Farmacología Actualidad en OL y Terapéutica SEPTIEMBRE · AFT SEPTIEMBRE 2003 | VOLUMEN 1 Nº2 |...

Nace la FundaciónEspañola deFarmacología

F U N D A C I Ó N E S P A Ñ O L A D E F A R M A C O L O G Í AF U N D A C I Ó N T E Ó F I L O H E R N A N D O

Actualidad enFarmacologíay Terapéutica

FarmacoterapiaBroncodilatación antimuscarínica prolongadaen la EPOC

Ensayos Clínicos ComentadosEl MIRACL, el milagro de las estatinas

Nuevos medicamentosNuevos medicamentos del año 2003

Farmacoeconomía

Fronteras en Terapéutica

Infliximab, una nueva terapia para la artritis reumatoide

AFT VOL.1 Nº2

SEPTIEMBRE 2003

Integramos la investigación básica y aplicadaal servicio de nuevas ideas farmacoterápicas

Facultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Madrid

Avda. Arzobispo Morcillo, 428029 MadridT. 913975433F. 912073711

c.e. [email protected]

AFT SEPTIEMBRE 2003 | VOLUMEN 1 Nº2 | - 59 -

COMITÉ DE FARMACÓLOGOSFrancisco Abad Santos (Madrid), Almudena Albillos Martínez (Madrid), Eva Alés González de la Higuera(Madrid), Mª Jesús Ayuso González (Sevilla), José Manuel Baeyens Cabrera (Granada), Juan José BallestaPayá (Alicante), Máximo Bartolomé Rodríguez (Zaragoza), Julio Benítez Rodríguez (Badajoz), José NicolásBoada Juárez (Tenerife), Ricardo Borges Jurado (Tenerife), Mª Isabel Cadavid Torres (Santiago), José MªCalleja Suárez (Santiago), Ana Cárdenas (Chile), Raimundo Carlos García (Granada), Juan Ramón CastilloFerrando (Sevilla), Valentín Ceña Callejo (Albacete), Diego M. Cortés Martínez (Valencia), AsunciónCremades Campos (Murcia), Luigi Cubeddu (Venezuela), Isidoro del Río Lozano (Las Palmas), Joaquíndel Río Zambrana (Pamplona), José Antonio Durán Quintana (Sevilla), Juan Vicente Esplugues Mota(Valencia), Enrique Esquerro Gómez (Salamanca), Clara Faura Giner (Alicante), Manuel Feria Rodríguez(La Laguna), Jesús Flórez Beledo (Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martínez(Cádiz), María de los Ángeles Gálvez Múgica (Madrid), Manuela García López (Madrid), Manuel GarcíaMorillas (Granada), Juan Gibert Rahola (Cádiz), Carmen González García (Albacete), Agustín HidalgoBalsera (Oviedo), José F. Horga de la Parte (Alicante), José Jiménez Martín, Aron Jurkiewicz (Brasil),Baldomero Lara Romero (Córdoba), Jordi Mallol Mirón (Reus), Elisa Marhuenda Requena (Sevilla), RafaelMartínez Sierra (Córdoba), Juan Antonio Micó Segura (Cádiz), Francisco Javier Miñano Sánchez (Sevilla),Carmen Montiel López (Madrid), Julio Moratinos Areces (Salamanca), Esteban Morcillo Sánchez(Valencia), Alfonso Moreno González (Madrid), Concepción Navarro Moll (Granada), Ángel Pazos Carro(Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), Antonio Rodríguez Artalejo (Madrid), Francisco SalaMerchán (Alicante), Mercedes Salaíces Sánchez (Madrid), Felipe Sánchez de la Cuesta (Málaga), Carlos F.Sánchez Ferrer (Madrid), Mª Adela Sánchez García (Córdoba), Pedro Sánchez García (Madrid), LuisSanromán (Salamanca), José Serrano Molina (Sevilla), Mª Isabel Serrano Molina (Sevilla), Juan TamargoMenéndez (Madrid), Andrés Torres Castillo (Córdoba), Alfonso Velasco Martín (Valladolid), Ángel MªVillar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Sánchez (Madrid), Ieda Verreschi (Brasil), Pedro ZapaterHernández (Alicante), Francisco Zaragozá García (Madrid), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada).

COMITÉ DE ESPECIALISTAS MÉDICOSAnestesiología y reanimación: Margarita Puig (Barcelona); Aurelio Gómez Luque (Málaga). CirugíaGeneral: Luis García Sancho (Madrid); José Hernández Martínez (Murcia). Dermatología: Amaro GarcíaDíez (Madrid). Digestivo: Agustín Albillos Martínez (Madrid); José Mª Pajares García (Madrid).Endocrinología y Metabolismo: Rafael Carmena Rodríguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid).Geriatría y Gerontología: José Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodríguez Mañas (Madrid);Antonio Ruíz Torres (Madrid). Hepatología: Raul Andrade. Medicina Interna: José Luis Aranda Arcas(Madrid); Juan Martínez López de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); Vicente CampilloRodríguez (Murcia). Microbiología, enfermedades infecciosas y antibioterapia: Diego Dámaso López(Madrid); Joaquín Gómez (Murcia). Nefrología: Luis Hernando Avendaño (Madrid); Joaquín Ortuño(Madrid). Neumología: Julio Ancochea Bermúdez (Madrid). Neurología: Juan José Zarranz Imirizaldu(Bilbao); Manuel Martínez Lage (Pamplona). Obstetricia y Ginecología: Juan Troyano Luque (Tenerife);José Antonio Usandizaga Beguiristain (Madrid). Oftalmología: Juan Bellot (Alicante). Oncología: ManuelGonzález Barón (Madrid). Otorrinolaringología: Javier Gavilán Bouza (Madrid); Pediatría: FlorencioBalboa de Paz (Madrid); Alfredo Blanco Quirós (Valladolid); Manuel Hernández Rodríguez (Madrid).Psiquiatría: Jesús Valle Fernández (Madrid). Reumatología: José Mª Alvaro Gracia (Madrid); GabrielHerrero Beaumont (Madrid). Urología: Eloy Sánchez Blasco (Mérida); Remigio Vela Navarrete (Madrid).

CONSEJO DE REDACCIÓNPresidenteAntonio García García (Madrid)SecretarioLuis Gandía Juan (Madrid)VocalesJosé Aznar López (Barcelona)Rosario Calvo Dúo (Bilbao)Alfonso Carvajal García-Pando(Valladolid)Julio Cortijo Gimeno (Valencia)Santiago Cuéllar Rodríguez (Madrid)José Pedro de la Cruz Cortés (Málaga)Jesús Frías Iniesta (Madrid)Amadeu Gavaldà Monedero (Barcelona)Jesús Honorato Pérez (Pamplona)Francesc Jané Carrencá (Barcelona)Francisco Orallo Cambeiro (Santiago de Compostela)PRODUCCIÓNArturo García de DiegoDISEÑO, MAQUETACIÓN Y EDICIÓNArturo García de DiegoFrancisco García MartínezInstituto Teófilo HernandoSECRETARÍA Y DISTRIBUCIÓNCecilia López GarcíaJavier Álvarez BerenguerInstituto Teófilo HernandoSUSCRIPCIONESTeléfono: 91 397 54 33Fax: 91 397 53 80Correo e.: [email protected]

FTH(Fundación Teófilo Hernando)Consejo de PatronatoPresidente:Pedro Sánchez GarcíaSecretario: Antonio García GarcíaVocales:José María Arnaiz PozaManuela García LópezLuis Gandía JuanLuis Hernando AvendañoMaría Hernando AvendañoPaloma Hernando

FEF(Fundación Española de Farmacología)Consejo de PatronatoPresidente:Felipe Sánchez de la Cuesta Alarcón (Málaga)Vicepresidente:José Nicolás Boada Juárez (Tenerife)Secretario:Amadeu Gavaldà Monedero (Barcelona)Tesorero: Lluis Gómez Casajus (Barcelona)Vocales:Esteban Morcillo SánchezJosé Aznar LópezPedro Sánchez García

FundacionesC

omités m

édicos

Junta Directiva de la SEFPresidente:Felipe Sánchez de la Cuesta Alarcón (Málaga)Vicepresidente:José Nicolás Boada Juárez (Tenerife)Secretario:Amadeu Gavaldà Monedero (Barcelona)

Tesorero: Lluis Gómez Casajus (Barcelona)Vocales:Julio Cortijo Gimeno (Valencia)José Pedro de la Cruz Cortés (Málaga)Carlos Félix Sánchez Ferrer (Madrid)Teresa Terán Somaza (León)

SEF

AFT se distribuye a los socios de la SEF,a los profesionales del medicamento y,preferentemente, a los médicos de aten-ción primaria.AFT es una revista independiente yabierta a todas las opiniones, pero no seidentifica necesariamente con todas lasopiniones publicadas.La suscripción a la revista AFT es de 25euros/año.Frecuencia: trimestralTirada: 5.000 ejemplares


FUNDACIÓN ESPAÑOLA DEFARMACOLOGÍAc/ Aragón 312, 4º 5ªBarcelona 08009Telf./Fax: 93 487 41 15e-mail: [email protected]://www.socesfar.comSecretaria: Elvira Piera

FUNDACIÓN TEÓFILO HERNANDODepto. de Farmacología y TerapéuticaUniversidad Autónoma de MadridAvda. Arzobispo Morcillo, 4.Madrid 28029Telf./Fax: 91 397 53 80e-mail: [email protected]://www.uam.es/ith

Consulte la revista en formato electrónico en: www.uam.es/ithwww.socesfar.com

- 60 - | VOLUMEN 1 Nº2 | SEPTIEMBRE 2003 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

Editorial del Presidente de la SEFLa Fundación Española de Farmacología (FEF).

Editorial del DirectorDianas terapéuticas para el Alzheimer.

FarmacoterapiaBroncodilatación en la EPOC: relevancia de nuevosantimuscarínicos inhalados.

Énfasis en el fármacoInfliximab, un anticuerpo monoclonal humanizadopara la artritis reumatoide moderada-grave. 71Almotriptán, otro arma para combatir la migraña. 75

Ensayos clínicos comentadosEl estudio MIRACL y el “milagro” de las estatinasen la enfermedad coronaria.

El Fármaco y la palabraDecir que una enfermedad grave es “severa” es comomirar un bordado por su revés: es bastante feo.

Casos farmacoterápicosPresentamos un complicado caso de diabetes mellitusy un curioso angioedema asociado a captopril.

Nuevos medicamentosDurante el primer trimestre del 2003 se han produ-cido novedades interesantes, que resumimos en estasección.

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FarmacovigilanciaRecogemos aquí tres notas informativas del Comitéde Seguridad de Medicamentos de la AEM.

I+D+i de fármacosLos complejos y minuciosos estudios de seguridadrealizados en modelos celulares, tisulares y animales,en el proceso de investigación y desarrollo de unnuevo fármaco.

FarmacoeconomíaLos estudios de farmacoeconomía implican no solo elcoste del medicamento sino todos los gastos queimplican el proceso de enfermar, incluidas las pérdi-das de horas de trabajo. Recogemos aquí la utilidad ylimitaciones de dichos estudios.

Cultura y fármacosEsta vez se hace énfasis en el origen semisintético demuchos medicamentos en uso clínico, obtenidos apartir de productos naturales, una faceta poco cono-cida y de gran relevancia científica y médica.

Fronteras en terapéuticaEn esta sección recogemos noticias recientes sobrenuevas ideas farmacoterápicas, que están en desarro-llo más o menos avanzado y que, en años venideros,estarán al alcance del médico y sus pacientes.

La SEF informaListado de socios corporativos. 118Cursos. 118Congresos. 119Convocatoria de becas, bolsas de viaje y premios. 120Programa definitivo del Congreso de Cádiz. 121X Simposio Fundación Esteve. 125Premio en farmacología 2002. 127

Normas para los autores de colaboraciones

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I CURSO DE PREPARACIÓNPARA MONITORES DE

ENSAYOS CLÍNICOS

INTRODUCCIÓN GENERAL AL ENSAYO CLÍNICO- Bases pre-clínicas del ensayo clínico y fases de desarrollo.- El ensayo clínico como culminación del proyecto de desarrollo

de I+D de un nuevo medicamento

LEGISLACIÓN SOBRE EL ENSAYO CLÍNICO - MARCOLEGAL DEL ENSAYO CLÍNICO - Legislación Española- Real decreto sobre EC en medicamentos - adaptación a las

Directivas Europeas. Dictamen único.- Requisitos para la realización de un EC (PEI, etc.)- Ensayos clínicos en poblaciones especiales- Ensayos clínicos en atención primaria- Buenas Prácticas Clínicas - aspectos más relevantes- Farmacovigilancia- Objetivos generales- Marco legislativo de la farmacovigilancia- Sistema Español de farmacovigilancia- Farmacovigilancia en el ensayo clínico - Marco legislativo en la Unión Europea para el registro de

medicamentos - aspectos más relevantes

LEY DE PROTECCIÓN DE DATOS. SU INFLUENCIA ENLA INVESTIGACIÓN CLÍNICA

GESTIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO- Preparación y desarrollo del ensayo clínico- Protocolo del estudio - Cuaderno de recogida de datos Archivo del Investigador.

Preparación práctica de un modelo de archivo- Entrenamiento previo al estudio y reunión de investigado-

res. Caso práctico - Costes y presupuesto del ensayo clínico- Monitorización del ensayo clínico:- Designación del monitor- Responsabilidades y obligaciones del monitor- Visitas pre-estudio, inicio, seguimiento y cierre del estudio.

Preparación práctica de una visita de monitorización- Laboratorio centralizado- Manejo de reacciones adversas- Gestión del fraude en el ensayo clínico- Aspectos logísticos del ensayo clínico- Inspecciones y auditorias- Gestión de datos: base, recogida y transmisión de los datos

mediante un sistema común y/o electrónico- Análisis de los datos e informes intermedios y finales- CROs en el ensayo clínico

ANÁLISIS DE CASOS PRÁCTICOS3 seminarios paralelos:- Diseñar un Formulario de Registro- Valorar un protocolo- Constituir un CEIC y evaluar un protocolo

COORDINADORES DEL CURSO

Dr. José AznarDra. Montserrat Abadía

ORGANIZACIÓNFechas: 20-24 y 27-31 de octubre de 2003Horario: de 16:00 a 19:00 horasLugar: Auditorio Novartis

PRECIO

No socios SEF: 700 EurosSocios SEF: 150 Euros

INSCRIPCIONES HASTA 10 OCTUBRESociedad Española de FarmacologíaC/ Aragón 312, 4º, 5ª. 08009 BarcelonaTel./Fax: 034-93-4874115. correo-e: [email protected]

Con la colaboración de:Novartis

Barcelona (20-31 Octubre 2003)

OBJETIVOCapacitar a los asistentes de una formación, que les permita posteriormente la posibilidad de desarrollar su futuroprofesional como monitores de ensayos clínicos, adaptando este curso a las necesidades reales del sector, dondeestán representados la industria farmacéutica, empresas de servicio e instituciones públicas o privadas especializa-das en la investigación clínica.

DIRIGIDO AEste curso va dirigido a licenciados y profesionales del área de salud, que deseen orientar su actividad profesionalen el campo de la investigación clínica.

PROGRAMA DEFINITIVO


En primer lugar quiero agradecertodas las adhesiones que hemosrecibido en apoyo de nuestra revis-ta. Sinceramente creímos desde laJunta Directiva que existía un hueco-dentro de las innumerables publi-caciones en torno al medicamento-donde poder conectar con los médi-cos de atención primaria y especiali-zada, en todos aquellos aspectosrelacionados con la utilización de losfármacos en la práctica clínica. Hoypodemos decir con orgullo que lasinquietudes de los farmacólogoscanalizadas a través de la revista denuestra sociedad, se reparten a cua-tro mil médicos de atención primaria.

Estamos plenamente convencidosque esta relación será enriquecedorapara el colectivo médico en general

y farmacológico en particular. Sin embargo para queestas ideas se desarrollen con amplitud, es absoluta-mente necesario la colaboración de todos en estatarea, por lo que rogamos que participen con el envíode artículos, cartas al director, comentarios sobrecasos clínicos y todo tipo de sugerencias que consi-deren oportunas.

En segundo lugar quiero comunicarles que el día 7de julio pasado se constituyó notarialmente enBarcelona la Fundación Española de Farmacologíacumpliendo el acuerdo de la Asamblea General cele-brada en el último Congreso de Toledo.

La Fundación funcionará como entidad sin ánimode lucro y será sin duda el mejor instrumento para elcumplimiento de los fines de nuestra Sociedad. A tra-vés de ella pretendemos contribuir al perfecciona-miento de los farmacólogos en el orden científico -especialmente de los más jóvenes-, a través de reu-niones científicas como Seminarios, CursosAvanzados, y Plataformas de encuentros y debates.Asimismo a través de ella se distribuirán las Becas,Premios y Ayudas en forma de Bolsas de viajes paraCongresos, con objeto de contribuir mejor a la difu-

sión de los trabajos de investigación de nuestros aso-ciados. También se auspiciarán en su seno el funcio-namiento de grupos de trabajo que ya están desarro-llando su labor en estos momentos, como docencia,formación e información y farmacólogos e investiga-dores de la industria farmacéutica, así como todosaquellos grupos que se vayan organizando en cam-pos concretos de la Farmacología.

La Fundación estará regida por su Patronato yserán miembros natos: el Presidente, Vicepresidente,Secretario y Tesorero de la SEF, al mismo tiempo seincorporarán tres vocales designados por la Junta dela SEF y que en este caso la Junta Directiva ha decidi-do que recaigan en los dos anteriores Presidentes, D.Esteban Morcillo Sánchez y D. Pedro Sánchez García,así como en el Dr. D. José Aznar López, miembrofundador de la Sociedad y que tantas pruebas deafecto y dedicación ha demostrado en todo momento.

También quiero notificarles que ya se ha cerrado laprogramación de dos cursos de especialización far-macológica. El primero sobre "Monitorización deensayos clínicos" que estará coordinado por el Dr. D.José Aznar y la Dra. Dª. Montserrat Abadía y cuyodesarrollo tendrá lugar en Barcelona entre los días20-24 y 27-31 de Octubre. Tendrá una duración de 30horas lectivas con una capacidad máxima de 30alumnos. Es intención y propósito de la JuntaDirectiva repetir este curso en Madrid en Febrero de2004. El segundo curso tratará sobre "Buenas prácti-cas de laboratorio en la industria farmacéutica" y secelebrará a finales de Noviembre en Madrid. Lacuota de inscripción de cada curso es de 700 € peropara los socios de la SEF será de tan solo 150 € sub-vencionando la Fundación el resto.

Por último, os deseo un buen inicio en la reanuda-ción de las actividades profesionales tras el descansoveraniego. Con el deseo de veros en la próxima reu-nión de Cádiz, donde el profesor Gibert Rahola nosestá preparando un excelente Congreso.

Os saluda muy afectuosamente

Felipe Sánchez de la CuestaPresidente de la SEF

De nuevo me dirijo a todos los miembros de la Sociedad Española deFarmacología para informarles de los acontecimientos más importantesque se han desarrollado en estos últimos tres meses.

Felipe Sánchez de laCuesta y Alarcón es Catedrático y Directordel Departamento deFarmacología yTerapéutica de laUniversidad de Málaga.Jefe del Servicio deFarmacología Clínica delHospital ClínicoUniversitario de Málaga.Presidente del Comité deEvaluación deMedicamentos delMinisterio de Sanidad yConsumo. Presidente dela Sociedad Española deFarmacología.

La Fundación FEF

EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF


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Viene a colación esta cita porque la memoriaestá comprometida en el envejecimiento,como quedó claro en un congreso recienteen el que he participado. Casi 2000 gerontó-logos europeos acudieron a Barcelona paraasistir al Quinto Congreso Europeo deGerontología, atendiendo la llamada de J.M. Ribera Casado y de A. M. CerveraAlemany, organizadores de este magníficoevento. No podían elegir mejor sitio que estabellísima ciudad mediterránea, ni mejorlema que el de "calidad de vida para unapoblación que envejece".

El profesor Ribera Casado tuvo la amabili-dad de invitarme para impartir una ponen-cia sobre las nuevas ideas terapéuticas quesurgen al amparo de los avances molecula-res en la patogénesis de la enfermedad deAlzheimer. Casi cada mes leo una nuevahipótesis patogénica cuya formulación ter-mina con la manida frase de que "va a darpie" a un nuevo tratamiento eficaz paradetener el atroz avance de la enfermedad.

Por ejemplo, la mutación de la lipoproteí-na APOE4 se asocia a un mayor riesgo deAlzheimer; de ahí que las estatinas hipolipe-miantes se hayan postulado como herra-mientas terapéuticas sin que, hasta elmomento, los ensayos clínicos les hayanotorgado el marchamo de producir efectobeneficioso alguno en los pacientes deAlzheimer. Otra hipótesis se fundamenta enel antidiarreico amebicida clioquinol, unquelante del cinc, que podría prevenir laagregación de amiloide beta y la formaciónde las placas seniles, que ya descubriera elprofesor Alois Alzheimer en el cerebro de su

paciente Auguste D., hace un siglo. El cinc,que se almacena en vesículas sinápticas, selibera con la actividad neuronal y alcanzaconcentraciones de 300 µM en el espaciosináptico. El cinc ejerce efectos fisiológicosen condiciones normales; sin embargo, enpacientes de Alzheimer, y aún más si estánen edades avanzadas y son mujeres, el cincfavorece la precipitación de amiloide beta yla formación de placas seniles, responsablesde la neurotoxicidad y la muerte neuronal,particularmente en regiones neocorticales yen el hipocampo. Resulta curioso que estasregiones sean ricas en cinc.

Si la muerte neuronal por apoptosis sedebe, en última instancia, a la secreción exa-gerada de amiloide beta (Aβ), y a su poste-rior agregación, parece lógico que las mira-das apunten a la síntesis de inhibidores delas enzimas que fabrican el péptido de 42aminoácidos (Aβ 1-42), es decir, las secreta-sas. Estas enzimas son proteasas, del tipo depepsina, renina, enzima conversiva deangiotensina o proteasas del virus VIH. Porello, se ha comenzado por fabricar pequeñospéptidos con aminoácidos tipo aspartatoque son sustrato para la β−secretasa. Sonmoléculas grandes, polares, que atraviesanmal las membranas celulares pero que, dadasu eficacia inhibidora, servirán de moldepara lograr moléculas más pequeñas. Asíocurrió en su día con los inhibidores demuchas de las proteasas que he menciona-do, y que han proporcionado medicamentoseficaces para tratar la hipertensión o el sida.

Pero la β−secretasa no fabrica Aβ, sino unprecursor (C99) sobre el que actúa otra pro-

Dice Luis Buñuel en sus memorias que hay que haber empezado a perder lamemoria, aunque sólo sea a retazos, para darse cuenta de que esta memoria es loque constituye toda nuestra vida, y añadía que una vida sin memoria no seríavida. Nuestra memoria es nuestra coherencia, nuestra razón, nuestra acción,nuestro sentimiento. Sin ella no somos nada, resalta Buñuel.

Alzheimer: una pléyadede ideas terapéuticas

Antonio GarcíaGarcíaes Catedrático yDirector delDepartamento deFarmacología yTerapéutica, Facultadde Medicina.UniversidadAutónoma de Madrid.Jefe del Servicio deFarmacología Clínicadel HospitalUniversitario de LaPrincesa.Director del InstitutoTeófilo Hernando.

EDITORIAL


teasa, también insertada en la membrana, la γ-secretasa,que, actuando sobre el precursor C99, fabrica Aβ. Estaenzima es estructuralmente mucho más compleja que la β−secretasa, ya que está formada por varias proteínas demembrana que incluyen, entre otras, las presenilinas 1 y 2.Se han encontrado varios inhibidores de la γ-secretasa,derivados de benzodiacepinas, con actividades en el ordennanomolar, para inhibir la producción de Aβ. Además, estey otros compuestos atraviesan la barrera hematoencefálica,ya que reducen los niveles de Aβ y el número de placasseniles cuando se administran por vía sistémica a ratonestransgénicos, modelos de enfermedad de Alzheimer.

Los AINES ("Antiinflamatorios No Esteroideos") modifi-can la actividad γ-secretasa y reducen el depósito de Aβ.Algunos ensayos clínicos, sin embargo, no han demostradoque sean eficaces en pacientes de Alzheimer. Por otra partela α−secretasa rompe también la proteína precursora deamiloide (APP, "Amyloid Precursor Protein") pero formaderivados peptídicos no tóxicos. Por ello, parece lógico quela activación famacológica de esta vía se haya consideradocomo otra opción terapéutica. El consumo excesivo de APP,por la secretasa activada, dejaría sin sustrato a β− y γ−secretasas, limitando así la producción del péptido neuro-tóxico Aβ.

El Aβ se produce fisiológicamente en cerebro y en otrasmuchas células; sin embargo, esas formas fisiológicas sonsolubles o están unidas a membranas. Cuando por razonesque se ignoran (¿exceso de cinc, cobre o hierro?), se agregala forma soluble de Aβ es cuando adquiere propiedadesneurotóxicas. Por ello, se piensa que sería más acertadodejar que se forme toda la Aβ que se quiera, siempre quepueda evitarse su agregación, y la consiguiente formaciónde placas seniles. El interés de esta estrategia reside en elhecho de que puede ser menos tóxica a largo plazo que lainhibición de la síntesis de Aβ ya que este péptido puedetener funciones fisiológicas aún no conocidas; por tanto, sudisminución podría ocasionar efectos colaterales imprevi-sibles. Se han obtenido análogos de los aminoácidos 17-21de Aβ que interrumpen el proceso de agregación y, porende, la formación de placas de Aβ; están listos para iniciarensayos clínicos. Conviene recordar de nuevo que la quela-ción del cinc con el antiparasitario clioquinol podría tam-bién evitar la agregación de Aβ y la formación de placasseniles, hecho que ya se ha demostrado en ratones transgé-nicos, que sirven de modelos de la enfermedad.

Podemos ir todavía más allá en el proceso de síntesis,secreción, formación de agregados y de placas de Aβ y pre-

guntarnos que si una vez formadas, estas placas pueden"disolverse" y eliminarse del cerebro. Aquí entra el concep-to de inmunización activa (con Aβ) o pasiva (con anticuer-pos anti- Aβ). Estas estrategias han dado resultados curio-sos en ratones transgénicos, ya que disminuyen el depósitode placas al tiempo que mejoran la cognición. La inmuni-zación activa tuvo que detenerse en un ensayo clínico, puesla "vacuna" produjo meningoencefalitis aséptica y la muer-te de algunos pacientes. La inmunización pasiva, que esigualmente eficaz en el laboratorio, podría ser más seguraen la clínica. ¡Ojalá!.

La proteína tau estabiliza los microtúbulos cuando se fos-forila y se une a ellos. Sin embargo, cuando se unen a ellamuchos grupos fosfatos (hiperfosforilación de tau) losmicrotúbulos de desestabilizan y la neurona se deforma, seconvierte en un "huso neurofibrilar" y muere. Lo del"huevo o la gallina" sigue rondando la cabeza de los inves-tigadores de la patogenia y la neuroquímica del Alzheimer.¿Qué es primero, la Aβ o la tau? Hoy la balanza se inclinapor la placa de Aβ, que se formaría primero y sería respon-sable de la posterior hiperfosforilación de tau y de la des-organización del citoesqueleto neuronal. La fosforilaciónde tau se realiza por varias quinasas, pero la que está en elpunto de mira de los que buscan remedios farmacológicospara el Alzheimer es la GSK-3β (glucógeno-sintasa quina-sa-3β. Hay varios compuestos que inhiben la GSK-3β perosabemos poco, aún, de sus posibles efectos beneficiosos enmodelos animales de Alzheimer y, por supuesto, en la clí-nica.

