacaba unhemograma con 1200 leucocitos (6% neutrófi-los, 86% linfocitos y 4.1% monocitos), sinafectación de hematíes ni plaquetas.

La paciente fue ingresada, recibiendo anti-bioterapia de amplio espectro y factor esti-mulante de colonias. Durante su estancia serealizó una ECO de abdomen que mostróesplenomegalia homogénea, y una punciónde médula ósea con serie granulocítica hipo-celular como único hallazgo significativo.Tras normalización de hemograma y mejoríaclínica fue dada de alta con el diagnóstico deneutropenia secundaria a metamizol.

REFLEXIONES

La agranulocitosis inducida por fármacos esuna desaparición selectiva y prácticamenteausencia de los neutrófilos de sangre periféri-ca, como consecuencia de una reacción idio-sincrásica a un fármaco administrado a dosisconvencionales que, con frecuencia se acom-paña de episodios infecciosos, fenómenosnecróticos en mucosas y mal estado general.

Las cifras de neutrófilos deben ser inferiores a500/mm3, y los valores de hemoglobina y pla-quetas normales. En Europa su incidenciaanual es de 3.4 casos por millón de habitantes.Los fármacos implicados pueden haber sidotomados durante meses o años antes de pro-ducir agranulocitosis.

En nuestro caso la paciente recibía tratamien-to crónico con enalapril y zolpidem, sin refe-rir ninguna reacción adversa asociada. Sedescartó proceso infeccioso o enfermedadhematológica, existiendo una relación tempo-ral entre la ingesta de metamizol y la apari-ción del episodio de agranulocitosis. La apli-cación de la escala de Naranjo para establecerla relación de causalidad de un fármaco a unadeterminada reacción adversa arrojó unapuntuación de 7, que se corresponde con lacategoría diagnóstica de probable.

El efecto menos deseable del metamizolCarmen Verge González, Enrique López-Torres, Inmaculada PérezFernández, M.I Lucena González.Mujer de 70 años sin alergias medicamentosas conocidas, hipertensa de larga evolu-ción y con síndrome ansioso-depresivo, que desde hacía años recibía tratamiento conenalapril para control de su presión arterial y zolpidem por problemas de insomnio.

CASOS FARMACOTERÁPICOS


Una vez tratado el episodio agudo y trasdetectarse en analítica realizada un ácido úricode 11.5 mg/dL, se inició tratamiento con alopu-rinol 100 mg/24h.

Trascurridas 24 horas de la primera dosisdel fármaco, la paciente presenta exantemamaculo-papuloso generalizado con afecta-ción de mucosas que precisó de ingreso y tra-tamiento hospitalario. Tras retirada de alopu-rinol desaparecieron prácticamente todas laslesiones cutáneas, siendo alta a los 5 días conel diagnóstico de necrolisis epidérmico tóxicade probable origen farmacológico.

Siete años después de este episodio, lapaciente acudió a Urgencias con cuadro com-patible con neumonía con criterios de ingresohospitalario. Durante el ingreso, en analítica decontrol se detectaron unas cifras de ácido úricode 10.8 mg/dL, motivo por el cual se prescribióalopurinol 100 mg/24h. Pocas horas despuéscomenzó con cuadro brusco de exantema mor-filiforme generalizado con afectación de muco-sas, fiebre alta y deterioro del estado general.En estas circunstancias, fue ingresada en UCI.Progresivamente desarrolló insuficiencia renalaguda y fallo multiorgánico, falleciendo trans-curridos 5 días del ingreso en esta unidad.

Revisada la Historia Clínica de ingreso hospi-talario, se constata que había sido recogido elantecedente de alergia a beta-lactámicos, perono la posible hipersensibilidad en relación conalopuriol.

REFLEXIONES

- Este caso clínico pone de manifiesto la necesi-dad de recoger de forma explícita cualquiersospecha sobre una posible reacción adversarelacionada con la administración de algúnfármaco, así como realizar la oportuna notifi-cación a través de los canales habituales en laFarmacovigilancia. Si tenemos en cuenta queen el primer episodio dermatológico que pre-sentó la paciente el fármaco sospechoso deproducir el cuadro fue alopurinol, pareceoportuno además de obligatorio la notifica-ción de la probable reacción adversa median-te la tarjeta amarilla. Así como, haber consta-tado este hecho en el informe clínico de lapaciente.

- La infranotificación de reacciones adversas esun problema acuciante, siendo necesario quetodos los profesionales sanitarios se impli-quen en esta tarea, fundamental para un ade-cuado conocimiento de los efectos indesea-bles relacionados con los fármacos

- Otro aspecto a destacar en este caso es el esca-so rigor que en ocasiones se produce al reco-ger los antecedentes de reacciones adversasfarmacológicas en las historias clínicas de lospacientes.

- Finalmente, con una mayor preocupaciónsobre un aspecto tan importante en farmaco-vigilancia como es la notificación de las reac-ciones alérgicas a medicamentos y con unahistoria clínica más minuciosa en cuanto aantecedentes de alergias a fármacos, es pro-bable que el curso de los acontecimientos queaparecen en este caso clínico hubieran sidodiferentes.

Reexposición positiva a alopurinol con desenlace fatalEnrique López Torres, Carmen Verge González, M.I LucenaGonzález.Mujer de 67 años de nacionalidad sueca, alérgica a betalactámicos, sin enfermeda-des prevalentes de interés. Acude a su Médico de familia por episodio de monoartri-tis aguda en 1ª articulación metatarsofalángica del pie izquierdo.

Enrique López Torres,Carmen Verge González,M.I Lucena González.Servicio de FarmacologíaClínica. HospitalUniversitario "Virgen de laVictoria" de Málaga.


Por estos motivos, en los últimos años seestán desarrollando nuevos tratamientos diri-gidos específicamente hacia dianas molecula-res críticas de los procesos tumorales. Comoejemplos destacados debemos citar dos fárma-cos que se han comercializado en los últimosaños, el imatinib (Glivec®) y el trastuzumab(Herceptin®). El imatinib es un inhibidor de latirosin-quinasa relacionada con el gen bcr-abldel cromosoma Philadelphia, típico de la leuce-mia mieloide crónica; actuando de forma selec-tiva sobre este marcador específico de célulastumorales induce una respuesta clínica dra-mática y prolongada en la mayoría de lospacientes con esta enfermedad con un perfilde efectos adversos mucho mejor que el de losantineoplásicos tradicionales (1). El trastuzu-mab es un anticuerpo monoclonal humanizadofrente al dominio extracelular del receptor desuperficie HER2 (receptor del factor de creci-miento epidérmico humano) que se sobreex-presa en un 25-30% de pacientes con cáncer demama avanzado, siendo un indicador de malpronóstico; en este tipo de pacientes el trata-miento con trastuzumab mejora la superviven-cia, tanto solo como asociado a la quimiotera-pia clásica (2-3). Estos fármacos son fruto delgran desarrollo que está alcanzando la investi-gación genómica y farmacogenómica que per-mite un mejor conocimiento de las bases gené-ticas y fisiopatológicas de las enfermedades y

el hallazgo de nuevas dianas terapéuticas espe-cíficas sobre las que actuar para interferir enestos procesos fisiopatológicos.

El receptor del factor de crecimiento epidér-mico (EGFR, también conocido como ErbB1 oHER1) es otra tirosin-quinasa transmembranade la familia HER que desempeña funcionesimportantes en el desarrollo y progresión delcáncer porque está implicada en procesoscomo: proliferación celular, apoptosis, angio-génesis, invasión y metástasis (4). Su expresiónsuele estar aumentada en muchos tipos detumores sólidos, por lo que constituye unanueva diana terapéutica antitumoral contra laque se están desarrollando tanto anticuerposmonoclonales para administración intravenosa(cetuximab) como pequeñas moléculas que sepueden administrar por vía oral (erlotinib ogefitinib) (5). Estas pequeñas moléculas inhi-ben la actividad enzimática tirosin-quinasa conlo que impiden la autofosforilación del recep-tor EGFR y su activación.

El gefitinib (Iressa®, de laboratorios Astra-Zeneca) fue aprobado por la FDA en mayo de2003 como tratamiento de tercera línea del cán-cer de pulmón de células no pequeñas, debidoa las respuestas rápidas e impresionantes con-seguidas en un subgrupo de pacientes con cán-cer refractario al tratamiento (6). En los ensayosclínicos de fase II las tasas de respuesta fueronde un 9-19% y se alcanzó enfermedad estable

Nuevas herramientas farmacogenéticas con-tra el cáncer

ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS

Correspondencia:Francisco Abad Santos,Jesús Novalbos, RosarioLópez Rodríguez, EstherMartínez SanchoServicio de FarmacologíaClínica. HospitalUniversitario de la Princesa.

Correspondencia:Francisco AbadServicio de FarmacologíaClínica. HospitalUniversitario de la Princesa.c/ Diego de León, 62.28006 Madridcorreo-e:[email protected]

Francisco Abad Santos, Jesús Novalbos, Rosario López Rodríguez,Esther Martínez SanchoEl descubrimiento de tratamientos eficaces contra el cáncer es uno de los principalesavances de la segunda mitad del siglo XX. La quimioterapia es curativa en algunasneoplasias, como la leucemia linfoblástica aguda infantil y algunos tipos de linfoma.No obstante, en otros tipos de tumores muy frecuentes, como el cáncer de colon o elcáncer de pulmón, actualmente la quimioterapia simplemente consigue prolongarunos meses la supervivencia. En muchos de estos casos sólo se alcanzan respuestasparciales, impredecibles y, a menudo de corta duración, a costa de sufrir efectosadversos muy graves. Estas circunstancias resaltan las limitaciones de los fármacosantineoplásicos tradicionales.

en más del 30%, cifras que son especialmenterelevantes si tenemos en cuenta que se tratabade pacientes que no habían respondido a variaspautas de quimioterapia previa (7-8). Además,el 30-50% de los pacientes manifestaban unamejoría sintomática, y algunos pacientes pre-sentaban respuestas dramáticas y de largaduración. No obstante, en estudios posteriorescon gefitinib en un grupo más amplio depacientes con cáncer de pulmón, las tasas derespuesta fueron menores, aunque la actividadantitumoral todavía era evidente. Por desgra-cia, en ensayos clínicos de fase III doble-ciego ycontrolados con placebo, la adición de gefitiniba la quimioterapia no mejoró la tasa de res-puesta ni la supervivencia con respecto a la qui-mioterapia sola (9-10). En el primero de estosensayos (estudio INTACT 1) se incluyeron 1093pacientes con cáncer de pulmón de células nopequeñas no resecable, avanzado o con metás-tasis (estadios III ó IV), que no habían recibidotratamiento previo. Todos fueron tratados congemcitabina y cisplatino y se les asignó aleato-riamente a recibir gefitinib 500 mg/día o 250mg/día o placebo de forma continuada hasta laprogresión de la enfermedad. No se observarondiferencias en ninguna de las variables de efi-cacia: el tiempo de supervivencia fue 9.9 mesescon gefitinib 500 mg/día, 9.9 meses con 250mg/día y 10.9 meses con placebo, el tiempohasta la progresión fue 5.5, 5.8 y 6.0 meses y latasa de respuesta 49.7%, 50.3% y 44.8%, respec-tivamente (9). El otro ensayo (estudio INTACT2) tenía un diseño similar con la diferencia deque eran 1037 pacientes con cáncer avanzado,que fueron tratados con paclitaxel y cisplatino.Tampoco se encontraron diferencias en lasvariables de eficacia: el tiempo de superviven-cia fue de 8.7, 9.8 y 9.9 meses con gefitinib 500mg/día, 250 mg/día o placebo, respectivamen-te (10). En este estudio se encontró que el gefi-tinib prolongaba la supervivencia de formasignificativa en los pacientes con adenocarci-noma que recibieron quimioterapia durantemás de 90 días.

El erlotinib (Tarceva®, de laboratorios Roche)es un fármaco similar. Los resultados de losensayos clínicos en fase II son esperanzadores.En un estudio recientemente publicado seincluyeron 115 pacientes con carcinoma decélulas escamosas de cabeza o cuello conmetástasis o recurrencia local y que fueron tra-tados con erlotinib 150 mg/día (11). La tasa derespuesta objetiva fue del 4.3%, y el 38.3% delos pacientes consiguieron estabilizar la enfer-medad durante una mediana de 16 semanas.En estudios que se acaban de terminar perotodavía no se han publicado, el erlotinib nomejora la supervivencia de los pacientes con

cáncer de pulmón cuando se asocia a la qui-mioterapia, al igual que ocurre con gefitinib.No obstante, en la última reunión de ASCO(Sociedad Americana de Oncología Clínica, 5-8de junio de 2004) se ha comunicado que en otroestudio más reciente el erlotinib prolonga un40% la supervivencia de los pacientes con cán-cer de pulmón no microcítico avanzado que nohan respondido a quimioterapia: la mediana desupervivencia aumenta de 4.7 meses con place-bo a 6.7 meses con erlotinib. Además, el erloti-nib también mejora la calidad de vida.

El cetuximab (Erbitux®, de laboratoriosImClone System) es un anticuerpo monoclonalIgG1 quimérico humano-ratón que bloquea launión del ligando y la activación del receptorEGFR. En un estudio de fase II con 57 pacientescon cáncer colorrectal que no respondía a qui-mioterapia y que expresaba EGFR se adminis-tró cetuximab una vez a la semana por víaintravenosa (12). Se consiguieron respuestasparciales en 5 pacientes (9%) y enfermedadestable en 21 (37%) y la mediana de supervi-vencia fue de 6.4 meses. Actualmente se estánrealizando estudios controlados de fase III endiversos tipos de tumores.

Como hemos visto hasta ahora, los fármacosanti-EGFR han mostrado una actividad antitu-moral prometedora en pacientes con cáncer depulmón de células no pequeñas y otros tipos detumores con un perfil de toxicidad leve. Sinembargo, en los estudios a gran escala los resul-tados son poco relevantes porque todavíaquedan por dilucidar aspectos clínicos impor-tantes, como la selección de pacientes poten-cialmente respondedores o la combinaciónóptima con los fármacos antineoplásicos con-vencionales.

Los análisis retrospectivos de los estudios defase II de gefitinib han mostrado que las res-puestas eran más frecuentes entre los pacientesque nunca habían fumado, en las mujeres, y enlos pacientes con carcinoma broncoalveolar oadenocarcinoma (4). A pesar de todo, dentro deestos grupos sólo una minoría de los pacientesrespondían. Además, no se encontró ningunacorrelación entre la intensidad de expresión deEGFR y la probabilidad de respuesta. De estemodo, los oncólogos no pueden resolver eldilema de cuando ofrecer un tratamiento tancaro. Por este motivo se ha seguido investigan-do en este campo.

En un trabajo muy reciente se ha explorado laposibilidad de que la respuesta a gefitinibdependiese de mutaciones en el gen de EGFR(13). Se analizó la secuencia de este gen para 9pacientes con cáncer de pulmón de células nopequeñas que habían respondido a gefitinib, y8 de ellos tenían mutaciones heterocigotas en el





1. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al.: Imatinib compared withinterferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 994-1004.

2. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety oftrastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20:719-26.

3. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S. et al. Use of chemothe-rapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastaticbreast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344: 783-92.

4. Green MR. Targeting targeted therapy. N Engl J Med 2004; 350:2191-3.

5. Ciardiello F, De Vita F, Orditura M, Tortora G. The role of EGFRinhibitors in nonsmall cell lung cancer. Curr Opin Oncol 2004;16: 130-5.

6. Cohen MH, Williams GA, Sridhara R, et al. United States Foodand Drug Administration drug approval summary: gefitinib(ZD1839: Iressa): tablets. Clin Cancer Res 2004;10: 1212-8.

7. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional rando-mized phase II trial of gefitinib for previously treated patients withadvanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003; 21:2237-46.

8. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhi-

bitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, insymptomatic patients with non-small cell lung cancer: a rando-mized trial. JAMA 2003; 290: 2149-58.

9. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combina-tion with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-celllung cancer: a phase III trial: INTACT 1. J Clin Oncol 2004; 22:777-84.

10. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combina-tion with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-celllung cancer: a phase III trial: INTACT 2. J Clin Oncol 2004; 22:785-94.

11. Soulieres D, Senzer NN, Vokes EE, Hidalgo M, Agarwala SS,Siu LL. Multicenter phase II study of erlotinib, an oral epidermalgrowth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients withrecurrent or metastatic squamous cell cancer of the head andneck. J Clin Oncol 2004; 22: 77-85.

12. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ Sr, Needle MN, Kopit J, MayerRJ. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colo-rectal cancer that expresses the epidermal growth factor recep-tor. J Clin Oncol 2004; 22: 1201-8.

13. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Specific activating muta-tions in the epidermal growth factor receptor and responsive-ness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med2004; 350: 2129-39.

BIBLIOGRAFÍA

dominio tirosin-quinasa, el lugar de acción delgefinitib. Estas mutaciones aparecieron duran-te la formación del tumor porque no estabanpresentes en el tejido normal de los mismospacientes. Las mutaciones hacen que el recep-tor sea más activo y posiblemente estabilizanla interacción entre el fármaco y la quinasa,con lo que aumentan el efecto inhibidor degefitinib. Estos 9 pacientes padecían adeno-carcinoma o carcinoma broncoalveolar, y con-siguieron una respuesta que duró de más de 4meses a más de 33 meses. Por el contrario, nose encontró ninguna de estas mutaciones enninguno de los 7 pacientes analizados que nohabían respondido a gefitinib. Tampoco seencontraron estas mutaciones en 23 de 25pacientes con cáncer de pulmón de células nopequeñas que nunca había recibido gefitinibni en 95 muestras de cáncer extrapulmonar, nien 108 líneas celulares derivadas de cáncer(13).

Es posible que existan otras mutaciones pre-dictoras de respuesta. De hecho, 1 de los 9pacientes no presentaba la mutación analiza-da en este trabajo (13). Aunque también cabela posibilidad de que la mutación estuviese enotra parte del tumor. Todavía no se ha evalua-do si esta mutación se relaciona también conla respuesta a erlotinib o cetuximab, pero altratarse de moléculas diferentes es posibleque existan marcadores diferentes de res-puesta.

Estos resultados indican que este fármacono se debería aplicar nada más que a unospocos pacientes, pero dada la alta incidencia

del cáncer de pulmón sería un tratamientomuy beneficioso para la sociedad. Comotodas las mutaciones se encuentran dentro deuna región específica del gen de EGFR seráposible desarrollar un test diagnóstico rápidoy fiable para guiar el uso clínico de gefitinib(13). Las respuestas tan impresionantes que seobservan en los pacientes que tienen estasmutaciones de EGFR sugieren que el fármacoserá todavía más efectivo si se utiliza deforma más precoz en la evolución del tumor.No obstante, es necesario una validaciónprospectiva de las mutaciones de la tirosin-quinasa de EGFR como predictoras de la res-puesta a gefitinib y la realización de ensayosclínicos dirigidos por el genotipo.

Este trabajo puede ser una ayuda a losmédicos para decidir a qué pacientes admi-nistrar este tratamiento. Además, proporcionauna explicación a la falta de relación dosis-respuesta observada con gefitinib. Finalmenteilustra el modo de optimizar el tratamiento delos tumores sólidos.

Estos datos suponen una muestra más deque la farmacogenética poco a poco va llegan-do a la terapéutica actual. No se trataría atodos los pacientes por igual, sino que prime-ro se les debe hacer un test genético y sólo setrataría a los que presenten un resultado posi-tivo. De este modo, se evitaría derrocharrecursos en pacientes que no van a responderal tratamiento.


Nuevos medicamentos en España

NUEVOS MEDICAMENTOS

Correspondencia:Santiago CuéllarDirector del DepartamentoTécnico Consejo General de ColegiosFarmacéuticosC/ Villanueva 11Madridc.e.: [email protected]

Santiago Cuéllar

APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO

ANTIDIABÉTICOS

La insulina glargina (Lantus®, Aventis) es un análogo de la insulina humana. Su unión alreceptor fisiológico de insulina es idéntica y, de hecho, ambas insulinas son equipotentes en tér-minos moleculares. Ha sido autorizada para el tratamiento de la diabetes mellitus en adultos,adolescentes y niños a partir de los seis años, cuando se precise tratamiento con insulina.

Se trata de una modificación molecular de la insulina humana, de la que se diferencia por pre-sentar un resto de glicina en la posición 28 (C-terminal) de la cadena A, en lugar de asparagina.Asimismo, la cadena B sufre una elongación, incorporando dos restos de arginina al aminoáci-do C-terminal (treonina), haciendo que la cadena B pase a tener 32 aminoácidos en lugar de los30 propios de la insulina humana.

Estos leves cambios moleculares provocan un desplazamiento del punto isoeléctrico, que seproduce a pH 5,4 (ácido) en la insulina humana, haciéndose prácticamente neutro (pH 7) en lainsulina glargina. Esto implica, en términos prácticos, que esta última es algo más soluble a pHligeramente ácido y menos soluble a pH fisiológico.

Como consecuencia de esto último, la insulina glargina forma microprecipitados tras su admi-nistración subcutánea, liberando lenta y continuamente pequeñas cantidades de insulina a lolargo de 18-24 horas. Esto permite una única administración diaria como terapia basal, lo queconduce a la obtención de niveles estacionarios tras dos a cuatros días de tratamiento.

Comparativamente, el inicio de la acción de insulina glargina es algo más lento que el de lainsulina NPH humana, con un perfil más plano (no se registran picos ostensibles en la curva derespuesta de la glucemia) y una duración de efectos mayor.

En definitiva, la insulina glargina es una forma de insulina lenta que permite un tratamientode base de la diabetes mediante una única administración diaria, con una ligera mejora del con-trol glucémico a lo largo del día y, especialmente, a lo largo de la noche, en relación a la insuli-na NPH, su "competidor" directo. En este sentido, constituye un elemento de cierto interés el quesea irrelevante el momento del día en que se administre la insulina glargina, ya que permite alpaciente una notable independencia de actividades con relación a su tratamiento insulínico.

Algunos datos preliminares parecen indicar que se consigue un control glucémico de las mis-mas características al obtenido con las bombas de infusión subcutánea continua de insulinaregular.

Por todo ello, puede considerarse a la insulina glargina como una relativa innovación, útilsobretodo para aquellos pacientes no adecuadamente controlados mediante regímenes a base deinsulina NPH.

La insulina glar-gina (Lantus®,Aventis) es unanálogo de lainsulina humana.Su unión alreceptor fisioló-gico de insulinaes idéntica y, dehecho, ambasinsulinas sonequipotentes entérminos molecu-lares

TERAPIA DE METABOLOPATÍAS

La laronidasa (Aldurazyme®, Genzyme) es una forma recombinante de α-L-iduronidasa humana,autorizada para el tratamiento de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con un diagnós-tico confirmado de mucopolisacaridosis I para tratar las manifestaciones no neurológicas de la enfer-medad. El tipo I de mucopolisacaridosis (MPS I) es la forma más grave de las mucopolisacaridosis,que da lugar a un acúmulo en diversos tejidos de glucosaminoglucanos.

Todo los pacientes con MPS I producen una excreción urinaria excesiva de dermatán sulfato y de hepa-rán sulfato. Están afectados casi todos los tejidos del organismo, con aparición de gargolismo (presenciaanómala de células vacuoladas típicas, cargadas de lisosomas repletos de mucopolisacáridos).

Su evolución progresiva, si no es controlada, suele conducir a la muerte al comienzo de la segun-da década de la vida. La prevalencia de MPS I en la Unión Europea es de 0,025 por 10.000 personas.La extremadamente baja prevalencia de la enfermedad (cae de lleno en el capítulo de las enfermeda-des raras) impide que la evaluación clínica sea todo lo amplia y precisa que sería deseable en cual-quier medicamento. Por otro lado, la naturaleza multisistémica de la enfermedad y la complejidad desu evolución no permiten identificar un único criterio primario de eficacia y, de ahí, la aceptación deparámetros subrogados y criterios compuestos.

Aunque el efecto sobre la concentración urinaria de glucosaminoglucanos (GAG) es claramentecontrastable, tanto evolutivamente como frente a un control (placebo), otros parámetros no resultantan elocuentes (mejora de la función cardiorrespiratoria, movilidad articular). Por otro lado, los efec-tos máximos alcanzados tras seis meses de tratamiento no mejoran con la prolongación del trata-miento (aunque éste se considera necesario mantenerlo para evitar una regresión).