Más abajo de esa cascada patogénica del Alzheimer quese inicia con la síntesis y agregación de Aβ, la hiperfosfori-lación de tau, la apoptosis y muerte neuronal, se intentanotras estrategias terapéuticas como los antioxidantes (vita-mina E, selegilina, vitamina C, glutation, estrógenos), losagentes neurotróficos (NGF, BDNF, GDNF), los inhibido-res de la acetilcolinesterasa (rivastigmina, donepezilo), losantagonistas, no competitivos y dependientes de voltaje,del receptor NMDA para el glutamato (memantina), y losmoduladores de receptores nicotínicos (galantamina).Tanto la memantina como la galantamina poseen efectosneuroprotectores, in vitro e in vivo y la galantamina exhi-be, además, un claro efecto antiapoptótico, según handemostrado en nuestro Instituto Teófilo Hernando de laUniversidad Autónoma de Madrid las doctoras EsperanzaArias y Manuela García López. Este efecto antiapoptóticopodría explicar los efectos beneficiosos duraderos de lagalantamina sobre cognición y conducta a lo largo de 4años, en pacientes de Alzheimer, tratados ininterrumpida-mente con galantamina.

En fin, muchas posibilidades y esperanzas pero todavíapocas herramientas farmacológico-terapéuticas para frenarel curso de esta devastadora enfermedad. Esa es la conclu-sión que saqué en el Palacio de Congresos de Montjuich,sede del V Congreso Europeo de Gerontología, celebradoen julio pasado.

Antonio G. GarcíaDirector

EDITORIAL

"He tenido ocasión de asistir, en la hermosaCiudad Condal, al V Congreso Europeo de

Gerontología; allí he podido conocer el estadofarmacoterápico de la enfermedad de

Alzheimer, que ofrece un abanico amplio deposibilidades y expectativas, pero con pocosresultados contundentes hasta el momento"


El reciente estudio IBERPOC, realizado en 7áreas españolas, muestra una prevalencia de laEPOC en España del 9% en personas entre 40 y69 años de edad y del 23% en varones entre 60 y69 años (1). Por otra parte es la patología cróni-ca respiratoria más habitual en las consultas deatención primaria (APS) y de neumología: secalcula que representa el 12,8% de todos losmotivos de consulta en APS y el 50,9% en lasconsultas de neumología. Genera en España almenos un millón y medio de visitas al año yunos 25.000 días de ingreso hospitalario porcada millón de habitantes y el gasto total anualdebido a esta enfermedad se cifra en unos 160mil millones de pesetas para todo el Estado. Unestudio económico patrocinado por la SEPARevaluó que en la EPOC se consume un 2% de losrecursos del presupuesto de sanidad del estadoespañol, lo que representa un 0,25% del PIBnacional (2).

La elevada prevalencia de la EPOC junto aldeterioro en la calidad de vida de las personasafectadas hacen de esta enfermedad un verda-dero problema socio-sanitario en nuestro país,a lo que hay que añadir su alto coste económi-co.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónicaes un trastorno permanente y lentamente pro-gresivo debido a bronquitis crónica y/o enfise-ma pulmonar, que se caracteriza por una dismi-nución del flujo aéreo no totalmente reversible.

Los agentes causales, especialmente el tabaco,provocan alteraciones anatómicas en las víasaéreas y en las zonas de intercambio gaseoso.La inflamación crónica de la vía aérea provocavasodilatación, congestión, edema de la mucosay secundariamente contracción del músculoliso. Además, la irritación constante provocahipertrofia de las glándulas submucosas, incre-mento de las células caliciformes y destrucciónde los cilios en los bronquios. La traducción clí-nica de todas estas alteraciones es la asociaciónfrecuente de tos, expectoración crónica, disneade esfuerzo y una limitación crónica del flujoaéreo de intensidad variable en función delmomento evolutivo. El tabaco es la causa prin-cipal de la EPOC.

Se trata de una enfermedad muy frecuente,pero que está insuficientemente diagnosticaday tratada. Con mucha frecuencia persiste la cre-encia de que las opciones terapéuticas son esca-sas y se limitan al tratamiento de las exacerba-ciones, lo que en ocasiones provoca conductasnihilistas entre los profesionales sanitarios.

ASPECTOS BÁSICOS DEL TRATAMIENTO DE LA EPOC

El diagnóstico y tratamiento de la EPOC songeneralmente insuficientes y además, con fre-cuencia el tratamiento no sigue las normativasinternacionales. El estudio IBERPOC encuentraque el tratamiento sólo está indicado en la

Importancia de la adecuación del tratamiento broncodilatadoren la EPOC

FARMACOTERAPIA

EPOCEnfermedad PulmonarObstructiva Crónica

Mª Antònia LlaugerRossellóEspecialista en Medicina deFamilia y Comunitaria.Miembro del Grupo deRespiratorio de la SocietatCatalana de Medicina deFamília i Comunitària y dela semFYC.

Mª Antònia Llauger RossellóLa enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se sitúa en España como la cuartacausa de mortalidad, con una tasa de 33/100.000 habitantes, que se eleva a176/100.000 en los mayores de 75 años, un grupo por otra parte en aumento. Por lotanto, la prevención y el tratamiento de esta enfermedad deben ser un tema de espe-cial interés para las autoridades sanitarias y para todos los profesionales implicadosen su manejo.


mitad de los casos graves, en el 12% de los casosmoderados y en el 10% de los casos leves; segúnlas guías internacionales el tratamiento se reali-za correctamente sólo en el 39% de los pacien-tes, y además la mitad de los pacientes diagnos-ticados previamente de EPOC sigue fumando(1).

La mayor proporción de la carga asistencialde la EPOC recae en la APS, por lo que las deci-siones clínicas en este ámbito tienen una grantrascendencia en el manejo global de la enfer-medad. A pesar de la elevada prevalencia de laenfermedad y de la mejor formación de los pro-fesionales de la APS, son notorias aún algunasdeficiencias que pueden mejorarse:o La lucha contra el tabaquismo, con el consejo

antitabaco desde la consulta, no es siempre unobjetivo prioritario en los equipos de atenciónprimaria, ni siquiera en pacientes ya diagnos-ticados. Nunca serán pocos los esfuerzos e ini-ciativas en este campo.

o El infradiagnóstico de la enfermedad, relacio-nado con la frecuencia e inespecificidad de lossíntomas, así como el escaso uso de la espiro-metría forzada.

o El tratamiento incorrecto, con escaso segui-miento de las guías más recientes, el usosubóptimo de los fármacos, la utilización defármacos no indicados (excesivo uso de anti-bióticos, mucolíticos...), las deficiencias en latécnica de inhalación...

o No siempre existe un consenso clínico entrelos diferentes especialistas implicados en eltratamiento de la enfermedad, ni una buena

coordinación entre ellos. Igualmente se debepromover la formación continuada de todoslos profesionales que la atienden. Por todos estos motivos, es imprescindible

incluir en los protocolos o en las guías clínicasde los equipos de atención primaria el manejocorrecto de la EPOC.

El abandono del tabaco debe ser la primera ymás importante medida terapéutica en todos lospacientes diagnosticados de EPOC y un objetivoque se ha de pretender alcanzar en cualquiermomento evolutivo de la enfermedad. Es bienreconocido que los fármacos pueden conseguirmejorar los síntomas del paciente, fundamental-mente la disnea, pero sólo el abandono del taba-co y la oxigenoterapia domiciliaria, cuando estáindicada, han demostrado mejorar el pronósticode la enfermedad.

La elección de los fármacos debe hacerse enrelación con la gravedad de la enfermedad y conla tolerabilidad y respuesta de cada paciente; lavía de elección es la inhalatoria siempre que seaposible. En la figura 1 se muestra el esquema detratamiento más aceptado hoy para la EPOC.

Como en toda enfermedad crónica la planifi-cación de un tratamiento supone un reto, pues-to que no se puede aspirar a su curación. Losobjetivos del tratamiento (tabla 1) van dirigidosa conseguir la deshabituación del tabaco y amejorar la calidad de vida. El tratamiento far-macológico de la EPOC pretende aliviar los sín-tomas y mejorar la calidad de vida de los enfer-mos, así como mantener y mejorar la funciónpulmonar y disminuir las exacerbaciones.

FARMACOTERAPIA

Figura 1 | Tratamiento escalonado de la EPOC

La carga asistencial dela EPOC recae sobretodo en lasconsultas deatención pri-maria (APS)

Los fármacos se utilizan básicamente para tra-tar uno de los componentes de la obstrucciónbronquial: el broncospasmo. Así, el primer pasodel tratamiento es el inicio de un broncodilata-dor. Los broncodilatadores relajan la muscula-tura lisa bronquial y habitualmente mejoran lossíntomas, aunque es cierto que la respuesta aestos agentes es variable en cuanto a la funciónpulmonar, los cambios espirométricos no siem-pre se correlacionan con la mejoría de los sínto-mas y algunos estudios muestran una mejoríaen las pruebas de esfuerzo en ausencia de cam-bios significativos en la espirometría. Los bron-codilatadores utilizados en la EPOC son: losagonistas β2-adrenérgicos, las metilxantinas ylos anticolinérgicos. Los dos primeros han sidoy son ampliamente utilizados, pero el papel delúltimo grupo es menos conocido y su uso muyirregular, aun ocupando actualmente un lugarpreferente en el tratamiento farmacológico de laenfermedad.

LA IMPORTANCIA DEL TRATAMIENTO CONANTICOLINÉRGICOS EN LA EPOC

Ya en la antigüedad se conoció el efecto bron-codilatador del humo producido por la combus-tión de la planta conocida como belladona y, dehecho, fue empleada como tratamiento delasma durante muchos años. Los efectos de estaplanta se deben a la atropina, sustancia quesuprime los efectos de la estimulación de losnervios del sistema nervioso autónomo para-simpático. El sistema nervioso parasimpáticotiene un papel muy importante en el tono basaldel músculo bronquial, ya que mantiene ciertogrado de broncoconstricción de la musculaturade la vía aérea por la acción del neurotransmi-sor conocido como acetilcolina. Está bien docu-mentada la influencia de la actividad colinérgi-ca en la variación diurna de la función pulmo-nar (3). Es sabido que este sistema nerviosotiene una gran relación con la fisiopatología dela EPOC.

La atropina ejerce un efecto antagonista sobrelos receptores vagales de la mucosa bronquial,lo que provoca una relajación de la musculatu-ra de los bronquios y bronquiolos, y se traduceen una broncodilatación. Pero la atropina tiene

efectos indeseables muy importantes, como lataquicardia, la retención urinaria, glaucomaetcétera. Por ello, en épocas ya más recientes seobtuvo un derivado de la atropina, el bromurode ipratropio, anticolinérgico que por su estruc-tura tiene escasos efectos secundarios, y ademásse administra por vía inhalatoria.

Los fármacos anticolinérgicos actúan inhibien-do los receptores muscarínicos de la acetilcolinadel sistema nervioso parasimpático, que como seha comentado es el encargado principal de lainervación de la musculatura respiratoria (4).

En comparación con los fármacos β-adrere-nérgicos modernos, el bromuro de ipratropiotiene un efecto broncodilatador más tardío ymenos intenso, pero en cambio carece casi porcompleto de efectos secundarios. Además, pare-ce ser que en los pacientes con EPOC puede pro-ducir mayor broncodilatación que los ß-adre-nérgicos a las dosis habituales. Usados conjun-tamente, por su diferente mecanismo y lugar deacción, más periférico los β2 y más central elbromuro de ipratropio, presentan un efectobroncodilatador aditivo y complementario.Importantes estudios demuestran que la combi-nación del bromuro de ipratropio y un β2-adre-nérgico es más efectiva que cada uno de ellosaisladamente para el tratamiento de la EPOC (5).

El bromuro de ipratropio está disponible encartucho presurizado, en polvo seco y en solu-ción para nebulizar. Es un medicamento muybien tolerado y no presenta fenómenos de taqui-filaxia.

Los fármacos anticolinérgicos han demostra-do en diferentes estudios que su uso continuadoincrementa la capacidad de esfuerzo y la tole-rancia al ejercicio físico, hecho que además secorrelaciona con los valores espirométricos des-pués del tratamiento (6).

Por otra parte, se sabe que los pacientes conEPOC tienen el riesgo de presentar un deteriorode la saturación arterial de oxígeno durante elsueño; se ha sugerido que el incremento en eltono colinérgico es uno de los factores que con-tribuyen a la disminución de la desaturación deoxígeno. Importante trabajos han demostradoque el bromuro de ipratropio puede proporcio-nar una mejoría en la saturación de oxígenomedia y una mejoría significativa en la calidaddel sueño percibida, con un incremento signifi-cativo en el tiempo de sueño en fase REM y unincremento de la FVC previa al sueño (7).

FUTURO DE LOS ANTICOLINÉRGICOS: TIOTROPIO

Las propiedades broncodilatadoras de losanticolinérgicos son bien conocidas, pero susefectos secundarios han limitado con frecuenciasu utilización. El bromuro de ipratropio, que


FARMACOTERAPIA

TAQUIFILAXIADisminución del efectode un fármaco con laadministración de dosisrepetidas

Tabla 1 | Objetivos del tratamiento de la EPOC

- Abandonar el hábito tabáquico- Mejorar los síntomas y prevenir las exacerbaciones- Mejorar la calidad de vida y la tolerancia al esfuerzo físico- Preservar la función pulmonar o reducir su deterioro- Aumentar la supervivencia, manteniendo la calidad de vida- Prevenir las complicaciones, detectarlas y tratarlas precozmente- Minimizar los efectos adversos de la medicación


por sus características estructurales es menosabsorbible sistémicamente, supuso con su intro-ducción la posibilidad de un tratamiento efecti-vo y con pocos efectos secundarios y se ha con-siderado como un tratamiento broncodilatadorde mantenimiento para la EPOC. Numerososestudios han avalado durante muchos años la efi-cacia y seguridad de los agentes antimuscaríni-cos, particularmente el bromuro de ipratropio, enel tratamiento a corto y largo plazo de la EPOC.

En los últimos años se ha desarrollado unanueva molécula, el bromuro de tiotropio, que,como el ipratropio, se distingue de la atropinapor la estructura de amonio cuaternario quelimita su absorción. A diferencia del ipratropio,el tiotropio muestra una selectividad cinéticapor subtipos de receptores muscarínicos, conuna rápida disociación frente a los receptoresM2 y una baja disociación frente a los M1 y M3(8). La acción específica a nivel de los receptoresmuscarínicos M1 y M3 le confiere un poderbroncodilatador, así como una acción farmaco-lógica prolongada, que ha sido observada enestudios con animales pero también en pacien-tes con EPOC. El bromuro de tiotropio provocauna broncodilatación prolongada en los pacien-tes con asma y EPOC (9, 10).

El desarrollo del tiotropio ha significado unnuevo tratamiento broncodilatador de acciónprolongada para los pacientes con EPOC. Todoslos estudios realizados muestran la ausencia deefectos secundarios importantes.

El tiotropio ha demostrado su efecto bronco-dilatador utilizado una vez al día en lospacientes con EPOC en fase estable, y la mejo-ría en los valores espirométricos confirma laduración prolongada de su acción (11). Sonmuchos los estudios que demuestran unaumento significativo del FEV1, de la FVC ydel FEM, y todo ello sin evidencia de efectosanticolinérgicos indeseables (9,11,12). Algúnestudio añade a estas evidencias espirométri-

cas la demostración de la disminución de usode la medicación de rescate (12).

Los datos demuestran que el tiotropio esseguro y efectivo como broncodilatador antico-linérgico en una dosis diaria, y puede ser útilcomo fármaco de primera línea en el tratamien-to de mantenimiento de la EPOC. Los estudiosmuestran una excelente perfil de seguridadhasta los 36 µg diarios, además existe una clararelación dosis-respuesta, de modo que el efectobroncodilatador aumenta entre los 9 y los 18 µg,sin efecto adicional a partir de esta dosis. Todoello justifica que la dosis que se ha de utilizar enla práctica clínica debe ser de 18 µg una vez aldía. En un estudio comparativo de tiotropio ver-sus ipratropio en el tratamiento de la EPOC , eltiotropio a dosis de 18 µg inhalado 1 vez al díafue más efectivo que el ipratropio a dosis de 40µg/4 veces al día, en mejorar la función respira-toria durante un período de 13 semanas de tra-tamiento (13).

Son muchos los estudios en los que se ponende manifiesto las ventajas de este nuevo fárma-co anticolinérgico. Por una parte, su comodidaden la administración, ya que en los estudios pre-vios se ha demostrado que su vida media alcan-za las 24 h con lo que su administración se hacemucho más sencilla. Por otra parte, los escasosefectos secundarios del fármaco son similares alos de otros anticolinérgicos, fundamentalmentesequedad de boca, que no ha provocado la inte-rrupción del tratamiento en los ensayos clínicos.Estudios publicados muy recientemente quecomparan tiotropio con ipratropio o placebodurante un año en pacientes con EPOC, handemostrado que los pacientes tratados con tiotro-pio presentan una mejoría significativa en la fun-ción pulmonar y en su puntuación de calidad devida utilizando el cuestionario específico de St.George (14,15). Estos resultados sugieren que tio-tropio será un fármaco de primera línea en el tra-tamiento de la EPOC en los próximos años.

FARMACOTERAPIA

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BIBLIOGRAFÍA

El tiotropiobloquea selectivamentelos receptoresmuscarínicosM1 y M3 y produce unabroncodilata-ción prolonga-da en pacientescon EPOC


En contra de lo que se piensa no es una enfer-medad de curso benigno, ya que se trata de unaenfermedad crónica, progresiva e incapacitante.En España ocasiona el 10% de incapacidadesabsolutas y el 5% de incapacidades transitorias.

Es una patología con una elevada morbilidady mortalidad. En diferentes estudios se hademostrado que padecer artritis reumatoidesupone una disminución de la esperanza devida de entre 3 y 18 años dependiendo del esta-dio de la enfermedad (2). Existe otro dato signi-ficativo; enfermos con artritis reumatoide gravetienen la misma mortalidad que pacientes conenfermedad de Hodgkin estadio IV o enferme-dad coronaria de tres vasos.

Todo esto supone que la artritis reumatoidetenga un gran impacto económico en la socie-dad; tanto en costes directos, como indirectos.En un estudio reciente se estimó que el costeanual de la artritis reumatoide en España supe-ra los 176.000 millones de pesetas, equiparán-dose a las cifras de otras enfermedades crónicascon mayor prevalencia como la hipertensiónarterial.

ETIOPATOGENIALa artritis reumatoide es una enfermedad sisté-mica progresiva caracterizada por la afectacióninflamatoria crónica de la sinovial de las articu-laciones diartrodiales. Por las evidencias publi-cadas se puede definir como un proceso autoin-mune en el que una respuesta inmunológicadirigida frente a la membrana sinovial da lugar

a una reacción inflamatoria que por diferentesmecanismos se perpetúa y provoca la destruc-ción progresiva de la articulación; ocasionandodeformidad, incapacidad funcional y disminu-ción de la expectativa de vida.

Todavía hoy es desconocida la etiología de laartritis reumatoide y siguen existiendo numero-sas incógnitas sobre los mecanismos patogéni-cos de esta enfermedad. En cualquier caso, loque sí sabemos es que en la sinovial reumatoidese producen una gran cantidad de citoquinas deorigen principalmente fibroblástico y macrofá-gico, que a través de mecanismos efectoresmodulan los principales eventos patogénicos dela artritis reumatoide: la hiperplasia de sinovio-citos, la neovascularización de la sinovial, elreclutamiento de leucocitos y por último laserosiones óseas y cartilaginosas (3,4). Los pasosprevios a la activación macrofágica todavía noestán claros pero la interacción entre una célulapresentadora de antígeno y un linfocito T esprobablemente un elemento clave en el inicio yla perpetuación de la sinovitis.

Los macrófagos sinoviales una vez activadossecretan múltiples mediadores solubles, yentre ellos existe un desequilibrio a favor de lacantidad de citoquinas proinflamatorias frentea las antiinflamatorias. De entre toda esta cas-cada de citoquinas parece que el factor denecrosis tumoral (TNFα) junto con interleu-quina 1 (IL-1) ocupan el vértice jerárquico den-tro de esta intrincada red de mediadores solu-bles (5).

Infliximab, una nueva terapiapara la artritis reumatoide

ÉNFASIS EN EL FÁRMACO

Correspondencia:Eva Tomero Muriel y AnaOrtiz GarcíaServicio de Reumatología.Hospital Universitario de laPrincesa.c/ Diego de León, 62.28006 Madrid.

Eva Tomero Muriel y Ana Ortiz GarcíaLa artritis reumatoide (AR) es una enfermedad relativamente frecuente; clásicamentese ha calculado que su prevalencia es de alrededor del 1%(1), pero recientemente enEspaña, gracias al estudio EPISER, se ha estimado que oscila entre 0.8 y 0.3%.La pre-valencia aumenta con la edad, varía según el tipo de población estudiada y es supe-rior en el sexo femenino en relación 3 a 1. La edad más frecuente de aparición oscilaentre los 40 y 60 años.

La interacciónentre una célula presentadorade antígeno yel linfocito Tes clave en elinicio y la perpetuaciónde la sinovitis

¿POR QUÉ TIENE EL FACTOR DE NECROSISTUMORAL UN PAPEL TAN RELEVANTE EN LAARTRITIS REUMATOIDE?El TNFα es una citoquina con acción proinfla-matoria producida mayoritariamente por célu-las macrofágicas, que es la clave en la inflama-ción crónica, y se encuentra en concentracioneselevadas en las articulaciones de pacientes conartritis reumatoide. Contribuye junto con inter-leukina-1 a la destrucción del cartílago y elhueso de estas articulaciones. Hay evidencias endiferentes estudios que el TNFα tiene un papelclave en los diferentes mecanismos patogénicosde la AR: - en la destrucción del cartílago por la induc-

ción de síntesis de metaloproteasas. Estasenzimas son capaces de degradar el colágenoy otros componentes de la matriz extrarticulardel cartílago.

- en la formación de nuevos vasos, gracias a laactividad angiogénica directa del TNFα y a lainducción de la expresión de moléculas comoICAM-1 o selectina E.

- en la capacidad de reclutar células inflamato-rias en la sinovial reumatoide, gracias a queestimula la producción de moléculas de adhe-sión y la síntesis de quimioquinas y

- en las manifestaciones sistémicas asociadas aesta enfermedad (caquexia, fiebre...), debido ala síntesis de proteínas de fase aguda, princi-palmente induciendo la síntesis de IL-6.Estos efectos se deben tanto a las acciones

directas del TNFα, como a la capacidad quetiene de inducir la síntesis de otras citoquinasproinflamatorias que amplifican la respuestainflamatoria y el efecto patogénico del TNFα(6,7). Además esta citoquina desempeña otrasimportantes acciones biológicas en fenómenoscomo la defensa a infecciones; sobre todo porpatógenos intracelulares y en el desarrollo deltejido linfoide o en la hematopoyesis.

Hasta hace unos años los tratamientos de laartritis reumatoide se dividían en fármacos anti-rreumáticos modificadores de los síntomas(antiinflamatorios no esteroideos y glucocorti-coides) y fármacos antirreumáticos modificado-res de la enfermedad (metotrexato, sales de oro,sulfasalazina, ...). Pero con la explosión ocurridaen los últimos 20 años en el conocimiento demuchos de los mecanismos implicados en lapatogenia de la AR antes comentados se hadado lugar a la creación de las llamadas terapiasbiológicas que son moléculas de naturaleza pep-tídica que actúan de manera más o menos selec-tiva sobre células o mediadores celulares consi-derados clave en el desarrollo de la enfermedad.Este es el caso de las moléculas anti-TNFα cuyafunción es inhibir esta citoquina proinflamato-ria (8,9). A estos fármacos se les ha denominado

"modificadores" de la enfermedad (reuniónILAR/OMS 1993).

Para entender el mecanismo de acción deestas nuevas moléculas es preciso conocer que elTNFα se sintetiza en forma de un precursorque es una proteína transmembrana de 26 kDy tras sufrir una proteolisis (por una enzimadenominada TACE) se libera en forma de pro-teína monómera de 17 kD. La asociación detres monómeros forma un homotrímero de 51kD que constituye la forma soluble y activa delTNF alfa. Esta molécula actúa mediante launión a un receptor específico de membranaque desencadena la señalización en la céluladiana. Dichos receptores pueden existir ade-más en forma soluble cuando se libera altorrente sanguíneo la parte extracelularactuando como inhibidores biológicos delTNFα ya que impiden la unión de éste alreceptor celular (10,11).

Conociendo este mecanismo de acción, se handescubierto varias vías para bloquear el TNFα;en concreto una de ellas consiste en la produc-ción de anticuerpos monoclonales anti-TNF alfa(12,13). A una de estas moléculas se le ha deno-minado INFLIXIMAB, es un anticuerpo mono-clonal quimérico humano IgG1, formado por un75% de proteína humana y un 25% de proteínade ratón. Se obtiene fusionando las regionesvariables (de unión al antígeno) del anticuerpomonoclonal murino para el TNFα humano, conlas regiones constantes de una inmunoglobulinaIgG1 kappa humana. El Infliximab se une tantoal TNFα transmembrana como al soluble congran especificidad y afinidad. De esta maneratiene un potente efecto inhibidor pues impide launión del TNF alfa a sus receptores específicos.Además, in vitro, se ha comprobado que el infli-ximab provoca lisis celular de las células pro-ductoras de TNFα mediante la fijación del com-plemento o citotoxicidad dependiente de anti-cuerpos.

El infliximab se administra por vía intraveno-sa, en principio cada ocho semanas (entre cuatroy ocho). Tiene una vida media entre ocho y docesemanas y actúa a partir de las cuarenta y ochohoras de la infusión (14).

La eficacia y seguridad del tratamiento coninfliximab en AR ha sido probado en ensayosclínicos correctamente diseñados (15,16).

EFICACIA DE INFLIXIMABEl objetivo terapéutico en la artritis reuma-

toide es conseguir la remisión de la enferme-dad; éste es un objetivo muy ambicioso que enla actualidad es en muy pocas ocasiones alcan-zable, pero los objetivos alternativos de cual-quier tratamiento para artritis reumatoidedeberían ser:



El factor denecrosis tumoral, oTNFαα, poseeuna funcióncrucial en losmecanismospatogénicosque conducen ala destruccióndel cartílago

1º Aliviar los signos y síntomas de la enferme-dad.

2º Mantener las funciones de las estructurasarticulares.

3º Mejorar la calidad de vida del paciente.

La eficacia del tratamiento con infliximab res-pecto a estos objetivos ha sido probada enensayos clínicos.

Para valorar el primer punto de la forma másobjetiva posible en estos ensayos clínicos se uti-lizan los criterios de mejoría ACR 20, 50 y 70del Colegio Americano de Reumatología(ACR) según sea la mejoría del 20, 50 o 70%respectivamente. Para ello se medirán el núme-ro de articulaciones dolorosas e inflamadas; elgrado de dolor evaluado por el pacientemediante escala analógica visual (cuyos extre-mos marquen 0 en ausencia de dolor y 10 cm elmáximo dolor); una evaluación global de laenfermedad por el paciente y por el médico deforma independiente, y una medición de reac-tantes de fase aguda ya sea velocidad de sedi-mentación globular (VSG) o proteína C reacti-va (PCR).

El daño estructural es evaluado mediante laevolución radiológica de las articulacionesafectas, respecto al grado de pinzamiento arti-cular y el número de nuevas erosiones óseas.

Y por último se realizan evaluacionesmediante pruebas de función física y de cali-dad de vida gracias a instrumentos como elHAQ (Health Assesment Questionnaire), y elSF-36 respectivamente.

En concreto, el estudio más demostrativo dela eficacia de infliximab en AR incluyó a 428pacientes en un estudio multicéntrico, aleatori-zado, doble ciego y controlado con placebo,con AR activas a pesar del tratamiento conmetotrexato y fueron evaluados a las 30 y las54 semanas. Todos los pacientes recibían unadosis estable de metotrexato (MTX). De los quefueron tratados con infliximab 86 recibieronuna dosis 3 mg/kg y 87 la dosis de 10 mg/kg.Se demostró que en los dos grupos de pacien-tes tratados existía una mejoría significativavalorada mediante los criterios ACR superiora los tratados sólo con metotrexato (p<0.01).Por otro lado la progresión radiológica enpacientes tratados con infliximab más MTXera 0% , mientras que MTX más placebo fueentre un 7-8% (18). Y por último la mejoría delas pruebas de función física medida medianteHAQ también fueron significativamente supe-riores en el grupo de los tratados con inflixi-mab (19).

Estos datos han sido confirmados a las 102semanas de seguimiento (estudio ATTRACT102 sem).

EFECTOS SECUNDARIOSLa seguridad y tolerabilidad de infliximab ha

sido también evaluada. Es un fármaco en gene-ral bien tolerado. Están descritos en todos estosensayos clínicos síntomas inespecíficos comocefaleas, náuseas, dolor abdominal y mareo,todos ellos de carácter leve y no obligan a sus-pender el tratamiento. Pueden aparecer reaccio-nes debidas a la infusión intravenosa ya seadurante la perfusión o en las dos horas siguien-tes. Aproximadamente un 3% fueron acompa-ñadas de síntomas no específicos como fiebre oescalofríos, el 0,7% presentaron prurito o urtica-ria, el 1% fueron acompañados de reaccionescardio-pulmonares como dolor torácico, hipo-tensión o hipertensión o disnea, y el 0.1% seacompañó de reacciones combinadas de urtica-ria y reacciones cardio-pulmonares. Por otraparte, las infecciones son más fecuentes, espe-cialmente las respiratorias, en los pacientes tra-tados con infliximab (32%) que en los tratadoscon placebo (22%), pero el número de infeccio-nes graves por el contrario fue similar. Puestoque el TNFα modula la inmunidad celular, sehan detectado infecciones oportunistas enpacientes fuera de ensayos clínicos, en concretoalgunos casos de tuberculosis. Por tanto, es muyimportante descartar la existencia de una enfer-medad latente antes de iniciar el tratamiento.Respecto a la aparición de enfermedades malig-nas, las tasas observadas son similares a lasesperadas para las poblaciones seleccionadas.Se ha descrito un aumento en la detección deanticuerpos antinucleares, en un pequeño por-centaje con anti-DNA positivos y ha sido excep-cional la aparición de síndrome pseudolúpicoque ha desaparecido tras suspender el fármaco.

En el caso del infliximab en monoterapia lospacientes pueden desarrollar en un 25% de loscasos anticuerpos antiquiméricos contra el fár-maco llamados HACAS que podrían disminuirla eficacia del infliximab y aumentar el númerode reacciones durante la infusión. Este porcen-taje disminuye al 11% si se utiliza en terapiacombinada con MTX por su efecto inmunosu-presor; por ello la FDA ha aprobado su uso aso-ciado con MTX.

No potencian los efectos adversos del meto-trexato.

INDICACIONESLas indicaciones de este tratamiento aproba-

das por la FDA hasta este momento son artritisreumatoide moderadas o graves (dosis 3-10mg/kg cada 4 u 8 semanas) y enfermedad deCrohn activa grave y/o fistulizante (5 mg/kg).Pero se están realizando estudios para ver sueficacia en el tratamiento de AR de inicio,espondiloartropatías, artropatías psoriásica,



Los ensayosclínicos coninfliximabdemuestran sueficacia en laartritis reumatoide, laenfermedad deCrohn y enotros procesosinflamatoriosgraves


vasculitis, insuficiencia cardíaca refractarias yotras patologías donde el TNFα puede tener unpapel patogénico y los resultados parecen bue-nos.

Uno de los problemas de este fármaco es suelevado coste. En España el coste anual del tra-tamiento con Infliximab puede oscilar entre1.700.000 y 2.500.000 ptas. según el peso delpaciente y la dosis necesaria.

La eficacia de estos medicamentos ha sidodemostrada, pero puesto que todavía no sonconocidos los posibles efectos secundarios alargo plazo de su uso prolongado y por otraparte el elevado coste de estos tratamientos, esnecesario establecer unas indicaciones consen-suadas para su uso.

De esta manera el comité de expertos de laSociedad Española de Reumatología a instan-cias del Ministerio de Sanidad estableció que suuso está indicado en pacientes en los que existafracaso terapéutico con al menos dos fármacosmodificadores de la enfermedad siempre queuno de ellos sea metotrexato (19). Debe conside-rarse fracaso terapéutico si no cumple al menoscriterios de mejoría ACR 20, o existe una mejo-ría significativa de una o varias articulacionesque por su localización signifiquen una mejor

capacidad funcional o calidad de vida. La conclusión es que en la actualidad los fár-

macos anti-TNFα, en concreto infliximab, sonun tratamiento eficaz y en general bien tolerado:Sobre el futuro hay numerosas incógnitas; acer-ca de la seguridad a medio y a largo plazo, sobrecuánto tiempo se debe mantener el tratamiento,ya que no es un tratamiento curativo o si elhaber padecido algunas infecciones contraindi-ca su uso.

El uso racional de estos fármacos irá contes-tando estas preguntas. Actualmente es unapuerta abierta tanto para el reumatólogo comopara aquellos pacientes cuya enfermedad esrefractaria al resto de tratamientos que tenemosa nuestra disposición y que ya han demostradoque son eficaces y seguros.


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BIBLIOGRAFÍA

El precio deinfliximab,como el de losanticuerposmonoclonalesen general, eselevado. Suindicación serestringe apacientes deAR que no responden almenos a dosfármacosmodificadoresde la enfermedad,uno de ellos elmetotrexato


INTRODUCCIÓNEl dolor de cabeza es el motivo neurológico deconsulta más frecuente, no sólo para el especia-lista en neurología sino para el generalista, elmédico de urgencias y otras especialidadesmédicas. Una de cada cuatro consultas pormotivos neurológicos se debe a dolor de cabeza.Menos del 5% de los pacientes que consultanpor cefalea como síntoma guía sufren cefaleassecundarias. La inmensa mayoría de los doloresde cabeza, por tanto, corresponden a cefaleasprimarias, y de éstas más del 90% son unamigraña o bien una cefalea de tensión. Aunquela cefalea de tensión es el dolor de cabeza másprevalente, la migraña es la cefalea por la quelos pacientes solicitan con más frecuencia ayudamédica. Sin duda, este hecho se debe a la impor-tancia no sólo del dolor sino también de los sín-tomas asociados de las crisis de migraña.

La migraña o jaqueca es una enfermedad cró-nica que se manifiesta por ataques repetidos decefaleas unilaterales (el dolor sólo afecta a unode los lados de la cabeza) y pulsátiles (sensaciónde latidos en el lugar del dolor), de duración eintensidad variable, y que suelen ir acompaña-dos de náuseas y vómitos, así como de fotofobiay fonofobia.

La migraña es una enfermedad a la vez cróni-ca y episódica, muchas veces precipitada pordesencadenantes diversos. Se manifiesta enforma de crisis o ataques, y entre estos elpaciente se encuentra perfectamente normal.Las crisis comienzan muy característicamenteen las dos primeras décadas de la vida, nunca

por encima de los 50 años de edad. La frecuen-cia de los episodios es variable, pudiendo osci-lar entre una crisis al año y varias por semana.La jaqueca puede manifestarse con o sin aura.La jaqueca sin aura, también denominadamigraña común, representa entre un 70-80% delos casos. Se caracteriza por un dolor de cabezapalpitante, de intensidad moderada o severa, yque comienza unilateralmente pero que poste-riormente se expande. Además, viene acompa-ñada de náuseas, vómitos y molestias intensascon la luz. Cuando la jaqueca va precedida deun aura se denominada migraña clásica. El auraes una especie de "aviso" que aparece desdevarias horas a dos días antes del comienzo deldolor de cabeza y dura menos de sesenta minu-tos, dejando paso al propio dolor de cabeza, quepresenta la sintomatología asociada anterior-mente mencionada. Las manifestaciones máshabituales del aura son alteraciones de tipovisual, denominándose entonces aura visual,aunque también pueden presentarse otro tipode alteraciones sensoriales.

Cualquier persona puede sufrir un ataquemigrañoso a lo largo de su vida sin por ello serconsiderado un paciente de migraña; la recu-rrencia de estos ataques es lo que determina queuna persona sea considerada enferma. Existenmecanismos fisiológicos involucrados en lamigraña iniciados por algún factor desencade-nante que "dispara" el ataque; en personas conataques recurrentes el umbral para que se dis-pare el mecanismo que provoca la migraña estáreducido, o bien los factores desencadenantes

Almotriptán para la migraña

Correspondencia:Goria ArroyoInstituto Teófilo Hernando.Facultad de Medicina, UAMAvda. Arzobispo Morcillo 4.28029 MadridC.-e.: [email protected]

Gloria Arroyo y Carmen CapiscolEl almotriptán es un agonista altamente específico del receptor 5-HT(1B/1D), selecti-vo de los vasos sanguíneos del cerebro que pertenece a un grupo de compuestosconocidos con el nombre de triptanes. El almotriptán es uno de los últimos triptanesdesarrollados. Tiene la mejor biodisponibilidad de este grupo farmacológico, una vidamedis relativamente larga y una tmáx algo elevada, si bien el 75% de la dosis adminis-trada se absorbe dentro de la primera hora. La dosis recomendada de almotriptán,12,5 mg, mantiene el nivel de eficacia del sumatriptán, y ofrece como ventajaspotenciales un bajo nivel de recurrencia y una excelente tolerabilidad, similar a ladel placebo.

son especialmente fuertes y frecuentes. Elumbral de respuesta para estos factores pareceestar determinado genéticamente e influido porfactores adicionales, de tipo ambiental o endó-geno, tales como fluctuaciones hormonales, fati-ga, relajación después del estrés, cambios mete-orológicos y abuso de determinadas sustancias.

Aunque, en los últimos años, el conocimientosobre la patogénia de la migraña ha avanzadonotablemente, ni su origen ni el mecanismo deacción de los agonistas de los receptores 5-HT(1B/1D) es todavía completamente conocido.Los síntomas premonitorios de la migraña pue-den reflejar una disminución hipotalámica, mien-tras que las auras pueden ser debidas a unasupresión transitoria de la actividad neuronalespontánea o evocada a lo largo del córtex. Eldolor de cabeza que le sigue (migraña) es debidoa vasodilatación cerebral e inflamación neurogé-nica de la duramadre. Alguno autores sugierenque se trata de un mecanismo neurovascular, másque puramente vascular, el que está implicado enel desencadenamiento de la migraña.

No existen hallazgos en los parámetros delaboratorio o en los estudios neurofisiológicos ode neuroimagen que permitan confirmar eldiagnóstico. Es más, el diagnóstico de migrañaes puramente clínico y positivo. En un pacientecon una exploración física normal que sufra cri-sis episódicas de dolor de características migra-ñosas agravado por el esfuerzo físico, acompa-ñadas o no de aura visual y/o sensitiva, de inicioen las tres primeras décadas de la vida, de 4 a 72h de duración y se asocie a fonofobia, fotofobiay náuseas, el diagnóstico de migraña no necesi-ta de estudio complementario alguno.

El tratamiento abortivo de las crisis, trata-miento sintomático, es obligatorio en todos lospacientes migrañosos. Los triptanes son los pri-meros fármacos que podrían considerarse comorealmente selectivos para el tratamiento sinto-mático global de las crisis de migraña y han sidodesarrollados en los últimos años a raíz delmejor conocimiento de la fisiopatología íntimadel dolor migrañoso. A diferencia de los ergóti-cos, son agonistas selectivos de los receptores 5-HT(1B/1D), responsables del control del dolormigrañoso en el sistema trigémino-vascular.

Los triptanes disponibles en nuestro país eneste momento son: sumatriptán, naratriptán,zolmitriptán, rizatriptán y almotriptán. Todospertenecen al mismo grupo farmacológico, deahí que su nivel de eficacia y perfil de efectosadversos no sean, en general, espectacularmen-te distintos. Su farmacodinamia y, sobre todo, sufarmacocinética distan de ser homogéneas. Estohace que en la práctica clínica sí existan diferen-cias en la eficacia y en la tolerabilidad de estoscompuestos. Aunque no se conoce el perfil del

paciente ideal para cada triptán, es frecuenteque un paciente no responda o no tolere uno ysí responda o tolere perfectamente otro.

FARMACOCINÉTICAEl almotriptán tiene una administración oral,siendo el triptán que presenta la biodisponibili-dad oral más alta (70-80%). La concentraciónplasmática máxima (Cmax) se alcanza aproxi-madamente a las 1.5-3 horas de su administra-ción, pero el efecto del fármaco comienza aobservarse a los 30 minutos, siendo máximo traslas 2 primeras horas de su toma. La velocidad yla magnitud de la absorción no se ven afectadaspor la ingesta simultánea de alimento. En indi-viduos sanos a los que se administraron dosisorales únicas de 5-200 mg, la Cmax y la AUCfueron proporcionales a la dosis, indicando uncomportamiento farmacocinético lineal.

Más del 75 % de la dosis administrada se eli-mina por la orina, y el resto por las heces. Laprincipal ruta de biotransformación es la des-aminación oxidativa de un metabolito indolacé-tico catalizada por la monoamino oxidasa(MAO-A). Otros enzimas involucrados en elmetabolismo son el citocromo P450 (isoenzimas3A4 y 2D6) y la flavín mono-oxigenasa.Ninguno de los metabolitos presenta actividadfarmacológica significativa. La semivida de eli-minación es de 3.5 horas. Únicamente, en el casode pacientes con insuficiencia renal severa, elincremento de la semivida de eliminación (hasta7 horas) es clínica y estadísticamente significati-va. Los aclaramientos total (Cl) y renal (Clrenal)se redujeron sin importancia clínica en volunta-rios sanos ancianos, comparado con un grupocontrol de jóvenes voluntarios.

FARMACODINAMIAAlgunas observaciones indican que la serotoni-na está implicada en la etiopatogénia de lamigraña, lo que sugiere que los agentes quemimetizan la acción de la serotonina a nivel cra-neovascular deberían abortar un ataque demigraña.

El almotriptán actúa como agonista selectivode los receptores de serotonina 5-HT1B (en vasossanguíneos intracraneales) y 5-HT1D (en nerviossensoriales del trigémino), cuya activación pro-duce vasoconstricción intracraneal e inhibiciónde la extravasación de proteínas plasmáticas delos vasos de la duramadre tras el estímulo gan-glionar del trigémino, siendo ésta una caracte-rística de la inflamación neuronal que pareceestar implicada en la fisiopatología de la migra-ña. El bloqueo de estos receptores por el almo-triptán produce, por tanto, una disminución dela inflamación en el tejido sensorial y del dolorrelacionado con la migraña. El almotriptán ha


sido caracterizado como agonista de estosreceptores por su habilidad para inhibir la for-mación de AMPC inducida por forskolina encélulas HeLa transfectadas con receptores 5-HT(1B/1D).

El almotriptán ha mostrado una alta afinidaden el rango nanomolar por los receptores 5-HT(1B/1D) en varias especies, incluída la huma-na, mientras que su afinidad por otros recepto-res de serotonina es claramente menor. La afini-dad de almotriptán por los receptores 5-HT(7/1A) es aproximadamente 40 y 60 vecesmás baja que la observada para 5-HT(1B/1D),respectivamente. En células HeLa transfectadascon receptores 5-HT(1B/1D) humanos, el almo-triptán tiene la misma eficacia que serotonina yuna afinidad en el rango de nanomolar. En lavena safena del perro, el almotriptán produjocontracciones del músculo liso de la vena demanera concentración-dependiente con unaEC(50) de 394 nM. En ambos sistemas, el almo-triptán se comportó como un agonista total deestos receptores. Los resultados sugieren que elalmotriptán es un potente y selectivo agonistade los receptores 5-HT(1B/1D), con selectividadpor los vasos craneales frente a los vasos perifé-ricos.

No tiene actividad significativa sobre otrossubtipos de receptores de serotonina, ni porreceptores adrenérgicos, de adenosina, deangiotensina, de dopamina o de endotelina. Elefecto vasoconstrictor del almotriptán sobre losvasos coronarios humanos aislados es significa-tivamente inferior al que produce sobre losvasos craneales, lo que podría estar relacionadocon su perfil de seguridad cardiovascular en clí-nica. Entre un 3-5% de los pacientes tratadoscon el clásico antimigrañoso de la misma fami-lia, sumatriptán, presentaron molestias toráci-cas que parecían tener origen cardiaco. Por ello,se ha investigado el perfil de seguridad cardio-vascular del almotriptán: (1), por vía oral nomodifica la presión arterial en ratas normoten-sas (Wistar); (2), no afecta considerablemente laduración de los intervalos electrocardiográficos,en perros beagle anestesiados ni en monos cons-cientes, y (3), no modifica el flujo de sangrecoronario a dosis de hasta 0,3 mg/Kg en perrosbeagle conscientes.

EFICACIA CLÍNICASe han realizado con el almotriptán ensayos clí-nicos controlados con placebo (n>700, multicén-tricos) y uno comparativo frente a placebo y asumatriptán (n=668, doble ciego).

En los estudios de búsqueda de dosis tanto enel efecto antimigrañoso como la incidencia deefectos adversos fueron dosis-dependientes,siendo la dosis de 12,5 mg la que presentó un

mejor cociente beneficio/riesgo. La eficacia y latolerabilidad de una dosis única de almotriptán(6,25 ó 12,5 mg) se comparó con un placebo enel tratamiento de 3 ataques de migraña consecu-tivos de moderada o severa intensidad. Elnúmero total de ataques aliviados (de severos omoderados a suaves o abolidos) 2 h después dela administración fue significativamente mayordespués del tratamiento con dosis de 6,25 ó 12,5mg con respecto al placebo (60% y 70% vs 38%,respectivamente). Además, los síntomas se ali-viaron en, al menos, 2 de los 3 ataques dentro delas 2 primeras horas en un 64% y 75% vs 36%,respectivamente, y menos de un tercio de lospacientes recayeron en las primeras 24 h. Ladosis recomendada por estos estudios es la de12,5 mg.

Para asegurar su eficacia y tolerabilidad entratamientos crónicos se administró 12,5 mg dealmotriptán por vía oral cada vez que se produ-cía un ataque de migraña en el periodo de unaño. El 61,5% de los ataques fueron tratados conuna única dosis de 12,5 mg, mientras que en el38,5% restante, los pacientes tomaron unasegunda dosis en el transcurso de las siguientes24 h. La mayoría de los efectos adversos fueronde intensidad leve o moderada, y solamente el28,8% de ellos fueron relacionados directamen-te con el almotriptán. Solamente 2 pacientes delos 762 que participaron en el estudio experi-mentaron serios efectos adversos muy proba-blemente relacionados con el fármaco de estu-dio, síncope (pérdida transitoria del conoci-miento) y dolor torácico; ambos se recuperaronsin ninguna secuela. Todos los pacientes mani-festaron al menos 1 efecto adverso en un 11% delos ataques tratados con almotriptán, aunque suincidencia decreció a lo largo del estudio.Solamente hubo 6 casos (0,8%) retirados delensayo como consecuencia de los efectos adver-sos del fármaco. La tolerabilidad del fármacopor aquellos pacientes que tomaron 2 dosis nose vio notablemente afectada ni tampoco enaquellos que usaron fármacos profilácticos de lamigraña. La edad y el sexo de los pacientes noinfluyó en la incidencia de los efectos adversos.No hubo evidencia de taquifilaxia en los pacien-tes que completaron el estudio. Una reduccióndel dolor 2 h después de la dosis inicial fue con-seguido en un 84,2% de los ataques de modera-dos a severos, y desapareció completamente enun 58,2% de todos los ataques. Los pacientes deedad superior a los 40 años tendieron a respon-der mejor que los jóvenes. Este estudio abiertoindicó que el almotriptán, a la dosis de 12,5 mg,es un efectivo y bien tolerado tratamiento parael dolor de migraña cuando se usa en un perio-do incluso superior a 1 año.

En el año 2002 se realizó un ensayo clínico en


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el que participaron 1173 pacientes; de ellos lamitad fueron tratados con almotriptán y la otramitad con sumatriptán, el triptán más destaca-do en el mercado. El objetivo de este ensayodoble ciego, multicéntrico, aleatorizado y para-lelo fue comparar la eficacia, la mejoría funcio-nal y la calidad de vida de los pacientes tratadoscon uno u otro fármaco. Los pacientes conmigraña, de entre 18-71 años, tomaron dosisorales equivalentes de 12,5 mg de almotriptán ó50 mg de sumatriptán. La eficacia del trata-miento para abortar el dolor de cabeza migra-ñoso entre los grupos de estudio fue valoradamediante el grado de satisfacción frente a unalivio del dolor y a una disminución de los efec-tos adversos 48 h después de la toma del fárma-co. La eficacia no se vió modificada por el usode fármacos preventivos de la migraña ni decontraceptivos hormonales. El estado funcionalfue valorado analizando los cambios en la capa-cidad para desarrollar actividades normalesdurante el transcurso de una crisis migrañosa.La mejoría en la calidad de vida se comparóentre los grupos a las 24 h mediante el uso de uncuestionario. El análisis reveló que las diferen-cias entre el grupo tratado con almotriptán y eltratado con sumatriptán no eran estadística-mente significativas, sin embargo, los pacientesincluídos en el grupo del almotriptán manifes-taron de manera estadísticamente significativamenos efectos adversos que aquellos que toma-ron sumatriptán.

En un estudio de cuatro brazos (placebo, 100mg sumatriptán, 12,5 y 25 mg almotriptán), elporcentaje de respuesta fue ligeramente supe-rior en el grupo tratado con sumatriptán, aun-que el porcentaje de recurrencia fue inferior. Encuanto a la tolerancia, el perfil fue superior aldel almotriptán.

Hay que destacar, por último, la ausencia deestudios comparativos con los otros nuevostriptanes de segunda generación (rizatriptán,naratriptán y zolmitriptán).

EFECTOS ADVERSOSLa incidencia global de efectos secundarios enpacientes que recibieron un tratamiento de 12,5mg de almotriptán documentada en ensayos clí-nicos controlados fue similar al placebo. Losefectos secundarios fueron leves o moderados,

transitorios y se resolvieron espontáneamentesin tratamiento específico.

Los acontecimientos adversos que aparecie-ron con mayor frecuencia (1-2,5 %) fueron, enorden de frecuencia decreciente, según el siste-ma corporal:- General: cefalea y fatiga.- Sistema gastrointestinal: náuseas, sequedad de

boca y vómitos.- Sistema nervioso central y periférico: mareo y

parestesias.- Trastornos psiquiátricos: somnolencia.- Sistema músculo-esquelético: dolor óseo.

En un ensayo clínico abierto de seguridad, enel que se trataron más de 13000 ataques demigraña con las dosis de 12,5 mg, la incidenciade efectos adversos por ataque fue en todos loscasos inferior al 1 %. Además, la incidencia desíntomas torácicos fue del 0,1 % para la dosis de12,5 mg en ensayos clínicos controlados, y del0,2 % (incidencia por ataque) en el ensayo clíni-co abierto de seguridad.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓNLa dosis recomendada para adultos es de 12,5mg, aunque puede tomarse una segunda dosissi lo síntomas persisten o reaparecen en el plazode veinticuatro horas. Esta segunda dosis puedeadministrarse siempre que exista un intervalomínimo de dos horas entre ambas tomas. Si larespuesta es inadecuada se puede aumentar ladosis a 25 mg en ataques sucesivos, aunque hayque tener en cuenta que la dosis máxima reco-mendada es de dos tomas de 12.5 mg/24 h.

No se ha establecido el uso del almotriptán enniños ni en pacientes con insuficiencia hepática.En el caso de ancianos, no se necesita ajustar ladosis antes descrita. Tampoco se requiere deningún ajuste de la dosis en pacientes con insu-ficiencia renal ligera o moderada; los pacientescon insuficiencia renal severa no deben tomarmás de un comprimido de 12,5 mg en veinti-cuatro horas.

Para una correcta administración, el almotrip-tán debe tomarse acompañado de líquidos (cono sin alimentos), en cuanto se detecten los pri-meros síntomas del dolor de cabeza de origenmigrañoso. El almotriptán no debe emplearseen la profilaxis de la migraña.



En varios ensayos clínicos se ha demostradoque los hipolipemiantes del grupo de las estati-nas (simvastatina, pravastatina y lovastatina)reducen la mortalidad y la incidencia de even-tos coronarios en pacientes con patología coro-naria estable, como profilaxis secundaria alargo plazo (al menos dos años). No obstante,en los pacientes con enfermedad coronaria elriesgo de mortalidad y de accidentes isquémi-cos es mucho mayor en los primeros meses des-pués de un episodio coronario agudo, por loque se podría pensar que el tratamiento conestatinas se debería empezar de forma tempra-na después de un accidente coronario. Paracomprobar esta hipótesis se realizó el estudioMIRACL con un diseño aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo.

Se incluyeron 3.086 pacientes que habían sidoingresados por angina inestable o infarto agudode miocardio sin onda Q, que empezaron trata-miento con 80 mg/día de atorvastatina o place-bo en las primeras 24 a 96 horas después delingreso. Se excluyó a los pacientes con un coles-terol total muy elevado (>270 mg/dl), quehubiesen sufrido un infarto agudo de miocar-dio, a los que se les fuese a realizar algún pro-cedimiento de revascularización en ese momen-to o que ya estuviesen recibiendo tratamientohipolipemiante.

El tratamiento continuó 16 semanas y la varia-ble principal de evaluación fue la presentaciónde alguno de los siguientes accidentes: muerte,

infarto de miocardio, parada cardiaca o isque-mia miocárdica sintomática recurrente, que sealcanzó en el 17,4% del grupo placebo y en el14,8% de los tratados con atorvastatina(p=0,048), lo que supone una reducción del ries-go de un 16%. Este efecto se debía principal-mente a la reducción de los episodios de isque-mia miocárdica sintomática recurrente, ya queno se encontraron diferencias en la mortalidadni en la incidencia de infarto de miocardio ni deparada cardiaca (tabla 1). Además, se encontróuna reducción significativa de la incidencia deictus, tanto mortales como no mortales, pero node la necesidad de revascularización coronariani de empeoramiento de la angina o de ingresopor insuficiencia cardiaca.

Al inicio del estudio los pacientes presenta-ban unas cifras de colesterol relativamente nor-males (media de LDL de 124 mg/dl), aunqueestos datos no son muy valorables en una situa-ción aguda. En el grupo de atorvastatina elLDL-colesterol se redujo a 72 mg/dl y en elgrupo placebo aumentó a 135 mg/dl. No obs-tante, no se observó ninguna correlación entreel beneficio observado y el nivel de colesterolbasal o la reducción alcanzada con el tratamien-to. Los triglicéridos eran de 184 mg/dl al iniciodel estudio, aumentaron a 187 mg/dl con place-bo y disminuyeron a 139 mg/dl con atorvastati-na. En el HDL-colesterol se produjo un cambiomínimo: un aumento de 1,6% en el grupo deatorvastatina con respecto al placebo.

Estudio MIRACL: eficacia delas estatinas en el síndromecoronario agudo

ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS

Correspondencia:Francisco AbadServicio de FarmacologíaClínica. HospitalUniversitario de la Princesa.c/Diego de León, 62.28006 Madridcorreo-e:[email protected]

Francisco AbadSchwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD et al. Effects of atorvastatin on early recu-rrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomizedcontrolled trial. JAMA 2001; 285: 1711-1718.El estudio

MIRACL serealizó paracomprobar lahipótesis deque el riesgo deaccidentescoronarios y demuerte esmucho mayoren los primerosmeses quesiguen a unepisodio agudoisquémico-coronario:¿debe iniciarseel tratamientocon estatinasinmedia-tamente?


ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS

Tabla 1 | Incidencia de las variables analizadas, comparando atorvastatina con placebo.

Variable (* estadísticamente significativo) Placebo(n = 1548)

Atorvastatina(n = 1538)

Riesgo relativo (IC 95%)

Muerte 4,4% 4,2% 0,94 (0,67-1,31)

Infarto agudo de miocardio no mortal 7,3% 6,6% 0,90 (0,69-1,16)

Parada cardiaca resucitada 0,6% 0,5% 0,82 (0,33-2,06)

Isquemia miocárdica sintomática recurrente* 8,4% 6,2% 0,74 (0,57-0,95)

Cualquiera de los anteriores (variable principal)* 17,4% 14,8% 0,84 (0,70-1,00)

Ictus* 1,6% 0,8% 0,50 (0,26-0,99)

Revascularización coronaria 16,1% 16,5% 1,02 (0,87-1,20)

Empeoramiento de la angina sin isquemia 6,8% 5,9% 0,86 (0,66-1,13)

Ingreso por insuficiencia cardiaca 2,8% 2,6% 0,94 (0,62-1,43)

Además del efecto hipolipemiante, las estati-nas pueden tener otros efectos beneficiosos paralos pacientes con aterosclerosis, como son mejo-ría de la función endotelial, disminución de laagregación plaquetaria y de la formación detrombos, y reducción de la inflamación vascular.Por este motivo los efectos beneficiosos nodependen solamente de la reducción de coleste-rol y también pueden ser eficaces en los pacien-tes que no tiene el colesterol elevado.