Sin embargo, lo que resulta más importante es que no se han evaluado las principales complica-ciones de la enfermedad, tales como el desarrollo mental, las complicaciones neurológicas y respira-torias o la frecuencia de infecciones intercurrentes.

Dado el gran tamaño molecular de laronidasa1 es muy improbable que su administración iv per-mita la difusión del fármaco al sistema nervioso central y, consecuentemente, su acción sobre las célu-las del mismo.

Con todo, se trata de una aportación muy interesante, tanto por el esfuerzo investigador como poratender a unas demandas que, aunque extremadamente poco comunes, no por ello son menosimportantes, especialmente si se considera que actualmente no existe un tratamiento definitivo paraeste tipo de patologías2.

Sin duda, estas metabolopatías congénitas son candidatas claras, por su origen monogénico, aldesarrollo de terapias génicas específicas. De momento, el desarrollo de tratamientos de restauraciónenzimática para algunas de ellas, consistentes en la administración exógena del enzima deficitario, ya seade origen extractivo o recombinante, representa una respuesta incompleta pero en cualquier caso válida.

El miglustat (Zavesca®, Actelion) es un iminoazúcar que actúa como inhibidor de la glucosiltransfe-rasa específica de ceramidas y de las alfa glucosidasas I y II, impidiendo la síntesis de glucocerebrósi-dos y, por tanto, su acumulación lisosomal. Ha sido autorizada para el tratamiento de la enfermedadde Gaucher de tipo 1 leve o moderada, y solo para aquellos casos en los que no resulta apropiada laterapia de sustitución enzimática.

Esta enfermedad, conceptuada como rara por su muy baja prevalencia, se caracteriza por la acu-mulación de glucosilceramida (glucocerebrósido), como consecuencia de un déficit de ß-glucosidasaácida (β-glucocerebrosidasa). La glucosilceramida es un intermedio normal en el catabolismo de glo-bósidos y gangliósidos, y su hidrólisis a ceramida y glucosa está catalizada por el enzima indicado.

Existen tres formas clínicas diferenciadas de la enfermedad de Gaucher, todas ellas caracterizadaspor hepatomegalia y lesiones óseas. Los tipos 2 y 3 presentan complicaciones neuronales (agudas ycrónicas, respectivamente). El tipo 1, el más común, carece de este tipo de complicaciones.

La experiencia clínica con miglustat es muy escasa, habiéndose descrito mejorías orgánicas (mode-radas reducciones de los volúmenes del hígado y del bazo, así como incrementos en el recuento pla-quetario y en la concentración de hemoglobina) en pequeños grupos de pacientes, después de tresaños de tratamiento. No obstante, el miglustat parece ser insuficiente como monoterapia para man-tener un control de la actividad del mismo nivel que la terapia de sustitución enzimática.

Los efectos adversos más frecuentes consisten en trastornos gastrointestinales y pérdidas de peso,que llegan a afectar al 85% de los pacientes, aunque son de carácter leve y remiten al reducir la dosisempleada. Un 30% de los pacientes llega a experimentar temblores o un recrudecimiento de los mis-mos, cuando existían previamente.

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La laronidasa(Aldurazyme®,Genzyme) esuna formarecombinantede α-L-iduro-nidasa humana

El miglustat(Zavesca®,Actelion) hasido autorizadopara el trata-miento de laenfermedad deGaucher de tipo1 leve o mode-rada, y solopara aquelloscasos en los queno resultaapropiada laterapia de sustituciónenzimática

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APARATO GENITORURINARIO

TRATAMIENTO DEL ADENOMA PROSTÁTICO BENIGNO

La dutasterida (Dutasterida®, Glaxo SmithKline) es un inhibidor del enzima 5α -reduc-tasa, que ha sido autorizado para el tratamiento de los síntomas de moderados a gravesde la hiperplasia benigna de próstata (HBP) y para reducir el riesgo de retención agudade orina y de cirugía en pacientes con síntomas de moderados a graves de HBP.

Se trata de un inhibidor dual del enzima, capaz de actuar sobre las dos isoformas (tipos1 y 2) de la 5α-reductasa, enzima responsable de la transformación biológica en los sereshumanos de testosterona a dihidrotestosterona, principal forma hormonal androgénicaen muchos de los tejidos. Está estrechamente relacionada, tanto química como farmaco-lógicamente, con la finasterida (Proscar®), si bien esta última es un inhibidor selectivodel tipo 2 de 5α-reductasa.

La dutasterida provoca una intensa reducción de los niveles, tanto séricos como pros-táticos, de dihidrotestosterona (DHT). En contraposición, los niveles medios de testoste-rona ascienden, aunque en mucha menor medida.

Las consecuencias clínicas de la reducción de los niveles de DHT consisten en unareducción en el volumen de la próstata, reducción que se mantiene durante al menos dosaños de tratamiento. Igualmente, se observa una reducción en el volumen de la zona detransición prostática. Todo lo cual se traduce en una disminución de los síntomas asocia-dos al adenoma prostático, reduciendo significativamente el riesgo de retención aguda deorina y de cirugía asociada a la hiperplasia prostática.

Presenta un perfil de efectos adversos aceptable, esperable en función de su compor-tamiento farmacológico.

Es obvia la relación de la dutasterida con la finasterida. Lamentablemente, no se dis-pone por el momento de estudios clínicos directamente comparativos entre ambos fár-macos, para saber cuál es el papel de cada uno de ellos en el tratamiento de la hiperpla-sia prostática benigna. En cualquier caso, los datos disponibles parecen mostrar, en para-lelo, una respuesta clínica y toxicológica similar.

A falta de determinar cuál podría ser la posible ventaja diferencial de la inhibición delas dos isoformas de la 5α-reductasa, no parece que existan diferencias cinéticas sustan-ciales entre dutasterida y finasterida, dado que ambas solo requieren una única adminis-tración diaria. Tampoco parece que existan diferencias significativas en el perfil de inter-acciones de ambos fármacos, ya que ninguno de ellos afecta al sistema enzimático cito-cromo P450.

La dutasterida(Dutasterida®,GlaxoSmithKline) esun inhibidordel enzima 5α -reductasa,que ha sidoautorizadopara el trata-miento de lossíntomas demoderados agraves de lahiperplasiabenigna depróstata (HBP)

El miglustat se plantea como una alternativa a considerar en los casos en los que la tera-pia de restauración enzimática3 no puede ser utilizada por el motivo que sea. Ciertamente,la experiencia clínica del miglustat es escasa y los resultados limitados a pacientes con for-mas leves de la enfermedad. En cualquier caso, no deja de tener un cierto valor como alter-nativa a la imiglucerasa. En este sentido, debe recordarse que aproximadamente un 15% delos pacientes tratados con este enzima presenta anticuerpos frente a la misma y, aunque lamayor parte de los pacientes pueden continuar el tratamiento con ajustes de dosis yempleo de agentes antihistamínicos y/o corticosteroides, siempre resulta útil disponer deuna alternativa.

1La laronidasa es una glucoproteína monocatenaria de 83 kD de peso molecular, formadapor 628 aminoácidos, con seis zonas de glucosilación ligadas a asparagina. Dos de estasúltimas portan un oligosacárido específico: manosa-6-fosfato oligomanosa7. También con-tiene seis residuos de cisteína, dos de los cuales forman un puente disulfuro.2Aunque se han hecho progresos mediante trasplantes de médula ósea.3Imiglucerasa (Cerezyme®). Estuvo comercializada anteriormente en España la algucera-sa (Ceredase®), pero fue dada de baja en 1999.

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En términosabsolutos, elpegvisomantproduce lasmayores reducciones delos niveles deIGF-1 y losmayores porcentajes depacientes conniveles normalizados,así como unanotable mejorade los signos ysíntomas de laacromegalia

TERAPIA HORMONAL (EXCEPTO HORMONAS SEXUALES)

TRATAMIENTO DE LA ACROMEGALIA

El pegvisomant (Somavert®, Pharamacia) es una variante molecular de la somatotropinahumana (hormona del crecimiento, GH). Consiste en una proteína recombinante ligada a polie-tilenglicol (PEG, de donde deriva el prefijo utilizado en el nombre del principio activo). La proteínaestá formada por 191 aminoácidos, con dos puentes disulfuro internos. Cada molécula de proteínaestá ligada a varios restos de PEG, con el fin de incrementar la semivida biológica de la proteína.

Actúa como un antagonista de los receptores de somatotropina, lo que interfiere con la señalde transducción intracelular de esta última. Esto conduce a una reducción de la concentraciónsérica del Factor de Crecimiento I de tipo Insulina (IGF-I), principal mediador de las accionessomatotrópicas de la somatropina (HG), así como de otras proteínas sensibles a la somatotropi-na, como la Proteína Transportadora del Factor de Crecimiento de tipo Insulina (IGFBP-3).

Tras 12 semanas de tratamiento el pegvisomant es capaz de reducir las concentraciones deIGF-I hasta en un 89% con dosis de 20 mg/día, lo que se traduce en una mejoría estadísticamen-te significativa de los signos y síntomas de la enfermedad, con relación al placebo.

No se dispone de estudios directamente comparativos con los análogos de somatostatina, aun-que sí se ha comprobado la eficacia del pegvisomant en pacientes refractarios a las dosis másaltas de octreótido, en lo que a la normalización de los niveles de IGF-1 se refiere.

Tampoco hay estudios directamente comparativos con los agonistas dopaminérgicos (bromo-criptina, cabergolina). Estos últimos producen la normalización de los niveles de IGF-1 en un35% de los pacientes, normalizando el tamaño tumoral en más del 60%. Por otro lado, los aná-logos de somatostatina (octreótido, lanreótido) normalizan la secreción en un 60% de los pacien-tes tratados y en la mitad de los pacientes que responden ocurre además una reducción deltamaño del tumor.

Por el momento, no hay evidencia de que el tratamiento con pegvisomant afecte al crecimien-to de los tumores hipofisarios, ni provoque su regresión. Este aspecto ha conducido a la AgenciaEuropea de Evaluación de Medicamentos a exigir del laboratorio la realización de un estudio clí-nico a largo plazo, tras la comercialización del pegvisomant, para analizar la evolución del volu-men tumoral en los pacientes acromegálicos tratados.

En términos absolutos, el pegvisomant produce las mayores reducciones de los niveles de IGF-1 y los mayores porcentajes de pacientes con niveles normalizados, así como una notable mejo-ra de los signos y síntomas de la acromegalia. Bien es cierto que, a diferencia de las otras opcio-nes farmacológicas, su acción no está dirigida hacia el tumor hipofisario responsable, lo que leconfiere al pegvisomant un carácter terapéutico principalmente coadyuvante.

Con todo, es el primer representante de una nueva vía farmacológica, con un perfil toxicoló-gico relativamente benigno y con el mayor grado de respuesta clínica obtenida con medicamen-tos hasta ahora.

ANTIINFECCIOSOS SISTÉMICOS

ANTIRRETROVIRALES

La enfuvirtida (Fuzeon®, Roche) es el primer representante de una nueva serie de agentes anti-rretrovirales, conocidos como inhibidores de la fusión. Se trata de un péptido sintético consti-tuido por 36 aminoácidos, que recuerda un fragmento de la secuencia de la glucoproteína gp41presente en la cubierta viral del VIH. Actúa bloqueando la penetración del VIH-1 en los linfoci-tos T CD4+, al inhibir el proceso por el que la cubierta viral se funde con la membrana celular,impidiendo la penetración del VIH en las células diana del sistema inmunológico humano.

El mecanismo específico transcurre a través de la asociación de la enfuvirtida con un heptá-mero de repetición (HR1), situado en la superficie viral dentro de la subunidad glucoprotéicagp41 del VIH. Esta asociación impide el cambio conformacional requerido en la gp41 para fusio-narse con la membrana de los linfocitos T CD4+.

NUEVOS MEDICAMENTOS


El adalimumab(Humira®,Abbott) es unanticuerpomonoclonal con actividad inmunosupreso-ra selectiva

La enfuvirtida, asociada con una combinación de antirretrovirales estándar, ha demostradoreducir la carga viral e incrementar el recuento de linfocitos T CD4+, en mayor medida que lacombinación por sí sola. Los datos disponibles permiten establecer que el fármaco es capaz demantener su eficacia durante al menos un año.

Son muy frecuentes (hasta el 95% de los pacientes) las reacciones cutáneas locales de intensi-dad leve o moderada en el lugar de la inyección subcutánea (dolor, induración, nódulos, quis-tes, eritema). La descripción de reacciones alérgicas graves (aunque con carácter infrecuente),así como un aumento de la incidencia de neumonías, ha llevado a la Agencia Europea deEvaluación de Medicamentos (EMEA) a recomendar una autorización de comercialización "encircunstancias excepcionales", que obliga a un estrecho seguimiento sobre la evolución del usodel medicamento, tanto en lo referente a la seguridad como a la eficacia a largo plazo.

A pesar del avance experimentado en el tratamiento de la infección por VIH, consiguiendo unaprogresiva estabilización ("cronificación") de los pacientes, un porcentaje elevado de estos son par-cial o totalmente refractarios al primer tratamiento anti-rretroviral. En este sentido, la enfuvirtidapresenta la incuestionable novedad de su mecanismo de acción, que lo convierte en el primer repre-sentante de una nueva clase de antirretrovirales, con todo lo que comporta de actividad y, espe-cialmente, de lucha contra la aparición de resistencia del VIH-1 en los pacientes.

Ha demostrado ser eficaz, siempre en asociación a una combinación de varios antirretrovira-les, al reducir de forma significativa la carga viral e incrementar el recuento de linfocitos T,incluso en pacientes que habían mostrado elevados niveles de resistencia a varias clases de anti-rretrovirales.

Frente a ello, se encuentra la incómoda administración (dos inyecciones subcutáneas diarias),comparativamente desfavorable frente a la cómoda administración oral de la mayoría de losantirretrovirales actualmente disponibles.

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES

TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

El adalimumab (Humira®, Abbott) es un anticuerpo monoclonal con actividad inmunosupresoraselectiva, que actúa neutralizando la función biológica del Factor de Necrosis Tumoral (TNFα). Fueautorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa grave, en pacientes adultos cuya res-puesta a medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, entre ellos metotrexato,haya sido inadecuada.

Los ensayos clínicos realizados han demostrado eficacia a través de la mejoría de los síntomas y sig-nos obtenidos con el medicamento, en comparación con placebo. La respuesta clínica se suele obteneral cabo de 12 semanas tras el inicio del tratamiento, siendo superior en administración concomitantecon metotrexato que en monoterapia.

La magnitud del efecto sobre los síntomas y signos de la artritis reumatoide está en la misma líneaque la obtenida con los otros agentes anti-TNF actualmente comercializados, infliximab y etanercept.Para dosis de 40 mg de adalimumab cada dos semanas, las respuestas ACR204 a seis meses están entorno a un 60-65%, mientras que a un año, son algo inferiores, en torno al 55-60%. Las dosis de 20 y 80mg cada dos se-manas producen resultados inferiores a los citados. La diferencia entre la administra-ción de 20 mg cada semana o 40 mg cada dos semanas es pequeña, pero es favorable para esta última(3-4 puntos porcentuales), con un nivel de tolerancia similar y con menos molestias para el paciente.

En relación con otro parámetro utilizado en la evaluación de la eficacia (HAQ-DI, End "HealthAssessment Questionnaire - Disability Index"), que recoge el índice de discapacidad y de calidad de vidade los pacientes, el adalimumab en dosis de 40 mg cada dos semanas produjo una reducción porcen-tual del indice discapacidad del 35-40%, frente a un 15-20% con placebo.

Se ha detectado la formación de anticuerpos neutralizantes de adalimumab en el 5,5% de los pacien-tes tratados. Este porcentaje supera el 12% en aquellos no tratados adicionalmente con metotrexato,mientras que es de apenas 0,6% cuando se administra conjuntamente con este último. La tendencia aformar anticuerpos frente a adalimumab puede ser revertida con el empleo de dosis altas (40mg/semana o mayores) o con una administración más frecuente (20 mg/semana). Por este motivo,para obtener la mayor eficacia, el adalimumab se aconseja que sea administrado junto con metotre-xato, reservándose la monoterapia para aquellos pacientes que no toleren el metotrexato o éste seencuentre contraindicado.

La enfuvirtida(Fuzeon®,Roche) es el primer representantede una nuevaserie de agentesantirretrovira-les, conocidoscomo inhibido-res de la fusión

NUEVOS MEDICAMENTOS


El perfil toxicológico del adalimumab es similar al de los agentes anti-TNF. En general,los efectos adversos más comunes consisten en reacciones en el punto de inyección, infec-ciones del tracto respiratorio superior, cefaleas y erupciones cutáneas. Igualmente, se hancomunicado infecciones graves, sepsis e infecciones oportunistas, e incluso varios casos demuerte. También se ha detectado tuberculosis.

El adalimumab viene a ampliar y consolidar la vía terapéutica de los agentes anti-TNF,que está demostrando ser una importante línea de actuación para los pacientes con formasactivas graves de artritis reumatoide. Aunque no se dispone de estudios directamente com-parativos entre adalimumab, etanercept e infliximab, los datos individuales se encuentranen la misma línea de respuesta. Igualmente, los perfiles de toxicidad también son super-ponibles, si bien el adalimumab dispone de una menor experiencia clínica. Con todo, losdatos actualmente disponibles no permiten prever diferencias ostensibles en este terreno.

En cambio sí hay alguna mejora desde el punto de vista de la administración. Humira®(adalimumab) se administra fácilmente por vía subcutánea, con una dosis cada dos sema-nas. Esta vía también es empleada por Enbrel® (etanercept), aunque éste requiere dosadministraciones semanales, es decir, una frecuencia cuatro veces superior, lo que suponeuna mayor molestia para el paciente. Por su parte, el infliximab es administrado por víaintravenosa, en infusión de no menos de dos horas de duración, y bajo la supervisión depersonal especializado.4El ACR20 (American College of Rheumatology, ACR) implica un 20% de mejoría en el núme-ro de articulaciones inflamadas y dolorosas, con una mejora mayor o igual al 20% en almenos tres de los cinco parámetros siguientes: valoración médica de la enfermedad, valo-ración del paciente de la enfermedad, dolor, proteína C reactiva y un cuestionario de eva-luación de la salud. También se han empleado el ACR50 y el ACR70 (50% y 70% de mejoríaen los parámetros antes mencionados, respectivamente).

APARATO LOCOMOTOR

CONSOLIDACIÓN DE FRACTURAS ÓSEAS

La dibotermina alfa (InductOs®, Wyeth) es un forma recombinante de la proteína osteogénica 2humana. Está fisiológicamente implicada en la morfogénesis ósea, con acción inductora de la forma-ción de nuevo tejido óseo, a través de la unión a receptores específicos de superficie presentes en lascélulas mesenquimatosas, induciendo su diferenciación en células formadoras de hueso y de cartílago.

La dibotermina alfa ha sido autorizada para el tratamiento de fracturas tibiales en adultos, comocomplemento a las medidas terapéuticas estándar. Va contenida en una matriz o esponja bioadsorbi-ble, formada por colágeno. Se utiliza mediante la colocación quirúrgica en el sitio defectuoso, en con-tacto con la superficie ósea previamente preparada. El tejido blando que rodea el área se cierra alre-dedor del implante. La matriz de colágeno es insoluble y es también osteoconductiva (pero no oste-oinductiva) y permite el crecimiento óseo en el área defectuosa a partir del hueso sano que la rodea.

Su eficacia ha sido demostrada desde el punto de vista de la reducción del riesgo de fracaso tera-péutico en la consolidación ósea. Igualmente, se ha establecido una reducción en la necesidad de inter-venciones secundarias, así como de la invasividad de las intervenciones y del riesgo de infecciones aso-ciadas a las fracturas graves. También se ha observado una aceleración de la consolidación ósea.

Los efectos adversos más comúnmente asociados al tratamiento son cefalea, taquicardia, hipomag-nesemia y amilasemia.

En España ya estaba comercializada la eptotermina alfa, forma recombinante de la proteína osteo-génica 1 humana, cuya eficacia ha sido demostrada también en esta misma indicación.Lamentablemente, no se dispone de estudios directamente comparativos entre ambas.

Sea como fuere, la dibotermina es una alternativa a considerar, ya que los cuadros de desunión tibial(y de otros huesos largos del cuerpo) constituyen situaciones extremadamente discapacitantes paralos pacientes afectados, frente a las que existen pocas alternativas terapéuticas (la principal es el auto-trasplante), no siempre efectivas o utilizables.

Precisamente por ello, el implante con proteínas osteogénicas constituye una buena opción, si bienes necesario una profundización en la utilización clínica de estos productos, dado que por el momen-to está limitada a las fracturas tibiales y, aunque es previsible una eficacia en la misma línea en frac-turas de otros huesos largos, la experiencia clínica todavía no permite generalizar tal uso.

El perfil toxi-cológico deladalimumabes similar alde los agentesanti-TNF.

La diboterminaalfa ha sidoautorizadapara el tratamiento defracturas tibiales enadultos, comocomplemento alas medidasterapéuticasestándar

NUEVOS MEDICAMENTOS


SISTEMA NERVIOSO

TRATAMIENTO DEL DOLOR

La oxicodona (Oxycontin®, Mundifarma) es una analgésico opioide, con acción agonista purasobre los receptores Mu (µ) y Kappa (κ), que ha sido autorizado para el tratamiento del dolorgrave o intenso . Además de la acción analgésica, la oxicodona, como otros agonistas puros dereceptores opioides, produce efectos ansiolíticos, euforia, sensación de relajación, depresión res-piratoria, estreñimiento, miosis y supresión de la tos. En términos de analgesia, la oxicodona esunas dos veces más potente que la morfina.

Está estrechamente relacionada desde el punto de vista estructural y farmacológico con otrosagonistas puros de los receptores mu (µ) opioides, como la morfina y la codeína.

La tendencia actual de considerar como inaceptable la existencia de dolor en los pacientes estáprovocando un resurgimiento de los analgésicos opioides. Resurgimiento que es tanto mayor enEuropa, cuanto que en Estados Unidos y otros países desarrollados el uso de opioides es máscomún. La excesiva prudencia con que se han utilizado los analgésicos opioides en Europa con-trasta, no obstante, con otras prácticas terapéuticas notablemente irracionales. El terror genera-lizado y casi patológico a emplear morfina u otros analgésicos opioides "de alto techo" condenóal dolor y al sufrimiento a no pocos pacientes en las décadas pasadas. Simplemente, se "vendía"como prudencia lo que no era otra cosa más que ignorancia en el manejo de estos excelentesanalgésicos.

Afortunadamente, esta situación está cambiando, gracias en buena parte al empleo de formu-laciones más adecuadas, como las formas orales de liberación controlada o retardada (aunqueno es exactamente lo mismo) o las formas parenterales de autodosificación, entre otras.

Uno de los problemas que planteaba el uso de los analgésicos opioides es que requerían unaadministración frecuente (cuatro a seis veces diarias), lo que resulta claramente incómodo, conel agravante adicional de que requería una regularidad elevada, con el fin de mantener un nivelconstante de fármaco en el cuerpo, ayudando a prevenir la recurrencia del dolor.

Las formas orales de liberación controlada han paliado, al menos en parte, estos requerimien-tos estrictos de regularidad y frecuencia en la administración. Junto con ellas, es preciso citartambién las formas transdérmicas que, en el caso del fentanilo, pueden colocarse en el mismonivel de eficacia en el control del dolor intenso o grave.

La eficacia comparada de la oxicodona, en su formulación oral controlada, está en la mismalínea de la conseguida con la morfina (también en esa misma formulación) o en el fentanilotransdérmico, aunque algunos estudios parecen indicar que la oxicodona permite a los pacien-tes utilizar algo menos de medicación analgésica de rescate. No obstante, no se trata de diferen-cias que parezcan tener trascendencia clínica significativa.

Algo más de interés puede tener el aspecto toxicológico, dada la relativa menor incidencia denáuseas y vómitos asociadas a la oxicodona, así como por el hecho de no producir metabolitossignificativamente activos (noroxicodona-oximorfona) y ser bastante segura en la insuficienciarenal, lo que es aun más importante.