En cuanto a la seguridad del tratamiento, elefecto adverso más frecuente fue la elevación delas transaminasas que se detectó en el 2,5% delgrupo de atorvastatina frente a 0,6% en el grupoplacebo, y que se normalizaron al interrumpir eltratamiento. A pesar de la dosis tan alta utiliza-da, no apareció ningún caso de miositis.

Los resultados de este ensayo concuerdan conun estudio de cohortes reciente (JAMA 2001;285: 430-436) en el que se comparó un grupo de5.528 pacientes con infarto agudo de miocardioque recibieron estatinas en el momento del altahospitalaria con otro grupo de 14.071 pacientescon infarto agudo de miocardio que no recibie-ron estatinas. Se encontró que el tratamiento conestatinas se asociaba a una reducción de un 25%de la mortalidad a un año.

Del estudio MIRACL se podría concluir queen los pacientes con síndrome coronario agudoel tratamiento hipolipemiante se debe empezaren los primeros días, al mismo tiempo que seinician otros fármacos como los antiagregantes,los beta-bloqueantes o los inhibidores de laenzima conversora de angiotensina. En térmi-nos absolutos, este estudio nos indica que esnecesario tratar a 38 pacientes durante 16 sema-nas para prevenir un accidente coronario. En losestudios previos era necesario tratar un númerosimilar de pacientes durante 1 ó 2 años para pre-

venir un accidente coronario. Con lo cual podrí-amos pensar que el beneficio del tratamientoprecoz está claro. No obstante, quedan algunasdudas como el hecho de que no se observe unareducción de otras variables más relevantescomo la mortalidad o la incidencia de infartoagudo de miocardio. Esto se puede deber a untamaño de muestra insuficiente, pero obliga a larealización de más ensayos clínicos para com-probarlo.

No está claro el motivo por el cual en el estu-dio MIRACL solamente se evaluó la dosis másalta autorizada de atorvastatina (80 mg/día), enlugar de la dosis más utilizada (10 mg/día).Como los pacientes incluidos no presentabanniveles muy elevados de colesterol, la dosis bajahubiera sido suficiente y hubiera sido mejor tole-rada (menor incidencia de elevación de transami-nasas). Además, es muy probable que se trate deun efecto de grupo y otras estatinas serían igual-mente eficaces como se encontró en el estudio decohortes mencionado anteriormente.

La mayoría de los pacientes con enfermedadcoronaria tarde o temprano reciben tratamientohipolipemiante con estatinas porque existenestudios suficientes que demuestran su benefi-cio a largo plazo. Como los últimos estudiossugieren que además pueden ser eficaces deforma temprana, no deberían existir inconve-nientes para empezar el tratamiento de formaprecoz. Además, el iniciar el tratamiento duran-te el ingreso hospitalario disminuirá el númerode pacientes que no son tratados y evitará que elpaciente considere el tratamiento hipolipemian-te menos importante. De momento, se deberíanutilizar las dosis habituales para el tratamientoprecoz, aunque se deben realizar más ensayospara comprobar si se necesitan dosis más altasen este periodo.

El tratamientocon estatinasreduce un 25%el riesgo demortalidad a 1 año, en pacientes quesufrieron uninfarto agudode miocardio


Hace ya unos cuantos años que escucho laforma en que se plaquean (siembran) las célu-las, de qué forma juega (representa) su papelfuncional un determinado mensajero intrace-lular, cómo se administra una droga (fármaco,compuesto, sustancia) a un animal, cómo seescribe el background (antecedentes) de unahistoria, o se realiza un screening (cribado) denuevos compuestos obtenidos por modelling(modelado) molecular utilizando un software(programa) de química computacional. Quisedilucidar (aclarar, esclarecer) si estos nuevostérminos científicos se habían introducido deforma abrupta (repentina) o gradual en nues-tra cristalina lengua española, común a varioscientos de millones de personas, y me imbuí(sumergí) en diccionarios y textos para che-quear (comprobar, ver) si podía diagnosticarpor qué se puentea (cortocircuitea, deriva) uncanal iónico, se utilizan slices (secciones,rodajas, rebanadas, cortes) de hipocampo, sehace un escaneo (barrido) de un campo celu-lar con el microscopio confocal, se seleccionaun potencial de holding (fijación), y se formantangles (ovillos) neurofibrilares en la cortezacerebral de pacientes de Alzheimer.Recorramos el neoespañol científico de nues-tros especialistas.

Los electrofisiólogos se refieren con frecuen-cia a las propiedades de los canales leak(goteo, fuga, pérdida) que estudian con técni-cas de clampeo (fijación) del voltaje. Suscorrientes de calcio sufren un proceso de run-down (declive, lavado, pérdida) cuando lasmonitorizan (miden) con técnicas de "patch-clamp" en su configuración whole-cell (célula

completa), pero no en la configuración cell-attached (parche in situ). Con esta configura-ción, y también en parches escindidos inside-out (dentro-fuera), se ha podido esclarecer elmecanismo de gating (compuerta) de un sólocanal iónico. Para mencionar el fenómeno defacilitación de la neurotransmisión, inducidapor bursts (ráfagas, brotes) de potenciales deacción registrados en current clamp (fijaciónde corriente) en neuronas de hipocampo, utili-zan la expresión potenciación a largo plazo,traducción literal del término anglosajónlong-term potentiation (potenciación perdu-rable, o, simplemente, duradera o persistente).Algunos biofísicos conectan el output (salida)de su amplificador a un detector amperomé-trico, para testear (comprobar, seguir, detec-tar, estudiar) si su neurona secreta el neuro-transmisor; una vez comprobada la respuestaneuronal, resetean (reinician) el programa desu ordenador, y vuelta a empezar. La voltame-tría cíclica permite la distinción entre noradre-lina y dopamina, pero la presencia de seroto-nina disturbia (distorsiona, perturba) la señal.

Los estudiosos del transporte hablan del "setpoint" (nivel) de la concentración citosólica decalcio que pone en marcha la bomba de calcio,o del sistema de uptake (captación) de neuro-transmisores. A alguno se le escapa que elcarrier (transportador) vesicular de monoami-nas intercambia la serotonina o la noradrena-lina por protones, y que el intercambiadorsodio/calcio del plasmalema extruye (extrae,saca, elimina, bombea) calcio del interior alexterior celular, contra un gradiente electro-químico desfavorable. Si se utilizan colorantes

El fármaco y la palabra

EL FÁRMACO Y LA PALABRA

Correspondencia:Antonio G. GarcíaInstituto Teófilo Hernando.Facultad de Medicina,UAM.Avda. Arzobispo Morcillo 4.28029 Madridcorreo-e: [email protected]

Antonio G. García

para chequear (comprobar) la permeabilidadcelular, debe cuidarse el fotobleaching (foto-degradación, apagamiento) para medir correc-tamente la capacidad buferizadora (tampona-dora) de calcio, de las organelas intracelulares.La señal celular del calcio puede manifestarseen forma de spikes (espigas, picos transito-rios), de waves (ondas) o de sparks (destellos).

Para seguir a los biólogos moleculares hayque aprender una nueva lengua, el spanglish.Los genes sufren splicing (ayuste) alternativo,y las proteínas un proceso de clustering (agru-pación) en la membrana interna de la mitocon-dria, cuyos segmentos transmembrana se unenpor loops (lazos) en la cara interna del plas-malema. Por otra parte, la calmodulina unidaal calcio sufre un proceso de binding (fijación,unión) a la calcio-ATPasa del plasmalema, eli-citando (induciendo, produciendo, causando,ocasionando) su activación. A veces, en unratón knockout (privado, con ablación) delgen sinaptotagmina, se observa que la vesícu-la sináptica no reconoce su target (diana) en lasuperficie secretora de la sinapsis. Los biólo-gos moleculares disfrutan bloteando (transfi-riendo) sus proteínas, obtenidas de un batch(lote) de células cultivadas, y separadas en ungel croslinkeado (entrecruzado).

El tema de la exocitosis a nivel molecularmerece atención. Oigo y leo que las vesículascargadas de neurotransmisor viajan por elaxón, y llegan a la terminación nerviosa (ele-mento presináptico) en donde se preparan

para secretar el neurotransmisor al espaciosináptico, en un proceso que consta de tresfases, docking (atraque), priming (activación)y fusión. Si las células se permeabilizan, pode-mos bypasear (cortocircuitar, derivar) loscanales de calcio, y aplicar péptidos scram-bled, bailados o random (aleatorios), análo-gos de toxina botulínica, para bloquear lasproteínas de la exocitosis. Por cierto, las vesí-culas sinápticas pueden sufrir un proceso deflickering (parpadeo, fusión transitoria) cuan-do ya están atracadas en los hot spots (sitiosactivos) del plasmalema, especializados parasecretar.

La terminología farmacológica sufre tam-bién numerosas agresiones. Los receptores secaracterizan con técnicas de binding (unión ofijación de ligandos), el antagonista se une alreceptor con un time course (curso temporal,cinética temporal) muy lento, los receptoresserotoninérgicos sufren un proceso de up-regulation (regulación positiva), mientras quea los noradrenérgicos les afecta la down-regu-lation (regulación negativa).

Para conocer la identidad de un receptor, sehizo un screening (cribado) de centenares demoléculas, que permite establecer una clararelación estructura química-actividad utilizan-do un software (programa) de modelling(modelado) molecular. Una droga (fármaco)que se utiliza en clínica para estimular la res-piración, resultó inhibir los canales de potasiocalcio-dependientes de conductancia elevada,en células del cuerpo carotídeo. No está bienque el anglicismo droga (fármaco) se utilicepor biólogos, bioquímicos o fisiólogos parareferirse a cualquier compuesto, sustancia omolécula que interfiera una determinadaencrucijada metabólica. Pero todavía es peorque lo empleen médicos y farmacólogos cuan-do se refieren a un ensayo clínico randomiza-do (aleatorizado), cuyos resultados se reporta-ron (comunicaron, presentaron, expusieron)en el último congreso de farmacología. Elgrupo de pacientes tratados sufrieron unaumento dramático (acusado, notable, drásti-co, pronunciado) de la coordinación motora.Los resultados (decía alguien) aparecerán pró-ximamente en un paper o papel (artículo) en



"La invasión anglosajona (estadouniden-se) de Europa no es solo económica.

Nuestra cultura está siendo invadida tam-bién por la mediocridad cultural confor-mista y unificadora. Los ejemplos abun-dantes de anglicismos inútiles que doy eneste artículo, son buena prueba de ello. Enesta nueva sección de AFT acogeremos congusto las sugerencias de los lectores, que

ayuden a defender nuestra hermosa lengua,que compartimos más de 500 millones de

seres humanos"



una revista internacional.Uno de los mayoresdislates lo escuché en una comunicación en laque el ponente señalaba sobre la pantalla unagráfica con dos curvas, a las que refería, paradiferenciarlas,señalando una con círculosabiertos, y la otra con círculos cerrados.Entiendo que un círculo sea cerrado, pero notenía idea de que un círculo abierto pueda con-tinuar denominándose círculo. El comunicadortradujo, textualmente al español, los términosingleses closed circles y open circles que indi-can círculos negros y círculos blancos (o claros),como símbolos que identifican una determinadalínea, curva o gráfica. Tampoco en inglés escorrecto decir open circles; pero allá los anglo-parlantes que quieran inventar una nueva geo-metría; nosotros sólo conocemos en español loscírculos cerrados, blancos o negros.

En vista de la creciente pereza mental e indi-ferencia lingüística de nuestros científicos ymédicos, que les impide acudir al MaríaMoliner (Diccionario del Uso del Español) o alDRAE (Diccionario de la Real AcademiaEspañola), para buscar un término español

para tantas palabras inglesas que introducenen sus comunicaciones orales o escritas(supuestamente en español), propongo que setomen medidas que pongan coto a tal desagui-sado. Una podría ser la de regalar a cadaamante de los anglicismos un ejemplar delprecioso y clásico libro "El dardo en la pala-bra", de Fernado Lázaro Carreter, o el másreciente "El nuevo Dardo en la palabra" Dicedon Fernando en su libro "El dardo en la pala-bra": "..Escribo contra el uso ignorante de nuestroidioma: el de quienes se arriman al anglicismo delteletipo, desconociendo que su idioma dice esomismo de otro modo, contra los que desalojan elsignificado castellano para hacer decir a los voca-blos lo que no dicen…". Con la lectura del libro,pasarán los anglófilos horas entretenidas, puesestá escrito con fina ironía y abundantes anéc-dotas. Así, es esperable que en el futuro nosregalen los oídos con un lenguaje más pulidoy estético. Hablar y escribir bien y con propie-dad, en correcto español, sin utilizar anglicis-mos o palabras inglesas innecesarias, es obli-gación (y placer estético) de todo universita-rio; aunque sea un científico o un médico.

En esta sección iremos recogiendo paulatí-namente la forma que consideramos máscorrecta de escribir los términos médicos, a finde mantener los textos de AFT libres de angli-cismos innecesarios. También intentaremosunificar criterios sobre los nombres de los fár-macos, acogiéndonos a las normas sugeridas

por la Dirección General de Farmacia delMinisterio de Sanidad y Consumo. Envíenossus sugerencias. El lenguaje está vivo y, portanto, es cambiante. En primer lugar apareceescrito el término en la forma que considera-mos más correcta (y en paréntesis, las formasque consideramos incorrectas):

- Aleatorizado (randomizado)

- Bradiquinina (bradikinina, bradicinina)

- Citoquinas (citocinas, citokinas)

- Grave (severa)

- Interleuquina (interleucina, interleukina)

El fármaco y la palabra

Antonio G. García


CASOS FARMACOTERÁPICOSCoordinado por José A. González Correa

Universidad de Málaga

A su llegada a Urgencias se objetivó una gluco-sa capilar de 39.4 mg/dL, por lo que se iniciótratamiento con un bolo de glucosa al 50% iv,mejorando significativamente el nivel de con-ciencia.

Entre sus antecedentes personales destaca laexistencia de diabetes mellitus en tratamientodesde hace 4 años con glibenclamida 2.5mg/12h y metformina 850 mg/12h. Nefropatíadiabética diagnosticada 2 meses previo alingreso (en este momento se realizó una analí-tica de rutina que mostraba una urea de 70mg/dL y creatinina 2.09 mg/dL). Hipertensiónarterial tratada desde hace 3 años con hidroclo-rotiazida 50 mg/12h asociando desde hace 1mes ramipril 2.5 mg por las mañanas.Osteoartritis de columna y rodilla en trata-miento con naproxeno 500 mg/12h desde hace2 años. Ulcus duodenal desde hace varios añosen tratamiento con ranitidina 150 mg/12h.Hipertrofia prostática benigna en tratamientocon terazosina 2 mg por las mañanas. Sin hábi-tos tóxicos ni antecedentes familiares de interés.

En la exploración física destacaba un peso de110 kg, Fc 90 lpm, T.A 190/95 mm/Hg. SAO297% con FIO2 al 21%. Exploración cardiopul-monar sin anomalías. Tacto rectal con modera-do aumento del tamaño prostático. Exploraciónneurológica normal salvo disminución de lasensibilidad vibratoria en tobillo derecho.

Entre las pruebas complementarias, la Rx-tórax fue normal, E.K.G en ritmo sinusal conBIRI, Bioquímica con urea 120 mg/dL, creatini-na 4.09 mg/dL, Na 143 mEq/L, K 3.9 mEq/L,HbA1c 5.9%. PSA<2.0 (0-4).

REFLEXIONES¿Qué factores condicionan el deterioro de lafunción renal en este paciente?Entre los factores que condicionan el deterioro

de la función renal en este paciente destacan:nefropatía diabética, hipoperfusión renal porhipovolemia secundaria al episodio diarreico,AINES, diuréticos e IECAS.Los mecanismos de protección renal frente a lahipovolemia son entre otros la vasodilataciónde la arteriola glomerular aferente por accióndirecta de las PGs y vasoconstricción de la arte-riola glomerular eferente mediante la AG-II.Ambos se ven interrumpidos por inhibición dela acción de las PGs que realizan los AINES enel primer caso y por inhibición de la ECA, impi-diendo la formación de AG-II que realizan losIECAS en el segundo.¿Qué factores han favorecido la aparición delcoma hipoglucémico?En cuanto a los factores que favorecen el comahipoglucémico, la asociación de metformina yglibenclamida contribuye a esta circunstanciadebido a la potenciación que metformina hacedel efecto hipoglucemiante de glibenclamida yla prolongación de la vida media de ambos fár-macos (en el caso de glibenclamida con dosmetabolitos activos) en una situación donde laexcreción renal está enlentecida.

CONCLUSIONES- En pacientes de edad avanzada, diabéticos y

con deterioro de la función renal debe reali-zarse una vigilancia estrecha de aquellos fár-macos que tengan eliminación preferente-mente renal.

- Glibenclamida posee dos metabolitos activosque pueden acumularse y producir hipoglu-cemia, en ocasiones grave, en presencia deuna función renal deteriorada.

- La hipoglucemia inducida por antidiabéticosorales requiere ingreso hospitalario y obser-vación durante 48 horas.

- La asociación de IECAS + AINES pueden

Complicaciones durante la terapéutica de ladiabetes mellitus

Enrique López TorresResidente de 4º año deFarmacología Clínica.Hospital Universitario"Virgen de la Victoria".Málaga.

Mª Isabel LucenaGonzález.Especialista en FarmacologíaClínica. Profesora Titular deFarmacología. Servicio deFarmacología Clínica. Hptal.Universitario "Virgen de lavictoria". Facultad deMedicina. Universidad deMálaga.

Correspondencia:Mª Isabel LucenaGonzález.Servicio de FarmacologíaClínica. Hptal. Universitario"Virgen de la victoria".Facultad de Medicina.Universidad de Málaga.

Enrique López Torres, Mª Isabel Lucena GonzálezPaciente de 64 años que es trasladado al Servicio de Urgencias en situación de coma.Según su mujer la semana previa había perdido el apetito y había comenzado condeposiciones diarreicas. El día previo al ingreso tenía mal estado general, temblor,sudoración y episodios de confusión con disartria.


CASOS FARMACOTERÁPICOS

La paciente refiere como antecedentes persona-les, que es diabética en tratamiento con sulfoni-lureas e hipertensa de larga evolución, en trata-miento con diuréticos. Niega que sufra ningunapatología respiratoria, y que tenga alguna aler-gia medicamentosa conocida.

La familia refiere que hace cuatro días la lle-varon a urgencias, donde le diagnosticaron unacrisis hipertensiva que fue tratada conCaptopril v.o, y que desde entonces se le pautóeste fármaco a dosis de 25 mg/8h.

Exploración física: paciente conciente, orien-tada, colaboradora, Glasgow 15, PICNR,taquipneica en reposo, con intenso estridor ins-piratorio audible, Sat O2 92%, taquicárdica; TAnormal. A la inspección destaca intenso edemade úvula, lengua y paladar blando. No tiraje niuso de la musculatura accesoria.

La paciente es tratada inicialmente con O2 a 3l/min, 125 mg de metilprednisolona iv y 50 mgde difenhidramina iv, y se la traslada a su hos-pital de referencia bajo el diagnóstico de obs-trucción de la vía aérea superior por angioede-ma.

Queda ingresada en observación, donde con-tinúan con el tratamiento de antihistamínicosH1, corticoides y se le añaden nebulizaciones deadrenalina. Se continúa con el captopril, y sesustituyen las sulfonilureas por insulina sc,según cifras de glucemia. Mejora la SatO2 de lapaciente, pero no el edema de úvula.

A las 24h de ingreso, junto con un aumentode la TA, disminuye su nivel de conciencia,apreciándose en la exploración alteracionesmotoras en un hemicuerpo y sensitivas contra-laterales, por lo que se le realiza una TAC, querevela hemorragia talámica, por lo que lapaciente es ingresada en el Servicio deNeurología y continúa con el tratamiento con

captopril, y el resto del tratamiento.Al tercer día el edema uvular no cede, por lo

que se le realiza una exploración por el otorrinoque informa de edema laríngeo, con inflama-ción de las cuerdas vocales y ligera paresia; laclínica neurológica ha mejorado.

Al cuarto día se decide sustituir el captoprilpor labetalol, y el edema de úvula comienza amejorar, hasta que desaparece al final del día.

REFLEXIONES:Aunque el mecanismo de acción por el que losIECAs pueden producir angioedema no estáaún suficientemente aclarado, se sabe que éstospotencian los efectos de la bradiquinina, unvasodilatador potente capaz de producir unaumento en la permeabilidad vascular y comoconsecuencia una edematización de los tejidoscircundantes. Otras sustancias vasoactivascomo histamina, prostaglandinas D2, leucotrie-nos C y D y factor activador de plaquetas tam-bién se ha comprobado que intervienen, perono parecen estar implicadas en casos de angioe-dema inducido por IECAs.El diagnóstico diferencial debe establecerse con:epiglotitis aguda, asma, anafilaxia, reacción dehipersensibilidad y angioedema hereditario. Encuanto al momento de aparición, en la biblio-grafía se recogen períodos de tiempo que osci-lan entre las 7 horas y los dos años, si bien, el60% de los pacientes presentan la reaccióndurante la primera semana de tratamiento.El tratamiento incluye la administración de cor-ticoesteroides, antihistamínicos H1 y adrenali-na, junto a la retirada del fármaco. Es importan-te destacar que con el uso de IECAs con semivi-das de eliminación prolongadas puede aumen-tar la posibilidad de aparición de angioedemade rebote tras el cese del tratamiento.

Angioedema asociado a captopril

Esther Martín AuriolesEspecialista en MedicinaFamiliar y Comunitaria.Centro de Salud Miraflores.Málaga.

Carmen Barquero MorenoMédico del Servicio deUrgencias 061, EPES.Málaga.

Correspondencia:José A. González CorreaDepto. de Farmacología,Facultad de Medicina.Universidad de Málaga.

Esther Martín Aurioles, Carmen Barquero Moreno, José A. González CorreaPaciente mujer de 60 años que solicita acuda a su domicilio el Servicio deEmergencias 061, por presentar desde la noche anterior un cuadro de dificultad respi-ratoria y estridor inspiratorio que ha ido agravándose en las últimas horas.

producir insuficiencia renal en situacionesen las que la perfusión renal se encuentradisminuida.

- En pacientes diabéticos y sobre todo cuando

tras administrar IECAS se produce un dete-rioro importante de la función renal debe sos-pecharse cierto grado de estenosis bilateralde la arteria renal.


Nuevos medicamentos del primer trimestre de 2003

NUEVOS MEDICAMENTOS

Correspondencia:Santiago CuéllarConsejo General de ColegiosFarmacéuticosC/ Villanueva 11Madrid

Santiago Cuéllar

(A) APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO

PARICALCITOL ZEMPLAR® (Abbott)

El paricalcitol (Zemplar®, Abbott) ha sido autorizado para la prevención y tratamiento del hiper-paratiroidismo secundario y la osteodistrofia renal asociados con fallo renal crónico.Se trata de un análogo hormonal de la vitamina D, estrechamente relacionado con el calcitriol, quees capaz de reducir los niveles de parathormona (PTH) en pacientes con hiperparatiroidismosecundario y osteodistrofia renal asociados con insuficiencia renal crónica. Su eficacia es compa-rable a la conseguida con calcitriol, aunque parece que la acción sobre PTH es algo más rápida ylos efectos hiperfosfatémicos son menores. Sin embargo, no parecen apreciarse diferencias encuanto al riesgo de hipercalcemia.

El objetivo perseguido en el desarrollo de nuevos análogos de la vitamina D para su uso enpacientes con hiperparatiroidismo secundario a una insuficiencia renal crónica, es mejorar el con-trol de la hipersecreción de PTH, sin afectar de forma sustancial al hueso, en especial en lo que serefiere al mantenimiento de los niveles de calcio y de fosfato dentro de la normalidad fisiológica.

En este sentido, el paricalcitol parece aportar un pequeño avance sobre el calcitriol, pero la bio-logía molecular de las formas hormonalmente activas de vitamina D todavía tiene muchos puntososcuros y de ello dependerá la cantidad de innovación que pueda esperarse de los nuevos fárma-cos que puedan desarrollarse en esta vía. En cualquier caso, el paricalcitol supone un pequeño peroesperanzador avance en este terreno.

(B) SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS

DROTRECOGIN ALFA ACTIVADO XIGRIS® (Lilly)

Drotrecogin Alfa activado (Xigris®, Lilly) es una versión recombinante de la Proteína C activadahumana. Ha sido registrado con la indicación de tratamiento de pacientes adultos con sepsis gravecon fallo multiorgánico cuando se añade a los mejores cuidados estándar.

La proteína C activada es un modulador fisiológico de la coagulación sanguínea, al actuar comolimitador de la formación de trombina, mediante la inactivación directa de los Factores Va y VIIIade la cascada de coagulación. En pacientes con sepsis grave limita la generación de trombina yes capaz de mejorar la coagulopatía asociada a la sepsis, restableciendo el potencial fibrinolíticoendógeno y reduciendo los niveles de IL-6, uno de los principales marcadores biológicos de lainflamación.


NUEVOS MEDICAMENTOS

Como consecuencia de estos efectos, el drotrecogin alfa activado es capaz de reducir, leve pero significativa-mente, la mortalidad de los pacientes afectados por cuadros graves de sepsis. La reducción más marcada seaprecia en los pacientes con mayores niveles de gravedad, es decir aquellos afectados por varias disfuncionesorgánicas agudas.

La importancia de la sepsis, atendiendo a su alto índice de mortalidad, muy por encima de cuadros como losaccidentes cerebrovasculares o el infarto de miocardio, es más que notable, siendo la estimación más conserva-dora de un 28%. Si a ello agregamos que su frecuencia no es nada desdeñable y que sólo en España se registranen torno a 75.000 nuevos casos anualmente, es evidente que el problema sanitario es de primer orden. Por estemotivo, cualquier esfuerzo encaminado a reducir la mortalidad de esta condición es especialmente bienvenido.

Las intervenciones terapéuticas en los cuadros graves de sepsis han sido y previsiblemente seguirán siendomotivo de discusión entre los especialistas. Las elevadas tasas de mortalidad indican abiertamente que es unacuestión que dista mucho de estar resuelta.

En cualquier caso, el drotrecogin alfa activado se constituye en una interesante alternativa a considerar en lospacientes con cuadros graves de sepsis que presenten riesgo especial de muerte. Por otro lado, se trata de unproducto específicamente desarrollado para esta indicación y, consecuentemente, supone la apertura de unanueva vía farmacológica. Ciertamente, es una indicación muy selectiva y la reducción de la mortalidad, aunquesignificativa, no es demasiado grande. El drotrecogin alfa activado es capaz de producir una reducción en tér-minos absolutos del 6,1% en la mortalidad, que es algo mayor en los pacientes de más riesgo, alcanzado un 13%en aquellos con índices de APACHEII1 superiores a 25, y un 7,4% en aquellos con disfunción de dos o más órga-nos.

No obstante, a finales del año 2002 se inició un ensayo clínico internacional de grandes dimensiones (11.500pacientes), con el fin de investigar la eficacia del drotrecogin alfa activado en pacientes con cuadros de sepsis ycon riesgo moderado: una única disfunción orgánica o con índices APACHE inferiores a 25. Los resultados deeste estudio serán muy reveladores acerca del potencial real del medicamento y de la vía farmacológica.Igualmente, quedan to-davía dudas que sólo la experiencia clínica cotidiana podrá resolver, como la posibleinterac-ción con la heparina, así como los episodios hemorrágicos asociados al propio fármaco.

1 La escala APACHE II (Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation) es una referencia estándar que per-mite cuantificarel riesgo de mortalidad mediante la evaluación de las constantes fisiológicas y el estado de salud de un paciente.