El hecho de que la oxicodona sea dos veces más potente que la morfina en términos equimo-leculares no tiene demasiada trascendencia, ya que ello es fácilmente compensado por la dosifi-cación empleada, la mitad que la morfina. Al igual que esta última su techo analgésico vienedeterminado por sus efectos adversos, en especial la depresión respiratoria, solo patente condosis muy elevadas.

5En realidad, la indicación oficialmente autorizada por la Agencia Española deMedicamentos y Productos Sanitarios es dolor severo. Sin embargo, el término "severo" esuna traducción excesivamente literal del inglés, de ahí que prefiramos emplear los térmi-nos "intenso" o "grave" para referirnos a una condición dolorosa no soportable por elpaciente sin ayuda terapéutica (ver sección "El Fármaco y La Palabra").

Además de la acciónanalgésica, laoxicodona,como otrosagonistaspuros dereceptoresopioides, produce efectos ansiolíticos,euforia, sensación derelajación,depresión respiratoria,estreñimiento,miosis ysupresión dela tos


FARMACOVIGILANCIA

Olanzapina (Zyprexa®) : Los ensayos clínicos realizados en pacientes ancia-nos con trastornos psicóticos y/o de conducta aso-ciados a demencia no han demostrado eficacia; sinembargo, muestran que los pacientes en tratamien-to con olanzapina presentan un incremento de lamortalidad respecto a los pacientes en tratamientocon placebo (3,5% vs 1,5% respectivamente, p=0.024) y un incremento del riesgo de accidente cere-brovascular de casi tres veces (1,3% vs 0,4% respec-tivamente, p= 0.043). El aumento de mortalidad nose asoció con la duración del tratamiento ni con ladosis de olanzapina administrada; tampoco se iden-tificaron otros factores de riesgo. En relación con elincremento del riesgo de accidente cerebrovascular,los pacientes en tratamiento con olanzapina deedad avanzada (>75 años) y aquellos diagnostica-dos de demencia de tipo vascular o mixta presenta-ron un mayor riesgo de presentar este trastorno.

Esta información se ha incluido en la ficha técnicay prospecto de las especialidades farmacéuticas quecontienen olanzapina (ver ficha técnica actualizadade Zyprexa®).

La Agencia Española de Medicamentos yProductos Sanitarios, de acuerdo con la AgenciaEuropea de Medicamentos, considera necesariorecordar que olanzapina (Zyprexa®) no está auto-rizada para el tratamiento de psicosis o trastornosde conducta asociados a demencia y por lo tantono debe utilizarse en este grupo de pacientes,debiéndose proceder a revisar los tratamientos delos pacientes que estuvieran recibiendo olanzapina(Zyprexa®) para esta indicación.

Risperidona (Risperdal®) :Los ensayos clínicos realizados en pacientes condemencia y trastornos psicóticos y/o de conducta,sugieren también un aumento del riesgo de acci-dente cerebrovascular en pacientes tratados con ris-peridona respecto a los tratados con placebo, aun-

que no se aprecian diferencias estadísticamente sig-nificativas en lo que respecta a la mortalidad.

Dado que risperidona ha mostrado eficacia en eltratamiento de psicosis o trastornos de conductaasociados a demencia y, por tanto, está actualmenteautorizada para su uso en esta población de pacien-tes, estos nuevos datos acerca de su seguridadhacen necesario evaluar si los beneficios esperadossuperan los riesgos potenciales.

La Agencia Española de Medicamentos yProductos Sanitarios, está procediendo a realizardicha evaluación, y además ha remitido el asuntopara su discusión en el próximo Comité deSeguridad de Medicamentos de Uso Humano,donde participarán expertos en el tratamiento depsicosis y trastornos de conducta asociados ademencia. Mientras tanto, se recuerda que la utili-zación de risperidona debe de ajustarse a lo estable-cido en la ficha técnica.

Otros antipsicóticos : Para el resto de los fármacos antipsicóticos, los

datos disponibles hasta la fecha son limitados y nopermiten descartar o confirmar diferencias con ris-peridona u olanzapina en relación con el aumentode riesgo de accidente cerebrovascular.

Finalmente se recuerda la importancia de notifi-car todas las sospechas de reacciones adversas alCentro Autonómico de Farmacovigilancia corres-pondiente (puede consultarse el directorio aquí:www1.msc.es/agemed/docs/dir_sefv_100204.pdf)

Más información : División de Farmacoepidemiología yFarmacovigilancia de la Agencia Española de Medicamentos yProductos Sanitarios Teléfonos: 915967711 e-mail: [email protected]

Nuevos datos de seguridad sobre los antipsicóticosOlanzapina y Risperidona en el tratamiento de pacien-tes ancianos con psicosis o trastornos de conducta aso-ciados a demenciaRecientemente, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha tenido conoci-miento de nuevos datos de seguridad acerca de los fármacos antipsicóticos olanzapina(Zyprexa®) y risperidona (Risperdal®), derivados de ensayos clínicos realizados en pacientesancianos con demencia. Publicada el 9 de marzo de 2004 (Ref: 2004/03)

FARMACOVIGILANCIA


El Comité de Seguridad de Medicamentos deUso Humano (CSMH), órgano asesor de laAgencia Española de Medicamentos yProductos Sanitarios (AEMPS), ha evaluado lainformación disponible sobre la eficacia y segu-ridad de risperidona en pacientes ancianos condemencia. En esta evaluación han participadorepresentantes de la Sociedad Española deGeriatría y Gerontología, Sociedad Españolade Neurología y Sociedad Española dePsiquiatría.

El CSMH considera suficientemente probadoque risperidona aumenta el riesgo de episodiosisquémicos cerebrales en pacientes ancianoscon demencia. En otras poblaciones, en cam-bio, no se ha constatado este incremento deriesgo. Por ello, el CSMH concluye que elbalance beneficio-riesgo de risperidona enpacientes con demencia sólo es favorable enel tratamiento sintomático de episodios gra-ves de agresividad o cuadros psicóticos seve-ros que no respondan a otras medidas y paralos que se hayan descartado otras etiologías,manteniendo el tratamiento durante el menortiempo posible. No existen datos que permitandescartar o confirmar el riesgo de episodiosisquémicos cerebrales para el resto de fármacosantipsicóticos diferentes a risperidona u olan-zapina (en relación a esta última, véase la notainformativa 2004/03).

El tratamiento con risperidona se asocia a unaumento del riesgo de episodios cerebralesisquémicos en pacientes con demencia, algu-nos de ellos con desenlace mortal. Los datosprocedentes de seis ensayos clínicos controla-dos frente a placebo de 12 semanas de dura-ción, realizados en pacientes mayores de 65años con diagnóstico de demencia, muestranuna frecuencia 3 veces superior (RR=3 IC95%1,3-7,5) en los pacientes tratados con risperido-na (3,3%) frente a los que recibieron placebo(1,2%). El mecanismo etiopatogénico delaumento de episodios isquémicos cerebrales sedesconoce, y el análisis de los datos tampocopermite identificar ningún factor de riesgo niningún periodo de mayor riesgo a lo largo delseguimiento.

Este incremento de riesgo de episodiosisquémicos cerebrales durante el tratamientocon risperidona no se observa en pacientesancianos sin demencia ni en otro tipo depacientes en tratamiento por lo que las medi-das y recomendaciones expuestas a continua-ción, únicamente son de aplicación para el usode risperidona en pacientes con demencia.

En relación con la eficacia, los resultados delos ensayos clínicos muestran que risperidonaes eficaz en la mejoría de síntomas agresivos yepisodios psicóticos que aparecen en pacien-tes con demencia, aunque los resultados obte-nidos en los cuadros psicóticos asociados ademencia son heterogéneos. Estos ensayos clí-nicos tuvieron una duración máxima de 12semanas, sin que existan datos sobre la efica-cia del producto durante periodos más pro-longados.

Como consecuencia, basándose en las reco-mendaciones del CSMH, la AEMPS ha adopta-do las siguientes medidas encaminadas a mini-mizar el riesgo de episodios isquémicos cere-brales, que pueden tener un desenlace mortal,en pacientes con demencia durante el trata-miento con risperidona:

- La indicación terapéutica de risperidona enpacientes con demencia queda restringidaal tratamiento sintomático de cuadros deagresividad graves o síntomas psicóticosseveros que no respondan a medidas no far-macológicas, en los que se han descartadootras etiologías.

- La necesidad de tratamiento con risperidonaen pacientes con demencia debe de ser valo-rada por médicos experimentados en eldiagnóstico, evaluación y manejo de estospacientes.

- La duración del tratamiento en pacientes condemencia debe de ser lo más corta posible,siendo imprescindible valorar en cada visi-ta la necesidad de continuar el tratamientocon risperidona.

- Se deberá vigilar aún más estrechamente alos pacientes con antecedentes de episodiosisquémicos cerebrales.

Risperidona: riesgo de episodios isquémicos cerebrales enpacientes con demencia. Restricción de las condicionesde usoReproducimos en esta Sección una nota informativa del Comité de Seguridad deMedicamentos de Uso Humano de la Agencia Española del Medicamento, publicada el10 de mayo de 2004 (Ref. 2004/04)


I+D+i DE FÁRMACOS

INTRODUCCIÓNLos receptores activadores de la prolifera-

ción de peroxisomas (PPAR: PeroxisomeProliferator Activating Receptors), son factoresde transcripción, miembros de una superfa-milia de receptores nucleares a la que tam-bién pertenecen receptores de esteroides, hor-monas tiroideas, vitamina D y retinoides(Tabla1). Se han descrito hasta el momentotres subtipos, PPARα, PPARγ y PPARδ/β,cada uno de ellos codificado por un gen dis-tinto, con su propia distribución y caracterís-ticas. El subtipo PPARγ es el más estudiado ycaracterizado además de ser considerado elde mayor importancia clínica.

Los PPAR al ser activados por sus ligandosmodulan la expresión de ciertos genes ejer-ciendo funciones claves en la regulación delmetabolismo lipídico, en la homeostasia de laglucosa y en la diferenciación celular.Investigaciones relativamente recientes hanpuesto de manifiesto la implicación de estosreceptores nucleares en algunos tipos de cán-cer y en el control de la respuesta inflamato-ria. Las múltiples implicaciones de los PPARy el creciente conocimiento que en los últimosaños se ha adquirido sobre su modo de acción

y el de sus ligandos, ha convertido a estosreceptores en atractivas dianas terapéuticaspara el diseño y síntesis de nuevas moléculascon actividad potencial para el tratamiento nosólo de las enfermedades cardiovasculares ode las alteraciones metabólicas como la obesi-dad y la diabetes, sino también para patolo-gías relacionadas con la inflamación y el cán-cer.

ESTRUCTURA Y MECANISMO MOLECULAR DELOS PPAR

El primer PPAR clonado fue el PPARα deratón y posteriormente el humano. En roedo-res, la activación del PPARα induce la prolife-ración de peroxisomas hepáticos (de ahí elorigen de su denominación) y la activación delos peroxisomas puede traducirse en altera-ciones hepáticas e incluso en degeneraciónneoplásica hepática. Este efecto no se produ-ce en humanos ni en otras especies, aún cuan-do los activadores del receptor sean los mis-mos. Se especula que ello podría ser debido ala falta de un componente en la transmisiónde la señal o bien que la respuesta de la acti-vación se encuentra más atenuada en huma-nos. El receptor PPARα se expresa de forma

PPAR, dianas versátiles paranuevas perspectivas terapéuticas

Francesc Cabré Farmacología PreclínicaGrupo Vita

Correspondencia:Francesc Cabré Farmacología PreclínicaGrupo VitaAvda. Barcelona 69 08970 Sant Joan DespíTel. 93 602 2425 correo-e.:[email protected]

Francesc Cabré El descubrimiento de los receptores activadores de la proliferación de peroxisomas

(PPAR) como dianas moleculares de los agentes antidiabéticos tiazolidindionas (PPARγ)y de los hipolipemiantes fibratos (PPARα), ha sido un paso clave en el conocimiento dela patofisiología de la insulinorresistencia y su relación con las enfermedades cardio-vasculares. Posteriores hallazgos vinculan los PPAR con la regulación de diferentes fun-ciones celulares implicadas en procesos como inflamación, proliferación, apoptosis yangiogénesis. Todo ello convierte a estos factores de transcripción nuclear y a suscofactores en dianas terapéuticas multifuncionales para la regulación, control y tra-tamiento de patologías donde convergen un conjunto multifactorial de alteracionescelulares, tales como diabetes, hipertensión, aterosclerosis, procesos inflamatorios ycancerogénesis.

I+D+i DE FÁRMACOS


predominante en tejidos como hígado, riñón,corazón, músculo esquelético y tejido adiposopardo, donde contribuye a regular el metabo-lismo de los ácidos grasos. También se haidentificado en endotelio y en células vascula-res, así como en los macrófagos y célulasespumantes de lesiones ateroscleróticas,donde ejerce actividad antiinflamatoria. Losácidos grasos y los eicosanoides son activado-res naturales de los PPARα, y los fibratos, uti-lizados desde hace años terapéuticamentecomo hipolipemiantes, son los activadoressintéticos más conocidos (Tablas 1 y 2)[1,2].

El PPARδ humano fue clonado a principiode los 90 y posteriormente se clonó el receptorde roedores. También es conocido comoPPARβ. Se expresa en un amplio abanico de

células y tejidos, encontrándose los nivelesmás altos en el tracto digestivo, corazón,riñón, hígado, tejido adiposo y cerebro. Es elmenos conocido de los PPAR, aunque se hadescrito su implicación en el metabolismolipídico y se han sintetizado ligandos de altaafinidad cuyos principales efectos son unaumento de HDL-C y una disminución de losniveles de triglicéridos en monos obesos[1,2].

El subtipo PPARγ es el más estudiado y elde mayor importancia clínica, puesto que lastiazolidindionas (TZD), fármacos utilizadosactualmente para el tratamiento de la diabetesmellitus tipo 2 no dependiente de insulina,son los principales ligandos agonistas sintéti-cos de los PPARγ. Actualmente existen variosligandos sintéticos relacionados con las TZDo de familia estructural distinta en diversasfases de desarrollo como potenciales fárma-cos. El ligando natural más conocido delPPARγ es la 15-desoxi-∆-12,14-prostglandinaJ2 (15d-PGJ2 ) (Tabla 1). El PPARγ ejerce fun-ciones clave en la regulación de la adipogéne-sis y en la patogénesis de la obesidad, de laresistencia a la insulina y la diabetes. En con-traste con los PPARα, la distribución tisularde PPARγ es menos amplia, con niveles eleva-dos en tejido adiposo, bazo, colon y macrófa-gos pero con niveles muy reducidos, aunquedetectables, en hígado, músculo esquelético ypáncreas. Se han descrito tres isoformas delPPARγ : PPARγ1, PPARγ2 y PPARγ3. PPARγ1es la más ampliamente distribuida excepto entejido adiposo, donde predomina el PPARγ2.El PPARγ3 se encuentra localizado principal-mente en tejido adiposo e intestino. PPARγ1 y

Tabla 1 | Los receptores nucleares y sus ligandos

RECEPTOR NUCLEAR

LIGANDOSNATURALES LIGANDOS SINTÉTICOS INDICACIONES TERAPÉUTICAS

PPARα PUFA, 8(S)-HETE, LTB4 Fibratos, agonistas no-TZD Dislipidemia (TG elevados y HDLbaja)

PPARβ/δ AINE Dislipidemia(¿?), cáncer

PPARγ 15d-PGJ2, 13-, 15-HODE TZD, agonistas no-TZD, AINE NIDDM, obesidad, cáncer, infla-

mación

LXRα Oxisteroles ND Hipercolesterolemia

LXRβ Oxisteroles ND --

FXR Ácidos biliares ND Hipercolesterolemia

LRH1/CPF NR NR Hipercolesterolemia

CPF: Factor promotor de Cyp-7A; FXR: receptor farnesoide X; HDL: lipoproteínas de alta densidad; HETE: ácidohidroxieicosatetraenoico; HODE: ácido hidroxioctadecanodienoico; LRH: Homológo de receptor hepático; LT: leucotrie-no; LXR: receptor hepático X; ND: no descrito; NIDDM: diabetes mellitus tipo 2 no dependiente de insulina; AINE: fár-macos antiinflamatorios no esteroideos, PGJ2: prostaglandina J2; PPAR: Receptor activador de la proliferación deperoxisomas; PUFA: ácidos grasos poliinsaturados; TG: triglicéridos; TZD: tiazolidindiona.

Figura 1 | Homología estructural entre las diferentes isoformas de los PPAR

I+D+i DE FÁRMACOS


PPARγ3 tienen la misma secuencia aminoací-dica, mientras que el PPAR 2 contiene 30 ami-noácidos adicionales en el extremo N-termi-nal. Sin embargo PPARγ1 y PPARγ2 tienenrespuestas similares a la acción de los agonis-tas[1,3,4].

Estructuralmente en los PPAR se identificanprincipalmente 3 zonas o dominios funciona-les: el dominio de unión al ligando (LigandBinding Domain, LBD), el dominio de unión alDNA (DNA Binding Domain, DBD) y el extre-mo N-terminal. El LBD contiene unos 200aminoácidos e incluye el extremo C-terminalcon la unidad funcional AF-2 (activation func-tion 2), esencial para la unión de co-activado-

res y en la transactivación. El DBD tiene 60 -70 aminoácidos. Existe un elevado grado dehomología en estos dominios (Fig.1) cuandose comparan los tres subtipos de receptores.En cambio, el extremo N-terminal es dondeexisten mayores diferencias entre subtipos: loforman entre 70 y 100 aminoácidos, y contie-ne la unidad funcional AF-1, una zona conlugares de fosforilación susceptibles a la MAPquinasa, concretamente la serina 112. Cuandoesta zona es fosforilada se reduce la actividadtranscripcional del PPAR y su capacidad deunirse a los ligandos[5].

Los ligandos PPAR activan estos receptoresuniéndose en la zona LBD, posteriormente se

Tabla 2 | Algunos agonistas PPAR y su situación actual

COMPUESTO CLASE QUÍMICA

EC50 (µM) RECEPTORES HUMANOS

ESTADO

PPARα PPARγ PPARδ

Agonistas PPARα

Bezafibrato Fibratos 50 60 20 Comercializado -1978

Clofibrato Fibratos 55 ± 555 i.a. a 100 Comercializado -1963

Fenofibrato Fibratos 30 300 i.a. a 100 Comercializado - 1978

LY-510929 Fibratos -- -- -- Fase I

GW-9578 Ác. ureido tioisobutírico 0.05 0.30 > 1.00 Preclínica

GW-7647 Ác. ureido tioisobutírico 0.006 1.10 6.20 Preclínica

Agonistas PPARγ

Troglitazona TZD i.a. a 10 0.55 i.a. a 10 Retirado del mercado

Pioglitazona TZD i.a. a 10 0.58 i.a. a 10 Comercializado -1999

Rosiglitazona TZD i.a. a 10 0.043 i.a. a 10 Comercializado -1999

TAK-559 no-TZD -- 0.024 -- Fase III

Balaglitazona TZD -- -- -- Fase II

Farglitazar no-TZD 0.45 0.00034 i.a. a 10 Suspendido en Fase III

Reglitazar no-TZD 1.90 0.083 > 10 Suspendido

Agonistas PPARα/γ

Tesaglitazar no-TZD 1.70 / 32 1.82 9.40 Fase III

Muraglitazar no-TZD 0.240 0.120 -- Fase II

Netoglitazona TZD 0.1 2.5 0.2 Fase II

KRP-297 TZD 0.85 0.083 9.1 Suspendido en Fase III

Ragaglitzar no-TZD 3.21 0.57 3.20 Suspendido en Fase III

Agonistas PPARδ

GW-501516 Trifluorometilfeniltiazol 0.99 4.10 0.002 Fase II

i.a.: inactivo

produce una heterodimerización del PPARactivado con el receptor X del ácido retinoico(RxRα), un receptor nuclear muy versátil quefunciona interrelacionando PPAR y otrosreceptores de la misma familia. El heterodí-mero PPAR/RxRα se une a secuencias especí-ficas del DNA denominadas elementos de res-puesta de proliferadores de peroxisomas(PPRE, (Peroxisome Proliferator ResponseElement) para activar la transcripción de loscorrespondientes genes diana. Esta unión alos PPRE se hace a través del DBD[6]. Por ello,el mismo gen puede ser activado en el hígadopor fibratos que actúan sobre PPAR y en teji-do graso por tiazolidindionas que son agonis-tas PPARα (Fig. 2).

BIO-FARMACOLOGIA DE LOS PPARResistencia a la insulina y diabetes tipo II

El síndrome metabólico, síndrome X o sín-drome de resistencia a la insulina es un esta-do generalizado de alteraciones metabólicas yfuncionales una de cuyas principales caracte-rísticas es la ineficiencia o resistencia a laacción de la insulina en hígado, tejido adipo-so y músculo esquelético; se asocia general-mente a la hipersecreción compensadora deinsulina y a la larga a un progresivo deteriorode las células β del páncreas. Aunque los orí-genes de la resistencia a la insulina no son deltodo conocidos, parecen derivar tanto de fac-tores genéticos como del entorno (obesidad ysedentarismo). Se ha observado que la activa-ción farmacológica de los PPARγ aumenta deforma significativa la sensibilidad por la insu-lina en los tejidos periféricos.

Los agonistas PPARγ de la familia de las tia-zolidindionas (TZD), han demostrado clara-mente su eficacia clínica provocando una dis-minución importante de los niveles plasmáti-cos de glucosa, insulina, triglicéridos y ácidosgrasos. La primera TZD utilizada en terapéu-tica fue la troglitazona retirada en 1997 (UK) y2000 (USA y Japón) por efectos hepatotóxicosde tipo idiosincrático no derivados del ago-nismo PPARγ. Sin embargo, dos TZD, rosigli-tazona y pioglitazona, se utilizan con éxitodesde 1999 para el tratamiento de la diabetesde tipo 2 no dependiente de insulina. Estosfármacos son agonistas del receptor PPARγ ysu efecto es debido, al menos en buena parte,a la activación de dicho receptor, puesto queexiste una clara correlación entre la afinidadpor el receptor PPARγ y la eficacia clínica[7].

Las TZD han permitido demostrar que la esti-mulación de los PPARγ aumenta la sensibili-dad a la insulina y la adipogénesis, y aunqueel tejido adiposo sea el lugar predominante deacción directa estos fármacos, se han observa-

do efectos también en los tejidos clave de res-puesta a la insulina como el hígado y el mús-culo esquelético.

La activación de los PPARγ da lugar a cam-bios bioquímicos y metabólicos relacionadoscon un aumento de la sensibilidad a la insuli-na. En primer lugar, induce la diferenciaciónde preadipocitos a adipocitos, sensibles a lainsulina, en los que se ha demostrado unaumento de la expresión del transportador deglucosa GLUT4. La activación de los PPARγen el tejido adiposo da lugar a la transcripciónde genes implicados en la síntesis de proteí-nas relacionadas con el transporte de los áci-dos grasos, que contribuyen a reducir losniveles circulantes de los mismos, lo que a suvez no sólo reduce la insulinoresistencia sinotambién el flujo de ácidos grasos al hígado.Los activadores PPARγ inhiben la expresiónen adipocitos de factores como el TNFα o lahormona resistina, que incrementan la insuli-noresistencia y el nivel de ácidos grasos circu-lantes. Asimismo, la activación de los PPARγfavorece la expresión de la adiponectina(Acpr30) una proteína adipocitaria quemodula la sensibilización por la insulina.Finalmente, las TZD y otros agonistas PPARγinhiben la leptina, con lo que contrarrestan elestímulo de la lipolisis en adipocitos y la dis-minución de la expresión y secreción de insu-lina en las célulasβ inducidos por la leptina[8].

Respecto a los otros subtipos de PPAR, enalgunos modelos animales, pero no en huma-nos, se ha observado que los activadoresselectivos PPARα mejoran la sensibilidad a lainsulina, reducen la adiposidad y la gananciade peso corporal. Por otra parte, en un mode-lo in vivo de monos espontáneamente obesos,se ha observado que el agonista PPARδ GW-501516 genera un aumento importante de losniveles séricos de HDL-C. Sin embargo, contoda seguridad el receptor PPARγ no sólo es elmás conocido y el que está siendo más inves-tigado, sino que es además una diana tera-péutica definida, para el diseño, síntesis ydesarrollo de nuevos fármacos (Tabla 2) desti-nados al tratamiento de alteraciones relacio-nadas con la insulinoresistencia.