(C) APARATO CARDIOVASCULAR

BOSENTÁN TRACLEER® (Actelion)

El bosentán (Tracleer®, Actelion) ha sido autorizado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, conel fin de mejorar los síntomas y la capacidad del ejercicio en pacientes con estado funcional de grado III.

El bosentán es un fármaco que abre una nueva vía farmacológica para el tratamiento de la hipertensión arte-rial pulmonar. Se trata de un antagonista de los receptores de endotelina-1, la sustancia con mayor capacidadvasoconstrictora del organismo humano, por encima de la noradrenalina y de la angiotensina II. Esto suponeincrementar las posibilidades farmacológicas en una indicación que no se caracteriza por responder satisfacto-riamente en la mayoría de los pacientes.

Aunque actualmente la única indicación oficialmente registrada para el bosentán es la hipertensión arterialpulmonar, se está estudiando su empleo en pacientes con insuficiencia cardíaca y, posiblemente, en otras indi-caciones, habida cuenta de su mecanismo de acción.

Actualmente el pronóstico de la hipertensión arterial pulmonar no tratada es malo. La media de superviven-cia tras el diagnóstico es de 2,5 años en pacientes no tratados, aunque con el uso de nuevas terapias hay pacien-tes que pueden sobrevivir más tiempo. La anticoagulación casi duplica el rango de supervivencia, y los pacien-tes que responden al tratamiento con antagonistas del calcio presentan una supervivencia del 95% a los 5 años.El epoprostenol aumenta la supervivencia de los pacientes que no responden a los vasodilatadores orales y seasocia a una supervivencia a los 5 años similar a la del trasplante de pulmón o incluso mejor.

El bosentán ha demostrado ser significativamente superior en términos clínicos al placebo, pero por elmomento no se dispone de estudios directamente comparativos con los tratamientos antes mencionados, ya queel fármaco fue estudiado de forma adicional al tratamiento de base de la hipertensión arterial pulmonar en losensayos clínicos realizados.

De igual manera, se ignora en qué medida el nuevo fármaco afectará a la supervivencia de los pacientes, dadoque la duración de los estudios disponibles sólo alcanzó las 16 semanas.


NUEVOS MEDICAMENTOS

El perfil de seguridad del medicamento aparentemente es benigno, al menos en comparación con los medi-camentos actualmente utilizados en esta indicación, siendo la mayoría de ellos atribuibles a la vasodilataciónproducida por el medicamento (cefalea, sofocos, edema en las extremidades inferiores).

En resumen, el bosentán supone una novedad terapéutica de interés, tanto por la novedad de su mecanismode acción, que implica abrir el abanico de opciones terapéuticas en una indicación complicada, así como por laeficacia demostrada al adicionarse el fármaco en pacientes tratados con los fármacos estándar, su empleo porvía oral y su relativa seguridad de uso.

MANIDIPINO ARTEDIL® (Chiesi)

Manidipino (Artedil®, Chiesi) es un bloqueante de los canales lentos del calcio, del grupo de las dihidropiri-dinas, cuya indicación terapéutica autorizada es el tratamiento de la hipertensión arterial esencial leve a mode-rada.Su eficacia es comparable con la del resto de los fármacos del grupo, pudiendo administrarse en una única dosisdiaria y con un perfil de efectos adversos relativamente benigno. No parece producir taquicardia refleja, almenos de forma clínicamente relevante, ni afectar negativamente a los perfiles bioquímicos del metabolismoglucídico ni lipídico. Todo ello confiere al fármaco unas características terapéuticas buenas para utilizarlo convencionalmente en eltratamiento de la hipertensión, acompañado por una buena tolerabilidad demostrada en pacientes de edadavanzada.Estas propiedades, incuestionablemente positivas, no suponen sin embargo motivos suficientes para conside-rar al manidipino como un fármaco innovador. Hay que tener en cuenta que tiene, nada más ni nada menos,que 12 antecedentes en la misma serie farmacológica y, aunque sus propiedades son algo mejores que las corres-pondientes a los miembros más antiguos, como nifedipino, no se puede decir lo mismo de otros más recientes,como lercanidipino, amlodipino o lacidipino, por ejemplo.En definitiva un buen fármaco antihipertensivo, que viene a añadirse a la amplia lista de antagonistas del cal-cio del grupo de las dihidropiridinas.

(G) TERAPIA GENITOURINARIA

TADALAFILO Y VARDENAFILO CIALIS® (Lilly) / LEVITRA® (Bayer)

Tadalafilo (Cialis®, Lilly) y vardenafilo (Levitra®, Bayer) son dos inhibidores selectivos y competitivos de la fos-fodiesterasa de tipo 5 (PDE5), estando indicados en el tratamiento de la disfunción eréctil del pene.

La fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) cataliza la degradación de GMP cíclico (GMPc), el cual actúa como segundomensajero del óxido nítrico (NO), reduciendo las concentraciones intracelulares de calcio libre, lo que bloquealos mecanismos contráctiles celulares. En definitiva, la inhibición de la fosfodiesterasa potencia el efecto vasodi-latador del NO, facilitando la erección del pene, al actuar sobre los vasos de los cuerpos cavernosos. Tanto tada-lafilo como vardenafilo son altamente selectivos hacia la isoforma PDE5 de la fosfodiesterasa.

Desde la introducción del sildenafilo en 1998, éste se ha convertido en el tratamiento de referencia de la dis-función eréctil, habiendo demostrado su eficacia y seguridad en las condiciones adecuadas de uso. Aunquedurante los primeros meses de su puesta en el mercado, se plantearon algunas dudas acerca de su seguridad,especialmente en lo que se refiere a riesgos cardiovasculares, la experiencia clínica acumulada hasta ahora noha detectado ningún exceso de riesgo en el grupo de pacientes que habitualmente utilizan este tratamiento, fre-cuentemente afectados por patologías metabólicas o vasculares de carácter crónico.

Las características terapéuticas y toxicológicas de tadalafilo y vardenafilo son perfectamente superponiblescon las del sildenafilo, pero no superiores. Algo bastante previsible, habida cuenta del más que notable parale-lismo químico y farmacológico existente entre ellos.

Es preciso indicar que en algunos de los ensayos clínicos realizados con estos nuevos derivados se excluye-ron a pacientes que previamente habían mostrado ser refractarios al tratamiento con sildenafilo, lo que limitanotablemente la posibilidad de compararlos con el fármaco de referencia.

La descripción de dolor de espalda y otras mialgias en un porcentaje nada desdeñable de pacientes tratadosdiariamente con tadalafilo, ha sido asociado a la propiedad exclusiva de este fármaco de inhibir de forma sig-nificativa el isoenzima PDE11. Este extremo debería ser valorado en posteriores estudios a medio y largo plazo.

En definitiva, el tadalafilo y el vardenafilo son dos nuevos y eficaces fármacos para el tratamiento de la dis-función eréctil, química y farmacológicamente muy similares al sildenafilo, pero sin ninguna aportación tera-péutica adicional.


NUEVOS MEDICAMENTOS

(J) TERAPIA ANTIINFECCIOSA SISTÉMICA

ERTAPENEM INVANZ® (Merck, Sharp & Dohme)

El ertapenem (Invanz®, Merck, Sharp & Dohme) es un nuevo antibiótico betalactámico del grupo de las carba-penemas, como el imipenem y el meropenem. Presenta un amplio espectro antibacteriano, frente a gérmenesgram-positivos y gram-negativos, incluyendo anaerobios. Carece de actividad sobre bacterias sin pared (mico-plasmas, clamidias, etc).

Ha sido autorizado en España para el tratamiento de las infecciones en adultos causadas por bacterias cono-cidas o muy probablemente sensibles a ertapenem y cuando se requiere tratamiento parenteral: infeccionesintraabdominales, neumonías extrahospitalarias e infecciones ginecológicas agudas.

Comparativamente con las otras carbapenemas, tiene una semivida de eliminación más pro-longada, lo quepermite una única adminastración iv diaria (esto facilita la utilización extrahospitalaria). Por el contrario, suespectro es menos amplio, ya que no incluye especies de la importancia patológica del Pseudomonas aeruginosay Acinetobacter spp, lo que no le hace recomendable para tratamientos empíricos en infecciones hospitalarias.

Produce niveles de respuesta clínica y bacteriológica similares a los obtenidos con ceftriaxona en las indica-ciones autorizadas, con un perfil toxicológico similar al del resto de los antibióticos betalactámicos, es decir,benigno. Sin duda, un buen antibiótico y una nueva alternativa en este campo, aunque sin ninguna peculiari-dad auténticamente innovadora.

VALGANCICLOVIR VALCYTE® (Roche)

El valganciclovir (Valcyte®, Roche) es un nuevo agente antiviral, autorizado en España para el tratamiento deinducción y mantenimiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV) en pacientes con SIDA.

Es un profármaco del ganciclovir, absorbible por vía oral (valganciclovir presenta una biodisponibilidad oraldiez veces superior a la del ganciclovir). Tras su absorción digestiva, el valganciclovir es rápidamente hidroli-zado en el plasma sanguíneo por medio de esterasas plasmáticas, dando lugar a ganciclovir.

Los datos clínicos muestran que tanto los tratamientos de inducción como los de mantenimiento producensimilares resultados con valganciclovir oral que con ganciclovir iv. Igualmente, el ritmo de aparición de cepasde CMV resistentes no parece diferir con uno y otro fármaco.

Por el momento, no se dispone de datos comparativos de valganciclovir con foscarnet o cidofovir, pero asu-miendo la práctica equivalencia clínica de valganciclovir con ganciclovir no es de esperar sorpresas en estamateria.

Es definitiva, el valganciclovir constituye una alternativa eficaz por vía oral del ganciclovir IV, lo que suponeuna relativa innovación en un campo terapéutico en el que no existía ninguna opción por esta vía.

(L) TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES

TRIÓXIDO DE ARSÉNICO TRISENOX® (Cell Therapeutics)

El trióxido de arsénico (Trisenox®, Cell Therapeutics) es un agente antineoplásico, indicado en pacientes con leu-cemia promielocítica aguda (APL), actuando esencialmente como un inductor de la apoptosis de células neo-plásicas.

Se trata de un abordaje terapéutico nuevo, a pesar de que la utilidad antitumoral del arsénico comenzó a vis-lumbrarse hace más de 150 años. Los nuevos estudios a nivel molecular están confirmando la utilidad de lassales y óxidos de arsénico, en la medida que pueden potenciar los mecanismos de apoptosis de forma relativa-mente selectiva en células tumorales, posiblemente a través de una activación de la cascada de caspasas.

Su eficacia ha sido comprobada en estudios pequeños, lo cual está justificado por la baja prevalencia de laenfermedad. Con todo, se trata de un fármaco que incrementa significativamente la supervivencia, al ser alta-mente eficaz en cuadros recidivantes de leucemia promielocítica aguda.

No obstante, los efectos adversos graves del fármaco son relativamente frecuentes y ello limita no sólo su uti-lidad, sino también la actitud para investigar nuevas aplicaciones.

El tratamiento de primera elección de la APL sigue siendo el tretinoíno (ácido todo-TRANS-retinoico), solo oasociado a quimoterapia. Sin embargo, la irrupción del trióxido de arsénico constituye una excelente noticia, enla medida que permite obtener importantes respuestas clínicas y, lo que es más importante, moleculares.


(N) SISTEMA NERVIOSO

NUEVOS MEDICAMENTOS

ANAKINRA KINERET® (Amgen)

El anakinra (Kineret®, Amgen) es una forma recombinante del antagonista del receptor humano para la inter-leuquina 1 (IL-1), que actúa previniendo las acciones destructivas de esta citoquina a nivel articular en pacien-tes con artritis reumatoide. Su eficacia ha sido contrastada en pacientes insatisfactoriamente tratados con meto-trexato.

El fármaco tiene un nivel de eficacia nada desdeñable y su toxicidad parece asumible, especialmente enpacientes con grados avanzados de enfermedad.

La eficacia clínica de los antagonistas o inhibidores de citoquinas implicadas en los procesos inflamatorios odegenerativos articulares, como la interleuquina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF), parecen confir-mar que estas citoquinas son importantes dianas farmacológicas. Y, lo que es más interesante, permiten abrir elabanico de posibilidades terapéuticas en una patología como la artritis reumatoide, con una importante morbi-lidad y con un grado notable de discapacidad (al menos en una fracción de los pacientes).

Se ha sugerido que los antagonistas o inhibidores de TNF y de IL-1 podrían actuar de forma coadyuvante,dado que los primeros tendrían un efecto más marcado sobre los elementos relacionados con el proceso infla-matorio, mientras que los segundos actuarían previniendo selectivamente la destrucción articular.

Sin embargo, la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA) indicó hace unos pocos meses queno está autorizado el uso conjunto de anakinra y etanercept (un anti-TNF), debido a que se ha observado unaumento de la incidencia de neutropenia intensa e infecciones en los pacientes tratados con la asociación, enrelación a los tratados con los fármacos por separado (EMEA/31631/02, del 5 de febrero de 2003).

Con todo, no cabe duda que el anakinra ofrece una alternativa terapéutica válida para aquellos pacientes conartritis reumatoide activa que hayan mostrado una inadecuada respuesta al me-totrexato. Queda por determi-nar el papel con relación a los agentes anti-TNF, infliximab y etanercept, pero no cabe duda de que constituyeuna nueva vía farmacológica atractiva, de fácil administración (inyección sc diaria) y con una tolerabilidad apa-rentemente buena, al menos, en términos relativos.

(M) APARATO LOCOMOTOR

PARECOXIB DYNASTAT® (Pharmacia)

El parecoxib (Dynastat®, Pharmacia) forma parte del grupo de coxibes. Su eficacia analgésica es equiparable ala de otros AINEs empleados en la indicación autorizada para este nuevo fármaco, la analgesia postquirúrgica.

La eficacia del nuevo producto está en la línea de lo esperado en el grupo general de los AINE. Lo que no estátan claro es la cuestión de la seguridad, no tanto porque el parecoxib haya demostrado ningún riesgo especial,sino más bien por lo contrario.

En efecto, el argumento que ha avalado, con mayor o menor sentido, la innovación de los coxibes ha sido, jus-tamente, el de la supuesta menor ulcerogenicidad de estos fármacos, fruto de su acción antagonista selectivasobre la COX-2 (la forma inducible de la ciclooxigenasa).

Lo que parece demostrado en cuanto a seguridad de los coxibes es su menor incidencia de efectos digestivosgraves (hemorragias, úlceras, etc) en tratamientos prolongados. Que esto mismo pueda afirmarse en trata-mientos cortos, o incluso en dosis únicas, es más cuestionable y los datos clínicos no parecen ayudar mucho eneste terreno.

En fin, el producto es eficaz y los datos de seguridad no muestran elementos que hagan sospechar riesgosespeciales. En definitiva, una alternativa más a considerar en la analgesia post-operatoria, pero sin que se apre-cien elementos auténticamente innovadores.

MEMANTINA EBIXA® (Lundbeck)

La memantina (Ebixa®, Lundbeck) es un análogo estructural de la amantadina que parece prevenir la neuroto-xicidad asociada a una hiperactividad glutamatérgica, sin interferir sustancialmente con las acciones fisiológi-cas del ácido glutámico, en especial en las requeridas para el aprendizaje y la memoria. Es interesante consta-tar que la memantina es un conocido fármaco, ya que está registrado en Alemania desde hace más de veinteaños.


NUEVOS MEDICAMENTOS

La memantina es un antagonista no competitivo, dependiente del voltaje y de moderada afinidad, de losreceptores NMDA y actúa previeniendo la excesiva entrada de calcio en el interior neuronal. La existencia dealteraciones en el proceso intracelular de generación de energía, a nivel del ciclo de Krebs o fosforilación oxi-dativa, podría provocar una pérdida de la capacidad de las neuronas para mantener su potencial eléctrico demembrana. Como consecuencia, el efecto bloqueante del magnesio (Mg2+) sobre los receptores NMDA, que esdependiente del voltaje, podría verse deteriorado, haciendo a la neurona susceptible de la acción tóxica de unasobrecarga de ácido glutámico.

La memantina es capaz de ligarse a la zona de unión del Mg2+ al receptor NMDA de forma reversible y muyrápida, permitiendo bloquear el exceso de actividad glutamatérgica, pero sin afectar de forma significativa elnivel fisiológico de activación de este receptor. Es decir, la memantina permite mantener la funcionalidad delreceptor NMDA y su respuesta hipercalcemiante intracelular dentro de los niveles fisiológicos, previniendo unarespuesta excesiva ante un nivel alto de ácido glutámico.

Los estudios clínicos controlados disponibles indican una eficacia clínica moderada en los pacientes con for-mas de enfermedad de Alzheimer moderadamente graves o incluso graves, lo que contrasta con el espectro deindicaciones de los únicos fármacos actualmente disponibles para esta patología, los inhibidores de la colines-terasa (rivastigmina, galantamina, donepezilo), que son empleados en las formas leves.

Obviamente, la memantina no cura la enfermedad de Alzheimer ni, probablemente, es capaz de frenar el pro-ceso patogénico que conduce al deterioro neurológico profundo y, a largo plazo, a la muerte de los pacientes.Sin embargo, una fracción de pacientes afectados por cuadros graves pueden verse beneficiados, aunque seamodesta y temporalmente, tanto en aspectos cognitivos como en aspectos funcionales, todo lo cual se traduceen una mejora de la calidad de vida de estos pacientes. Bien es cierto, que la experiencia del tratamiento enperiodos relativamente prolongados no es excesiva (seis meses) y serían muy útiles estudios más prolongados.

Otro aspecto relevante es que el nivel de toxicidad achacable al tratamiento con memantina es relativamenteaceptable, ya que los efectos adversos cuya frecuencia superan la registrada con placebo son mareos, cefalea yalucinaciones, todos ellos en torno al 5%.

Está por determinar cuál es el auténtico papel del ácido glutámico en la patogenia de la enfermedad, aunquees probable que sea un elemento más en la cascada de procesos que tiene lugar en el Alzheimer, con más deconsecuencia secundaria que de causa primaria. Algo similar a lo que ocurre con el deterioro observado en lasvías cerebrales de tipo colinérgico.

En definitiva, la memantina supone una nueva vía farmacológica en el tratamiento de la enfermedad deAlzheimer y resulta moderadamente eficaz en el tratamiento paliativo de cuadros graves o moderadamentegraves, indicación que no está cubierta por los inhibidores de la colinesterasa actualmente disponibles en clíni-ca. A ello hay que agregar un perfil de efectos adversos y de potenciales interacciones farmacológicas razona-blemente aceptable.

ZIPRASIDONA ZELDOX® (Pfizer)

La ziprasidona (Zeldox®, Pfizer) es un nuevo miembro del grupo de los antipsicóticos denominados "atípicos",con un perfil bioquímico similar al resto, aunque con algunas peculiaridades dignas de mención.

El descubrimiento de las propiedades "atípicas" de la clozapina fue casual y accidentado, pero ha servido demodelo para el desarrollo de una serie de nuevos antipsicóticos: risperidona, olanzapina y quetiapina (Ademásde estos, estuvo comercializado el sertindol, pero fue retirado en 1998 por problemas de toxicidad). Todos ellosbloquean los receptores D2 y 5-HT2, tienen eficacia en los síntomas negativos de la esquizofrenia y en cuadrosresistentes al tratamiento convencio-nal; los efectos extrapiramidales aparecen a dosis algo más altas que lasterapéuticas.

La eficacia clínica de la ziprasidona en pacientes con esquizofrenia ha sido contrastada debidamente, tantoen lo que se refiere a los síntomas positivos como a los negativos. Igualmente, ha sido constrastada su utilidaden el tratamiento a corto y a largo plazo.

El efecto agonista adicional que presenta sobre los receptores 5HT1A parece ser determinante en su capacidadpara frenar la resistencia a la insulina, lo que se traduce en la ausencia de incremento de peso y un efecto bene-ficioso sobre los valores sanguíneos de glucosa y lípidos, comparativamente favorables con relación al resto deatípicos. Otro aspecto toxicológico importante es la escasa o nula actividad sobre los niveles de prolactina, pro-bablemente fruto de la combinación de los efectos sobre diversos receptores serotonérgicos y sobre la recapta-ción de serotonina.

La ziprasidona ha sido estudiada bajo la sospecha de provocar potencialmente alteraciones cardiacas y, espe-cíficamente, una prolongación del intervalo QTc del electrocardiograma. Aunque este efecto parece ser algo másintenso que con otros antipsicóticos atípicos, no parece que llegue a tener relevancia clínica.

Sin embargo, quedan por resolver otras cuestiones relativas a la investigación clínica, no solo de la ziprasi-dona sino también para cualquier nuevo antipsicótico atípico.


NUEVOS MEDICAMENTOS

Una de ellas, y no la menos importante, es determinar el grado de respuesta clínica en los pacientes refracta-rios o malos respondedores a otros tratamientos antipsicóticos, clásicos o atípicos, que son un porcentaje nadadesdeñable (hasta el 50% en algunos estudios). Y en esta cuestión, la clozapina sigue siendo considerada comoel tratamiento estándar de referencia.

Otro aspecto importante es el del establecimiento de los criterios de eficacia en los estudios. Los parámetrosclínicos manejados de forma habitual se centran fundamentalmente en los síntomas positivos y negativos, uti-lizando escalas de evaluación clínica de carácter global. Sin embargo, abundan poco en dimensiones específicasde la esquizofrenia, como la disfunción cognitiva, las alteraciones del estado de ánimo, tendencias suicidas,comportamiento agresivo o agitación. Igualmente importante es la valoración del propio paciente y de su entor-no familiar (en no hospitalizados) en cuanto a calidad de vida y facilidad del cumplimiento terapéutico.

(R) APARATO RESPIRATORIO

BROMURO DE TIOTROPIO SPIRIVA® (Boehringer Ingelheim)

El bromuro de tiotropio (Spiriva®, Boehringer Ingelheim) es un agente broncodilatador que es utilizado en aero-sol mediante inhalación. Ha sido autorizado para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmo-nar obstructiva crónica (EPOC).

Está química y farmacológicamente relacionado con el bromuro de ipratropio, y proporciona una respuestaclínica satisfactoria en un amplio rango de pacientes con EPOC.

Entre sus características diferenciales merecen la pena ser destacadas su lenta velocidad de disociación con losreceptores M3 colinérgicos, relacionada directamente con la duración del efecto broncodilatador, lo que enbuena parte determina la única dosis requerida por día. Esto último es, sin duda, la ventaja más destacable deeste medicamento, además de su adecuado equilibrio entre potencia broncodilatadora e incidencia de efectosadversos.

No cabe duda de que esta posología tan simple es capaz de mejorar el índice de cumplimiento terapéutico porparte de los pacientes y su calidad de vida. En general, los broncodilatadores de acción prolongada facilitan uncontrol terapéutico mucho mejor que el conseguido con broncodilatadores de acción breve, tal como ha sidocomprobado con agonistas beta-adrenérgicos (salmeterol/salbutamol).

Precisamente, entre los potenciales competidores del bromuro de tiotropio podría indicarse a los agonistas β2adrenérgicos de acción prolongada, como es el caso del salmeterol. Sin embargo, los datos clínicos parecen favo-recer, siquiera ligeramente, al tiotropio. Además, es muy importante tener en cuenta que la disponibilidad dedos vías farmacológicas independientes para obtener broncodilatación permite su asociación en pacientes resis-tentes a los tratamientos por separado.

Los fármacos anticolinérgicos actúan reduciendo el tono colinérgico vagal, considerado como el componentereversible más importante en la patogenia de la EPOC. Por consiguiente, esto justifica que sean los fármacos uti-lizados de preferencia en el tratamiento de este cuadro. Además de mejorar la función pulmonar, los anticoli-nérgicos mejoran la disnea, la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio físico en los pacientes, reduciendo ade-más el riesgo de exacer-baciones.

El bromuro de tiotropio supone una evolución sobre el ipratropio, que mejora la posología y, en cierta medi-da, la eficacia broncodilatadora. No obstante, esta mejora tiene como contrapartida un ligero aumento de la inci-dencia de efectos adversos, consistentes básicamente en sequedad de boca. Aunque no se trata de un efectograve, supone una molestia para el paciente.

RUPATADINA RUPAFIN® (Uriach)

La rupatadina (Rupafin®, Uriach) es un agente antialérgico, autorizado para el tratamiento de los síntomas aso-ciados a la rinitis alérgica estacional y perenne.Es un análogo de la loratadina y, consecuentemente, de su principal metabolito activo, la desloratadina, tambiéncomercializado en España recientemente. Se trata de un potente antago-nista de los receptores H1 de la hista-mina, sin otras actividades biológica o clínicamente relevantes. Prácticamente no difunde a través del sistemanervioso central.Su eficacia en la reducción de los síntomas asociados a los cuadros de rinitis alérgica estacional y perenne hasido contrastada en ensayos clínicos controlados con placebo, así como en estudios comparativos con otros anti-histamínicos, demostrando que carece prácticamente de efectos sedantes y anticolinérgicos, sin que tampoco sehayan observado efectos arritmogéni-cos y, en especial, casos clínicos de torsades de pointes o registros electro-cardiográficos de alargamiento del intervalo QT.


NUEVOS MEDICAMENTOS

(V) VARIOS

FLUDESOXIGLUCOSA FLUOTRACER® (Centro PET Complutense)

La (18F)-fludesoxiglucosa (Fluotracer®, Centro PET Complutense) es un radiofármaco derivado de la glucosa,que es captado por las células mediante mecanismos fisiológicos. Una vez en el interior celular, experi-menta un proceso de fosforilacación mediante una hexoquinasa, formando el correspondiente derivadofosfatado (FDG-6P). Este metabolito presenta la característica de no poder ser metabolizado (salvo en loshepatocitos, donde existe una significativa actividad de glucosa-6-fosfatasa).

Esto conduce a una concentración de FDG-6P en el interior de las células, que es especialmente marcada enel caso de aquellas de carácter neoplásico. El motivo es que en lo tumores existe una sobreexposición de lostransportadores de glucosa, así como de diversos enzimas implicados en los procesos de glucólisis, en especialhexoquinasas. Por otro lado, la hipoxia es un estado relativamente común en los tejidos tumorales, lo que esti-mula el transporte de glucosa al interior celular y su posterior fosforilación, en un intento de potenciar el meta-bolismo glucídico anaeróbico.

Tanto los datos de seguridad como los de sensibilidad y especificidad indican claramente que la utilizaciónde fludesoxiglucosa en técnicas de PET (tomografía por emisión de positrones) constituye una nueva alternati-va de diagnóstico por imagen de carácter no invasivo, capaz incluso de superar a otros métodos altamente con-trastados y seguros como la propia TC (tomografía computadorizada) o la resonancia magnética nuclear(NMR).

La indicación oficialmente autorizada es el diagnóstico de melanoma maligno, cáncer colorrectal recurrente,nódulo pulmonar solitario, cáncer de pulmón no microcítico, tumores del sistema nervioso central, diferencia-ción entre radionecrosis y recidiva, estadiaje y reestadiaje de linfomas, cáncer de cabeza y cuello, y cáncer detiroides recurrente.

Es obvio que la PET con (18F)-fludesoxiglucosa requiere unas instalaciones que sólo pocas instituciones pue-den disponer, pero la utilidad de sus resultados muestran abiertamente el camino por donde previsiblementetranscurrirá la evolución del diagnóstico por imagen.

Presenta unas características farmacocinéticas que favorece la utilización de una única dosis diaria, debido a surelativamente prolongada semivida de eliminación (6-8 horas).Todo lo anterior forma un conjunto de propiedades positivas. No obstante, éstas son exigibles a cualquier anti-histamínico que se registre actualmente, y de hecho los últimos autorizados en España presentan característicassimilares a las de la rupatadina.

- AEM: Agencia Española del Medicamento

- BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio

- FDA: “Food and Drug Administration”(Agencia gubernamental que regula losmedicamentos en EE.UU.

- iv: intravenoso

- d: día

- EECC: Ensayos Clínicos

- g: gramo

- mg: milígramo

- sc: subcutáneo

- µµg: microgramo

Abreviaturas más usadas


La Agencia Española del Medicamento, en elmarco de un procedimiento coordinado con elresto de Autoridades Reguladoras de losEstados Miembros de la Unión Europea, haprocedido a modificar de forma urgente lainformación incluida en la ficha técnica yprospecto de la especialidad farmacéuticaKetek® (telitromicina).