DislipemiaLos fibratos, fármacos utilizados para el tra-

tamiento de dislipemias desde hace más de 30años, son ligandos PPARα de baja afinidad(Tabla 2), en humanos causan una disminu-ción importante de los triglicéridos al aumen-tar la lipolisis de las lipoproteínas, mediadapor lipoprotein lipasa (LPL), y al disminuirlos niveles de apolipoproteína C-III (ApoC-III) un inhibidor del aclaramiento de lipopro-

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Se ha observadoque la activaciónfarmacológi-ca de losPPARγaumenta deforma significativala sensibili-dad por la insulina enlos tejidosperiféricos

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teínas de muy baja densidad (VLDL).Asimismo, los fibratos también aumentan losniveles de HDL-C en humanos al incrementarla expresión de las apoproteínas ApoAI yApoAII. Estos hechos se traducen, en general,en una disminución de los riesgos cardiovas-culares.

A pesar de la probada eficacia clínica de losfibratos después de décadas de uso, y de exis-tir ligandos PPARα mucho más potentes yselectivos, como GW7647 y GW-9578 (Tabla 2),no se han comercializado, ni se encuentran enfases de desarrollo avanzadas, agonistasPPARα de alta afinidad. Es posible que algu-nos efectos adversos relacionados con sumecanismo de acción limiten el uso de estoscompuestos a dosis inferiores a las eficacespara prevenir riesgos cardiovasculares. Asípor ejemplo, los agonistas PPARα regulan lasíntesis de ácidos biliares originando unasaturación de colesterol en bilis lo que incre-menta el riesgo de formación de cálculos.Profundizar en el conocimiento del modo deacción de los PPARα y los genes que éstosmodulan, permitirá sin duda utilizar deforma más eficaz y segura los agonistasPPARα.

Los PPARγ y sus ligandos también mani-fiestan efectos sobre el metabolismo lipídico.La estimulación del receptor PPARγ por lasTZD y otros agonistas induce la expresión delgen de la LPL; un aumento en la producciónde esta proteína incrementa el aclaramientoplasmático de los triglicéridos y ácidos gra-sos, siendo este mecanismo la base de laacción hipolipemiante de los agonistas PPAR. Otro mecanismo que contribuiría a la reduc-ción de triglicéridos y ácidos grasos circulan-tes es la inducción de expresión de la glicerol-quinasa adipocitaria por las TZD. Este enzimaestimula la incorporación de glicerol a los tri-glicéridos y reduce la secreción de ácidos gra-sos libres por los adipocitos. Se ha observadoque la rosiglitazona modifica de forma mode-rada y variable los niveles de triglicéridos,mientras que la pioglitazona los reduce de un15 a un 25%. Esta última TZD apenas alteralos niveles de colesterol LDL, sin embargo larosiglitazona los puede aumentar entre un 5%y un 10%. Por otra parte tanto pioglitazonacomo rosiglitazona inducen un claro aumentodel colesterol HDL[9].

HipertensiónExiste una asociación entre resistencia a la

insulina, diabetes e hipertensión arterial, demodo que , la prevalencia de la hipertensiónes 1.5 - 2 veces mayor en pacientes con diabe-tes tipo 2. Las TZD han demostrado efecto

antihipertensivo tanto en diabéticos como enno diabéticos, y tanto en animales como enhumanos. Por ejemplo, la pioglitazona dismi-nuye la presión arterial en diferentes modelosanimales de hipertensión asociados o no coninsulinoresistencia, y la rosiglitazona reducela presión arterial en pacientes con diabetestipo 2 con o sin hipertensión y en sujetos obe-sos no afectados de diabetes. Estos efectospodrían estar relacionados con la capacidadde los agonistas PPARγ para bloquear loscanales de Ca2+ tipo L, dificultando la entradade Ca2+ en las células vasculares y reduciendode este modo el tono vascular. También se haimplicado con la inhibición de la expresión ysecreción de péptidos que regulan el tono vas-cular, como la endotelina-1. Todo ello sugiereque los agonistas PPARγ y particularmente lasTZD pudieran ser efectivos en el tratamientode la hipertensión, especialmente en aquellaasociada a la insulinoresitencia[10].

Aterosclerosis y aterogénesisLas respuestas celulares a las lesiones vas-

culares implican la producción de múltiplesmediadores como mitógenos, factores de cre-cimiento, quimiocinas y citocinas inflamato-rias. El resultado es un crecimiento inapropia-do de las células vasculares, con infiltraciónde células inflamatorias (macrófagos y linfoci-tos T) y disfunción endotelial, desencadenan-do el proceso aterogénico. Este proceso hiper-proliferativo esta mediado por factores pro-inflamatorios de transcripción como el factorde transcripción nuclear-κB (NF-κB) y el acti-vador proteina-1 (AP 1). Los PPARγ agonistas,y particularmente las TZD con actividadPPARγ agonista, controlan la expresión deNF-κB y AP 1, e inhiben la transcripción degenes codificadores de citocinas (TNFα, IL-1 yIL-6) en los monocitos/macrófagos activados.Por otro lado las TZD también inhiben laexpresión de metaloproteinasas de la matriz(MMP), como la MMP-9, cuya expresióninapropiada contribuye a la lesión ateroscle-rótica. En contraste con todo lo expuesto, laactivación de los PPARγ facilita la diferencia-ción de monocitos a macrófagos promovien-do la sobreexpresión de receptores LDL, lascuales a su vez pueden contribuir a la forma-ción de células espumosas. Aunque para cau-sar este efecto se requieren concentracionesde agonista 100 veces superiores a la Kd por elPPARγ, se ha sugerido que los agonistasPPARγ pudieran tener cierta acción pro-ate-rogénica. Además, con concentraciones próxi-mas a la Kd y en el rango de las alcanzadasclínicamente, la rosiglitazona promueve laapoptosis de monocitos/macrófagos, sugirien-

Los agonistasPPARγ y par-ticularmentelas tiazolidin-dionas pudie-ran ser efecti-vos en eltratamientode la hiper-tensión, espe-cialmente enaquella asociada a lainsulinoresi-tencia

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do que este proceso pudiera ser una de lasprimeras consecuencias fisiológicas de la acti-vación de los PPARγ en las lesiones ateroscle-róticas[7, 11,12].

Los fibratos, ligandos del receptor PPARα,inhiben la formación de lesiones ateroscleróti-cas y las reacciones inflamatorias asociadas alas mismas. Asimismo, se ha sugerido que enlas células del músculo liso, donde los PPARαse expresan de forma importante, sería la acti-vación de esta isoforma α, y no del PPARγ, laque daría lugar a la inhibición de la síntesis deIL-6 y otras citocinas inflamatorias. De hechose postula que los efectos antiinflamatorios delos fibratos podrían tener su origen en unainhibición de la expresión de la ciclooxigena-sa-2 (COX-2) consecuencia de la inhibición dela expresión del factor NFκB mediada por losPPARγ. Por otro lado, estudios recientessugieren que la activación del receptorPPARα en macrófagos da lugar a la expresiónde un sistema de retrotransporte de colesterolconocido como bomba de eflujo de colesterolo ABC-A1 (ATP-binding cassete-A1). Este siste-ma promueve el aclaramiento de colesterol einhibe la progresión del ateroma. Además,como ya se ha comentado anteriormente, losligandos PPARα incrementan la transcrip-ción de apolipoproteínas y otras proteínastransportadoras que contribuyen al aumentode HDL-C y al aclaramiento de colesterol.

En contraste con los PPARα y PPARγ, losPPARδ, cuya expresión aumenta en las célulasdel músculo liso vascular durante la forma-ción de la lesión ateromatosa, son promotorespoderosos de la acumulación de lípidos enmacrófagos, y se ha sugerido que su activa-ción podría contribuir a la aterogénesis esti-mulando la proliferación de células vascula-res, aunque este aspecto es controvertido[12].

Si bien las consecuencias precisas de la acti-vación del PPARγ en aterosclerosis y aterogé-nesis siguen sin conocerse, es importantetener en cuenta que el efecto clínico de lasTZD es potencialmente el de mejorar o rever-tir las lesiones ateroscleróticas, y por tantopodrían ser agentes efectivos en su tratamien-to y prevención. En este sentido, son necesa-rios más estudios clínicos para confirmar elpapel y conocer el efecto de los ligandosPPAR en aterosclerosis.

InflamaciónUno de los muchos procesos multifactoria-

les que se ve afectado o regulado por la expre-sión y activación de los receptores PPAR es lainflamación. Diferentes citocinas inflamato-rias entre las que destacan TNFα, interleucinaIL-1α IL-1β y IL-6, reducen la expresión de

PPARγ en adipocitos, y este efecto es reverti-do por las TZD; estos agonistas PPARγ tam-bién inhiben la secreción de TNFα en linfoci-tos T activados. Sin embargo, en monocitos ymacrófagos la IL-4, una interleucina con efec-to antiinflamatorio mediado por la inactiva-ción de los macrófagos, induce la expresiónde PPARγ. Varios mediadores inflamatoriosderivados del ácido araquidónico, tanto por laacción de la lipooxigenasa como de la cicloo-xigenasa, activan los receptores PPARα (8S-HETE, LTB4) ó PPARγ (15d-PGJ2, 15 HETE).Asimismo, mediadores pro-inflamatoriosderivados de la oxidación del LDL-C (9 y 13-HODE) aumentan los niveles de mRNAPPARγ.

Además, de los fibratos y las TZD, otroscompuestos con actividad farmacológicaantiinflamatoria son capaces de actuar comoagonistas de los PPAR. Así los AINE (antiin-flamatorios no esteroideos), activan el PPARγen un rango de concentración micromolar.Estos datos son consistentes con la capacidadde algunos AINE, como la indometacina, parapromover la diferenciación terminal de pre-adipocitos a adipocitos en líneas celulares invitro. Por otro lado, algunos AINE manifiestanactividades mediadas por la activaciónPPARα, como la proliferación de peroxisomashepáticos en roedores.

Además del papel relevante en la β-oxida-ción de los ácidos grasos y su estrecha rela-ción con los mediadores y enzimas implica-dos en el metabolismo del ácido araquidóni-co, los receptores PPAR pueden ejercer activi-dades antiinflamatorias de forma directa. Así,el antagonismo PPARα que ejerce la citocinaproinflamatoria TNFα, se traduce en la inhibi-ción de la adipogénesis, efecto evidente, porejemplo, en la lipodistrofia asociada alSIDA[13]. En ratas obesas se ha observado queel tratamiento con agonistas PPARγ naturales(15-dPGJ2) o sintéticos (rosiglitazona) reducela expresión de los niveles de TNFα.

Por otro lado, como ya se ha comentadoanteriormente, los ligandos PPARγ regulan larespuesta inflamatoria en la pared arterialmodificando la fisiología de monocitos/macró-fagos. Ello se observa en los efectos causadospor tales ligandos en la inhibición de la expre-sión y en la regulación de óxido nítrico sinte-tasa inducible (iNOS), COX-2, MMP-9 o molé-culas de adhesión intercellular (ICAM-1). Losagonistas PPARγ bloquean la transcripción delos genes que codifican estas proteínas al inter-ferir con factores de transcripción como AP-1 yNFκB. En monocitos, los ligandos PPARγ inhi-ben la síntesis de las citocinas proinflamatoriasTNFκ, IL-1β y IL-6[14].

Los fibratos,ligandos delreceptorPPARα, inhiben laformación delesiones ateroscleróti-cas y lasreaccionesinflamatoriasasociadas alas mismas

Artritis reumatoideEn el caso de la artritis reumatoide, el TNFα

parece ejercer un papel central en la patogé-nesis de esta enfermedad, junto con la remo-delación tisular inducida por la MMP, laangiogénesis inducida por el factor de creci-miento del endotelio vascular (VEGF) y lasobreproducción de NO.

Las TZD son inhibidores potentes de la neo-vascularización inducida por VEGF y, comose ha mencionado en apartados anteriores,inhiben la expresión de iNOS, la producciónde NO y la expresión de la actividad MMP-9.Todos estos resultados sugieren una implica-ción de los PPARγ en la regulación de los pro-cesos inflamatorios de la cápsula sinovial yabre muchas posibilidades para el uso tera-péutico de los agonistas PPARγ en la artritisreumatoide[15].

AsmaUn estudio reciente con cultivos primarios

de células de músculo liso de vías respirato-rias humanas (HASM) ha puesto de manifies-to el potente efecto antiinflamatorio de losligandos PPARγ a este nivel, atenuando la res-puesta inflamatoria del epitelio respiratorio,limitando el reclutamiento y la activación delos leucocitos infiltrados, inhibiendo el creci-miento de las células HASM e induciendoapoptosis. Además, los agonistas PPARγ tantode origen natural (15-dPGJ2) como sintéticos(ciglitazona) son más potentes que los esteroi-des inhibiendo el crecimiento de las célulasmusculares y la producción de factores queestimulan las colonias de granulocitos (GCSF)[16].

Por otro lado, en un modelo in vivo, los ago-nistas sintéticos de PPARα y PPARγ, pero node PPARδ , provocan una inhibición selectivaen la infiltración de eosinófilos y linfocitos enlas vías respiratorias de ratones, aunque noinhiben el flujo de neutrófilos, inducidos porLPS o alergenos. En otro estudio, en un mode-lo in vivo de asma alérgica, ratones tratadosoralmente con ciglitazona (agonista PPARγ)presentan una reducción significativa de lainflamación pulmonar y de la producción democo. Los autores sugieren que las células Tde los animales tratados con ciglitazona pro-ducen menor cantidad de las citocinas proin-flamatorias IFNγ, IL-4 y IL-2[17].

Estos resultados son un primer paso hacia lainvestigación de la potencial eficacia de losagonistas PPARγ en el tratamiento de la enfer-medad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)y en asma que no responden al tratamientocon corticosteroides.

Inflamación intestinalComo consecuencia de sus potentes propie-

dades antiinflamatorias los agonistas PPARγpodrían resultar efectivos en el tratamiento deenfermedades inflamatorias intestinales (EII)incluyendo la enfermedad de Crohn y la coli-tis ulcerosa. Diversas evidencias experimenta-les sustentan estas hipótesis. En el tejido adi-poso mesentérico y la mucosa intestinal seexpresan niveles elevados de PPARγ, particu-larmente en el intestino grueso. El desarrollode la EII conlleva una producción importantede las mismas citocinas inflamatorias y losfactores nucleares pro-inflamatorios que seexpresan también en las lesiones ateroscleró-ticas, y que, en este contexto, dan lugar a lainflamación crónica del intestino. La produc-ción de estos factores es regulada por los ago-nistas PPARγ sugiriendo que las TZD podríanser agentes efectivos frente a estas alteracio-nes intestinales[18].

CáncerAntes de ser identificados como ligandos

naturales de los receptores PPARγ, ya se habíaobservado que la prostaglandinas de la serie Jinhibían el crecimiento de células tumoraleshumanas. Posteriormente, se observó que lasTZD y la 15-desoxi-∆-12,14-prostaglandina J2(15d-PGJ2) tenían un efecto citostático y indu-cían apoptosis en macrófagos activados, encélulas endoteliales y en algunos tipos célulastumorales.

Se ha descrito que el efecto agonista de lasTZD sobre los PPARγ induce la diferenciacióncelular principalmente de pre-adipocitos aadipocitos, aunque también de fibroblastos ymiocitos a células de fenotipo adipogénico.Otros tipos celulares como monocitos, célulasde colon y células epiteliales de tejido mama-rio, también experimentan diferenciacióncomo resultado de la activación del PPARγ.Estos hallazgos sugieren que las TZD o losagonistas PPAR podrían tener un potencialefecto protector en enfermedades caracteriza-das por la indiferenciación celular, es resu-men, las TZD con actividad PPARγ agonistapodrían constituir una nueva aproximación altratamiento de los tumores facilitando sudiferenciación y disminuyendo así su agresi-vidad.

Se ha sugerido que el mecanismo molecularpor el cual la activación de los PPARγ induceeste efecto es mediante el estacionamiento delciclo celular en fibroblastos y en cierto tipo decélulas adipogénicas transformadas, disminu-yendo los niveles de fosfatasa A2 e inhibiendola unión al DNA del complejo de transcrip-

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Las tiazoli-dindionasson inhibi-dorespotentes dela neovas-culariza-ción induci-da porVEGF, inhiben laexpresión deiNOS, laproducciónde NO y laexpresión dela actividadMMP-9

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Tabla 3 | Efecto in vitro de TZD en líneas celulares de carcinomas humanos[19]

ORIGEN DE LA LÍNEA CELULAR TZD EFECTO

Cerebro

Tumor cerebral TGZ Apoptosis

Tumor pituitario RGZ, TGZ Detención del crecimiento, apoptosis

Cartílago

Condrosarcoma PGZ Apoptosis

Hematopoyético

Leucemia mielogénica PGZ, PGZ Detención del crecimiento, diferenciación

Hígado

Carcinoma hepatocelular TGZ Detención del crecimiento

Cáncer de hígado PGZ Apoptosis

Tumor del conducto biliar TGZ Detención del crecimiento

Hueso

Osteosarcoma TGZ, CGZ Apoptosis, diferenciación

Mama

Cáncer de mama TGZ, PGZ Detención del crecimiento, diferenciación

Páncreas

Cáncer pancreático TGZ Detención del crecimiento

Piel

Melanoma TGZ, RGZ Detención del crecimiento

Placenta

Carcinoma de corion CGZ Inhibición del crecimiento

Próstata

Cáncer de próstata RGZ, TGZ, CGZ Detención del crecimiento, diferenciación

Pulmón

Células de cáncer de pulmón TGZ Apoptosis

Cáncer no microcítico (NSCLC) CGZ Detención del crecimiento, diferenciación, apoptosis

Tejido adiposo

Células primarias de liposarcoma PGZ Detención del crecimiento, diferenciación

Testículos

Cáncer testicular TGZ Inhibición del crecimiento

Tiroides

Carcinoma de tiroides TGZ, RGZ, CGZ Detención del crecimiento, apoptosis

Tracto gastrointestinal

Cáncer de colon TGZ, PGZ, RGZ Detención del crecimiento, diferenciación

Carcinoma de esófago TGZ, PGZ Inhibición del crecimiento, apoptosis

Cáncer de estómago TGZ, PGZ Detención del crecimiento, apoptosis

Tracto urinario

Carcinoma de vejiga TGZ Detención crecimiento, diferenciación, apoptosis

Carcinoma renal TGZ, PGZ Inhibición del crecimiento, apoptosis

Utero

Leiomioma TGZ, RGZ Inhibición del crecimiento

CGZ = Ciglitazona, PGZ = Pioglitazona, RGZ = Rosiglitazona, TGZ = Troglitazona, TZD = Tiazolidindiona

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ción E2F/DP. Por otro lado, además de inte-rrumpir el crecimiento e inducir apoptosis,los agonistas PPARγ inhiben la expresión yproducción de MMP-9, una proteína expresa-da en un gran número de cánceres humanos yque podría desarrollar un papel esencial en lainvasión de células tumorales y en la metásta-sis. Asimismo, tanto las TZD como la 15d-PGJ2 inhiben la angiogénesis y la neovascula-rización, afectando con ello la viabilidad yprogresión tumoral. En general y dado suamplio y complejo campo de acción, se consi-dera que los agonistas PPARγ tienen un granpotencial como agentes antineoplásicos[19]

(Tabla 3).Se ha detectado una expresión importante

de PPARγ en varias líneas de células tumora-les humanas de mama y próstata. Se ha obser-vado que los ligandos agonistas PPARγ detie-nen el crecimiento tumoral al inducir diferen-ciación y/o apoptosis. En cierto tipo de célulasde cáncer de mama la combinación de unaTZD con un inhibidor de la MAP quinasa,aumenta la actividad transcripcional delPPARγ y la acumulación de lípidos. Se hasugerido que la MAP quinasa fosforilaría elPPARγ, y esta forma fosforilada poseería unaactividad de transcripción y una capacidad deinducir diferenciacion menores. No obstantelos mecanismos por los cuales las TZD indu-cen apoptosis o inhiben la mitosis varían enfunción del tipo de células y de los factores detranscripción nuclear expresados.

Se ha descrito también que los ligandosagonistas PPARγ tienen una potente actividadantineoplásica y antiproliferativa en células

cancerosas de colon humano. Se han observa-do efectos antineoplásicos de las TZD envarias líneas celulares de cáncer de colon, encultivos in vitro y en modelos in vivo de tumo-res injertados en ratones immunodeprimidos.Sin embargo, estos agonistas PPARγ incre-mentan el número de pólipos en el colon deratones APC, animales con una mutación enel gen APC (ademomatous polyposis coli) queconstituyen un modelo experimental delesión pre-neoplásica colónica. Esta contro-versia parece haberse resuelto con un estudioreciente demostrando que la activación de losPPARγ por TZD puede dar lugar a la supre-sión de tumores en el colon, en presencia delgen APC, pero no en tumores mutantes con elgen APC disfuncional. Es decir, el potencialpreventivo de las TZD en cáncer de colonpuede estar influido por factores genéticosindividuales y por los mecanismos implica-dos en la formación de tumores[20]. Es impor-tante señalar que se ha descrito que el recep-tor PPARγ expresado en diferentes líneas decélulas de cáncer de colon, tiene una muta-ción funcional en el LBD, sugiriendo que ladisfunción PPARγ puede actuar como promo-tor tumoral. Estos hallazgos sitúan en el esce-nario una nueva diana específica, el receptorPPARγ mutado en el LBD, y abren un campode posibilidades con el diseño de ligandosPPARγ agonistas para este tipo de receptor[18].

En definitiva los PPARγ constituyen unanueva diana terapéutica para el tratamientode enfermedades neoplásicas (Tabla 3) contres niveles de acción: reducción de la prolife-ración tumoral, bloqueo de la angiogénesis y

Figura 2 | Mecanismos moleculares de los PPAR. La heterodimerización con elreceptor RxR es una etapa esencial para la unión del PPAR a lassecuencias específicas de DNA (PPRE) localizadas en los promotoresde los genes dianas

En general ydado suamplio ycomplejocampo deacción, seconsideraque los ago-nistasPPARγ tie-nen un granpotencialcomo agen-tes antineo-plásicos

I+D+i DE FÁRMACOS


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BIBLIOGRAFÍA

promoción de la diferenciación celular. Es evidente noobstante, la necesidad de una validación clínica de la efi-cacia de los agonistas PPARγ como agentes anticancero-sos.

CONCLUSIONESLa investigación de los PPAR, y concretamente de los

PPARγ, como dianas terapéuticas de primer orden en laregulación, control y tratamiento de un número impor-tante de alteraciones metabólicas, ha superado todas lasexpectativas. Los agonistas PPARγ principalmente dise-ñados para el tratamiento de la diabetes tipo II no depen-diente de insulina, de estructura tiazolidindiona o no, sonel punto crucial en una gran parte de las investigacionesdirigidas a elucidar las funciones claves que ejercen estosreceptores en la fisiología humana. El éxito clínico del tra-tamiento con las tiazolidindionas, y su demostrada afini-dad por los receptores PPARγ son una oportunidad únicapara explorar las consecuencias terapéuticas de la modu-lación de la actividad de los PPAR. Aunque los mecanis-mos y acciones de una gran cantidad de moduladoresPPAR no están ni muchos menos definidos, y existe unlargo camino por recorrer para clarificar mínimamente lasconexiones entre estos receptores nucleares y un impor-tante número de señales que intervienen en alteracionesmetabólicas, los PPAR son dianas fértiles que puedencontinuar dando frutos en el descubrimiento de nuevosfármacos.

Los agonistasPPARγ son elpunto crucial enuna gran parte delas investigacionesdirigidas a elucidarlas funciones cla-ves que ejercenestos receptores enla fisiología huma-na


LA PERSPECTIVA FUTURA DE LOS BIOGENÉRICOS

La producción de medicamentos de origen bio-tecnológico (productos o medicamentos biofar-macéuticos) requiere de un desarrollo extraor-dinariamente complejo no comparable con elde los medicamentos clásicos que contienenfármacos de estructura inorgánica química-mente definida.

La actividad de los productos biofarmacéuticosdepende de su conformación, la cual está basadaen su estructura secundaria, terciaria y a vecesincluso cuaternaria. Si su conformación está alte-rada, su actividad muy probablemente tambiénlo estará. Las condiciones en las que se obtiene unmedicamento biofarmacéutico son las que defi-nen el producto final y cualquier alteración en elproceso de manufacturación puede dar comoresultado un producto completamente distinto.

En la actualidad aún no existe su versióngenérica en el mercado, los biogenéricos, yaque las patentes originales por lo general aúnno están vencidas. Pero, el alto precio de estosproductos junto con el alto interés de sus indi-caciones y el hecho de que no todos los pro-ductos de origen biotecnológico han llegado almercado, hace de los biogenéricos productosaltamente atractivos por sus potenciales bene-ficios económicos.

Sin embargo, su desarrollo requiere de unainversión económica muy superior a la inver-sión de genéricos clásicos ya que su proceso deproducción implica el uso de células vivas.Esto supone un esfuerzo adicional a su pro-ducción pues el laboratorio debe trabajar conuna línea celular que produzca las sustanciasactivas lo más parecidas posible a las conteni-das en el producto biofarmacéutico de referen-cia. Además, para que el desarrollo del bioge-nérico tenga éxito el proceso de obtención delas sustancias deseadas debe ser económica-mente justificable y éstas deben ser obtenidasen un grado de pureza aceptable.

Ser el primero en llegar al mercado es laambición de todas las compañías farmacéuti-cas y la carrera por la aprobación de los prime-ros biogenéricos por las autoridades regulado-ras ya ha empezado.

José Javier Bravo CorderoITH, UAM

INJERTOS OCULARES MUCOADHESIVOS: UNAVANCE EN LOS TRATAMIENTOS OCULARES

Los tratamientos convencionales dirigidos a curarinflamaciones e infecciones oculares tienen elinconveniente de que es necesaria la aplicacióncontinuada del fármaco, normalmente en formade gotas, para mantener sus niveles terapéuticos.La ventaja de estos nuevos injertos oculares es,principalmente, que al colocarlos directamente enel fondo del saco conjuntival, el contacto es pro-longado y la liberación del fármaco es controlada.Sin embargo, el hecho de que la terapia ocular conestos injertos no esté altamente extendida se debe,sobre todo, a tres razones: 1) la falta de propieda-des mucoadhesivas apropiadas que haría que elinjerto pudiera moverse alrededor del globo ocu-lar; 2) la sensación de cuerpo extraño provocadapor el injerto que lleva a un rechazo por parte delpaciente y 3) que una posible erosión y consi-guiente ruptura del injerto en pedacitos daríalugar a problemas de visión borrosa.

Recientemente, el grupo de Hornof y colabora-dores ha dirigido sus esfuerzos al diseño de uninjerto ocular que pudiera soslayar estos proble-mas. Así, estudios de tolerabilidad en voluntariossanos con injertos hechos a base de polimerizarmonómeros de ácido acrílico modificado con cis-teína, han mostrado tener excelentes propiedadesmucoadhesivas. Estos injertos, a diferencia de losno modificados, son insolubles y presentan buenaspropiedades de cohesividad durante 2 h. Estecomportamiento es pH-dependiente, de tal mane-ra, que cuando los voluntarios se probaron injertosentre 1-1.5 mg y pH entre 5-6 se obtuvo comoresultado que sólo se experimentaba una irritaciónmoderada justo inmediatamente después de suaplicación que, por otra parte, disminuía al norma-lizarse el grado de hidratación del ojo. No se obser-varon problemas de visión borrosa.

Por último, y en cuanto al control en la liberacióndel fármaco, ésta va a depender en gran medida delpH de la matriz y de la solubilidad del fármaco. Así,la sal antiinflamatoria diclofenaco de sodio (a partirde la cual se hicieron derivados para disminuir susolubilidad) se libera, a partir de una matriz a pH 6,durante un periodo que excede las 8 h que coinci-día con el periodo de tiempo que la mayoría de losvoluntarios toleraban el injerto.

Josefina García EguiagarayITH, UAM

FRONTERAS EN TERAPÉUTICACoordinado por Mercedes Villarroya

Instituto Teófilo Hernando (ITH), Universidad Autónoma de Madrid (UAM)

Correspondencia:Mercedes VillarroyaInstituto Teófilo HernandoDepartamento deFarmacología y Terapéutica.Facultad de Medicina,Universidad Autónoma deMadrid.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.28029 Madrid.

FRONTERAS EN TERAPÉUTICA


DEMOSTRADO EL BENEFICIO DE LA COMBI-NACIÓN DE DONEPEZILO Y MEMANTINAPARA TRATAR LA ENFERMEDAD DE ALZHEI-MER

El donepezilo y la memantina son fármacosque poseen diferentes mecanismos de accióny ambos están indicados actualmente para eltratamiento de la enfermedad de Alzheimer.El donepezilo es un inhibidor de la acetilco-linesterasa, por lo que promueve la neuro-transmisión colinérgica gravemente deterio-rada en esta enfermedad; está indicado paralas fases leve y moderada. La memantina esun antagonista no competitivo del receptorde NMDA, por lo que impide la excitotoxici-dad por glutamato en el cerebro. Está indi-cada para las fases moderada y grave de laenfermedad de Alzheimer.

Recientemente se ha publicado el resulta-do de un ensayo clínico planteado para estu-diar un posible beneficio de la combinacióndonepezilo-memantina en el tratamiento dela enfermedad de Alzheimer. Los pacientesincluidos en el ensayo estaban diagnostica-dos con Alzheimer moderado a grave, entrelos grados 5 y 14 según el "test" MMS (Mini-Mental State Examination), y estaban siendotratados con donepezilo. Se estableció ungrupo que recibió, además, memantina fren-te a otro que recibió placebo.

La combinación de ambos fármacos frenteal donepezilo solo mostró mejores resulta-dos en medidas de cognición, actividades dela vida diaria, estado general y conducta y,además, fue bien tolerada. (Estudio publica-do en el volumen 291(3) de JAMA por Tarioty colaboradores).

Los investigadores matizan que, aunque lainteracción entre los dos fármacos no estáclara, "encontrar una nueva medicación quepuede proporcionar un sustancial beneficioa los pacientes en este estadio de la enferme-dad, tanto sola como en combinación conotro fármaco para el Alzheimer, constituyeuna buena noticia".

Silvia Lorrio GonzálezITH, UAM

LA VACUNA ANTINICOTÍNICA. ¿UNA SOLUCIÓNPARA LA ENFERMEDAD DEL TABAQUISMO?

Quizás no resulte habitual calificar la adic-ción al tabaco o tabaquismo como "enferme-dad"; sin embargo, la OMS en la última edi-ción de la "Clasificación Internacional de lasEnfermedades" (CIE) la considera como tal y

define el tabaquismo en los siguientes térmi-nos "enfermedad adictiva crónica que se ini-cia antes de los 18 años de edad en más del80% de los casos y que ocasiona la muerte demás de la mitad de quienes la padecen porprocesos cardiovasculares, pulmonares ytumorales".

La lucha contra esta enfermedad, que seestima afecta a más de 1100 millones de per-sonas en todo el mundo, no ha tenido hastael momento demasiado éxito, siendo 2 lostratamientos más efectivos: la terapia susti-tutiva de la nicotina (administración de estasustancia por vías distintas al consumo deltabaco, ya sea mediante chicles, parches,inhaladores o "sprays" nasales) y la adminis-tración de bupropion, (cuyo nombre comer-cial es Zyban©. GlaxoSmithKline) fármacoantidepresivo que ayuda a controlar la absti-nencia de nicotina. En el mejor de los casos,un tratamiento adecuado con ayuda médicay psicológica puede lograr que abandonen elhábito entre un 25 y un 35% de las personasque se lo proponen, frente al 5-10% de éxitode los que deciden hacerlo por su cuenta.Cabe señalar, que sólo un 7-8% de las perso-nas que quieren dejar de fumar recurren aayuda especializada.

Estos datos no son muy alentadores parael 80% de fumadores que dicen querer dejarel tabaco. La vacuna antinicotínica, que reci-be el nombre comercial de NicVAX (NabiBiopharmaceuticals) y se encuentra en faseIII de ensayo clínico, podría ayudarlos adejar el tabaco más eficazmente. Es conocidoel efecto placentero que produce la nicotina,que al unirse a los receptores nicotínicos dis-para la liberación de dopamina en ciertasregiones del cerebro; esta liberación dedopamina sería la responsable del efecto"recompensante", placentero del cigarropara el fumador. La vacuna conjugada nico-tínica, conjugada con una proteína transpor-tadora, la exoproteína recombinante A(rEPA), genera una rápida respuesta inmu-ne, induciendo la fabricación de anticuerposespecíficos contra la nicotina que se unen adicha molécula, formando un complejo cuyotamaño impide su paso a través de la barre-ra hematoencefálica y, por tanto, el acceso asus dianas en el cerebro y la posterior libera-ción de dopamina. Al parecer podría ser útiltanto para los fumadores que desean dejarde serlo como de manera preventiva para losno fumadores.

Paralelamente al desarrollo de esta vacu-na, dos nuevos fármacos podrían tener unefecto superior al de los tratamientos exis-tentes. El primero de ellos es la vareniclina

(Pfizer inc.), un agonista de los receptoresnicotínicos cuyo efecto sería similar al de lanicotina y evitaría así la sensación de necesi-dad de fumar (el "mono"). Según algunosensayos clínicos preliminares hasta un 50%de fumadores dejarían la adicción. El otro esel rimonabant, un antagonista selectivo delos receptores para cannabinoides CB1. Lanicotina también actúa sobre estos receptoresy su bloqueo disminuiría la necesidad defumar. Este fármaco además, ha sido proba-do con cierto éxito en el tratamiento de laobesidad.

En 2 o 3 años probablemente, todas estasprometedoras "armas contra el tabaquismo"serán comercializadas, y los fumadorespodrán disponer de ellas. Esperemos que lasusen.

Antonio Miguel García de DiegoITH, UAM

RNA DE INTERFERENCIA¿UNA NUEVA HERRAMIENTA CLÍNICA?

Desde que Andrew Fire (CarnegieInstitution, Washington, DC) descubrió en1998 el RNA de interferencia (RNAi), hemosasistido a una auténtica revolución en elcampo de la biotecnología que permite silen-ciar la expresión génica de una manerapotente y simple. El mecanismo de acción del RNAi es a la vezsencillo y elegante. Una enzima llamada"Dicer" corta largas cadenas de RNAi bicate-nario en fragmentos de aproximadamente 21pares de bases denominados siRNA (smallinterfering RNA). Estos siRNAs interaccio-nan posteriormente con el complejo RISC(RNA-induced silencing complex), cuya acti-vidad helicasa separa ambas hebras delsiRNA. Esto último va a permitir la unión alcomplejo RISC del RNA mensajero diana;posteriormente el complejo RISC mediantesu actividad endonucleasa provocará la rotu-ra del RNA mensajero por un único sitio,aproximadamente a la mitad de la regiónque une al siRNA, provocando la desestabili-zación del RNA mensajero y su degradaciónpor mecanismos endógenos.El RNAi parece estar relacionado fisiológica-mente con el control de la expresión génicadurante el desarrollo, aunque también pare-ce estar implicado en la defensa frente a lainfección vírica; de hecho Shou-Wei Ding(Universidad de California, Riverside) haencontrado que algunos virus bloquean acti-vamente la respuesta del RNAi. Todo esto ha

implicado que el potencial terapéutico delRNAi no haya pasado inadvertido para laclínica; de hecho ya se está investigando suuso en modelos animales frente a la degene-ración macular (generada por una sobreex-presión de factor de crecimiento vásculo-endotelial (VGEF)), que origina ceguera.Además la terapia con RNAi ya está en elpunto de mira de enfermedades tales comola hepatitis B y C; en las que como en el casode la degeneración macular poseen unadiana genética clara y consensuada; contan-do además con otra ventaja ya que se havisto que aunque el siRNA inyectado altorrente sanguíneo se degrada rápidamente,parte de él se aloja temporalmente en el híga-do y los riñones donde, como informan algu-nos estudios, sobrevive durante algunos díasbloqueando la expresión génica viral. Estosdatos resultan esperanzadores a la vista delbajo éxito de las terapias actuales frente aestas patologías.Por otro lado el éxito del tratamiento parabloquear la expresión de un gen determina-do con RNAi depende de la eficacia delsiRNA utilizado. De hecho Reynolds et al(Nat Biotechnol, March 2004) han encontra-do que la eficacia de los siRNA depende dela propia secuencia del siRNA; y han identi-ficado ocho factores que determinan la efica-cia de los siRNA (entre estos factores seencuentran la estabilidad termodinámica, unbajo contenido en G-C (30-50%), una pérdidade repeticiones internas que puedan formarestructuras secundarias, etc.); confirmandola necesidad de un diseño racional de lossiRNA además de dar las pautas para ello.Sin embargo a pesar de las prometedorasperspectivas en el tratamiento de enfermeda-des tales como el SIDA, la polio, la esclerosislateral amiotrófica, etc. no debemos olvidarque hoy por hoy el tratamiento genético detales enfermedades no es más que un apasio-nante reto, que nos motiva a trabajar durohoy para que en el mañana el tratamientocon siRNA sea una realidad terapéutica.

Jonathan RojoITH, UAM

FRONTERAS EN TERAPÉUTICA



HISTORIA DE LA FARMACOLOGÍA ESPAÑOLA

Así, transcribiendo una observación publica-da por el Prior de San Jerónimo, de Sevilla, iniciaD. Gabriel Sánchez de la Cuesta el capítulo VIII,"De cuando el #manná# cayó en Andalucía", desu hermoso libro "Discurso del Buen ComerAndaluz", editado en 1962, dedicando 8 páginasdel mismo a justificar la existencia de ese "Sudordel Cielo", de Plinio, a partir de dos posibles orí-genes, atmosférico y terrestre.

Con las propias palabras del autor, he queri-do comenzar esta semblanza del Prof. Sánchezde la Cuesta, porque desde una perspectiva demás de 40 años puede adelantar, como unbreve bosquejo, la fuerte personalidad dequien fue mi maestro, un hombre, a caballoentre la Ilustración y el Humanismo, poseedorde saberes enciclopédicos, que quiso transmitirgenerosamente a sus discípulos, aunque, en micaso, con escaso provecho.

Podría cumplir perfectamente el difícil encar-go que, benévolamente, me ha hecho el Prof. D.Antonio García García, recurriendo a la hábilestratagema de recitar los muchos méritos de D.Gabriel, reseñando su notable producciónbibliográfica pero, en tal caso, no me haría justi-cia a mi mismo porque, al hablar de él, mipluma se moja de sensaciones muy diversas, enlas que admiración, respeto, cariño, afecto, sur-gen a borbotones, impregnando las hojas blan-cas. A D. Gabriel le he admirado como profesor,venerado como maestro, querido como padre y,siempre, he tenido la seguridad de haber goza-do de su afecto. Por todo eso, me resulta fácil ydifícil, a la vez, comentar cosas suyas, sin quetodos esos sentimientos estén presentes.

El breve preámbulo de este artículo debeindicar, al lector menos avisado, que el profe-sor Sánchez de la Cuesta era poseedor de vir-tudes egregias, entre las que destacaría sucuriosidad por el mundo que le rodeaba, que lellevó a escudriñar todos sus recovecos y a com-prender y justificar las conductas y reaccionesde las personas, incluso las anómalas.

Su "Discurso del Buen Comer Andaluz",antes aludido, es un adelantado científico -alpar que deleitoso- de las recomendaciones die-téticas hoy tan de actualidad. Y estamoshablando del año 1960, de la dieta mediterráneay de la vida sana, recomendaciones que hacepoco más de 10 años empezaron a tomar carta denaturaleza en las actitudes de los cardiólogos.

Si quieres vivir sanoHazte viejo temprano

es un refrán extraído del libro de IvánSorapán de Rieros sobre "Medicina españolaen proverbios vulgares", editado en 1616, unade las joyas de la Biblioteca personal de D.Gabriel, y que alude a una "prudente restric-ción de actividades a cierta edad", porque... lostrabajos "en tensión" esquilman -en palabrasde D. Gabriel- el caudal de vida. (*)

A D. Gabriel hay que conocerlo en los cuatroaspectos humanos, el de hombre y maestro, eluniversitario y académico, el médico e inves-tigador y el historiador y humanista, quedesarrollaré a continuación. En todos ellostuvo una actividad destacada.

El Profesor Gabriel Sánchez dela Cuesta y GutiérrezJosé Aznar López"En la noche del 1 al 2 de noviembre de 1764 '...cayó en la villa de Cumbres Mayores,una especie de Nieve, que causó mucha novedad, porque no se deshizo, como regular-mente sucede; sino que enjugándose, permaneció la tierra blanca, y lo mismo los árbo-les, y piedras; quedándoles pegada como una especie de azúcar, que aplicada a la len-gua se percibe dulce...' ".

(*) Sólo 6 años antes,Hans Selye había publica-do “The stress of life”



HOMBRE Y MAESTROConsiderado como hombre, fue un padre de

familia ejemplar. A su lado, lógicamente, unagran mujer, su esposa Mª Teresa y, con ellos, sussiete hijos. Uno sólo varón, continuador de suestirpe fármaco-terapéutica y, asimismo, porta-dor de similares virtudes, aprendidas desde lacuna y heredadas del padre y del abuelo, FelipeSánchez de la Cuesta y Navarro, IntendenteGeneral del Ejército español, que las supoinculcar a su hijo Gabriel, quien le correspon-dió con una excelente biografía, editada en1938, titulada El General Español, D. FelipeSánchez de la Cuesta y Navarro. Y además,dedicó a su memoria el libro Galileo y laCiencia (1953), calificándole de "Gran españolde espíritu universal" y, aprovechando lacoyuntura, también a su hijo, de corta edad, conestas bellas palabras que fueron su primera lec-ción de maestro y padre: "A Felipe Sánchez dela Cuesta y Alarcón, para exigirle que, sin olvi-do de sus deberes universales, sea siempre unbuen español".

Sevillano de nacimiento y granadino de for-mación, nació D. Gabriel el 1 de septiembrede 1907, licenciándose en esta Universidad en1928, con Premio Extraordinario, dedicándosea la Terapéutica desde sus primeros pasosprofesionales, bajo la dirección de D. TeófiloHernando, de quien hizo una hermosa sem-blanza Pedro Sánchez, en el primer númerode esta revista. En 1933 lee su Tesis Doctoralsobre cardiotónicos, en la UniversidadCentral y, en 1936, consigue la Cátedra deTerapéutica Clínica General y Farmacologíade la Universidad de Sevilla, de la que había

sido nombrado Profesor Auxiliar en 1930.He denominado conjuntamente "hombre y

maestro", porque es difícil separar estos dosrasgos de D. Gabriel, ya que los que fuimossus discípulos recibimos unas enseñanzassimilares a las de su propia familia. De hecho,incluso convivimos con ella, en numerosasocasiones, y las relaciones de hijos y discípu-los con él fueron parecidas y siempre presidi-das por el afecto. Creo que un maestro se dis-tingue más por el ejemplo del "saber estar",que por la transmisión de conocimientos, sinque este criterio mío suponga desdoro de lasegunda parte, sino todo lo contrario, porqueconocía la disciplina a fondo, la explicaba condonosura, tras un profundo análisis clínico, ysupo inculcar en todos nosotros el valor de laTerapéutica, requisito final del acto médico y,como cardiólogo profesional que era, a cum-plir con los clásicos principios éticos delmédico, sanar, aliviar, y consolar. Y todo,dentro de una gran afabilidad y corrección,que era una constante, ostensible en su tratopersonal con cualquiera, incluso para recon-venir. Nunca le conocí un mal modo y sí,constantemente, una actitud bondadosa ycomprensiva, que derrochaba, sobre todo, consus alumnos y discípulos, de la que pude dis-frutar en esas dos categorías discentes.

Podría extenderme en más consideracionesy vivencias personales, pero alargaría enexceso estos apuntes, en detrimento de lasdemás facetas. Sin embargo, no querría olvi-dar, en esta primera parte, dos aspectos. Elacendrado catolicismo de mi biografiado, queno fue óbice para que respetase, absolutamen-te, otras creencias de su "gente". De hecho,sabedor, como su propio maestro D. Teófilo,de los demonios familiares de los españoles,en su cátedra la única prohibición que exis-tía era la de hablar de política y de religión.Cuando D. Teófilo regresó a España, tras suexilio, los discípulos de D. Gabriel que viajá-bamos a Madrid por cualquier motivo, tenía-mos que personarnos en casa de su maestropara entregarle, de su parte, una caja deyemas de S. Leandro, que D. Teófilo apreciabaespecialmente. Es una muestra más, y unapreciosa enseñanza que recibíamos, del respe-to y el cariño que se deben a los padres ymaestros y de la tolerancia con las ideologías,un rasgo personal que cumplió a rajatabla,incluso en momentos poco correctos, política-mente hablando, no sólo con Hernando, sinocon sus dos inmediatos antecesores en la cáte-dra y, de todos - D. José Moreno Fernández(1868-1869), D. José Teodoro Muñoz de lasCajigas (1869-1904), D. José Roquero Martínez(1904-1922), D. Emilio Muñoz-Rivero del

Sevillano denacimiento ygranadino deformación,nació D. Gabriel el 1 de septiembre de 1907,licenciándoseen estaUniversidaden 1928, conPremioExtraordina-rio, dedicán-dose a laTerapéuticadesde sus primerospasos profesionales,bajo la dirección deD. TeófiloHernando

Foto 1 | El Prof. Gabriel Sánchez de la Cuesta



Olmo (1922-1935) y D. Rafael MéndezMartínez (1935)- tenía, en su despacho uni-versitario, sus fotografías enmarcadas en lapared.

Y, también, su andalucismo de corazón,practicante y evocador, integrado en una uni-versalidad sin fronteras, concretado en unpensamiento personal que, más de una vez, yen ocasiones incluso solemnes, no se recatabade ejercer, diciendo que "el hombre que llevea Andalucía entera dentro de su ser aseguroy mantengo que no tiene que envidiar anadie" (Discurso de contestación en la recep-ción de D. Juan Jiménez-Castellanos en laReal Academia de la Medicina de Sevilla,1966). Marañón, con quien mutuamente seprofesaban una gran amistad, dijo de D.Gabriel en el prólogo al libro Galileo y laCiencia: "es un maestro lleno de probidad yde entusiasmo por el saber, fino experto enla ciencia moderna y en la antigua, habitan-te de la gran Sevilla, y en Sevilla de la calleFabiola".

UNIVERSITARIO Y ACADÉMICOD. Gabriel fue un universitario ejemplar. La

docencia era, para él, una necesidad ineludible.Al estallar nuestra incivil guerra, en la que

fue movilizado y, por su doble condición decatedrático y cardiólogo, promovido a capitány a director de un hospital de vanguardia,encontró tiempo para desarrollar en Cabra(Córdoba) unas sesiones clínicas, a las que acu-dían los médicos de la zona y fueron el germen

de organizaciones profesionales de Andalucía,que alcanzaron, después, un gran prestigio.Con posterioridad, logró el acercamiento de loscardiólogos andaluces y el desarrollo deCongresos Regionales, como complementos delos Nacionales de Cardiología.

No obstante, la Terapéutica y su base, laFarmacología, estuvieron siempre presentes ensu cátedra, en la que impartía, además, por acu-mulación, Terapéutica Clínica hasta su supre-sión, en 1949, y Terapéutica Física e Historia dela Medicina hasta 1953.

A mi entender, sin embargo, los hitos másimportantes de su vocación universitaria fueronla creación del Instituto de Terapéutica, en 1963,y la de la Escuela Profesional de FarmacologíaClínica, en 1971. Este último acto tuvo una granrepercusión nacional y, personalmente, me cupoel honor de ostentar un nombramiento rectoralde profesor especial de ella.