La telitromicina es un derivado semisintéticode la eritromicina autorizado en la UniónEuropea desde julio de 2001. Perteneciente algrupo de los ketólidos está estrechamente rela-cionado con los antibióticos macrólidos. Suuso está indicado en mayores de 18 años parael tratamiento de la neumonía adquirida en lacomunidad, la reagudización de bronquitiscrónica y la sinusitis aguda. En pacientesmayores de 12 años está indicada en amigdali-tis/faringitis producidas por estreptococosbeta del grupo A como alternativa cuando eltratamiento con antibióticos betalactámicos nose considera adecuado.

Recientemente se han notificado ocho casosde exacerbación del cuadro de miastenia gra-vis en pacientes en tratamiento con telitromici-na; uno de estos casos tuvo un desenlace mor-tal. El cuadro clínico que ha caracterizadoestos casos consistió en la aparición de debili-dad muscular, disnea o insuficiencia respirato-ria aguda unas horas después de la primeraadministración de telitromicina.

Actualmente se desconoce el mecanismoexacto por el que se produce el empeoramien-to de los síntomas de miastenia gravis.También se ha informado de casos de exacer-bación de miastenia gravis con otros antibióti-

cos como aminoglucósidos, macrólidos y algu-nas fluoroquinolonas.

La Agencia Española del Medicamento,basándose en la información procedente deestos nuevos casos y la contenida en la fichatécnica actualizada de la especialidad farma-céutica Ketek, considera necesario destacar lossiguientes aspectos:1. En pacientes con miastenia gravis en trata-

miento con telitromicina, se han notificadocasos de exacerbación del cuadro de miaste-nia gravis de rápida aparición, que puedeponer en riesgo la vida del paciente.

2. No se recomienda el uso de telitromicina enpacientes con miastenia gravis, excepto en elcaso de que no se pueda utilizar otra alter-nativa terapéutica.

3. Los pacientes con miastenia gravis en losque sea necesario utilizar telitromicina,deben ser estrechamente vigilados, almenos, durante el inicio del tratamiento.

4. Se debe de informar a los pacientes conmiastenia gravis de que, en el caso de queobserven un empeoramiento de los sínto-mas, deben de acudir inmediatamente almédico.

5. Si se presentan síntomas de exacerbación demiastenia gravis deben de establecerse lasmedidas de soporte adecuadas y suspenderinmediatamente el tratamiento.

Finalmente, se recuerda a los profesionalessanitarios que deben notificar todas las sospe-chas de reacciones adversas a los CentrosAutonómicos de Farmacovigilancia, cuyodirectorio se puede consultar en: http://www.msc.es/agemed/docs/dir_sefv_070403.pdf

Telitromicina: empeoramientode miastenia gravis

FARMACOVIGILANCIA

Reproducimos en esta Sección una nota informativa del Comité de Seguridad deMedicamentos de Uso Humano (CSMH) de la Agencia Española del Medicamento,publicada el 23 de abril de 2003 (Ref. 2003/05)

El Comité deSeguridad deMedicamentosde UsoHumanodepende de laAgenciaEspañola delMedicamento.Presidido porel profesorAlfonsoMoreno,Catedrático deFarmacologíaClínica de laFacultad deMedicina de laUniversidadComplutensede Madrid, esteComité tiene laimportanteresponsabili-dad de coordinar laRed Españolade Farmacovi-gilancia y llamar la atención sobrela relevanciade las reaccionesadversas de losmedicamentos.


FARMACOVIGILANCIA

El síndrome de Reye (SR) es una enfermedadpoco frecuente pero grave que afecta funda-mentalmente a niños y adolescentes, aunquetambién se puede presentar en la edad adulta.Se caracteriza por cursar con encefalopatíagrave y hepatopatía aguda. Generalmente eldiagnóstico se realiza tras la exclusión de otrasposibles enfermedades que cursan con caracte-rísticas clínicas similares.

El desarrollo de SR se ha relacionado con lapresencia previa de varicela, una enfermedadviral o un proceso febril y la administración deácido acetilsalicílico (AAS). Algunos estudiosepidemiológicos publicados a principios de losaños 80 mostraban la asociación entreSíndrome de Reye y ácido acetilsalicílico.Como consecuencia, en España se adoptaronmedidas informativas y se incluyó en los pros-pectos de las especialidades farmacéuticas quecontienen AAS, la advertencia de que, en casode fiebre, se recomendaba a los pacientes con-sultar al médico.

Se ha publicado recientemente un trabajocientífico en el que se describe una reduccióndel número de casos comunicados de SR enEstados Unidos en los años posteriores a intro-ducir la recomendación de no utilizar AAS enniños con procesos virales.

El Comité de Seguridad de Medicamentos deUso Humano, órgano asesor de la AgenciaEspañola del Medicamento en materia deseguridad de medicamentos, ha reevaluado larelación beneficio/riesgo del AAS/salicilatos ensus indicaciones pediátricas. La informacióndisponible no permite descartar una asocia-

ción entre Síndrome de Reye y el uso de AASen niños con procesos febriles.

Como conclusión, el CSMH ha realizado lassiguientes recomendaciones a la AgenciaEspañola del Medicamento:

- Anular del registro las especialidades farmacéuti-cas publicitarias (EFP) infantiles que contenganácido acetilsalicílico/salicilatos en su composi-ción, tanto monofármacos como asociaciones conotros principos activos.

- Establecer la necesidad de prescripción médicapara todas las especialidades que contengan ácidoacetilsalicílico/salicilatos en dosis inferiores a 500mg por forma farmacéutica introduciendo en laficha técnica y prospecto la contraindicación desu uso en procesos febriles, gripe o varicela enniños menores de 16 años.

- Mantener únicamente como EFP aquellas especia-lidades farmacéuticas que contengan más de 500mg de ácido acetilsalicílico/salicilatos introdu-ciendo la contraindicación citada en el párrafoanterior.En base a estas recomendaciones, la Agencia

Española del Medicamento va a proceder a ela-borar una circular en la que se concretarán lasmedidas reguladoras para poner en prácticaestas recomendaciones.

Finalmente, se recuerda a los profesionalessanitarios que deben notificar todas las sospe-chas de reacciones adversas a los CentrosAutonómicos de Farmacovigilanca, cuyodirectorio se puede consultar en: http://www.msc.es/agemed/docs/dir_sefv_070403.pdf

Uso pediátrico de ácido acetil-salicílico/salicilatos y síndromede Reye

Recomendaciones delComité de Seguridad deMedicamentos de UsoHumano

Reproducimos en esta Sección una nota informativa del Comité de Seguridad deMedicamentos de Uso Humano (CSMH) de la Agencia Española del Medicamento, publicada el 14 de mayo de 2003 (Ref. 2003/06)


FARMACOVIGILANCIA

La repaglinida es un estimulante de la secreciónde insulina, autorizado en la Unión Europeabajo los nombres comerciales de Novonorm® yPrandin®. Sus indicaciones autorizadas son eltratamiento de la diabetes mellitus no insulinadependiente (DMNID); cuando la dieta, reduc-ción de peso y ejercicio físico no son suficientespara controlar la hiperglucemia, también estáindicada en asociación a metformina en estasmismas condiciones.

Recientemente se ha publicado un trabajo deNiemi y cols. (http://link.springer-ny.com/link/ser-vice/journals/00125/contents/03/01034) en el quese indica que el efecto hipoglucemiante de repa-glinida puede ser intensamente aumentado yprolongado cuando se administra de manerasimultánea con gemfibrozilo, con un riesgo ele-vado de producirse hipoglucemia grave.

Los efectos observados sobre la biodisponibi-lidad de repaglinida muestran un incrementode 8.1 veces en el Area Bajo la Curva (AUC), laconcentración plasmática máxima y a las 7horas de administración se incrementaron 2.4 y28.6 veces, respectivamente. Estas variacionesparecen debidas a que el gemfibrozilo inhibe laactividad del isoenzima CYP2C8, principal víametabólica de repaglinida. Hasta la fecha se hannotificado 5 casos graves de hipoglucemia enlos que los pacientes utilizaban repaglinida ygemfibrozilo de forma simultánea. Ninguno deestos casos se han producido en España.

Puede consultarse la información más detalla-da de las contraindicaciones a interacciones derepaglinida en la ficha técnica actualizada deNovonorm® y Prandin®.

En conclusión, la Agencia Española del

Medicamento considera necesario resaltar lossiguientes aspectos:Información para profesionales sanitarios:- El uso simultáneo de repaglinida y gemfibro-

zilo está contraindicado- Teniendo en cuenta los casos notificados de

hipoglucemia grave con esta asociación sedebe revisar el tratamiento de los pacientesque estén recibiendo de forma simultáneagemfibrozilo, considerándose en caso necesa-rio el uso de otras alternativas disponibles.

- Se recomienda consultar la ficha técnicaactualizada de Novonorm® y Prandin®para una lectura más detallada de las con-traindicaciones y posibles interacciones derepaglinida.

Información para los pacientes:- Los pacientes en tratamiento con repaglinida

(Novonorm®, Prandin®) para la diabetesmellitus y gemfibrozilo (distintas marcascomerciales) para el tratamiento de la dislipe-mia (aumento de los niveles de grasas en san-gre como son los triglicéridos y/o colesterol),se encuentran expuestos a riesgo mayor dehipoglucemia (niveles bajos de azúcar en san-gre), por lo que deben ponerse en contactocon su médico para ajustar su tratamiento.

- Para una información más detallada puedeconsultar el prospecto actualizado deNovonorm® o Prandin®.

Finalmente, se recuerda a los profesionalessanitarios que deben notificar todas las sospe-chas de reacciones adversas a los CentrosAutonómicos de Farmacovigilancia, cuyo direc-torio se puede consultar en:http://www.msc.es/agemed/docs/dir_sefv_070403.pdf

Contraindicación del uso concomitante de repaglinida y gemfibrozilo

La Agencia Española delMedicamento, en coordi-nación con la AgenciaEuropea de Evaluación deMedicamentos y la com-pañía farmacéutica titularde repaglinida, ha decidi-do contraindicar el usoconcomitante de repagli-nida y gemfibrozilo.

Reproducimos en esta Sección una nota informativa del Comité de Seguridad deMedicamentos de Uso Humano de la Agencia Española del Medicamento, publicada el21 de mayo de 2003 (Ref. 2003/07)


Debido a las importantes exigencias regulado-ras actuales, y dejando al margen los productosde origen biológico, es cada vez más improba-ble que se produzcan efectos adversos gravesinesperados cuando un compuesto es adminis-trado por primera vez a voluntarios sanos. Sinembargo, no es tan raro que tales efectos apa-rezcan cuando dichos compuestos empiezan ausarse de forma masiva, bien por aumentar laprobabilidad de que lleguen a individuos queposean algún tipo de riesgo genético añadido o,simplemente, por interaccionar con otras tera-pias concomitantes. Ejemplos de ello son el gas-trocinético cisaprida (1), los antihistamínicosastemizol y terfenadina (2, 3), el antipsicóticosertindol (4), y algunas fluoroquinolonas comoel grepafloxacino y el sparfloxacino (5), retira-dos del mercado o con serias restricciones en suuso por parte de las Autoridades Reguladorasde numerosos países por haberse asociado aproblemas de seguridad cardiovascular.

Las Autoridades Reguladoras, preocupadaspor dichos acontecimientos, están actualmenteevaluando nuevos requerimientos que ayudena que los fármacos sean cada vez más seguros.La reciente aparición de los Departamentos deSeguridad Farmacológica en los centros deinvestigación de la Industria Farmacéutica (6, 7)ha contribuido en gran medida a ello. A finalesdel 2000, representantes de estos departamen-tos fundaron la Safety Pharmacology Society,(www.safetypharmacology.org) cuyos miem-

bros se reúnen anualmente tanto para debatiraspectos regulatorios como para identificar ycaracterizar modelos preclínicos que permitanmejorar la predicción de efectos adversos.

Así pues, aparte de los estudios toxicológicosestándar, hoy día existe una gran variedad deestudios farmacológicos llamados de seguridadque permiten detectar los posibles efectosadversos de un nuevo compuesto sobre siste-mas vitales como el Sistema Nervioso Central,el Sistema Cardiovascular y el Respiratorio conmuy alto grado de predictibilidad (8, 9, 10, 11).

Este artículo pretende ser una valoración delos conceptos relacionados con la llamadaFarmacología de Seguridad y que comprendetanto los estudios farmacológicos que antece-den a todo desarrollo clínico como los estudiosque se realizan durante la etapa de investiga-ción clínica, y los que se llevan a cabo hasta queel compuesto se encuentra comercializado.

ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA DE SEGURIDADLos estudios de seguridad están encaminados aevaluar la capacidad de un compuesto paraproducir efectos adversos sobre un determina-do órgano o sistema, cuando se administra deforma aguda a un animal a dosis superiores aaquellas en que ejerce su actividad farmacológi-ca principal. Los estudios de seguridad farma-cológica deben realizarse tanto con el compues-to como con sus posibles metabolitos; principal-mente los generados tras incubar el compuesto

Los estudios de seguridad en laselección y desarrollo de unnuevo fármaco

I+D+i DE FÁRMACOS

Jordi Gras, Josep LluísMontero, Josep Llupiá yJesús LlenasDepartamento deFarmacología DesarrolloAlmirall Prodesfarma.Barcelona

Correspondencia:Jesús Llenas CalvoDepartamento deFarmacología y DesarrolloAlmirall-ProdesfarmaCardener, 68-7408024 BarcelonaTfno. 932913464e-mail: [email protected]

Jordi Gras, Josep Lluís Montero, Josep Llupiá y Jesús LlenasEl número de fracasos acontecidos por problemas de seguridad durante la comerciali-zación de un nuevo fármaco ha disminuido sustancialmente en los últimos años, aun-que todavía existen ejemplos de efectos adversos graves hallados en la práctica clíni-ca que no fueron detectados en su día durante la etapa de investigación preclínica.


con microsomas y/o hepatocitos humanos.Dichos estudios se encuentran resumidos en laTabla 1 y comprenden los siguientes sistemas:

Sistema Nervioso CentralSistema CardiovascularSistema RespiratorioSistema Renal / UrinarioSistema GastrointestinalSistema Nervioso Autónomo Sistemas Inmune, Endocrino y Hematológico

Aunque es aconsejable realizar los estudios de

seguridad en la etapa de búsqueda inicial (Leadfinding), lo más habitual es realizarlos durante lafase de optimización (Lead optimisation) (véaseFig. 1). Ello se debe a que si los ensayos son rea-lizados al inicio, encarecen y enlentecen el pro-ceso de selección, debiendo además repetirsemás adelante siguiendo las normas de lasBuenas Prácticas de Laboratorio (BPL) paracumplir con las exigencias regulatorias.

Estudios SuplementariosLa observación de efectos adversos en algunode los estudios anteriores, precisa a menudo larealización de estudios suplementarios que per-mitan identificar y caracterizar los mecanismosresponsables.

La caracterización de un efecto adverso obser-vado una vez que un compuesto se encuentracomercializado es también una de las misionesde los departamentos de Farmacología deSeguridad. En tal caso es especialmente impor-tante averiguar si dicho efecto puede estardirectamente relacionado con el mecanismo deacción principal o la estructura química delcompuesto ya que de ser así, dichos estudiossuplementarios deberían también realizarse concualquier otro producto de la misma familia,tanto si está comercializado como si se encuen-tra todavía en fase de investigación.Recordemos como ejemplo a los agonistas 5-HT4, los antagonistas D2 / 5-HT2 y los antihista-mínicos H1, relacionados con la aparición súbitade arritmias ventriculares potencialmente letales.

Estudios con MetabolitosEstán todavía por definir con precisión quéestudios deben llevarse a cabo con los metaboli-tos de un nuevo fármaco y, más importante aún,con cuáles de los posibles metabolitos. En prin-cipio, el sentido común nos dice que todo meta-bolito que pueda encontrarse a concentracionesplasmáticas o tisulares parecidas a las del pro-ducto principal debería estudiarse, tanto desdeel punto de vista de eficacia como de seguridad.

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Tabla 1 | Principales estudios de seguridad farmacológica

SISTEMA NERVIOSO CENTRALActividad sedante y estimulante centralActividad sobre el comportamiento general (Test de Irwin)Actividad convulsivanteActividad sobre la memoria recienteSISTEMA CARDIOVASCULARActividad arritmogénicaEfectos hemodinámicosActividad trombóticaSISTEMA RESPIRATORIOActividad broncospásticaActividad irritante bronquialActividad depresora respiratoriaSISTEMA RENAL / URINARIOActividad diurética y antidiuréticaEfectos sobre la filtración glomerularSISTEMA GASTROINTESTINALActividad ulcerogénicaEfectos sobre la motilidad intestinalEfectos sobre la secreción ácidaEfectos sobre el vaciamiento gástricoSISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICOHipotensión ortostáticaAfinidad por diferentes receptores farmacológicos

Figura 1 | Fases seguidas en el proceso de identificación de un nuevo candidato y tipo de estudios realizados

No obstante, cada especie animal posee su pro-pia capacidad metabolizadora y, obviamente,los metabolitos, no tienen por qué ser los mis-mos en todas las especies, ni tienen por qué sergenerados en igual proporción. Un aspecto adestacar es que el poder de predicción de losestudios de metabolismo in vitro no está todavíasuficientemente desarrollado y, a pesar de lainformación que podamos obtener tras incubarel compuesto con microsomas y hepatocitoshumanos, no se tendrá la certeza completa decómo se comporta metabólicamente en la espe-cie humana hasta que no se realicen los estudiosclínicos de Fase I (12). Por ello, aunque se hayanrealizado los estudios de seguridad comprendi-dos en la batería principal con los metabolitoshallados en especies como la rata o el perro,estos estudios deberán repetirse con otros nue-vos metabolitos, si una vez completada la Fase I,se observase su presencia en concentracionesrelevantes.

DOSIS, NIVELES, MÁRGENES DE SEGURIDADY ACUMULACIÓN TISULAREl cálculo de márgenes de seguridad es uno delos aspectos capitales en el curso de un ensayode seguridad farmacológica. Aun cuando losestudios toxicológicos ya informan de las dosisa las que no se ha observado ningún efectoadverso (NOAEL), los estudios de seguridadfarmacológica ayudan a determinar las dosis alas que se espera encontrar actividad en huma-nos con los consiguientes márgenes. Por lo general, un margen de 30 veces sobre las

concentraciones terapéuticas puede considerar-se suficiente. Sin embargo, dependiendo deltipo de actividad del compuesto las exigenciaspueden ser mayores. Para un tipo de dolenciabanal cuyo tratamiento se está llevando a cabocon productos suficientemente eficaces y conmárgenes de seguridad avalados por unaamplia experiencia de mercado, la evaluaciónreguladora de un compuesto cuyo perfil de

seguridad sea inferior al de éstos requeriránumerosos estudios clínicos adicionales, aun-que se demuestre que su eficacia es netamentesuperior.

Sin abandonar el apartado del cálculo de már-genes, uno de los aspectos de la seguridad far-macológica que no por irrelevante ha sido pocotratado en los últimos tiempos es el de la posibleacumulación de un compuesto en un determi-nado órgano vital como el corazón. La causa deello debe encontrarse en la dificultad para obte-ner datos fiables de la concentración tisular deun determinado compuesto tras haber alcanza-do el equilibrio estacionario. Los estudios deacumulación tisular normalmente utilizados enlos departamentos de toxicología son engorro-sos ya que los compuestos deben ser marcadosradiactivamente, estudiados bajo controles muyestrictos en instalaciones costosas y, a menudo,los valores de acumulación encontrados refle-jan tanto los del propio compuesto como losde algunos de sus metabolitos (ver más abajo),debiéndose realizar ensayos adicionales deseparación para poder discriminar entre ellos.En la actualidad, la presencia de la cromato-grafía líquida acoplada a espectrómetros demasas permite en la mayoría de casos unabuena aproximación, a bajo coste y sin tantoesfuerzo, del grado de acumulación alcanza-do.

En un departamento de seguridad farmaco-lógica, dicha valoración puede hacerse in vitro(Fig. 2), si el compuesto es hidrosoluble y esta-ble en solución acuosa, o in vivo (Fig. 3), sicarece de estas propiedades.

Si se tiene en cuenta que hay compuestoscomo el astemizol que pueden llegar a acumu-larse unas 100 veces, la acumulación cardiacapasa a ser un parámetro decisivo a la hora depoder extrapolar a humanos los datos encon-trados en ensayos predictivos de cardiotoxici-dad como el del canal hERG o las fibras dePurkinje. Es por tanto recomendable realizarestudios para valorar la posible acumulacióncardiaca de un compuesto cuando éste hamostrado actividad en alguno de los ensayospredictivos de cardiotoxicidad.

EXTRAPOLACIÓN A HUMANOSSi bien la capacidad predictiva de los modelosanimales ha estado siempre en entredicho, hasido en esta última década que el materialhumano ha sido clonado, expresado convenien-temente y puesto a disposición del investigadorcuando más se ha cuestionado (13). Las razonesson obvias. ¿Cómo van a poder compararse losresultados encontrados utilizando materialhumano con lo hallado en una rata o un ratón?Ello, ayudado por la política de las "3R" (redu-


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Figura 2 | Preparación de Langendorff para lamedida de la acumulación cardíaca deun fármaco

Hay compuestosque puedenacumularsehasta 100 veces en tejido,caso del astemizol encorazón,aumentandoasí el riesgo de efectosadversos

cir, refinar y reemplazar los estudios con ani-males), ha provocado la coexistencia de dosculturas en los departamentos de investiga-ción farmacológica de la IndustriaFarmacéutica; la llamada cultura reduccionis-ta y la integradora. Los representantes de laprimera defendiendo la utilización de materialhumano en estudios in vitro para la predicciónde efectos farmacológicos y los de la segundaproclamando las ventajas de utilizar el animalentero. El tiempo nos ha ido enseñando que sibien la información conseguida por los reduc-cionistas puede ayudar a progresar con rapi-dez, son los resultados obtenidos por los queexperimentan en modelos in vivo los que másfielmente reproducen los efectos observadosen la clínica.

PERSONAL A CARGO DE LOS ESTUDIOS DESEGURIDAD FARMACOLÓGICAUno de los aspectos clave para obtener buenosresultados en la predicción de lo que pueda ocu-rrir cuando un nuevo compuesto se administrapor primera vez a humanos, es la experienciadel personal que realiza los estudios de seguri-dad. Los científicos de los departamentos deseguridad farmacológica deben poseer ampliaexperiencia en la utilización de modelos in vivo.W. Redfern cuenta la anécdota de los resultadoscomunicados por un investigador inexperto quehabía encontrado que la temperatura corporalde un grupo de ratones (valorada por teleme-tría) había aumentado, supuestamente por elefecto de un determinado tratamiento que lehabía sido administrado unas horas antes.

Posteriormente se constató que, en realidad, lasubida de temperatura la había provocado elincremento de la actividad física, fruto de lasconstantes peleas por la presencia de un ratónagresivo en aquel grupo de tratamiento.

Dependiendo de los efectos farmacológicosdel compuesto, de la familia química a la quepertenece y del tipo de estudio a realizar, losestudios farmacológicos de seguridad debencumplimentarse según las normativas estipula-das, siguiendo las normas BPL (ver abajo). Laaplicación de dichas normas es lo que a princi-pios de los 90 sirvió para distinguir entre dostipos de farmacólogos; los dedicados a la bús-queda y selección de nuevos agentes terapéuti-cos, ubicados en el área llamada deDescubrimiento, y los dedicados a la cumplimen-tación de los requisitos exigidos por lasAutoridades Reguladoras, ubicados el área lla-mada de Desarrollo. Diez años después, la reali-dad ha demostrado que ni la seguridad es algoque pueda resolverse mediante la mera aplica-ción de un conjunto de normas, ni los farmacó-logos de seguridad responden al cliché de per-sonas con poca capacidad innovadora que tansólo ejecutan los estudios solicitados por lasAutoridades Reguladoras.

APLICACIÓN DE NORMAS BPL EN LOS ESTU-DIOS DE SEGURIDADLa mayoría de los estudios de seguridad farma-cológica se realizan siguiendo las normativas delas BPL. Sin entrar en demasiados detalles, y amodo de introducción, cabe decir que esta nor-mativa se generó en los EE.UU. como reacción ala conducta fraudulenta que había mostrado unlaboratorio que ocultó a las autoridades sanita-rias unos resultados toxicológicos negativos deun determinado producto. Frente a esta actitud,la FDA elaboró esta normativa con el objeto dedificultar casos como el acontecido a la vez queasegurar una calidad del trabajo científico yfacilitar la ulterior inspección de los estudiosrealizados para el registro de un fármaco. Estanormativa que en un primer momento fue deámbito de los EE.UU., actualmente ha sidoadaptada por las Autoridades Europeas conmodificaciones menores (14).Las BPL se aplicaron en un primer momento aestudios de toxicología, que por su naturalezaestán altamente estandarizados, y que por tantose pueden adaptar a un protocolo bastanteestricto que comprenda el diseño y las operacio-nes básicas a realizar durante el mismo.Actualmente, no obstante, y tal como se ha dichoal principio, las normas BPL se aplican también alos estudios de seguridad farmacológica (15).

Uno de los pilares en la aplicación de las BPLson los Procedimientos Normalizados de


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Figura 3 | Protocolo de acumulación cardíaca de un fármacoen la rata

BPL,normas para las BuenasPrácticas de Laboratorio,que hay que seguir estric-tamente en las etapas pre-clínicas de I+D de unnuevo fármaco.

Trabajo (PNT) - textos breves que explican endetalle cada una de las operaciones que se reali-zan en el laboratorio -. Otro de los pilares sonlos Protocolos en los que se detallan los objeti-vos, el material, así como los recursos tantohumanos (entre ellos el Director del Estudio)como de otro tipo que se verán involucrados enun estudio y, en fin, cómo se va a realizar elestudio en cuestión. Y para acabar, el tercer pilarlo constituye el Departamento de Garantía deCalidad (GC) que es el encargado de velar por-que tanto los PNTs como los protocolos se siganescrupulosamente, mediante inspeccionesperiódicas durante la realización de los estu-dios.

Por la naturaleza misma de los estudios deseguridad es capital que se realicen de acuerdocon un protocolo que defina claramente losobjetivos del estudio, que justifique los nivelesde dosificación, la especie animal y el modeloexperimental empleados y que determine sinambigüedades quienes son los científicos invo-lucrados en el estudio y las responsabilidadesde cada uno de ellos. Otro aspecto no menosrelevante, es el que hace referencia al archivo detoda la documentación generada durante elestudio que comprende tanto las facturas yalbaranes correspondientes a la compra de losanimales de experimentación, como los regis-tros ambientales obtenidos en la zona de esta-bulación de los animales, sin olvidar lógicamen-te todos los registros generados durante el pro-ceso experimental propiamente dicho. De hechofrente a una inspección para valorar el cumpli-miento de las normas BPL se ha de poder acre-ditar documentalmente todo el experimento,desde el Protocolo hasta el Informe final, cuyocontenido también es auditado por el departa-mento de GC para asegurar que recoge toda lainformación generada en el curso del experi-mento.

Para un científico que no haya trabajadonunca bajo esta normativa puede parecer unobstáculo innecesario e incluso puede resultarmolesto el tener que justificar documentalmen-te todos y cada uno de los pasos que realizó enrelación con su estudio. No obstante, laIndustria Farmacéutica está obligada a producirmedicamentos cada vez más seguros y las nor-mas BPL constituyen el mecanismo que se hadotado la sociedad para garantizar que todoslos estudios encaminados a establecer este perfilde seguridad han sido realizados con el máximorigor y transparencia.

NORMAS Y DIRECTRICESNormativa ICH M3 (M)(http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/028695en.pdf)

Objetivo:Dicha normativa fue adoptada en noviembre de2000 y su principal objetivo fue la armonizaciónde los estudios preclínicos exigidos por lasAgencias Reguladoras de Europa, EE.UU. yJapón antes de que un nuevo compuesto fueraadministrado por primera vez a humanos. Seencuentran incluidos en ella los estudios detoxicidad con una sola dosis y con dosis múlti-ple, así como los de embriotoxicidad, genotoxi-cidad y carcinogénesis. También se encuentranincluidos los estudios de seguridad farmacoló-gica, tolerabilidad local y farmacocinética.