A su inauguración fueron convocados, en sutotalidad, los catedráticos y profesores agrega-dos, felizmente entre nosotros muchos de ellos,bajo la presidencia de D. Teófilo Hernando(fotografía 2). Creo que todos los supervivientesconservamos un buen recuerdo de aquel acon-tecimiento, tanto a nivel científico, como lúdico,por las gentiles atenciones recibidas, en cuyopapel de anfitrión, D. Gabriel estuvo insupera-ble, y fui testigo de lo que disfrutó viendo,sobre todo, lo feliz que hizo a D. Teófilo, cuan-do fue nombrado, a propuesta suya, Patriarcade la Medicina Española y, cuando en su domi-cilio y en una inolvidable velada, se "hermana-

Foto 2 | Inaguración de la Escuela Profesional de Farmacología Clínica (1971).

Los hitos más impor-tantes de su vocación universitariafueron la creación delInstituto deTerapéutica,en 1963, y lade la EscuelaProfesionaldeFarmacologíaClínica, en1971

ron", jubilosamente, Antonio Mairena, elmaestro de los "cantaores" de flamenco y D.Teófilo, el maestro de todos lo médicos, enfeliz coyunda, ideada sobre la marcha, porRafael Belmonte, otro de los discípulos de D.Gabriel.

En 1949 ingresó como Académico de Númeroen la Real de Medicina de Sevilla (tres años des-pués en la Real de Buenas Letras, donde fuenombrado Académico Preeminente) y su laborallí se extendió hasta su fallecimiento, el 31 dediciembre de 1982, como Presidente de la pri-mera, en cuyo mandato se consiguió, merced asus gestiones, el traslado a su sede actual, unhermoso edificio de la calle Abades, en plenoBarrio de Santa Cruz, donde otro de sus cola-boradores, Rafael Martínez Domínguez, ocupael cargo de Secretario Perpetuo.

El Primer Congreso Mundial de Academiasde Medicina, en 1977, del que fue Presidente,fue otro de sus notables éxitos académicos.Ocupó, además, uno de los seis sillones de laReal Academia Española de la Lengua destina-dos a Andalucía y fue correspondiente de lasReales Nacionales de Medicina y de Historia.

Debe destacarse que D. Gabriel fue elegidoPresidente de la Institución en 1973 y reelegido,sucesivamente, en 1977 y 1981 (esta vez poraclamación), siendo digno de mencionar elhecho de que en las votaciones anteriores, sólohubo un voto en blanco (lógicamente el suyo).

Su labor en la Academia ha de calificarse deingente y remito al lector interesado a consul-tarla en el discurso que, con el título"Inquiridion Académico del Excmo. Sr. D.Gabriel Sánchez de la Cuesta Gutiérrez", pro-nunció el Secretario General, Eloy DomínguezRodiño y Domínguez-Adame, en la SesiónNecrológica que, en su memoria, organizó laAcademia el día de San Gabriel, 24 de marzo,de 1983, con la participación de importantespersonalidades del mundo académico y uni-versitario.

En su homenaje se descubrió una lápida con-memorativa a la entrada del Salón de Actos quedice así:

LA REAL ACADEMIA DE MEDICINA DE SEVILLAA

GABRIEL SÁNCHEZ DE LA CUESTAPRESIDENTE EXCEPCIONAL DE ESTA

CORPORACIÓN1973 - 1982

Esta sesión necrológica fue precedida por otra,de similar enjundia, organizada por la Facultadde Medicina, presidida por el Rector D. GuillermoJiménez, y seguida por una más, en la RealAcademia Sevillana de Buenas Letras, cuya con-vocatoria reza "Sesión Necrológica en memoriadel académico preeminente Prof. Dr. D. GabrielSánchez de la Cuesta", donde ocuparon la tribunade disertadores, su discípulo Rodrigo Tallón, quehizo la introducción y sus buenos amigos y cate-dráticos, José Guerrero Lovillo, Sebastián GarcíaDíaz y Francisco Morales Padrón, que glosaron,respectivamente, sus dotes de amistad y humanis-mo en los libros, su labor como universitario y suactividad como académico. Imposible matizar lasexpresiones laudatorias que se vertieron allí. Noobstante, por lo que tienen de aportación a la gran-deza humana, a nivel universitario, de D. Gabriel,reproduzco fielmente unos párrafos del discursode García Díaz, que rememora los complicadosaños 70 de la Universidad y que, en referencia a D.Gabriel, dice así:

"Tan clara y transparente era ésta su actitud deentrega, que los turbulentos años de los primeros 70en que la acción estudiantil estaba pesadamente car-gada de intencionalidad política, al no tener ésta otrocauce de manifestarse que los ClaustrosUniversitarios, llevaron a la burla, el menosprecio yel escarnio de algunos profesores concretos, que eranzaheridos injustamente con pintadas, carteles y plie-gos de multicopista. Jamás ni la figura ni las pala-bras de D. Gabriel fueron ironizadas, caricaturiza-das por estos piquetes de acción que se detenían per-plejos ante un respeto instintivo."

Desafortunadamente, no pudo ver consegui-da una ilusión académica, que expresó en laPrimera reunión de las Academias Andaluzas yque reiteró, en 1966, ante el Ministro deEducación y Ciencia, D. Manuel Lora Tamayo,durante el acto solemne de la recepción comoAcadémico del Prof. Jiménez-Castellanos. Laidea era la creación del Instituto de Andalucía,como institución integradora de todas lasAcademias andaluzas y tuvo una cordial acogi-da por el Ministro, excelente amigo personal deD. Gabriel. Tras el Congreso de AcademiasAndaluzas de Granada, en 1979, se actualizó,de nuevo, la idea y en el Congreso de Córdoba,dos años después, se dio forma jurídica alConsejo Coordinador de las Reales Academiasde Andalucía, cuya constitución tuvo lugar enCórdoba, seis meses antes de su fallecimiento.Finalmente, hace poco más de dos años, es yauna realidad, en el Palacio Ducal de Osuna, lasede del Instituto, como filial del Instituto deEspaña, siendo una victoria póstuma de D.Gabriel que, como la de El Cid, contribuye acoronar su grandeza académica.



El PrimerCongresoMundial deAcademias deMedicina, en1977, del quefuePresidente,fue otro desus notableséxitos acadé-micos. Ocupó,además, unode los seissillones de laRealAcademiaEspañola dela Lenguadestinados aAndalucía yfue correspon-diente de lasRealesNacionales deMedicina y deHistoria

Los servicios prestados por mi maestro a laAcademia son numerosísimos y omito susimple reseña, porque podría llegar a ser rei-terativo, pero no puedo dejar de citar el últi-mo, lo que podría considerarse como su tes-tamento académico, dictado a una de sushijas, veinticuatro horas antes de su muerte,por incapacidad física, aunque en plena luci-dez mental. El escrito, dirigido al Vice-Presidente y después Presidente, D. JuanJiménez Castellanos, dice así:

"Resuelvo dejar a los cuidados y periciasprobadas en el Excmo. Sr. Vice-Presidente,la plena función supletoria de mí, en laPresidencia de esta Real Academia deMedicina de Sevilla, a causa de importanteenfermedad que me aqueja", terminandocon las siguientes palabras: "Espero con elnatural deseo, mi reposición para volver altrabajo activo en la Corporación a la quetanto me debo".

Sus pensamientos últimos dedicados a laInstitución que tanto quiso son una prueba delo mucho que la amó.

MÉDICO E INVESTIGADOREn su especialidad de Cardiología adquirió

un excelente prestigio y su consulta particu-lar, en la que colaboramos con él bastantesde sus discípulos, era un modelo de aproxi-mación humana a sus pacientes. Merece lapena recordar un pensamiento de D.Gregorio Marañón, otro grande de nuestraMedicina y gran amigo suyo, como hecomentado antes, al considerar que el mejorinvento de la misma era la silla, en la que elmédico se sentaba junto a su paciente, paraconseguir esa aura de confianza con él, quele unía al profesional y era un primer pasopara conseguir la curación o, en su defecto,el consuelo. Las similitudes humanas entreMarañón y D. Gabriel serán recordadas másadelante, otra vez.

Como investigador me gustaría citar, funda-mentalmente, su tremenda inquietud por losproblemas terapéuticos, vinculados, sobretodo, a su especialización cardiovascular, naci-da de su estancia en Bruselas (1931-1933) con elProf. de Farmacodinámica Edgard Zunz, discí-pulo de otro grande de la Farmacología,Ostwald Schmiedeberg, maestro de Hernandoy, a su vez, discípulo de Rudolf Buchheim, fun-dador de la Farmacología experimental. Deesta forma la línea genealógica profesional deD. Gabriel se hunde en los fundamentos de laFarmacología. Algunas conclusiones de su tesisdoctoral sobre cardiotónicos fueron asumidas

por el Comité de Higiene de la Sociedad deNaciones.

Partiendo de hipótesis personales, ornadas desu espíritu ilustrado, abordó el problema de laarteriosclerosis, a todos sus niveles, parietales yhumorales. Sus escritos científicos, que estánesperando un análisis actualizado, se ajustan a loque Marañón consideraba como un "punto departida que, ya sólo con ser eso, es bastante parano arrepentirse de haberlo escrito".

En esta tarea de investigador me gustaríadestacar dos aspectos entre los muchos queabordó en el área de la arteriosclerosis. Con lacolaboración de otro de sus discípulos, RodrigoTallón Cantero, se aproximó al estudio delespectro lipídico, adivinando la existencia dedos colesteroles, uno "bueno" y otro "malo", engran parte dependientes del metabolismoendógeno del mismo, en sus fases anaerobia yaerobia y del ciclo colánico respecto al exógeno,postulando la posibilidad de la existencia demás de una línea genealógica. Es una delicialeer sus hipótesis en su aportación a la terapéu-tica de las liparteriosis. Insisto en que falta unaTesis Doctoral que examine, en profundidad,sus definiciones, como lipodiálisis, lipopexia,liposíntesis, lipomovilización y lipolisis y susesquemas comparados entre el enfermo liparte-rioso y el individuo normal.

No quiero dejar de transcribir el esquema ter-minológico establecido por D. Gabriel, para cla-sificar lo que él denominó degeneraciones arte-riales o arteriosis.

El segundo aspecto, en esta faceta de investi-gador, que no puedo olvidar, es el desarrollo deensayos clínicos en voluntarios sanos someti-dos a sobrecargas grasas, haciendo pruebascruzadas ("cross-over") individuales, determi-nando los distintos tipos de lipoproteínas, trasla ingesta de 50 gr. de mantequilla de vaca y deotros 50 gr. de aceite de oliva y obteniendo uníndice de riesgo aterogénico, al que denominóíndice T, inicial del apellido del discípulo antesaludido (Tallón), un ejemplo más de la calidadhumana del maestro.

Estos ensayos clínicos, previo consentimientoinformado, fueron efectuados a finales de losaños 50, cuando aún no existía reglamentaciónoficial. La inquietud por los lípidos y por elvalor cardiosaludable del aceite de oliva fueuna constante investigadora en D. Gabriel, quetransmitió a su hijo, cuya Tesis Doctoral reali-zada en Barcelona, bajo su dirección, en elInstituto de Medicina Experimental BoehringerIngelheim, que dirigía el Dr. Carvajal Cobano(otro discípulo de D. Gabriel, recientementefallecido) y que versó sobre el comportamientolipídico en el animal sometido a sobrecargas



Como investiga-dor me gustaríacitar, fundamen-talmente, su tre-menda inquie-tud por los pro-blemas terapéu-ticos, vincula-dos, sobre todo,a su especializa-ción cardiovas-cular, nacida desu estancia enBruselas (1931-1933) con elProf. deFarmacodiná-mica EdgardZunz, discípulode otro grandede laFarmacología,OstwaldSchmiedeberg,maestro deHernando y, asu vez, discípulode RudolfBuchheim, fun-dador de laFarmacologíaexperimental

grasas diversas, fue galardonada con Premioextraordinario. En la fotografía 3 aparecen, conel doctorando, los profesores D. Teófilo y D.Gabriel con miembros del Instituto (Drs.Carvajal, Navas, Monfort, Alemany y el quesuscribe), en una memorable visita al centro,del primero.

Para finalizar este apartado de médico einvestigador me gustaría comentar que laSociedad Española de Cardiología le encomen-dó la Conferencia Plenaria del III CongresoHispano-Portugués, celebrado en Santander en1959, desarrollando, en colaboración conRodrigo Tallón, Rafael Belmonte y el excelentefarmacólogo, prematuramente desaparecido(1992) Vicente Martínez de Carvajal, laPonencia "Bases terapéuticas de la cardiopatíareumática", en la que, superando las tremendasdificultades de la época, los cuatro trabajaronde una forma admirable durante los tres añosque duró la preparación de la misma. Comoejemplo de los esfuerzos que hubo que resolvercabe citar el montaje de la titulación de lasantiestreptolisinas, utilizando, diariamente,músculo cardiaco de animales recién sacrifica-dos en el Matadero Municipal de Sevilla ycepas del estreptococo S-84 procedentes deDinamarca, conseguidas gracias a gestionespersonales de D. Gabriel, siendo su ServicioHospitalario el segundo en España (después deFOZ, de Barcelona) en fabricar estreptolisina,que, además de servir para la Ponencia, seintrodujo en Andalucía y sirvió para ayudar ala revisión de niños en edad escolar con sospe-

cha de fiebre reumática. Las 10 conclusiones dela Ponencia siguen constituyendo unas basesfirmes para combatir la cardiopatía reumática,desde todas sus aproximaciones, científicas,preventivas, terapéuticas, sociales y políticas.Son las siguientes:

1.Organizar y mantener una propagandaorientada a impresionar a la Sociedad encuanto a los peligros de la C.R. y a difundir elconocimiento de las posibilidades y modo deevitarlos

2.Encarecer al médico de familia, al de la escue-la y al de la empresa la vigilancia especial delos individuos predispuestos

3.Extremar la profilaxis en los momentos epi-démicos y durante la permanencia de lascolectividades en zonas ambientalmente des-favorables

4.Tratar intensa y precozmente toda afecciónoro-faríngea estreptocócica, sobre todo en losniños y en los predispuestos

5.Aparecido un brote, hacer tratamiento anti-inflamatorio precoz

6.Apagado el brote, seguir durante un mínimode cinco años una protección penicilínica

7.Convertir algunos Sanatorios Antituberculososen Casas para Convalecientes Reumáticos

8.Crear un Comité unificador de criterios detratamiento y de estadística

9.Dar la máxima efectividad a la asistenciasocial al cardiaco, y

10. Fomentar la investigación científica de lostemas esbozados en esta Ponencia.

HUMANISTA E HISTORIADORPara el Dr. Antonio Castillo-Ojugas, el

Humanismo, en el sentido clásico, es una cul-tura que significa aprender disfrutando y, através del conocimiento, gozar con la música,la poesía, la escultura, la literatura, la pinturay cualquier otra manifestación artística.

Parecería que el admirado colega estuvierapensando en D. Gabriel al escribir este pensa-miento, leído por mí hace poco, en algunas delas muchas páginas culturales que de él he teni-do en mis manos.

En los apartados ya descritos de la semblanzadel maestro se dibuja el perfil de D. Gabriel. Suafán por aprender (según él mismo declaraba,constantemente, hasta aprendía de sus discípu-los, ¡qué ironía!) le llevaba a agotar muchashoras del día y gran parte de la noche, inmersoen la lectura y en la elaboración de sus fichasbibliográficas. Su andalucismo, ya referido,



La SociedadEspañola deCardiología leencomendó laConferenciaPlenaria delIII CongresoHispano-Portugués,celebrado enSantander en1959

Foto 3 | D. Gabriel y D. Teófilo Hernando con miembros del Institutode Medicina Experimental Boehringer Ingelheim

unido a su ingenio y fino humor, siempre pre-sente en todas sus actividades, le puso comometa llegar en su Tesis Doctoral a un apéndicebibliográfico de 1000 citas, ni una más, ni unamenos, circunstancia que, al parecer, fue objetode crítica en uno de los ejercicios de su oposi-ción a cátedra.

En mi opinión, el Humanismo de mi maestrofue claramente socrático, que no concibe elsaber egoísta, sino que se entrega a la educa-ción de sus discípulos y conciudadanos, consi-derando a la naturaleza humana como puntode partida de las ideas universales, concedien-do legitimidad a la Ciencia y apartándose delrelativismo, y, según el concepto renacentista,su visión del mundo es más humana y genero-sa y se hace presente en todos los terrenos,especialmente en la enseñanza, cuyo método,basado en la ironía y la mayéutica, es decidida-mente socrático. Me llevaría muy lejos analizarcon detenimiento esa actitud filosófica de D.Gabriel, en todas sus manifestaciones persona-les y familiares, como lo hizo Guerrero Lovilloen la Sesión necrológica que le dedicó la RealAcademia de Buenas Letras y de Buenas Artes,de Sevilla, en 1983.

En lo que concierne a la literatura, laBiblioteca de D. Gabriel, formada despaciosa yamorosamente, libro a libro, adquiridos, condelectación de bibliófilo, en muchísimos luga-res de España y fuera de ella, era, junto a la desu maestro D. Teófilo, de las primeras particu-lares de nuestro país. En ella, figura grabada lasiguiente inscripción, en letras doradas:

“Preciosa prenda es la de la amistad, pero por sabio,

generoso y leal el libro destaca como mejor amigo”

Una gran parte de las figuras que ilustran suvariado catálogo de libros procede de los exis-tentes en su propia colección.

Era notoria su afición a la música, asiduoasistente a conciertos de clásica y muy conoci-do su cultivo espiritual cristiano, exteriorizado,por ejemplo, en la asistencia, todas las SemanasSantas sevillanas, a la audición del Miserere deHilarión Eslava, en la Catedral hispalense.

Disfrutaba con la poesía, mucho más porquea su lado tenía a una delicada poetisa, su cultaesposa, Mª Teresa Alarcón de la Lastra, quepuso un broche de oro poético al libro biográfi-co de su padre.

Respecto a la pintura, disponía de una pina-coteca personal, con retratos familiares encar-

gados a destacados artistas, y otros valiososcuadros que ornaban diferentes estancias de sudomicilio. En su finca de olivar del término deAlgarinejos (Granada), hizo reconstruir unaantigua edificación árabe, prácticamentederruida, cuya genealogía investigó hasta des-cubrir que eran los restos de una remota alque-ría, llamada "Alquería del müslim". Hoy, redi-viva, es un bello ornato del lugar.

En todos los aspectos que señala Castillo-Ojugas,el Humanismo estaba presente en cualesquieraactividades de D. Gabriel, ya sea en la Universidad,en la Academia, en la casa o en la calle.

Pero el fruto sobresaliente y vivo de esehumanismo trascendente se encuentra en suslibros, que lo catalogan como un fino escritor,un documentado historiador y un osado pole-mista ante los poderosos en defensa de princi-pios inmutables de justicia.

En sus libros "Origen y Evolución de lasideas terapéuticas" (1951), prologado por D.Teófilo y "Galileo y la Ciencia", por Marañón(1953), demuestra su galanura literaria y sucapacidad de historiador de la Ciencia.Ambos son de especial interés para los aman-tes de la buena prosa y para los intelectualesdevotos de la Historia de la Medicina y de laCiencia. Un tercer libro, "Momentos estelaresde la Medicina Sevillana" que, extractadopara la ocasión, constituyó el Discurso leídoen la apertura del Curso Académico de 1967-68, en la Universidad de Sevilla, constituye unhomenaje personal a grandes personajes de lahistoria que dejaron huella imperecedera enla ilustre capital andaluza, con especial énfa-sis en aspectos y situaciones médico-farmaco-lógicas. La simple enumeración de sus 14capítulos y un colofón puede dar una cabalidea de la erudición de D. Gabriel. Helos aquí:1. Exordio; 2. Cordius Symphorus; 3. SanIsidoro de Sevilla; 4. Moslama, Abulcasis,Abenzoar, Aberroes; 5. Alfonso X el Sabio; 6.Juan de Aviñón; 7. El físico de Palos; 8. ElMarqués de Tarifa; 9. Nicolás Monardes yAlfaro; 10. La primera Facultad de Medicina;11. Bartolomé Hidalgo de Agüero; 12. Miguelde Mañara; 13. La Regia Sociedad deMedicina; 14. Federico Rubio y Gali; 15.Colofón.

Refiriéndome a la Historia de la Medicina,disciplina que, como he apuntado en el aparta-do Académico, desempeñó acumulada y de laque fue Prof. Adjunto otro de sus discípulos,Felipe Martínez, destacado digestólogo, el pensa-miento humanista de D. Gabriel estuvo presentetanto a nivel lectivo, como en los textos escritos.Como también lo estuvo, de forma notable, en lacreación académica de los denominados



En todos losaspectos queseñala Castillo-Ojugas, elHumanismoestaba presenteen cualesquieraactividades deD. Gabriel, yasea en laUniversidad, enla Academia, enla casa o en lacalle

"Miembros de Erudición", para incorporar a laCorporación a personalidades dotadas de altosvalores humanísticos e intelectuales, ajenas alcultivo científico del resto de los numerarios.

Sinsabores, como a lo largo de la historia dela Humanidad tantos han padecido los huma-nistas y, en gran parte, los ilustrados católicos,los tuvo D. Gabriel. Recuerdo, al respecto, suobra "Mi leve heterodoxia" (1952), que le costóalgunos, en el enfrentamiento con el Arzobispode Sevilla, Cardenal Segura, planteando untema, tan escabroso en aquel momento y polé-mico, todavía hoy, como el control del embara-zo, y su libro "Dos reyes enfermos del corazón.Los Conquistadores de Sevilla" (1948), estudiode telediagnóstico del cuerpo momificado(incorrupto para el cardenal) de San Fernando,y de su hijo Alfonso el Sabio. Sus meditaciones,para explicar científicamente el hecho bíblicode la batalla de Gabaón, donde Josué invocó aDios para detener el Sol y tener más tiempopara obtener la victoria, así como el aconteci-miento similar de Fernando III, el Santo, implo-rando a la "Virgen de las Batallas" "¡Señora,detén tu día!", en cuyo recordatorio se erigió untemplo cerca de Sevilla, con la advocaciónNuestra Señora de Tentudía, formaron, tam-bién, parte de la polémica con el Cardenal. ¿Norecuerda en gran parte y, salvando las distan-cias y el desenlace, el caso de otro humanistaespañol, Miguel Servet? ¿Y no está en la líneadel sufrido por otro gran humanista español,coetáneo de D. Gabriel, Salvador de Madariaga(fallecido en 1978), liberal antiespañol, para lasderechas y burgués elitista, para las izquierdasy, en realidad, europeísta ilustrado, segúnCárcel, anatemizado por los bolivarianos cuan-do publicó su biografía de Simón Bolívar,según cuenta Fernández-Armesto?

El socratismo y la independencia política deD. Gabriel están presentes en sus obras y en susactividades profesionales y literarias, como labiografía de Juan Muñoz Peralta, vigilado yperseguido por la Inquisición de Sevilla, ocomo la de Federico Rubio (1949) en su discur-so de Ingreso en la Real Academia titulado"Ideario y grandeza de D. Federico Rubio",brillante cirujano de Cádiz, revolucionario polí-tico, republicano y anticlerical, de finales deXIX, precursor de D. Gabriel en la fundación deun Instituto de Terapéutica, el de TerapéuticaOperatoria, en 1880, en el Hospital de laPrincesa, dedicado a la enseñanza de las espe-cialidades quirúrgicas. O, como ProfesorAdjunto, colaborando en la cátedra deFarmacología con Muñoz Rivero, el primeralcalde republicano de Sevilla, en 1931. O bien,como destacó el Prof. Francisco Guerra Pérez,

catedrático de Historia de la Medicina, en sudiscurso homenaje de la Sesión necrológicadedicada a D. Gabriel en la Real Academia deMedicina, en 1983, en sus cartas con FidelFernández, publicadas en 1943, discutiendo losorígenes del nacionalismo andaluz. O, asimis-mo, en su enfrentamiento con las autoridadesciviles y militares de Sevilla, en 1950, paradefender, con firmeza, la decisión de la RealAcademia Sevillana de nombrar académicocorrespondiente a un exiliado republicano.

Y que decir de su veneración por Hernando,el gran liberal del XX. Retrocedo al "Galileo y laCiencia", al que Marañón denominó "un oasisdelicioso en el desierto de tantos libros apresurados,egoístas y de visión estrecha", sólo para señalaralgo que ha pasado desapercibido para losestudiosos de la historia médica: D. Gabrielhace una juiciosa deducción y atribuye al granpensador renacentista la paternidad de lainyección endovenosa.

La última lección de D. Gabriel fue socráticapura, salvando las distancias entre las muydiferentes causas del fin de ambos.

Sócrates, mientras le llegaba la lenta muertedel veneno, descrita por Platón en el "Fedón",estaba rodeado de sus discípulos, dialogandocon ellos y, usando de la ironía, presente siem-pre en su método, dijo a uno de ellos, que selamentaba de verle morir inocente, ¿preferiríasverme morir siendo culpable?.

D. Gabriel, rodeado de discípulos e hijos, fuefiel hasta el final a su vocación humanista y seaplicó, a sí mismo, el pensamiento socráticocontenido en la "teoría de las virtudes especiales"del gran filósofo griego, que fuera su norma deconducta siempre:

"La fortaleza es la apreciación de los males apa-rentes, que no debemos temer, como la enfermedad yla muerte, y de los verdaderos males, que debemosevitar, como la ingratitud y la envidia. La justiciaconsiste en saber los que es lícito hacer u omitir,según las leyes divinas o humanas".

En la anagnórisis de la personalidad irrepeti-ble de mi maestro, se podrían repetir palabrasde otro clásico, Píndaro, para concluir, con jus-tedad, su semblanza:

Feliz el mortal que, al llegar a los negrosconfines de la vida, lega a sus hijos una buenafama de sí mismo, que es el más precioso delos bienes. Su muerte es un dulce sueño.



D. Gabriel,rodeado dediscípulos ehijos, fue fielhasta el finala su vocaciónhumanista yse aplicó, a símismo, elpensamientosocrático contenido enla "teoría delas virtudesespeciales"


EL FÁRMACO Y LA PALABRACoordinado por Antonio García García

Estimado Director:Soy farmacólogo clínico de formación, pero

hace ya más de diez años que abandoné el ejer-cicio de la medicina para dedicarme profesio-nalmente al estudio y el cultivo del lenguajemédico. En la actualidad, entre otras cosas,dirijo la publicación electrónica Panace@:Boletín de Medicina y Traducción (www.med-trad.org/panacea.html), primera dedicada deforma monográfica al lenguaje especializadode la medicina.

Es fácil imaginar, pues, el agrado con que leíel artículo "El fármaco y la palabra" de AntonioGarcía1, que inauguraba la sección del mismonombre en el número de septiembre deActualidad en Farmacología y Terapéutica, yme trajo a la memoria otro artículo anteriorque, con el título de "Guidelines", publicó elmismo autor en Jano hace casi tres años2.

La iniciativa "El fármaco y la palabra" es estu-penda, desde luego, y digna de todo elogio.Ahora bien, he leído atentamente las tres pri-meras entregas publicadas -en los números deseptiembre del 2003, diciembre del 2003 ymarzo del 2004-, y me preocupa el riesgo deque los cuatro gatos que en farmacología nosinteresamos por el uso correcto del lenguaje ybuscamos poner coto a la invasión de anglicis-mos estemos transmitiendo a nuestros colegasmensajes divergentes y, en ocasiones, antagóni-cos incluso.

Para evitarlo, me permito apuntar aActualidad en Farmacología y Terapéutica la posi-bilidad de crear un pequeño comité asesor determinología encargado de repasar las nuevasincorporaciones a la lista de sugerencias de "Elfármaco y la palabra" antes de su publicacióndefinitiva. Una sección como ésta sólo podrátener algún éxito si los lectores se convencen deque las recomendaciones ofrecidas son fiablesal ciento por ciento. Si, por el contrario, en unalista sí y en otra también se deslizan erratas

graves, errores de concepto y patinazos debulto, es lógico que los lectores terminen pordesconfiar de todas las sugerencias terminoló-gicas y hagan caso omiso de ellas.

En las tres primeras entregas de "El fármacoy la palabra" se han escapado, a mi modo dever, algunos errores graves que un comité ase-sor hubiera podido detectar rápidamente.Comentaré sólo algunos a modo de ejemplo:

1. Citocinas y demás familiaNo fue fácil convencer a la principal casa edi-

torial española de revistas médicas, Doyma, deque diera preferencia en sus publicaciones a lasformas terminadas en "-cina", frente a lasangloides "-quina" y "-kina". En el año 2001, yen respuesta a una consulta planteada por elComité de Redacción de la revista MedicinaClínica3, expuse ya con detalle los motivos quejustificaban tal preferencia, y a dicha publica-ción remito al lector interesado. Entre farmacó-logos, sin embargo, no estaría de más recordarel riesgo grave de confusión que tendríamos enespañol si, siguiendo las recomendaciones dela primera entrega de "El fármaco y la palabra",tradujésemos por "quinina" tanto el inglés kinincomo el inglés quinine.

Cierto es que Baños y Guardiola4 se encarga-ron rápidamente de poner las cosas en su sitio,pero es una lástima que "El fármaco y la pala-bra" pierda eficacia cuando en un número reco-mienda una cosa y en el siguiente recomiendatodo lo contrario. Lo escrito, además, escritoqueda, y muchos internautas seguirán llegan-do, a través de Google u otros buscadores, a lapágina 83 del volumen 1 de Actualidad enFarmacología y Terapéutica, donde, aún hoy, sesigue afirmando que "citoquinas" es correcto y"citocinas" es incorrecto, cuando la mayor partede los especialistas del lenguaje médico opinanjustamente lo contrario.

Buenas palabras para "El fármaco y la palabra"

Fernando A. NavarroFarmacólogo clínico y tra-ductor médico. Cabrerizos(Salamanca).

Comité Asesor:Jesús Florez BeledoFernando A. NavarroJosep E. Baños

Correspondencia de lasección:Antonio G. GarcíaInstituto Teófilo Hernando.Facultad de Medicina,UAM.Avda. Arzobspo Morcillo 4.28029 Madridcorreo-e: [email protected]

Fernando A. Navarro

EL FÁRMACO Y LA PALABRA


2. AleatorizarResulta cuanto menos chocante leer, en la

segunda entrega de la serie, que "aleatorizadono existe, pues tampoco existe aleatorizar"5. Yello sólo, según parece, porque tales términosno están recogidos en el Diccionario de la RealAcademia Española (DRAE)6.

Como he comentado en otra parte7, es real-mente llamativa la tendencia de los médicosespañoles a admitir como único criterio válidopara su lenguaje especializado -que cuenta conveinticinco siglos de historia a sus espaldas- lasdecisiones de la Real Academia Española.

En el caso que nos ocupa, parece no conce-dérsele la mínima importancia al uso: una bús-queda efectuada en Google, por ejemplo, ofre-cía a finales de abril más de 16.000 páginas enespañol con "aleatorizar" o alguno de sus deri-vados. Es cierto, sí, que estos vocablos no estánrecogidos en diccionarios generales como elDRAE o el Moliner; pero es que no pareceadmisible que un médico especialista se limitea buscar los tecnicismos de su especialidad endiccionarios generales. No es difícil documen-tar el verbo "aleatorizar" (o el sustantivo "alea-torización") en obras lexicográficas de nuestraespecialidad; sin necesidad de rebuscar mucho,encuentro, sólo en las estanterías de mi despa-cho, más de una docena de obras que reco-miendan su uso como alternativa española váli-da para evitar el anglicismo "randomizar"8-20.¿Sólo existe lo que aparece en los diccionariosgenerales? ¿Qué tienen de malo los dicciona-rios y glosarios especializados?

Pero es que, además, parece olvidarse asimis-mo el hecho, crucial, de que "aleatorizar" estácorrectamente formado por un mecanismo neo-lógico de sufijación verbal muy utilizado en elespañol médico (p.ej.: pasteurizar, heparinizar,liofilizar, curarizar, hospitalizar, digitalizar,feminizar, inmovilizar, polarizar, etc.), y quetanto el adjetivo "aleatorio" como el sufijo ver-bal " izar" sí aparecen registrados en el diccio-nario académico. Al fin y al cabo, tampocoestán en el DRAE palabras como "cansadísimo"(pero sí "cansado" e "-ísimo"), "librito" (pero sí"libro" e "-ito") ni "duodenectomía" (pero sí"duodeno" y "-ectomía"), y no por eso dudanadie de su existencia. La restricción del len-guaje médico a los límites estrictos del diccio-nario académico supondría tal empobrecimien-to de nuestro lenguaje especializado que impo-sibilitaría de todo punto la comunicación cien-tífica en español: no están admitidos por la RealAcademia Española -ni tienen por qué estarlo-,vocablos tan frecuentes en medicina como"profármaco", "feromona", "osteoblasto", "cáp-side", "tuberculostático", "pinocitosis", "olécra-non", "ferropenia", "epoetina", "salpingitis",

"virión" u "osteosarcoma". De hecho, la últimaedición del diccionario académico6 contieneaproximadamente 85.000 entradas, mientrasque el vocabulario médico actual debe de ron-dar, calculo, el medio millón de unidades léxi-cas.

3. Grave, fármaco y tolerabilidadComo saben bien los traductores médicos, la

traducción al español del inglés “severe” escompleja21, demasiado compleja como parareducirla a una recomendación simplista deltipo de "grave sí, severo no". No cabe duda deque "grave" traduce bien el sentido del inglésen expresiones como severe leukemia, pero esasolución no nos sirve para otros muchos casos,como severe rash, severe dyspnea o severe nausea(¿cómo podrían ser graves unas náuseas?), nitampoco para la distinción, muy frecuente eninvestigación farmacológica, entre “seriousadverse event” y “severe adverse event” (no pode-mos traducir ambos adjetivos ingleses por'grave').

Puede entenderse mejor lo que quiero decir,me parece, con ejemplos reales, como los sieteque reproduzco a continuación. Todos ellospueden resolverse perfectamente en españolsin necesidad de recurrir ni al anglicismo 'seve-ro' ni a la traducción acrítica por 'grave':

a) Itching is more severe at night in scabies (en lasarna, el prurito es más intenso por la noche);b) A total of 358 women suffering from severe breastcancer were included in the study (se incluyó en elestudio a 358 mujeres con cáncer de mamaavanzado).c) My daughter sustained a severe blow on herelbow (mi hija recibió un fuerte golpe en elcodo).d) Have you ever had a severe disease? (¿ha tenidousted alguna vez una enfermedad importan-te?).e) Polyuria is usually accompanied by severe thirst(la poliuria suele acompañarse de polidipsia).f) He had a severe loss of blood (perdió mucha san-gre; tuvo una fuerte hemorragia).g) There is a severe food shortage (hay gran esca-sez de alimentos).

Algo parecido cabe decir en relación con "fár-maco sí, droga no". Por un lado, "droga" es tra-ducción correcta del inglés drug en el campo delas toxicomanías; pero es que, además, la pala-bra inglesa drug puede ser también "medica-mento", además de "fármaco". Sé que la mayo-ría de los médicos (y, por supuesto, también lapoblación general) emplean los vocablos "fár-maco" y "medicamento" como si fueran sinóni-mos, pero sería de desear que al menos los far-

EL FÁRMACO Y LA PALABRA


macólogos distinguieran claramente entre "fár-maco", como principio activo, y "medicamen-to", como producto farmacéutico.

Y problemas parecidos plantea la recomenda-ción simplista "tolerabilidad sí, tolerancia no".En mi opinión, "tolerancia" es correcto comotraducción del inglés tolerance en referencia alfenómeno, bien conocido en farmacología, dedisminución gradual del efecto de una sustan-cia tras su administración repetida, de tal modoque es preciso aumentar la dosis para obtenerun efecto como el inicial. Pero no lo es, porsupuesto, como traducción del inglés toleranceen referencia a la capacidad de un fármaco paraser tolerado (es decir, la "tolerabilidad", comoinversa de la toxicidad).

4. Lista de abreviaturasEn las dos listas de abreviaturas publicadas

hasta la fecha22,23, todas las abreviaciones seescriben sin puntos, cuando la mayor parte delos manuales de estilo recomiendan escribir sinpunto sólo las siglas corrientes (p. ej.: "AEM") ylos símbolos (p. ej.: "mg"), pero no las abrevia-turas (p. ej.: "i.v.", "s.c.") ni los plurales porduplicación de siglas formadas a partir de dosiniciales (p. ej.: "EE.CC.", igual que escribimos"CC.OO." o "EE.UU."; esta última, por cierto,escrita con puntos en la misma lista dentro dela definición de "FDA", con lo que la incoheren-cia resalta más aún).

En el caso de "mg", además, el nombre correc-to de esta unidad es "miligramo", voz llana, yno "milígramo" (igual que decimos "kilogramo"y no "kilógramo", o "microgramo" y no "micró-gramo"). Sé bien, por supuesto, que la acentua-ción esdrújula "milígramo" es un error muy fre-cuente entre médicos -tal vez por influencia de"milímetro"-, pero ello no obsta para que resul-te perjudicada la credibilidad de la sección "Elfármaco y la palabra", con el consiguiente ries-

go de generar desconfianza entre los lectores.En la segunda lista de abreviaturas22, por últi-

mo, se incluye "cc" como símbolo recomendadopara el centímetro cúbico, cuando según lasnormas del Sistema Internacional de Unidadesdebe ser "cm3".

* * *En resumen, felicito a la dirección de

Actualidad en Farmacología y Terapéutica por suiniciativa de abrir en la revista un rincón dedi-cado al lenguaje médico, pero reitero mi conse-jo de nombrar un pequeño grupo asesor de suconfianza que eche un vistazo a las nuevasrecomendaciones antes de su publicación en larevista. Ésta, de hecho, cuenta ya con un comi-té asesor integrado por más de un centenar defarmacólogos y otros especialistas médicos. Nodebería revestir especial dificultad, me parece,encontrar entre ellos quien posea experiencia yconocimiento de los problemas que plantean laredacción científica en español y el lenguajeespecializado de la medicina.

Porque, como he escrito recientemente: "Enlos dos últimos decenios […] hemos asistido ala incorporación generalizada de asesores espe-cializados en metodología estadística a las prin-cipales revistas médicas de todo el mundo,como consecuencia natural de la complejidadcreciente de los métodos estadísticos utilizadosen investigación biologicomédica; y parece lle-gada ya la hora de que se haga igual con el len-guaje especializado, de complejidad indudable.Son aún minoría las revistas médicas en espa-ñol que cuentan en su consejo de asesores cien-tíficos con un especialista en lenguaje médico,pero habrá de darse este paso si queremos que,de aquí a unos años, la calidad de nuestraspublicaciones especializadas no siga desmere-ciendo en comparación con las publicacionesen inglés."7

1. 1. García García A. El fármaco y la palabra. ActualFarmacol Terap 2003; 1: 81-83.

2. García García A. "Guidelines". Jano 2001; 61: 984.3. Navarro FA. ¿Citocinas, citoquinas o citokinas? Med

Clín (Barc) 2001; 116: 316-318.4. Baños JE, Guardiola E. Citocina o citoquina, ¿cuál es

la mejor traducción? Actual Farmacol Terap 2003; 1:163-164.

5. García García A. ¿Randomizar o aleatorizar? [notadel director] Actual Farmacol Terap 2003; 1: 163.

6. Real Academia Española. Diccionario de la lengua espa-ñola (22.ª edición). Madrid: Espasa-Calpe, 2001.

7. Navarro FA, Fuentes Arderiu X, Filgueira MC. Los bisfos-fonatos, más allá de la RAE. Rev Esp Enf Metab Óseas (enimprenta).

8. Sierra Bravo R. Diccionario práctico de estadística.Madrid: Paraninfo, 1991.

9. Medicina Clínica. Manual de estilo para publicacionesbiomédicas. Barcelona: Doyma, 1993.

10. Tapia Granados J, Díez Roux AV, Nieto FJ: GLOEPI:glosario inglés-español de términos de epidemiolo-

gía y estadística sanitaria. Bol Ofic Sanit Panam 1994;117: 239-257.

11. Puerta López-Cózar JL, Mauri Más A. Manual parala redacción, traducción y publicación de textosmédicos. Barcelona: Masson, 1995.

12. Navarro FA, Demarta N, Farina JC, Geri JP, GasserM, Köhler M. Glossary of basic medical Statistics (E-F-D-I-S). Lebende Sprachen 1997; 42: 177-181; 1998; 43:30-37 y 80-87.

13 .Bégaud B, Martín Arias LH. Diccionario de farmacoe-pidemiología. Barcelona: Masson, 1997.

14. Baños JE, Brotons C, Farré M. Glosario de investiga-ción clínica y epidemiología. Monografías Dr. AntonioEsteve, n.º 23. Barcelona: Fundación Dr. AntonioEsteve, 1998.

15. Arias TD. Glosario de medicamentos: desarrollo, evalua-ción y uso. Washington: OPS, 1999.

16. Navarro FA. Diccionario crítico de dudas inglés-españolde medicina. Madrid: McGraw-Hill, 2000.

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Nieto y M. Comamala Lana). Monografías DrAntonio Esteve n.º 27. Barcelona: Fundación DrAntonio Esteve, 2000.

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19. Sacristán JA, coord. Glosario de términos fre-cuentes usados en farmacoeconomía. www.far-macoeconomia.com/Glosarios/GLespanol.htm

20. Orellana M. Glosario internacional para el traductor.Santiago de Chile: Universitaria, 2003.

21. Navarro FA. 'Severe': el debate de nunca acabar. Apuntes2004; 12(1): 16-18. www.spansig-apuntes.org/Translation/Index.html

22. Anónimo. Abreviaturas más usadas. Actual FarmacolTerap 2003; 1: 165.

23. Anónimo. Abreviaturas más usadas. Actual FarmacolTerap 2004; 2: 36.

BIBLIOGRAFÍA


En esta sección iremos recogiendo paulatina-mente la forma que consideramos más correctade escribir los términos médicos, a fin de mante-ner los textos de AFT libres de anglicismos inne-cesarios. También intentaremos unificar criteriossobre los nombres de los fármacos, acogiéndonosa las normas sugeridas por la Dirección Generalde Farmacia del Ministerio de Sanidad y

Consumo. Envíenos sus sugerencias. El lenguajeestá vivo y, por tanto, es cambiante. A continua-ción damos una lista de términos, que iremosengrasando en futuros números de AFT, queconsideramos correctos en base a las opinionesvertidas en artículos publicados en esta seccióncon anterioridad y contando con nuestro ComitéAsesor (en paréntesis, acepciones incorrectas).

- ADN- Aleatorio- Aleatorizar- Bradicinina (bradiquinina)- Citocina (citoquina)- Fármaco (en principio activo)- Interleucina (interleuquina, interleukina)

- Investigación extramuros (outsurcing)- Medicamento (producto farmacéutico)- Tolerancia (disminución del efecto con la

administración de dosis repetidas)- Tolerabilidad (capacidad de un fármaco

para ser tolerado)

Diccionario de términos farmacológicos y médicos

- AEM: Agencia Española del Medicamento- BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio- cm3: centímetro cúbico ó mililitro- EMEA: “European Medicines EvaluationAgency” (Agencia Europea del Medicamento)- FDA: “Food and Drug Administration”(Agencia gubernamental que regula losmedicamentos en EE.UU.- iv: intravenoso- d: día- EE.CC.: Ensayos Clínicos

- g: gramo- i.m.: intramuscular- mg: miligramo- mm: milímetro- min: minuto- 0/0: por cien- 0/00: por mil- s: segundo- s.c.: subcutáneo- µg: microgramo

Abreviaturas más usadas

a) Itching is more severe at night in scabies (enla sarna, el prurito es más intenso por lanoche);

b) A total of 358 women suffering from severebreast cancer were included in the study (seincluyó en el estudio a 358 mujeres concáncer de mama avanzado).

c) My daughter sustained a severe blow on herelbow (mi hija recibió un fuerte golpe en elcodo).

d) Have you ever had a severe disease? (¿ha teni-do usted alguna vez una enfermedadimportante?).

e) Polyuria is usually accompanied by severethirst (la poliuria suele acompañarse depolidipsia).

f) He had a severe loss of blood (perdió muchasangre; tuvo una fuerte hemorragia).

g) There is a severe food shortage (hay granescasez de alimentos).

Algunas acepciones en español de la controvertidapalabra inglesa “severe”

Nota: Agradezco pro-fundamente el excelenteartículo del Dr.Fernando A. Navarro,Buenas palabras para“El fármaco y la pala-bra” y también que hayaaceptado formar partedel Comité Asesor que élmismo sugiere para estasección. Me he tomadola libertad de incluir enese Comité a los lectoresde AFT que han contri-buido con sus aportacio-nes a dinamizar “El fár-maco y la palabra”, pro-fesores Jesús Flórez yJosep E. Baños. Esperoque acepten esta “espe-rada” colaboración. Ellenguaje está vivo yestoy seguro que escu-charemos opiniones muycontrovertidas y conenjundia. Envíennos lassuyas.

Antonio García GarcíaDirector


Desde que en la década de los 50 y 60 se hizopatente que las concentraciones elevadas decolesterol constituyen el riesgo más impor-tante para desarrollar enfermedades cardio-vasculares, los laboratorios farmacéuticosse lanzaron a la busca y captura de fárma-cos que redujeran el colesterol plasmático.Una estrategia fue reducir la biosíntesis decolesterol inhibiendo una enzima limitante,la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa. Aquí, describimos la histo-ria del descubrimiento de la lovastatina, elprimer inhibidor de la HMG-CoA reductasay otros fármacos relacionados. Gracias aellos, la farmacología hoy en día, ha conse-guido reducir extraordinariamente la mor-bilidad y mortalidad asociadas a la enfer-medad cardiovascular.

En sus inicios, la búsqueda de un fármacocapaz de reducir las concentraciones plasmá-ticas de colesterol transcurrió por sendasinfructuosas. El triparanal, que inhibía unaetapa final de la ruta de síntesis del colesterol,fue comercializado a mediados de los años60. Sin embargo, tuvo que ser retirado delmercado poco tiempo después por inducir eldesarrollo de cataratas y otros efectos adver-sos cutáneos. Estos efectos adversos indesea-dos se debían a la acumulación de desmote-rol, el sustrato de la enzima inhibida.

En los años 70, el microbiólogo japonés AkiroEndo, mientras buscaba agentes antimicrobia-nos, casualmente, descubrió en un caldo de fer-mentación de Penicillium citrinum, una sustan-cia capaz de inhibir la HMG-CoA reductasa. Apesar de no ser útil como agente antimicrobia-no, esta sustancia, la compactina, no pasó des-apercibida por Endo y otros colaboradores, porsus potenciales propiedades hipolipemiantes.A diferencia del triparanal, el sustrato, el hidro-ximetilglutarato, es soluble en agua y hay rutasmetabólicas alternativas para su degradación,por lo que no había peligro de acumulación deprecursores potencialmente tóxicos. La com-pactina fue capaz de reducir el colesterol plas-mático en modelos animales y en pacientes conhipercolesterolemia familiar heterozigótica.

En 1978, Albets Chen y cols., de LaboratoriosMerck Sharp and Dohme (MSD), encontraronotro potente inhibidor de la HMG-CoA reduc-tasa en el caldo de fermentación de Aspergillusterreus, lo denominaron mevinolina, pero sunombre oficial y por el que es conocido es el delovastatina; era capaz de reducir eficazmentelos niveles de LDL en voluntarios sanos sininducir efectos adversos. Sin embargo, estaprometedora carrera de las estatinas, fue inte-rrumpida cuando las pruebas clínicas que sedesarrollaban con compactina fueron suspen-didas por razones que no se hicieron públicas

Las estatinas: ¿la nueva aspirina del futuro?

CULTURA Y FÁRMACOS

Eva Alés y EsperanzaAriasInstituto Teófilo HernandoFacultad de Medicina ,Universidad Autónoma deMadrid.

Correspondencia:Esperanza AriasInstituto Teófilo Hernando.Facultad de Medicina, UAMAvda. Arzobispo Morcillo 428029 MadridC.e.: [email protected]

Eva Alés y Esperanza AriasLa peculiar historia de las estatinas se asemeja a la biografía de otros muchos medi-camentos que hoy están en el mercado y que han sido redescubiertos con el tiempo. Un fármaco para la presión arterial elevada que favorece el crecimiento capilar (mino-xidil); unos antibióticos (las tetraciclinas) que, además, tienen efectos beneficiosos enla artritis reumatoide; y la estrella, aspirina, un producto contra el dolor que reducela inflamación, el riesgo de infarto y, probablemente, disminuya el riesgo de padecerciertos tipos de cáncer. Como bien recordaba a "The Washington Post", Carl J. Vaughan,de la Weill Medical School of Cornell University (EEUU): "La farmacología está llena dehallazgos inesperados, incluso en fases tardías en la vida de un medicamento".