Normativa ICH S7A(http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/053900en.pdf)Objetivo:Dicha normativa fue adoptada en junio de 2001con el fin de estandarizar los estudios farmaco-lógicos de obligado cumplimiento antes de queun nuevo compuesto sea administrado por pri-mera vez a humanos. Así pues, sus principalesobjetivos son:

1. Identificar los efectos adversos de un com-puesto que pueden ser relevantes para laseguridad una vez administrado a humanos.

2. Evaluar los efectos adversos farmacodinámi-cos y fisiopatológicos observados en los estu-dios toxicológicos y/o clínicos con un deter-minado compuesto.

3. Investigar el mecanismo por el cual se produ-cen los efectos adversos farmacodinámicosobservados y/o sospechados.

Su aplicación ha permitido obtener valiosainformación con los compuestos antes de su pri-mera administración a humanos pudiendo serésta usada para:

1. Valorar el riesgo, tanto en lo que se refiere alpropio producto estudiado como a otros pro-ductos que pertenecen al mismo proyecto deinvestigación.

2. Establecer la ventana terapéutica para la pri-mera administración a humanos.

3. Anticipar posibles efectos secundarios a losfarmacólogos clínicos implicados en los estu-dios de fase I.

Normativa ICH S7B(http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/042302.pdf)Dicha normativa está todavía en forma deborrador y contempla aspectos de seguridadque atañen al sistema cardiovascular. Ha sido


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ICH,“International Conferenceof Harmonisation”,organización para la

elaboración de directricescomunes de regulación demedicamentos en la UE,los EEUU y Japón.

diseñada tanto para proteger a los voluntariossanos de los ensayos clínicos de fase I como paraidentificar el riesgo potencial de un compuestopara inducir arritmias cardíacas graves. Su apli-cación está pensada para compuestos nuevosaunque también puede aplicarse a compuestosya comercializados si existen sospechas de quepuedan ser arritmogénicos.

Dicha normativa contempla la obligatoriedadde presentar información acerca de la capacidadde un determinado compuesto para: 1) prolon-gar el intérvalo QT del electrocardiograma y 2)bloquear los canales iónicos responsables de larepolarización ventricular; principalmente lacorriente de potasio rectificadora tardía rápida

(IKr), valorada mediante estudios con el canalhERG, canal clonado humano que expresa dichacorriente en diversos tipos celulares (Fig. 4). Losestudios sobre el canal hERG (16) son práctica-mente la única posibilidad de obtener informa-ción acerca de lo que puede ocurrir en el cora-zón humano utilizando material humano, yaque dicha corriente no se expresa en el tejidoauricular y debería por tanto recurrirse a la uti-lización de miocitos ventriculares de muy difícilobtención.

Fruto de las discusiones habidas entre losrepresentantes de la Industria Farmacéutica ylos representantes de las diferentes AgenciasReguladoras, dicha normativa está sufriendoalgunos cambios entre los que destaca que todocompuesto, aunque pertenezca a una clase tera-péutica considerada de riesgo, no deberá serestudiado obligatoriamente en preparacionescardíacas aisladas (fibras de Purkinje y músculopapilar) a menos de que se hayan encontradoresultados positivos en los ensayos del canalhERG y/o de la medida del intervalo QT in vivo(Fig. 5). Este es un cambio sustancial sobre loque estaba estipulado en el documento "Pointsto consider" (17), vigente desde 1997, que ayu-dará a simplificar los estudios que deberán rea-lizarse con cualquier producto antes de su eva-luación clínica.

La duración del intervalo QT del electrocar-diograma es equivalente al tiempo de repolari-zación ventricular, que a su vez nos indica lapropensión a producirse despolarizaciones pre-maturas capaces de generar arritmias graves, sisu valor excede del considerado normal (18,19). En humanos el límite de la normalidad se

encuentra en valores deQTc (QT corregido por lafrecuencia cardíaca siguien-do una de las múltiplesfórmulas descritas paraello) de 480-500 ms.

El tiempo de repolariza-ción ventricular dependemayoritariamente delflujo de iones potasio através de canales suscepti-bles de ser bloqueados pordeterminados agentes.Dependiendo del poten-cial de membrana, segeneran diferentes corrien-tes iónicas que toman dife-rentes nombres de acuer-do con la dinámica deflujo. Así pues se hanidentificado la Ito, IKs,IKr, IKur e IK1 que depen-den de los canales Kv 4.3,


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Figura 4 | Estructura tridimensional del canal hERG

Figura 5 | Estrategia general para determinar el potencial arritmogénico de un compuesto


KvLQT1, hERG, Kv1.5 y Kir2, respectivamente(véase Fig. 6).

CONCLUSIÓNLos fracasos habidos en los últimos años enmateria de predicción de efectos adversos, prin-cipalmente en lo referente a cardiotoxicidad, haprovocado la reacción de las AutoridadesReguladoras de los países más desarrolladosque han puesto en marcha una serie de norma-tivas para evitar en lo posible nuevos casos.Dichas normativas contemplan aspectos difíci-les de evaluar en los estudios toxicológicos derutina, lo cual ha hecho florecer un nuevocampo en los departamentos de investigación

de la Industria Farmacéutica, al que se ha lla-mado seguridad farmacológica, cuya misión esprincipalmente la predicción de efectos adver-sos. Para ello ha sido preciso reclutar personalexperto con conocimientos amplios de farmaco-logía capaces de realizar los ensayos de seguri-dad bajo rigurosos controles de calidad.

Aun cuando una predicción exhaustiva delos efectos secundarios de un fármaco es siem-pre tarea difícil, el cumplimiento estricto de lasnormativas reguladoras diseñadas a tal fin,disminuye en gran medida el margen de errory posibilita la administración de nuevos fárma-cos a humanos con mayores garantías de segu-ridad.

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Figura 6 | Potencial de acción ventricular y corrientes de potasio

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BIBLIOGRAFÍA


Varias agencias reguladoras gubernamenta-les e instituciones sanitarias privadas y públi-cas han incorporado los estudios farmacoeco-nómicos a la información que manejan paratomar decisiones del tipo de la adquisiciónde medicamentos o el reembolso de su costea los usuarios (Mullins & Ogilvie, 1998).

El objetivo de cualquier análisis o estudiofarmacoeconómico es, a grandes rasgos, lle-gar a identificar la relación existente entrecualquier mejora sanitaria lograda gracias aun fármaco y los costes netos asociados consu uso: "relación coste-efectividad" para rea-lizar comparaciones entre diferentes fárma-cos potencialmente útiles en el tratamientode una enfermedad. Pero los estudios farma-coeconómicos no están exentos de deficien-cias y limitaciones. El desconocimiento o lasubestimación de estas deficiencias y limita-ciones puede llevar a la toma de decisioneserróneas que afectarían a amplios colectivosde la población.

Hillman y su equipo de colaboradorespublicaron en 1991 en la revista NewEngland Journal of Medicine (Hillman et al,1991) su propia experiencia consistente en larealización de 33 estudios farmacoeconómi-cos para 15 compañías farmacéuticas diferen-tes durante 13 años. En esta publicación sealertaba a los lectores sobre los frecuentessesgos de los estudios de "coste-efectividad"financiados por los fabricantes de los fárma-

cos analizados. En muchas ocasiones estosestudios se consideran meras herramientasde marketing para apoyar estrategias de ven-tas y solían presentar deficiencias gravescomo comparar el fármaco en estudio confármacos ineficaces en las situaciones anali-zadas, algunos estudios se finalizaban pre-maturamente cuando los resultados eranopuestos a los objetivos comerciales y en oca-siones se llegaba a censurar y bloquear lapublicación de determinados estudios o sepresionaba a los investigadores para conse-guir resultados favorables (Rennie & Luft,2000).

Frente a estos "estudios farmacoeconómi-cos" con deficiencias metodológicas tan gra-ves que les convierte en inservibles salvopara fines promocionales, existen otros estu-dios realizados y publicados siguiendo unametodología y unos procedimientos simila-res a los de cualquier otro trabajo o estudiocientífico. Son estos estudios los que verda-deramente merecen el nombre de estudiosfarmacoeconómicos y los que deben utilizar-se en el proceso de toma de decisiones. Pero,incluso los estudios farmacoeconómicos rea-lizados siguiendo una sólida metodologíacientífica poseen limitaciones que es muyimportante conocer para valorar la informa-ción obtenida de la forma adecuada.

La limitación más importante e inherente acualquier estudio farmacoeconómico radica

Los estudios farmacoeconómi-cos: su utilidad y limitaciones.A propósito de una revisión.

FARMACOECONOMÍA

Pedro ZapaterUnidad de FarmacologíaClínica. Hospital GeneralUniversitario de Alicante. Departamento deFarmacología y Terapéutica.Universidad MiguelHernández.José Luis TrilloServicio de PrestacionesFarmacéuticas. Conselleríade Sanidad. GeneralitatValenciana

Correspondencia:Pedro ZapaterDepartamento deFarmacología y Terapéutica.Universidad MiguelHernández.Crta. Nacional, N-332. s/nSAN JUAN - 03550(Alicante)

Pedro Zapater, José Luis TrilloEn los últimos años estamos asistiendo a un auge importante de una rama de la farma-cología, la farmacoeconomía, impulsado en gran medida por la preocupación derivadadel incremento constante en la factura farmacéutica de las diferentes instituciones yentidades sanitarias.

en que cualquiera de estos estudios, por bienhecho que esté, solo puede aspirar a ser tanbueno y a tener tanta calidad como tengan losensayos clínicos en cuya información sebasan. En este sentido, es necesario no olvi-dar que los ensayos clínicos son situacionesexperimentales en las que se mide la eficaciade los fármacos en poblaciones seleccionadasde pacientes y en condiciones muy controla-das, lo que hace que sus resultados sean confrecuencia difíciles de extrapolar a la prácticaclínica habitual. Sin embargo, todas las deci-siones que implican o consideran costes demedicamentos se realizan pensando en el usodiario de los mismos. Los estudios farmacoe-conómicos son en realidad un análisis combi-nado de información procedente de condicio-nes experimentales, no siempre fáciles deequiparar a la realidad cotidiana, y de costesy necesidades que sí se dan en la asistenciasanitaria diaria. Además de esta limitacióninherente a la propia naturaleza de este tipode estudios existen otras derivadas del usoque se hace de la información obtenida en losensayos clínicos: ausencia de grupos contro-les adecuados para el análisis farmacoeconó-mico, uso de variables subrogadas inadecua-das, períodos de seguimiento de los pacientesdistintos a los habituales, tamaños muestralesinapropiados y costes irreales (O'Brien, 1996).

El 26 de Abril del 2000 se ha publicado en larevista JAMA por Hill y su equipo de colabo-radores de la Universidad de Newcastle(New South Wales, Australia) y de la Secciónde Evaluación Farmacéutica del Departamentode Salud y Cuidados Asociados con la Edad(Australia) un resumen de los problemasencontrados a lo largo de 3 años (períodocomprendido entre Enero de 1994 yDiciembre de 1997) durante el proceso deevaluación e interpretación de los análisis far-macoeconómicos que acompañan a las solici-tudes realizadas por las compañías farmacéu-ticas a las autoridades sanitarias para elreembolso del coste de un medicamento porla administración al usuario. Durante esteperíodo de tres años se revisaron 326 solicitu-des de reembolso y por lo tanto 326 estudiosfarmacoeconómicos. De estas 326 solicitudes,182 correspondían a nuevos fármacos que losolicitaban por primera vez, 51 eran solicitu-des de cambios en la indicación del fármaco oen sus condiciones de uso y el resto corres-pondían a reenvíos de solicitudes rechazadaspreviamente o a revisiones del precio delproducto solicitadas por el fabricante. Losestudios farmacoeconómicos de 279 de las326 solicitudes presentadas (el 86%) usabaninformación de ensayos clínicos aleatorizadosy controlados (64 de estos estudios se basa-ban en resultados de meta-análisis), 26 (8%)manejaban información procedente de dise-ños "cuasi-experimentales" y 21 (6%) recurrí-an a estudios no controlados.

Pero lo verdaderamente relevante de estapublicación es el hecho de que de 326 estu-dios farmacoeconómicos presentados un 67%(218) tenían graves problemas a criterio de losevaluadores. La relación de estos problemas yla frecuencia con que se produjeron apareceen la tabla 1. En esta tabla se aprecia como elfactor condicionante principal de los proble-mas de interpretación del análisis farmacoe-conómico son las deficiencias metodológicasde los estudios de los que se obtuvo la infor-mación necesaria para su realización. En estesentido resulta muy llamativo que en 64 estu-dios farmacoeconómicos se obtenga la infor-mación de ensayos clínicos con un poderestadístico insuficiente para establecer laequivalencia terapéutica entre dos productosantes de diferenciarlos por su coste. Resultaobvio que si el ensayo clínico original carecede poder suficiente para establecer congarantías la premisa de equivalencia terapéu-tica, todos los análisis y consideraciones pos-teriores basados en dicha premisa están vicia-dos en su origen. También llama la atenciónque en 75 estudios se defienda un determina-


FARMACOECONOMÍA

Tabla 1 |

Problema identificado en el estudio far-macoeconómico

Nº de problemas

% del total deproblemas

Datos procedentes de ensayos clínicos nocontrolados 12 4.8

Datos procedentes de ensayos clínicoscon sesgos metodológicos graves 31 12.4

Análisis estadístico de los resultados delensayo clínico inadecuado 32 12.9

Uso de variables subrogadas 15 6

Poder del estudio insuficiente para deter-minar equivalencia terapéutica (ensayo clí-nico con error tipo II)

64 25.7

Control inadecuado 15 6

Aplicación problemática de un modelo far-macoeconómico 24 9.6

Utilización de variables irreales en elmodelo farmacoeconómico utilizado 15 6

Utilización de costes irreales 32 12.9

Errores de cálculo 9 3.6

TOTALES 249 100%

Los estudiosfarmacoeconó-micos son enrealidad unanálisis combinado deinformaciónprocedente decondicionesexperimenta-les, no siem-pre fáciles deequiparar a larealidad cotidiana, yde costes ynecesidadesque sí se danen la asistenciasanitaria diaria


BIBLIOGRAFÍA

do producto basándose en información obte-nida de ensayos clínicos que los evaluadoresconsideraron defectuosos o cuyos resultadosse analizaron e interpretaron erróneamente.Por otro lado, podemos ver que en 32 estu-dios (13%) existe una disparidad entre loscostes asumidos en el estudio farmacoeconó-mico y lo que se serían los costes reales a jui-cio de los evaluadores.

La importancia del artículo publicado porHill y colaboradores radica en que nos mues-tra cómo incluso en una situación tan formalcomo es la solicitud a la autoridad adminis-trativa del reembolso de un medicamento enla que, presumiblemente, se aporta por partede la compañía farmacéutica los mejoresestudios, siguen apreciándose deficienciasgraves hasta en un 67% de las mismas.

Nuestra sociedad es, cada día que pasa,más exigente en lo que se refiere a la cantidady calidad de recursos sanitarios puestos a sudisposición. Esta mayor exigencia obliga a unaumento en los costes de dichos servicios queno siempre pueden asumirse, ya que losrecursos disponibles son limitados. Estasituación obliga a un equilibrio entre estosdos fieles de una misma balanza: costes yrecursos, de manera que pueda proporcionar-se en cada momento el mejor servicio al mejorprecio posible. En nuestro país, estos aspec-tos empiezan a ser tenidos en cuenta cada vez

más por los gestores sanitarios y por los pro-fesionales de la salud. Poco a poco, estos cri-terios van influyendo y modificando la activi-dad diaria de las diferentes institucionessanitarias, y sin duda en un futuro no lejanovan a condicionar el diseño y funcionamientode las instituciones sanitarias. Ahora mismono es habitual, aunque cuando se dispone deellos se tienen en consideración, que se inclu-yan estudios farmacoeconómicos en los pro-cesos de decisión de financiación de fármacospor las autoridades sanitarias ni en los decompra de productos por las Comisiones deFarmacia de los hospitales. Pero es muy posi-ble que en un futuro no lejano, como en elejemplo australiano, los estudios farmacoeco-nómicos se conviertan en una informaciónindispensable y obligatoria a la hora de tomarestas decisiones. Cuando esto ocurra, los ges-tores sanitarios, los técnicos evaluadores y losmédicos prescriptores deberán estar prepara-dos para analizar este tipo de estudios consus peculiaridades y limitaciones. Esperemosque, al igual que lo ocurrido con el desarrollode los ensayos clínicos, el aumento del cono-cimiento y del grado de exigencia de calidadpor quienes deben convertirse en los princi-pales usuarios de los estudios farmacoeconó-micos incremente la calidad de estos estudiosy así poder disponer de una herramientaesencial en la toma de decisiones sanitarias.

FARMACOECONOMÍA

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REVISIÓN: "Hill SR, Mitchell AS, Henry DA. Problems with the interpretation of pharmacoeconomic analyses:a review of submissions to the Australian Pharmaceutical Benefits Scheme. JAMA 2000; 283:2116-2121"

Las agenciasreguladoras demedicamentosexigen que unmedicamentono sólo seaseguro y eficaz, sinotambién coste-efectivo


El objetivo que se persigue con estos procesoses doble. Por un lado, se trata de intensificarefectos o hacerlos más selectivos evitandoreacciones adversas. Por otra parte, a través depequeñas modificaciones se intenta cubrir laproducción de algunos fármacos que seríancostosísimos de obtener por síntesis.

Por ejemplo, sería impensable suponer quela gran demanda de corticoides que existe enterapéutica, podría ser satisfecha bien con laextracción de esteroides naturales a partir delas cápsulas suprarrenales de mamíferos o biensintetizando "ex novo" todas las moléculas.

Consecuentemente, vamos a efectuar unbreve recordatorio de los fármacos más signifi-cativos que siguen obteniéndose medianteprocesos semisintéticos. Lo estructuraremosatendiendo a la naturaleza de sus principiosactivos, entre los que se encuentran alcaloides,lignanos, terpenos, esteroides, etc.

Comenzaremos por los alcaloides, un grupode productos naturales que desempeña unvalioso papel en la obtención de fármacos porsemisíntesis.

El opio forma parte de las Farmacopeas másantiguas del mundo. Se trata del látex obteni-do por incisión de las cápsulas todavía verdesde diferentes variedades de Papaver somnife-rum L. (Papaveraceae). Toda la planta, exceptola semilla, contiene alcaloides, aunque en dis-

tinta proporción; de ahí que en la actualidad seutilice la planta entera, la adormidera, para laextracción de los principios activos.

La morfina es el principal alcaloide de laadormidera y prototipo del resto de los fárma-cos opiáceos. La codeína es el 3-metiléter demorfina, el alcaloide del opio más ampliamen-te utilizado. Su poder analgésico es menor; sinembargo es un excelente antitusígeno que noprovoca adicción.

La tebaína no tiene aplicación en clínica y suprincipal utilidad es la de servir como sustratopara la semisíntesis de otras estructuras. Lapapaverina es un alcaloide derivado de la ben-cilisoquinoleína, con actividad vasodilatadoray antiespasmódica. Y por último, la noscapina(=narcotina) es utilizada como antitusígeno.

En la actualidad, gran parte de los alcaloidesopiáceos utilizados en terapéutica se obtienenpor semisíntesis a partir de tebaína. La venta-ja de la utilización de la tebaína es que laindustria farmacéutica puede emplear otromaterial de partida diferente de la adormide-ra, lo que permite reducir la producciónincontrolada de morfina ilícita y su conse-cuente conversión en heroína. De ahí, el inte-rés actual de cultivar Papaver bracteatum(figura 1) en lugar de Papaver somniferum, yaque las cápsulas de dicha especie producenprincipalmente tebaína y trazas de codeína,pero no sintetizan morfina.

De los fármacos obtenidos porsemisíntesis

CULTURA Y FÁRMACOS

Correspondencia:Francisco ZaragozáFacultad de Farmacia,Universidad de Alcalá deHenares.Crta. Madrid-Barcelona,Km. 33,600 28871 - Alcalá de Henares(Madrid)

Francisco ZaragozáEn muchas ocasiones, el origen de los fármacos y sus fuentes de obtención pasan des-apercibidos para el profesional que los maneja.Sin embargo, un grupo importante demedicamentos se obtiene mediante procesos semisintéticos realizados a partir de prin-cipios activos de plantas medicinales

En otro orden de cosas, pero dentro delapartado de los alcaloides señalamos lasinvestigaciones llevadas a cabo durante losaños 60, que pusieron de manifiesto la activi-dad citostática de extractos obtenidos a partirde las hojas de la vinca de Madagascar(Catharanthus roseus G. Don., Apocináceas;figura 2). Posteriormente, se caracterizó lapresencia de un alcaloide indólico dimérico,la vincaleucoblastina ("vinblastina"), que pre-sentaba unos ciclos tridimensionales muycomplejos. Seguidamente se inició la investi-gación de otros alcaloides presentes en laplanta, como la vincristina.

Las perspectivas clínicas que ofrecían estosfármacos eran excelentes, pero se tropezabacon el inconveniente de su escasa presenciaen la planta, a lo que se añadía un proceso deextracción y purificación muy complicado.Poco después, las técnicas de laboratorio per-mitieron obtener a partir de vinblastina losderivados semisintéticos vindesina y vinorel-bina. Actualmente, también es posible con-vertir vinblastina en vincristina, lo que opti-miza claramente el rendimiento, dado que elalcaloide que se encuentra en mayor propor-ción en la planta es la vinblastina.

Asimismo, se han realizado esfuerzos con-siderables encaminados a la obtención dealcaloides diméricos por semisíntesis, a partirde monómeros como catarantina y vindolina,que se encuentran en la vinca de Madagascaren proporciones mucho mayores, de talforma que hoy en día es posible obtener vin-blastina a partir de estos dos monómeros,mediante un proceso virtualmente idéntico alque tiene lugar en la propia planta.

La vinblastina está indicada fundamental-mente en la enfermedad de Hodgkin, en dis-tintos tipos de linfomas y en el sarcoma deKaposi. Las indicaciones de la vincristina sedirigen más hacia la leucemia aguda, el linfo-ma maligno no hodgkiniano y en distintosregímenes poliquimioterápicos.

En cuanto a la vindesina, sus indicacionesprincipales son el cáncer de mama, el cánceresofágico de células escamosas y distintostipos de leucemias, mientras que la vinorelbi-na apunta hacia el carcinoma pulmonar nomicrocítico y el carcinoma de mama avanzado.

La camptotecina es un alcaloide que seencuentra presente en los tallos y en la corte-za de un árbol indígena de suroeste de Chinadenominado Camptotheca acuminata Decsne(Nyssaceae; figura 3). Su descubrimiento fueel resultado de un cribado sistemático de pro-ductos naturales realizado por el InstitutoNacional del Cáncer de Estados Unidos, diri-gido a la obtención de nuevos fármacos anti-neoplásicos.

A partir de la camptotecina se han obtenidootros fármacos, de los cuales en España estánregistrados irinotecán y topotecán. Su impor-tancia radica en que ofrecen nuevas alternati-vas eficaces en carcinoma colorrectal el pri-mero, y en carcinoma metastásico de ovarioel segundo, bien solos o en combinación conotros fármacos.

El topotecán, además de su solubilidad enagua, su fácil obtención a partir de camptote-


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Figura 1 | Papaver bracteatum

Figura 2 | Catharanthus roseus

Figura 3 | Camptotheca acuminata

La vinblastina,vindesina,vincristina,irinotecán ytopotecán sonalcaloidesampliamenteutilizados enquimioterapiaanticancerosa

cina y su alta potencia, muestra un amplioespectro de actividad antitumoral.

El irinotecán es un profármaco, soluble enagua que se metaboliza rápidamente por laacción de carboxiesterasas para formar elcompuesto activo, la 7-etil-10-hidroxicampto-tecina.

Otros alcaloides naturales empleados comosustrato para la obtención de fármacos porsemisíntesis son los derivados tropánicospresentes en la familia de las Solanáceas. Laindustria farmacéutica utiliza especies deDatura, Hyoscyamus y Duboisia para laextracción de atropina, hiosciamina e hiosci-na (escopolamina).

A partir de atropina se obtiene el metilbro-muro de octatropina, una sal de amonio cua-ternario que se ha utilizado como antiespas-módico y antisecretor gástrico.

El ipratropio es particularmente útil enEPOC al inhibir el espasmo bronquial. Seobtiene por semisíntesis a partir de la nor-atropina.

Asimismo, a partir de la escopolamina seha obtenido recientemente por semisíntesis eltiotropio, fármaco anticolinérgico de largaduración debido a la presencia de dos grupostiofuránicos que, administrado por vía inha-latoria, carece de efectos centrales y evita elbroncoespasmo en EPOC.

También a partir de escopolamina se obtie-nen dos derivados semisintéticos, el bromurode butilescopolamina y el bromuro de meti-lescopolamina, ambos utilizados comoantiespasmódicos.

La diferencia entre los alcaloides naturales,con estructura de amina terciaria y los deri-vados semisintéticos, con estructura de amo-nio cuaternario, sólo se hace evidente en con-diciones de sobredosificación. Los derivadosde amonio cuaternario prácticamente no atra-viesan la barrera hematoencefálica y portanto, en caso de intoxicación no aparecen lossíntomas de disfunción psíquica que se obser-van con los alcaloides naturales.

La gran variedad de alcaloides que produceel cornezuelo del centeno y su marcada acti-vidad, ha hecho que se estudien en profundi-dad desde el punto de vista farmacológico,pudiendo ser aplicados con buenos resulta-dos en diferentes patologías.

En efecto, el esclerocio del hongo Clavicepspurpurea, parásito del centeno, produce dosseries de alcaloides, de los cuales el grupomás interesante está constituido por las ergo-peptinas (alcaloides peptídicos), cuyos prin-cipales representantes son ergotamina y

"ergotoxina", esta última formada por unamezcla de ergocornina, alfa y beta ergocripti-na y ergocristina. Durante mucho tiempo, lademanda de alcaloides por parte de la indus-tria farmacéutica ha sido cubierta exclusiva-mente por la extracción de cornezuelos culti-vados infestando artificialmente campos decenteno; sin embargo, este proceso se realizaactualmente mediante procesos de cultivossaprofíticos.

El método para desarrollar Claviceps en unmedio sintético se conoce desde hace más de100 años, pero existen muchas dificultadespara lograr un rendimiento satisfactorio debi-do a las mutaciones, con la consiguientedegeneración de las cepas. Por este motivo, seemplea Claviceps paspali, que genera unimportante rendimiento y es más resistente,por lo cual, el principio extraído es el ácidopaspálico, isómero inactivo del ácido lisérgi-co que puede convertirse en éste fácilmenteen el laboratorio.

En estos alcaloides, la saturación del dobleenlace 9,10 de núcleo ergoleno, conduce a lapérdida de su actividad occitócica al dismi-nuir la rigidez molecular. De este modo, laergotamina, utilizada como antimigrañosopor sus efectos vasoconstrictores periféricos,puede ser hidrogenada en 9,10, manteniendosu actividad principal.

El mismo criterio se ha seguido con los alca-loides del grupo de la ergotoxina, cuyos deri-vados dihidrogenados en 9,10 se han emplea-do durante mucho tiempo como mejoradoresde la oxigenación cerebral.

Aprovechando las propiedades dopaminér-gicas de estos alcaloides, mediante la intro-ducción de un átomo de bromo se obtiene la2-bromo-α-ergocriptina o bromocriptina, fár-maco que viene utilizándose hace tiempocomo antiparkinsoniano e hipoprolactinémico.

La ergobasina, también conocida comoergometrina o ergonovina, es uno de los alca-loides no peptídicos del cornezuelo cuyaspropiedades fuertemente occitócicas son bienconocidas.

La metilergobasina es la amida del ácidolisérgico y del 2-amino-butanol, que siendoobtenida por semisíntesis, presenta una bio-disponibilidad mejorada en relación con elalcaloide natural, manteniendo sus propieda-des farmacológicas. Por tal motivo, se empleaen terapéutica fundamentalmente para con-trolar las hemorragias post-partum, dado quela fuerte contracción de la musculatura lisauterina, actúa pinzando sus vasos.