CULTURA Y FÁRMACOS


pero que parecían implicar problemas graves de toxici-dad animal. Los Laboratorios MSD, debido a la gransemejanza estructural entre compactina y lovastatina,decidieron suspender igualmente los estudios clínicoscon lovastatina. Fue después de que los estudios adi-cionales de seguridad animal demostraran que noexistía el tipo de toxicidad asociada a la compactina,cuando se decidió en 1983 reiniciar el programa dedesarrollo clínico. Tras largo y tendido debate, sedecidió empezar de forma cautelar, con pacientes conalto riesgo de infarto de miocardio. Aún se temía queestudios clínicos con mayor número de pacientes, cró-nicamente tratados, pudieran revelar un perfil pocoseguro y limitar así su uso a unos pocos pacientes conmuy alto riesgo; es lo que se conoce como fármacohuérfano, es decir, un agente útil para enfermedadesraras, con un potencial comercial muy escaso. ¡Quéequivocados estaban!. Los estudios con lovastatinademostraron una profunda reducción del colesterol-LDL y un pequeño incremento de colesterol-HDL; latolerabilidad era excelente. El 31 de agosto de 1987 laFDA aprobó el nuevo fármaco. Hasta entonces (1987)el armamentario terapéutico para disminuir (sólo dis-cretamente) los niveles lipídicos consistían esencial-mente en cambios dietéticos, secuestradores de ácidosgrasos, ácido nicotínico, fibratos y probucol. Cuandola lovastatina estuvo disponible, se consiguió por pri-mera vez, reducir considerablemente el colesterolplasmático. Fue ampliamente aceptada por médicos ypacientes y de considerarse un "fármaco huérfano"pasó a revolucionar el tratamiento de la hipercoleste-rolemia alcanzando el millardo de dólares de ventaanuales. Sin embargo, fue necesario un gran esfuerzoen estudios clínicos a largo plazo, y otros estudiosespecializados a más corto plazo para establecer laseguridad de las estatinas, no solo de la lovastatinasino también otras de nueva generación tipo simvas-tatina, pravastatina y fluvastatina. Debemos resaltarlos estudios toxicológicos en animales, requeridospara descartar la aparición de cataratas, así como deriesgo de cáncer y alteraciones del sueño.

Otra ironía de la historia es que el único efecto adver-so importante de estos fármacos, la miopatía o en suforma más severa, la rabdiomiolisis, no se encuentraentre la plétora de anormalidades detectadas en losestudios de seguridad animal. El riesgo se incrementacon la administración de otros fármacos, particular-mente gemfibrozilo. Además, como las estatinas sonsustrato para el citocromo P450, el riesgo de miopatía seincrementa con la administración de potentes inhibido-res de esta enzima. A pesar de todo, el riesgo de miopa-tías con estatinas suele ser un efecto adverso raro.

Por otra parte, en 1989 las estatinas no eran conside-radas por todos fármacos realmente útiles. Esto eradebido a la controversia del colesterol. Que las estatinasreducían los niveles de colesterol era un hecho probado,sin embargo y a pesar de que se demostró que los acci-dentes cardiovasculares se reducían, los detractoresinferían que los estudios hasta la fecha indicaban que la

supervivencia no mejoraba, ya que las discretasreducciones en muertes por enfermedad cardiovascu-lar eran compensados por un aparente incremento enmortalidad no cardiaca, incluyendo cáncer y muertesviolentas. Continuaron los estudios clínicos, hasta de5 años de duración y con un elevado número depacientes, y se demostró sin género de dudas que lasestatinas no sólo reducían el riesgo de accidentes car-diovasculares, sino que reducían un 30% la mortali-dad, sin incrementar la mortalidad no cardiovascularo el cáncer.

La controvertida historia de las estatinas parece notener fin. Recientemente, en el 2001, la cerivastatina, laúltima estatina que se lanzó al mercado, fue suspen-dida por el elevado riesgo de rabdiomiolisis que gene-raba, produciendo 50 casos que fueron mortales.Aunque las agencias reguladoras han insistido en queeste grave efecto miotóxico es específico de la cerivas-tatina, lo cierto es que la prescripción médica de lasestatinas ha disminuido en el 2002 considerablemente.

El futuro de las estatinas está por escribir. Enmuchos países, las primeras estatinas, lovastatina ysimvastatina, son ahora productos genéricos. Algunaspodrían estar disponibles sin receta médica a bajasdosis en EEUU, Gran Bretaña y otros países en unfuturo cercano, como medida preventiva en personassin enfermedad vascular aterosclerótica o diabetes,pero con riesgo moderado de accidentes cardiovascu-lares debido a hipercolesterolemia. Por último, en loscírculos más fronterizos de la farmacología, las estati-nas son ahora una puerta abierta al tratamiento deotras patologías.

Por ejemplo, en cerebro, además de disminuir lamortalidad por accidentes cerebrovasculares, un tra-bajo publicado en la revista Archives of Neurology,demostró una menor prevalencia y una reducción enla progresión de la enfermedad entre los pacientes deAlzheimer que consumían estatinas, en comparacióncon los que no incluían este fármaco en su tratamien-to. En el último Congreso Mundial de Alzheimer, sepresentó un estudio que constata que los nuevos hipo-lipemiantes reducen la formación de placas amiloide-as en cerebros de rata.

Por otra parte, se han publicado dos trabajos en larevista JAMA, en los que se asociaban las estatinascon un menor riesgo de fracturas de cadera en perso-nas mayores de 65 años. Se apuntó la posibilidad deque estos fármacos favorecieran la formación demasa ósea, si bien, estudios posteriores no han con-firmado estos efectos.

También se especula sobre sus posibles beneficiosen procesos cancerígenos; las estatinas promueven laapoptosis en algunos tipos de células tumorales.

Todos estos resultados son preliminares, peroresultan esperanzadores; y si ya las estatinas estabanentre los diez primeros de los fármacos más vendi-dos, seguro que en el futuro, las evidencias científicasde sus bondades, las mantendrán en la cima daránmucho que hablar.


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Congresos26-29 de Septiembre 2004

XXVI Congreso de la Sociedad Española deFarmacología, SALAMANCA

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18-21 de Septiembre, 2004

International conference Life Sciences '04, NovaGorica, Slovenia

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3-5 de Octubre, 2004

American College of Clinical Pharmacology (ACCP)33rd Annual Meeting. Phoenix, AZ, USA

http://www.accp1.org/

26-30 de Septiembre 2004

2nd James Black Conference: New Targets in Painand Inflammation

http://www.bps.ac.uk/BPS.html

12-15 de Octubre 2004

II Congreso Internacional de Farmacología yTerapéuticaV Congreso de la Sociedad Cubana de Farmacología,Ciudad de la Habana, Cuba

13-15 Septiembre 2004

BALR Summer Meeting: Biological Endpoints toAssess Pulmonary and Cardiopulmonary DamageLeicester, UK

, http://www.bps.ac.uk/BPS.html

1-6 de Agosto 2004

VII World Conference of Clinical Pharmacology andTherapeutics 2004, Brisbane, Australia.

http://www.cpt2004.com

8-11 de Julio de 2004

7th International Symposium on Chelating Agents inBiomedicine,Toxicology and Therapeutics Pilsen,Czech Republic.

http://www.conference.cz/chelators/

14-17 de Julio de 2004

EPHAR 2004 European Federation ofPharmacological Societies Porto, Portugal.

http://www.ff.up.pt/spf/ephar2004/index2.html

22-25 de Agosto de 2004

Congrès 2004 de la Société Internationale dePharmacoépidémiologie. Bordeaux.

http://www.pharmacoepi.org/4-8 de Septiembre de 2004

14th European Respiratory Society Annual Congress.Glasgow, Scotland.

http://www.ersnet.org/2/9/9_1.asp

9-10 de Septiembre de 2004

BPS Autumn Joint Meeting with the British ToxicologySociety. University of Liverpool."Adverse Reactions to Drugs and Chemicals: Studiesfrom Molecules to Man"

http://www.ioc.fiocruz.br/nitricoxide2004/

18-22 de Julio, 2004

BioScience2004: From Molecules to OrganismsSECC Glasgow, UK.

http://www.bioscience2004.org/

17-23 de Julio 2004

New molecular strategies to treat neurodegenerativediseases. Ofir, Esposende, Portugal.

http://www.nesu.mphy.lu.se/projects_events/ofir.html

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Más información en la web de la SociedadEspañola de Farmacología: http://www.socesfar.com


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NACIONAL DE SALUD

(5-9 julio)

Patrocinador: Fundación Abbott

Directores: JUAN TAMARGO MENÉNDEZCatedrático de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense

JOSÉ ROMERO VIVASDirector de la Fundación para la InvestigaciónBiomédica Hospital Clínico San Carlos Madrid

FEDERICO PLAZA PIÑOLDirector de la Fundación Abbott

Secretario: JULIO ÁNGEL MAYOL MARTÍNEZServicio de Cirugía General y del AparatoDigestivo I. Hospital Clínico San Carlos, Madrid

Más información: http://www.ucm.es/info/cv/

22-24 de Septiembre de 2004

V Curso de Análisis de datos y Técnicas estadísticasen ciencias experimentales. Universidad de Salamanca.

http://simfit.usal.es/

2004-2005

Máster en ECONOMÍA DE LA SALUD Y DEL MEDI-CAMENTODiploma de posgrado en FARMACOECONOMÍA (3ªedición).Diploma de posgrado en ECONOMÍA DE LA SALUD(2ª edición).

http://www.upf.es/idec/cast/postgraus/dfac/index.htm

Septiembre de 2004 a octubre de 2006

Máster en Epidemiología Aplicada de Campo (PEAC).ESCUELA NACIONAL DE SANIDAD, Instituto deSalud Carlos III. Madrid.

http://www.isciii.es/imagenes/ens/2004/masters/PEAC.htm

Septiembre 2004 a julio de 2005

Máster de Salud Pública Internacional (MSPI).ESCUELA NACIONAL DE SANIDAD, Instituto deSalud Carlos III. Madrid.

http://www.isciii.es/imagenes/ens/2004/masters/MSI.htm

Septiembre de 2004 al 22 de julio de 2005

Máster en Salud Pública (MSP). ESCUELA NACIO-NAL DE SANIDAD, Instituto de Salud Carlos III.Madrid.

http://www.isciii.es/imagenes/ens/2004/masters/MSP.htm


XXVI Congreso de la SEFCOMITÉ ORGANIZADORPresidente: Luis San Román del BarrioVicepresidente: Ricardo Tostado MenéndezSecretaria: Mª Luisa Martín CalvoVocales: Rosalía Carrón de la Calle, Alejandro EstellerPérez, Amadeu Gavaldá Monedero, Asunción MoránBenito, Ana Vega Ortiz de Urbina Angoso, Mª ConsueloSancho Sánchez, Mª Angeles Sevilla Toral.

COMITÉ CIENTÍFICOPresidente: Luis San Román del BarrioVicepresidente: Enrique Esquerro GómezSecretaria: Mª José Montero GómezVocales: Mª Isabel Cadavid Torres, José Pedro de la CruzCortés, Antonio García García, Jesús A. García Sevilla,Alfonso Velasco Martín, Matilde Sierra Vega, FranciscoZaragozá García, Antonio Zarzuelo Zurita.

SECRETARÍA CIENTÍFICADepartamento de Farmacología Facultad de FarmaciaCampus Miguel de Unamuno37007 Salamanca

SECRETARÍA TÉCNICA Y AGENCIA DE VIAJESAcción MédicaFernandez de la Hoz 61, Entreplanta,28003 MadridTef: 915360814. Fax 915360607Email: [email protected]

PROGRAMA CIENTÍFICO

DOMINGO, 26 de SEPTIEMBRE

17:00-18:00 h. Recogida de Documentación18:00-20:00 h. Visita Turística a la Ciudad20:00 h. Recepción en el Ayuntamiento

LUNES, 27 de SEPTIEMBRE

09.00-10.30 h. MESA REDONDAOXIDO NÍTRICO ALGO MÁS QUE UN VASODILATADORModerador: Dr. D. Juan Espulgues. Valencia

"EFECTO DEL ÓXIDO NÍTRICO: IMPLICACIONES EN LA TERA-PIA DEL CÁNCER"Dra. Dña. Maria Sol Quintero. Londres

"MODULACIÓN DE LA VIA GLUCOLÍTICA POR ÓXIDO NÍTRI-CO EN EL SISTEMA NERVIOSO"Dra. Dña. Angeles Almeida. Salamanca

"EL ÓXIDO NÍTRICO COMO MODULADOR DE LA MUERTECELULAR DURANTE LA REPERFUSIÓN MIOCÁRDICA"Dr. D. David García Dorado. Barcelona

10.30-11.00 h. CAFÉ

11.00-12.00 h. CONFERENCIA PLENARIADr. D. Salvador Moncada. Londres

12.00-12.30 h. INAUGURACIÓN

12.30-14.00 h. COMUNICACIONES ORALES(Sesiones I y II)

14.00-16.00 h. Almuerzo de Trabajo

16.00-17.30 h. MESA REDONDAINNOVACIÓN TERAPÉUTICA IModerador: Dr. D. Santiago Cuellar. Madrid

17.30-17.45 h. CAFÉ

17.45-19.30 h. MESA REDONDAINNOVACIÓN TERAPÉUTICA IIModerador: Dr. D. Santiago Cuellar. Madrid

MARTES, 28 de SEPTIEMBRE

09.00-10.30 h. MESA REDONDAPLANTEAMIENTOS ACTUALES EN EL TRATAMIENTO DELDOLORModerador: Dr. D. Clemente Muriel. Salamanca

"FACTORES TRÓFICOS Y REGULACIÓN DE LA PERCEPCIÓNDEL DOLOR"Dra. Dña. María Amor Hurlé González. Santander

"BASES GENÉTICA DEL DOLOR"Dr. D. Rogelio González Sarmiento. Salamanca

"COMBINACIÓN PARACETAMOL-TRAMADOL"Dr. D. Luis Miguel Torres Morera. Cádiz

10.30-11.00 h. CAFÉ

PROGRAMA PRELIMINAR

LA SEF INFORMA


11.00-12.00 h. CONFERENCIA PLENARIADr. D. Julio Cortijo. Valencia

12.00-13.30 h. COMUNICACIONES ORALES(Sesiones III y VI)


15.30-16.30 h. SESIÓN DE POSTERS

17.00-19.00 h. Salida de Autobuses para FiestaCampera

MIÉRCOLES, 29 de SEPTIEMBRE

09.00-10.30 h. MESA REDONDALA NATURALEZA: UNA FUENTE INAGOTABLE DE MEDICA-MENTOSModerador: Dr. D. Francisco Zaragozá. Alcalá deHenares

"ETNOFARMACOLOGÍA"Dr. D. Guy Balansard. Marsella

"LAS PLANTAS MEDICINALES Y LA INNOVACIÓN FARMA-COLÓGICA"Dra. Dña Lucinda Villaescusa Castillo. Alcalá deHenares

"FIBRA SOLUBLE Y PATOLOGÍA CARDIOVASCULAR" Dra. Dña. Rosa Solá. Reus

"MODULACIÓN DE LA ACTIVIDAD INFLAMATORIA DEANGIOTENSINA -II POR ALCALOIDES NATURALES Y SEMI-SINTÉTICOS"Dra. Dña Mª Jesús Sanz Ferrando. Valencia

10.30-10.45 h. CAFÉ

10.45-11.30 h. SESIÓN DE POSTERS

11.30-12.30 h. CONFERENCIA PLENARIADr. D. Jesús Frías Iniesta. Madrid

12.30-14.00 h. MESA REDONDAUNIVERSIDAD Y EMPRESA: TESIS, ANTÍTESIS, SÍNTESISModerador: Dr. D. Arturo Pérez Eslava.

INSPIRACIÓN O SUDOR: ¿QUÉ SE BUSCA EN UNA COLA-BORACIÓN?Dr. D. José Luis Díaz. Barcelona

EL ESTADO ACTUAL DE COLABORACIONES ENTRE LAUNIVERSIDAD E INDUSTRIA: UNA INCUBADORA PARASTART-UPS?Dra. Dña. Mabel Loza. Santiago de Compostela

LA IMPLANTACIÓN DE UNA EMPRESA DE BIOTECNOLO-GÍA COMO PASAR DE LA IDEA A SU EJECUCIÓN.Dra. Dña. Nuria Arroyo de Prada. Derio

BUSCANDO AL PEZ GORDO: COMO INTERESAR AL CAPI-TAL RIESGO EN TU INVESTIGACIÓN.Dra. Dña. Julia Winter. Barcelona


16.00-17.00 h. SESIÓN DE DISCUSIÓN DE POSTERS (I y II)

17.00-19.30 h. MESA REDONDALA DOCENCIA DE LA TERAPÉUTICA EN FARMACOLOGÍAModerador: Dra. Dña. Dolores Ivorra . Valencia

LA DOCENCIA DE LA TERAPÉUTICA EN LAS FACULTADESDE VETERINARIA: LA EXPERIENCIA DE LA UNIVERSITATAUTÒNOMA DE BARCELONA.Dra. Dña. Margarida Arboix. Barcelona

LA DOCENCIA DE LA TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA ENLAS FACULTADES DE MEDICINA: ¿FARMACOLOGÍA CLÍNI-CA O TERAPÉUTICA?Dra. Dña. Dolors Capellà . Barcelona

LA DOCENCIA DE LA TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA ENLAS FACULTADES DE FARMACIA: LA FARMACIA CLÍNICAY LA ATENCIÓN FARMACÉUTICA.Dra. Dña. Dolores Ivorra. Valencia

LA DOCENCIA DE LA TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA ENLAS FACULTADES DE ODONTOLOGÍA: ¿FARMACOLOGÍACLÍNICA O TERAPÉUTICA?Dra. Dña. Sílvia Sánchez. Barcelona

19.30-21.00 h. ASAMBLEA DE LA SOCIEDAD.ENTREGA DE PREMIOS

22.00 h. CENA DE CLAUSURA (Palacio Figueroa)


Basadas en las "normas uniformes para los originales enviadosa las revistas biomédicas", redactadas por el ComitéInternacional de Editores de Revistas Médicas.

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGIA Y TERAPEUTICA(AFT) es una revista de educación continuada que persigueinformar y formar a los profesionales del medicamento, sobrelos aspectos más actuales de la farmacoterapia. Por ello publi-ca solo artículos de revisión y actualización sobre los másvariados aspectos de las propiedades de los fármacos, siempreen el contexto de su aplicación en la profilaxis y terapéutica delas enfermedades humanas. La información y contenido desus distintas secciones se fundamentará en estudios serios yobjetivos y se apoyará siempre en el más completo rigor cien-tífico. Todas sus secciones se editarán en lengua castellana.Los trabajos deben ser inéditos y no estar en fase de publica-

ción, o haberse publicado, en ninguna otra revista. Se redacta-rán siguiendo las instrucciones a los autores que se describenmás abajo y se remitirán (original y dos copias) a:

Prof. Antonio García García. Instituto Teófilo Hernando.Departamento de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina.Universidad Autónoma de Madrid.Arzobispo Morcillo 4; 28029 Madrid.

Los manuscritos se acompañarán de una carta en la que seespecificará que el trabajo no ha sido publicado, ni está en fasede publicación, en ninguna otra revista.Los trabajos deben atenerse a las secciones de la revista, ajus-tarse en su confección a las normas dadas más abajo y redac-tarse en forma clara y concisa. Una vez aceptados, quedancomo propiedad de los editores y no podrán ser reimpresossin autorización de los mismos. Asimismo, los editores sereservan el derecho de realizar los cambios necesarios paraconseguir una mayor homogeneidad en lo referente a lacorrección, expresión y claridad idiomática de los mismos. Enlos trabajos sólo se utilizarán los nombres genéricos de los fár-macos, en minúsculas.La Redacción acusará recibo de los originales. En el plazo másbreve posible (entre uno y dos meses), comunicará a sus auto-res la aceptación o no del trabajo, la fecha aproximada de supublicación y la sugerencia de posibles modificaciones. La res-ponsabilidad del contenido de los trabajos recaerá exclusiva-mente sobre los autores que los firman.

Artículos originalesLos artículos con referencias al tratamiento de enfermedadesconcretas, harán énfasis en el tratamiento farmacológico, far-macocinética y pautas terapéuticas. Las referencias a la des-cripción de la enfermedad y a su diagnóstico deben ser míni-mas (una página inicial, a lo sumo); el protagonista debe ser elmedicamento y las alusiones a la enfermedad deben ser lasmínimas para poder razonar las distintas opciones terapéuticas.La extensión de los artículos no debe superar las 15 páginas amáquina, y unas 5 figuras o tablas. Constarán de las siguientessecciones:Portada: Contendrá el título del trabajo en letras mayúsculas,iniciales del nombre de cada autor seguidas del o de los ape-

llidos; departamento, servicio y centro en el que se ha realizado.Presentación: Consistirá en una corta frase de no más de ocholíneas mecanografiadas, distinta del resumen, que resaltará elinterés del trabajo e inducirá a su lectura. Se escribirá en hojaaparte.Texto: El texto del trabajo debe iniciarse en hoja aparte yredactarse siguiendo una secuencia lógica en hojas consecuti-vas. Se organizará con epígrafes y subtítulos que faciliten sulectura.Resumen: Se iniciará su redacción en hoja aparte y su exten-sión no será superior a las 200 palabras. Esta página debe ir alfinal, antes de la bibliografía.Bibliografía: Se citará en el texto mediante numeración corre-lativa, según el orden de aparición en el mismo. En la relaciónbibliográfica las referencias aparecerán, igualmente, con lanumeración correlativa, con el mismo orden de aparición queen el texto, SIN ALFABETIZAR. Las citas bibliográficas debenseleccionarse escrupulosamente (20 como máximo), sin que lanecesaria limitación (por razones de espacio) merme la calidady el rigor científico de los trabajos.Las referencias de artículos de revistas incluirán: apellidos einicial del nombre/s del autor o autores en su totalidad, título,publicación (sin abreviaturas), año, volumen, primera y últimapágina. Ejemplo:Baron, E.J.; Gates, J.W.: Primary plate identification of group Abeta-hemolytic streptococci utilizing a two-disk technique.Journal of Clinical Microbiology, 1979; 10: 80-84.Las referencias de libros incluirán: apellidos e inicial del nom-bre/s del autor o autores en su totalidad, título, editor/es la (silo hay), editorial, lugar y año de publicación y páginas.Ejemplo:Sabath, L.D.; Masten, J.M.: Análisis de los agentes antimicro-bianos. En: Lennette, E. H.; Spaulding, E. H.; Truant, J. (ed.):Manual de Microbiología Clínica. Salvat, Barcelona, 1981, pp.437-440.Frases para entresacar: En otra hoja aparte, se reseñaráncinco frases entresacadas del texto, que resalten los aspectosmás relevantes del mismo.Iconografía: Las tablas, figuras, cuadros, gráficas, esquemas,

diagramas, fotografías, etc., deben numerarse con númerosordinales, utilizando, tanto en el texto como en su título, lapalabra completa "sin abreviaturas" (V.G.: tabla 1, figura 3). Seenviarán los originales, y no fotocopia. Las tablas llevarán sutítulo (a continuación del número correspondiente) en su partesuperior. Las figuras, cuadros, gráficas, esquemas, diagramasy fotografías portarán su título, a continuación del númerocorrespondiente en su parte inferior. Cada uno de estos mate-riales iconográficos se remitirá en una hoja independiente, asícomo en formato digital (jpeg, tiff, eps), separados del artícu-lo, con una resolución de 300 ppp (puntos por pulgada).

Cómo enviar un artículoAl remitir un artículo por correo ordinario para su publica-ción en AFT debe comprobar que el sobre incluye el siguien-te material:a) Tres copias del artículo con sus correspondientes figuras y tablasb) Un disco con el artículo grabado en formato word e imáge-

nes grabadas por separado en los formatos descritos.c) Carta dirigida al Director, en los términos expresados con

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Farmacología Actualidad en y Terapéutica · Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid...

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