Finalmente, por metilación del nitrógenoindólico de la metilergometrina, se obtiene lametisergida, fármaco antagonista serotonér-


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Los antimuscarí-nicos bronco-dilatadoresipratropio ytiotropio sonproductos desemisíntesisobtenidos apartir de alcaloides delasSolanáceas,con una claraindicación enla EPOC

gico que hasta no hace mucho tiempo se haempleado como antimigrañoso.

Hay que constatar que otros fármacos deri-vados del núcleo ergoleno, como los antipar-kinsonianos lisurida y pergolida, compartie-ron este origen semisintético.

A partir de los lignanos del podofilo ameri-cano (Podophyllum peltatum L., Berberidaceae,figura 4) se han obtenido interesantes produc-tos con actividad antineoplásica. Las investi-gaciones llevadas a cabo hasta la obtenciónde estos fármacos constituyen un buen ejem-plo del desarrollo de nuevas estructuras quí-micas con nuevos mecanismos de acción ycon importante utilidad clínica, a partir deproductos de origen natural.

El interés por el podofilo data de 1940,fecha en la que se demostraron las propieda-des citostáticas de la podofilina, un extractoalcohólico obtenido de los rizomas de podofi-lo, cuyo principal constituyente era el lignanopodofilotoxina.

En un principio, las expectativas se centra-ron en la utilidad clínica de la podofilotoxina,pero poco a poco se fueron desechando debi-do a su elevada toxicidad gastrointestinal. Apartir de entonces, se realizaron modificacio-nes estructurales de los glucósidos y aglico-nas de gran número de estructuras derivadasde la podofilotoxina.

Una de las series de derivados más intere-santes obtenidos a partir de los glucósidosdel podofilo es la constituida por los acetalescíclicos, algunos de los cuales, como etopósi-do y tenipósido, se encuentran comercializa-dos.

Actualmente, la investigación sobre los lig-nanos del podofilo, se dirige por una parte, ala optimización de las estructuras para obte-ner derivados con un perfil farmacológico

más amplio y por otra, al desarrollo de nue-vas fuentes alternativas de podofilotoxina.

Partiendo de los diterpenos presentes en lacorteza del tejo del Pacífico (Taxus brevifoliaNutt., Taxaceae; figura 5) se han obtenidotambién productos con actividad antineoplá-sica. Se trata de diterpenos tricíclicos deriva-dos del núcleo del taxano.

El paclitaxel, inicialmente denominadotaxol (término que se emplea ahora comer-cialmente) se aisló a partir de la corteza deltejo del Pacífico, Taxus brevifolia, dentro deuna línea de investigación dirigida a la obten-ción de productos naturales con actividadantitumoral. Tras su aislamiento siguió unperiodo de desinterés debido a que su fuentenatural era muy limitada y su formulaciónfarmacéutica muy complicada.

Actualmente existe un método viable parala obtención de paclitaxel por semisíntesis apartir de un análogo estructural, la 10-des-acetil-baccatina III, un diterpeno que seencuentra en mayor proporción en las hojasde Taxus baccata y en variedades cultivadasde otras especies de Taxus.

El docetaxel es un derivado semisintéticoanálogo de paclitaxel y obtenido también apartir de la 10-desacetilbaccatina III.

Uno de los ejemplos más representativos deobtención de fármacos por procesos de semi-síntesis lo constituyen las hormonas esteroi-deas. En la actualidad, la mayoría de los este-roides producidos por la industria farmacéu-tica se obtienen por semisíntesis a partir desustancias de origen natural, debido a losinconvenientes que plantea el proceso de sín-tesis total.

Las primeras hormonas utilizadas en tera-péutica se extrajeron a partir de órganos ani-males, pero sus bajas concentraciones reque-


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Figura 4 | Podophyllum peltatum

Figura 5 | Taxus brevifolia

El taxol seobtuvo a partir de lacorteza deltejo delPacífico;poseeimportantes

efectosantineoplási-cos


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rían procedimientos muy largos y costosos.Pronto, el interés se centró en los ácidos bilia-res, y más tarde Marker caracterizó un pre-cursor abundante, la diosgenina, a partir deuna batata mejicana (Dioscorea macrostachya =Dioscorea composita, Dioscoreaceae).

A partir de esta sapogenina espirocíclica seobtiene progesterona, testosterona, cortisonay estrógenos, así como otros esteroides.

Aunque la diosgenina ha sido durantemucho tiempo el principal material de parti-da para la producción de esteroides, la canti-dad que se obtiene a partir de las Dioscoreasno es suficiente para satisfacer la demanda dela creciente industria de los esteroides, por loque actualmente se ha producido un descen-so en su consumo en favor de otras fuentes,como los bulbos de Costus speciosus (Koenig,Zingiberaceae), , Balanites aegyptica (L.) Delile(Zygophyllaceae) o las semillas de unaFabácea, Trigonella foenum-graecum L., las cua-les, además del contenido importante ensaponinas esteroídicas, presentan la ventajaadicional de su fácil cultivo y rápido creci-miento.

Actualmente, los esteroles presentes enalgunas fracciones insaponificables parecenser muy competitivos en la obtención de hor-monas. La principal fuente de fitosteroles esel insaponificable del aceite de soja (Glycinesoja Siebold & Zucc., Fabaceae), el cual con-tiene estigmasterol y sitosterol. Tras suextracción y purificación, estos esteroles sonconvertidos por métodos microbiológicos enesteroides de interés farmacéutico.

Por último, no debemos olvidarnos de losantibióticos, introducidos en terapéuticahace más de cincuenta años. En 1951,Waksman definió los antibióticos como sus-tancias químicas producidas por microorga-nismos, con capacidad de inhibir el creci-

miento de bacterias y de otros microorganis-mos, e incluso de destruirlos en solucionesmuy diluidas.

Esta definición excluye a las sustanciasantibacterianas puramente sintéticas, peroincluye a todas las sustancias de origen bioló-gico que, posteriormente han sido reproduci-das por métodos sintéticos.

En general la estructura química de losantibióticos es muy compleja, lo que hace quela síntesis no haya sido posible más que paraun número reducido de sustancias.

En 1928, Fleming aisló la bencilpenicilina apartir del hongo Penicillium notatum. Desdeentonces se han obtenido nuevas penicilinas,bien de origen biológico o por semisíntesis apartir del ácido penicilánico, lográndoseaumentar el espectro de acción frente amicroorganismos gramnegativos.

En el caso de las cefalosporinas, tras el ais-lamiento del grupo básico y con el agregadode diferentes cadenas laterales se fueronobteniendo gran variedad de derivados semi-sintéticos con una actividad antibacterianamucho mayor que el producto de partida, detal forma que en la actualidad, las cefalospo-rinas utilizadas en clínica son derivadossemisintéticos obtenidos a partir de la cefa-micina C, producida por Cephalosporium spp.

La tienamicina, un carbapenem producidopor Streptomyces cattleya tiene un amplioespectro de acción frente a grampositivos ygramnegativos. Dado que esta sustancia esinestable, se ha conseguido obtener por semi-síntesis un derivado que carece de este pro-blema, la N-formimidoil-tienamicina o imipe-nem.

Como vemos, son muchos los fármacos quese obtienen mediante técnicas de semisínte-sis. Valgan, pues, estos ejemplos citadoscomo muestra de una faceta poco conocida delos productos naturales.

La mayoría de los antibióticosse obtienenpor semisíntesis a partir deproductosnaturales


NUEVOS DATOS SOBRE LA VACUNAANTI-ALZHEIMERSegún la hipótesis amiloidea sobre la enferme-dad de Alzheimer, el papel de los agregados dela proteína β-amiloide (Aβ) es fundamental en lapatogénesis y la pérdida de la función cognitivaen los pacientes. Sin embargo, la idea de utilizaresta proteína como diana terapéutica quedóprácticamente paralizada el pasado año, cuandoElan/Wyeth-Ayerst's anunció la detención delensayo clínico de inmunización pasiva frente aAβ debido a la aparición de reacciones adversasen algunos de los pacientes. Después de queaparecieran informaciones poco claras al respec-to, se reveló que el 6% de los pacientes habíandesarrollado una meningoencefalitis aséptica.Aunque el ensayo clínico continúa en suspenso,una publicación en la revista Neuron aportanuevos datos sobre el tema.

El estudio, llevado a cabo por Hock y cols.,recoge datos de una cohorte de los pacientes deZurich que participaron en el ensayo clínico faseIIa; se trata de 30 pacientes de los 300 totales. Deéstos, 24 recibieron una inyección intramuscularde Aβ sintético pre-agregado, junto con un coad-yuvante para estimular la respuesta inmune; aello siguió una inyección de refuerzo un mesmás tarde. Los 6 pacientes restantes recibieron eltratamiento placebo. Las medidas del estadocognitivo se siguieron durante un año, y se hancorrelacionado con el desarrollo de anticuerposfrente a las placas de Aβ.

En 19 de los pacientes que generaron anticuer-pos frente a Aβ se observó una mejoría significa-tiva en las pruebas neuropsicológicas, frente alos 9 pacientes que no mostraron inmunoreacti-vidad. El valor del estado cognitivo aportadopor los cuidadores de estos pacientes, según laescala DAD (Disability Assessment forDementia), también presentó un descenso signi-ficativamente menor en la población inmunore-activa. Sin embargo, la escala MMSE (MiniMental State Examination) no mostró cambiosentre ambos grupos, y los valores para el grupoque no producía anticuerpos disminuyó más delo que cabría esperar para una población sin tra-tamiento.

El hallazgo de que una producción sostenidade anticuerpos frente a las placas de Aβ puededisminuir el deterioro cognitivo, constituye unaevidencia de peso sobre la implicación directa deAβ en la progresión de la enfermedad de

Alzheimer. Esta es una buena noticia que se haempañado por los tres casos de meningoencefa-litis aséptica descritos en el grupo de Zurich (delos que dos mostraron inmunoreactividad ymejoría de la función cognitiva).

Esperanza Arias PérezITH, UAM

UN "PARIENTE" DEL NO MEJORA SU UTILIDADEN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CAR-DÍACAEl óxido nítrico (NO) se libera en condicionesfisiológicas por el endotelio de los vasos y reali-za funciones tan importantes como la regulacióndel tono vasomotor, la contractilidad del miocar-dio o la inhibición de la agregación plaquetaria.

Estos efectos beneficiosos se consiguen en laclínica con los nitratos orgánicos, donadores deNO con acción vasodilatadora, que han sido uti-lizados clásicamente en el tratamiento de la insu-ficiencia cardíaca congestiva debido a la benefi-ciosa reducción de la precarga y al alivio queproducen de la congestión venosa y pulmonar,que se asocia frecuentemente a esta enfermedad.

Recientemente, el Dr. David A. Kass y suscolaboradores han publicado varios artículossobre el anión nitrosilo (HNONO-), una formareducida del NO, que mejora sus efectos. El NO,liberado por los nitratos orgánicos, mejora lacontractilidad cardiaca pero "apaga" la señal(estimulación beta-adrenérgica) que hace que elcorazón se relaje totalmente y pueda ejercer coneficiencia su acción de bombeo de la sangre. Estenuevo anión nitrosilo es generado con una infu-sión de sal de Angelis y, al igual que el NO, res-taura la función cardiaca pero no afecta a lacapacidad del corazón para relajarse y bombe-ar bien la sangre, ya que potencia la estimula-ción beta-adrenérgica . Además, esta sal deAngelis estimula la liberación del péptido rela-cionado con el gen de la calcitonina, que relajalos vasos sanguíneos y potencia la acción deotro estimulador de la función cardiaca, ladobutamina.

En resumen, aunque habrá que esperar a verposteriores resultados, con este pariente del NOpodríamos disponer de una nueva alternativa aluso de los nitratos, con las ventajas de estos, perosin algunos de sus inconvenientes.

Mercedes VillarroyaITH, UAM

FRONTERAS EN TERAPÉUTICACoordinado por Mercedes Villarroya

Instituto Teófilo Hernando (ITH), Universidad Autónoma de Madrid (UAM)

Correspondencia:Mercedes VillarroyaInstituto Teófilo HernandoDepartamento deFarmacología y Terapéutica.Facultad de Medicina,Universidad Autónoma deMadrid.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.28029 Madrid.

LA CICLOSPORINA SE PERFILA COMO TERAPIACURATIVA DEL OJO SECOEl ojo seco es una alteración de la superficie exter-na del ojo que se origina cuando la producción delágrimas es escasa o sus componentes son demala calidad. La capa de lágrimas está compues-ta por sustancias oleosas secretadas por las glán-dulas de Meibomio, sustancias acuosas produci-das por las glándulas lagrimales y mucina queproviene de las células globulosas. La alteraciónde la función normal de cualquiera de estasestructuras por enfermedades, traumatismos ofactores ambientales puede causar una disfunciónde la capa de lágrimas y producir síntomas de ojoseco (quemazón, sensación de cuerpo extraño yvisión borrosa).

Los tratamientos actuales son paliativos y noactúan sobre la patogenia del proceso. El trata-miento básico actual de esta enfermedad crónicason las lágrimas artificiales, sin embargo, no sonsuficientes para conseguir una reposición conti-nua de la lágrima fisiológica y una película lagri-mal normal.

Algunos estudios recientes han puesto de mani-fiesto que la inflamación de la superficie ocular esuna de las causas etiológicas del ojo seco, hechoque agudiza la enfermedad puesto que las lágri-mas contienen sustancias proinflamatorias; tam-bién se sabe que este proceso está mediado porcitoquinas con infiltración de células T en lasglándulas lagrimales. La ciclosporina es un inmu-nosupresor que se emplea con éxito en el tras-plante de córnea y su forma tópica controla algu-nas enfermedades inflamatorias. Los experimen-tos realizados en animales han revelado que conciclosporina desaparecen los infiltrados linfocita-rios, efecto debido a que el fármaco induce apop-tosis. Además, han demostrado que ésta penetraen los tejidos de la superficie ocular con absorciónsistémica mínima, lo que reduce la posible apari-ción de efectos adversos inherentes a su mecanis-mo de acción, por ejemplo, nefropatía.

Una emulsión oftálmica de ciclosporina al0.05% ha sido ya aprobada por la FDA (AgenciaReguladora del Medicamento de los EE.UU.) y seprevee podría ser la solución terapéutica definiti-va para esta molesta enfermedad.

Gloria Arroyo GonzálezITH, UAM

LA HUMANINA, UN PEQUEÑO PÉPTIDO NEUROPROTECTORLa humanina es una pequeña proteína de 24 ami-noácidos que se sintetiza de forma natural en laregión posterior del cerebro. Desde que fue des-cubierta en 2001 por el grupo del Dr. IkuoNishimoto (Hashimoto Y. et al 2001. Biochem.Biophys. Res. Commun. 283:460), profesor de far-

macología y neurociencias de la Universidad deKeio, en Tokio, ha suscitado gran interés debido asu efecto neuroprotector en la enfermedad deAlzheimer. Se han publicado 18 artículos científi-cos sobre la humanina, 11 de los cuales son elfruto de las investigaciones del grupo deNishimoto. Uno de los trabajos más recientes, delgrupo de J. C. Reed (Guo B. et al 2003. Nature423:456), del Burnham Institute, demuestra que lahumanina previene la muerte celular mediante suinteracción con Bax, una proteína proapoptóticaque, al activarse, se une a Bcl-2 y se transloca a lamitocondria provocando la liberación del citocro-mo c y desencadenando la cascada apoptótica. Lainteracción de la humanina con Bax impide sutranslocación a la mitocondria previniendo lamuerte celular programada, lo cual es terapéuti-camente muy útil en enfermedades relacionadascon la activación de Bax como el Alzheimer, elParkinson, el ictus o el infarto de miocardio.Además la humanina es capaz de atravesar lamembrana plasmática por lo que se podría des-arrollar como fármaco inyectable para situacionesagudas. Se podría también aplicar en terapiagénica, ya que se transloca de célula a célula. Lahumanina, por tanto, parece prometedora comoherramienta terapéutica para paliar ciertas enfer-medades hasta ahora incurables.

Silvia Lorrio GonzálezITH, UAM

TERAPIA GÉNICA EN LA ENFERMEDAD DEALZHEIMER: UN NUEVO HORIZONTEEn la búsqueda de nuevos y efectivos tratamien-tos que ayuden a solventar el grave problema delas enfermedades neurodegenerativas, y en con-creto en la enfermedad de Alzheimer, cualquiercampo de acción es posible, incluyendo el nivelgenético, celular o molecular. En este sentido,estudios recientes han demostrado que, actuandoa nivel del genoma humano, sobre los genes quecodifican para las proteínas implicadas en ladegradación del β-amiloide (principal proteínaencontrada en las placas seniles), como es el casode la neprilisina, se ha observado que se produceuna reducción de la cantidad de proteína presen-te en las células, y por consiguiente, una reduc-ción del daño cerebral que esto implica.

Se ha visto que durante el desarrollo de la enfer-medad de Alzheimer, tiene lugar la acumulaciónde la proteína β-amiloide dentro de las células (yaque su precursor aparece mutado), lo que ocasio-na la muerte neuronal. Este compuesto amiloidees sintetizado de manera natural por las célulasdel organismo, y su degradación, en condicionesfisiológicas, se lleva a cabo por diferentes enzi-mas, entre ellas la neprilisina. Cuando los nivelesde esta proteína disminuyen, por una alteración


FRONTERAS EN TERAPÉUTICA

del gen, o en el caso de estudios realizados invitro, porque se ha eliminado el gen que codificapara la misma, se ha visto que la cantidad deproteína β-amiloide está aumentada en cerebro.Investigadores del Instituto Salk y de laUniversidad de California (San Diego), han dise-ñado una estrategia de terapia génica. Usandovirus "atenuados en cuyo genoma se inserta elgen de la neprilisina, estos son inyectados en lasáreas del cerebro donde tiene lugar la alteracióngénica. Este gen es capaz de insertarse en puestodel gen "nativo" (alterado), y comenzar de nuevola síntesis de la proteína encargada de la degra-dación del β-amiloide. El resultado que tienelugar en estas áreas del cerebro es una reducciónde hasta un 50% de los niveles de proteína ami-loide, y una disminución de la muerte neuronal ydel avance de la enfermedad.

Sin embargo, aunque estos primeros resultadosparecen prometedores aún no se han llevado acabo estudios clínicos, y hay que esperar a que latécnica se perfeccione, ya que, en la actualidad,existen serios problemas en cuanto a la invasivi-dad de la cirugía y en la posibilidad de que lascélulas tratadas degeneren en tumor.

No obstante, no es la primera vez que se usa laterapia génica en la lucha contra la enfermedadde Alzheimer, y esto abre un campo importanteen la curación y prevención de esta devastadoraenfermedad, que afecta a más de 15 millones depersonas en todo el mundo.

Juana María González RubioITH, UAM

CURACIÓN ESPONTÁNEA DEL CÁNCERLa curación espontánea del cáncer, sin tratamien-to alguno, es un fenómeno raro cuyas causas sedesconocen. Sin embargo, el reciente descubri-miento de una cepa de ratones en que la curaciónespontánea del cáncer es un proceso normal, pro-porciona una herramienta potencial para la tera-pia o prevención del cáncer. El hallazgo, publica-do en la prestigiosa revista Proceedings of theNational Academy of Sciences, USA (Z., Cui, etal., 100, 6682-6687, 2003) describe un modelo ani-mal que demuestra la existencia de un gen deresistencia capaz de impedir el crecimiento decánceres avanzados. Estos investigadores hicie-ron este descubrimiento casualmente, cuandoinyectaban ratones con células inductoras de cán-ceres agresivos en todas las cepas murinas delaboratorio. Sorprendentemente, observaron queuno de esos ratones no generaba tumor a pesar depracticar inyecciones repetidas. A continuación,establecieron colonias de ratones "resistentes" alcáncer y determinaron que la herencia de estaresistencia está definida por un único locus gené-tico dominante, no ligado al sexo y que el efecto

es independiente del tamaño del tumor y efectivofrente a múltiples tipos de cáncer. El mecanismode resistencia está relacionado con la inmunidadmediada por leucocitos, que se infiltran en el tumor,matando únicamente a las células tumorales.

Estas observaciones sugieren un mecanismo nodescrito hasta la fecha por el que el organismopodría luchar para eliminar el cáncer y que expli-caría la resistencia de ciertos individuos de lapoblación humana a sufrir tumores, a pesar deestar expuestos intensa y prolongadamente a sus-tancias carcinógenas. Se abre, pues, una nuevasenda esperanzadora en la búsqueda de terapiaseficaces contra el cáncer.

Eva AlésITH, UAM

¿UNA CURA COMÚN PARA EL SARS?Cuando apareció la amenaza de la epidemiamundial por el síndrome respiratorio agudograve se produjo un esfuerzo internacional sinprecedentes para identificar el microorganismocausante de la enfermedad. Este agente infecciosoresultó ser un nuevo coronavirus humano (SARS-CoV). En un breve espacio de tiempo el genomadel SARS-CoV fué secuenciado y las proteínasprincipales fueron identificadas. Con esta infor-mación se estudiaron nuevos compuestos quími-cos para intentar encontrar un fármaco que detu-viese la epidemia.

Rolf Hilgenfeld y colaboradores centraron susestudios en la Proteasa Viral Principal (Mpro),relacionada con la trascripción y replicación delvirus. Para ello, utilizaron el sistema de modeladomolecular homólogo para esclarecer la estructurade esta Mpro. Primero se determinó la estructurade una proteasa de un virus que causa los sínto-mas del resfriado común en humanos y se com-paró con la de la proteasa principal de un corona-virus que infecta a los cerdos. Por analogía seconstruyó la estructura tridimensional de la pro-teasa principal del SARS-CoV. Se observó la grananalogía que existía en los sitios de unión de lastres proteasas, con lo cual se pensó que ciertosinhibidores ya conocidos de estas proteasaspodrían usarse potencialmente como inhibidoresde la SARS-CoV Mpro. Se utilizó el inhibidor lla-mado AG7088, que inhibe la proteasa principaldel virus causante del resfriado, estudiado por loslaboratorios Pfizer. Se observó que la forma deunión de este inhibidor al sitio de unión era muyparecido en todas las proteasas. Sin embargo, unadiferencia en una zona de unión, en el receptor dela Mpro, llevó a pensar que esta molécula nodetendría ella sola, la infección pero si podría ser-vir como punto de partida para el diseño de nue-vos inhibidores más potentes. Aun así, el AG7088,junto con unos cuantos análogos, están siendo



estudiados como fármacos contra el SARS. Por lotanto, como el AG7088 se esta usando en estudiosclínicos para el tratamiento del resfriado, lasmoléculas desarrolladas a partir de él pueden serfármacos contra el SARS, además de ser másseguras y eficaces.

Rafael León MartínezITH, UAM

UNA NUEVA FORMULACIÓN DE ALPRAZOLAMPARA LA CRISIS DE PÁNICOLa FDA ha aprobado una nueva formulación dela benzodiazepina alprazolam (Xanax ®, Pfizer)para el tratamiento de la crisis de pánico, vaya ono acompañada de agorafobia. Esta nueva for-mulación, de liberación lenta, se lanza con el obje-tivo de mejorar dos aspectos de la formulación yaexistente (de liberación rápida): 1) reducir la fre-cuencia de administración del fármaco y 2) mini-mizar la ansiedad entre dosis.

Las benzodiazepinas se emplean en el trata-miento de los trastornos de pánico en combina-ción con los antidepresivos, puesto que éstos pue-den tardar semanas en ser efectivos mientras queaquéllas proporcionan una rápida remisión de lossíntomas. Sin embargo, su uso prolongado pro-voca dependencia física y en ocasiones tambiénpsíquica, por lo que se recomienda interrumpir suadministración en cuanto sea posible y siemprede forma gradual. Las rápidas oscilaciones deconcentración en suero que provoca el alprazo-lam de liberación rápida pueden dificultar estanecesaria reducción gradual de dosis; probable-mente la nueva formulación también sea mejor eneste aspecto y facilite la interrupción progresivade la medicación.

Hasta el momento se han publicado dos ensa-yos clínicos con la nueva formulación de alpra-zolam, que demuestran que es efectiva, pero noque reduzca la ansiedad entre dosis. Por tanto, lanueva formulación puede ser útil en pacientesque necesiten una rápida remisión de los sínto-mas; pero para evitar la dependencia física y psico-lógica, debería interrumpirse su administración loantes posible, sustituyéndola por un tratamiento cró-nico con antidepresivos y terapia comportamental.

El alprazolam de liberación lenta está disponi-ble en tabletas de 0.5,1, 2 y 3 mg. Se recomiendaempezar su administración con dosis de 0.5-1mg/d e incrementarla cada 3-4 días a razón de 0.5-1 mg cada vez. La dosis final requerida suele serde 3 a 6 mg/d; rara vez son necesarios más de 10mg/d. Los pacientes que ya estén tomando la anti-gua formulación pueden pasar a tomar la nueva,sustituyendo su dosis diaria total por una soladosis de la nueva formulación.

Laura TapiaITH, UAM

UNA PROTEÍNA RECOMBINANTE PARALA PSORIASISLa psoriasis es una enfermedad cutánea autoin-mune de carácter crónico e incurable que afecta acerca de 80 millones de personas en todo elmundo. Básicamente consiste en un trastorno dela proliferación celular epidérmica, caracteriza-da clínicamente por una excesiva descamacióncutánea y la presencia de lesiones en forma deplacas, de color rojizo, hiperqueratósicas y pru-riginosas.

La psoriasis leve y moderada se trata normal-mente con corticosteroides tópicos, o preparadosde brea y antralina, que pueden combinarse confototerapia UVB (ultravioleta B) en los casos enque la enfermedad está más extendida. El uso defármacos sistémicos se restringe a casos modera-dos-graves.

La industria biotecnológica mantiene actual-mente líneas de investigación esperanzadoras.Más de treinta compañías tienen en marcha pro-yectos con fármacos dirigidos a esta patología.Los fármacos obtenidos con técnicas de biotec-nología pretenden, por distintos mecanismos,interferir en esta respuesta inmunológica anor-mal sin alterar el funcionamiento del resto delsistema.

La FDA ("Food and Drug Administration")acaba de aprobar el primero de ellos; con el nom-bre de alefacept (Amevive®, Biogen) para el tra-tamiento, por vía parenteral, en adultos con pso-riasis de tipo moderado-grave. Se trata de unaproteína humana producida por ingeniería gené-tica, que se une a la porción CD2 de los linfocitosT de memoria del sistema inmune, inhibiendo suactivación y reduciendo su número. La disminu-ción de este tipo de células se correlaciona conuna mejoría de la enfermedad (Weinberg JM yTutrone WD. Biologic therapy for psoriasis: the T-cell-targeted therapies efalizumab and alefacept.Cutis, 71: 41-45, 2003).

Los ensayos clínicos, en tratamientos de docesemanas, mostraron que después del primercurso de tratamiento un 28% de los pacientes pre-sentaba una reducción del PASI ("Psoriasis AreaSeverity Index") igual o mayor al 75%, y se man-tenía una reducción del 50% transcurridos sietemeses del tratamiento. Aplicando dos cursos detratamiento, el número de pacientes que presen-taban una reducción del PASI igual o mayor al75% aumentaba hasta el 40%, y la remisión delefecto no se observaba hasta después de un año.

El alefacept (Amevive®) es el primer compues-to de origen biológico que produce remisionesprolongadas de la psoriasis moderada-grave. Setrata de un fármaco caro del que todavía no seconoce su seguridad a largo plazo.

Esperanza Arias PérezITH, UAM




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CURSOS

EXPERTO UNIVERSITARIO EN ENSAYOS CLÍNICOS. 5ª EDICIÓN, CURSO 2003-2004Facultad de Medicina

Inicio 23 de Octubre 2003. Duración Octubre 2003 a Junio 2004. Este curso forma parte de las Enseñanzas Propias de Postgrado de la Universidad

de Sevilla.

Está orientado a licenciados y diplomados en disciplinas relacionadas con el Área dela Salud: médicos, farmacéuticos, enfermeros, odontólogos, biólogos, bioquímicos,etc., que deseen adquirir formación en investigación clínica y ensayos clínicos.Comprende 350 horas lectivas, 100 teóricas y 250 prácticas distribuidas en lossiguientes módulos: introducción a la investigación clínica; bases estadísticas y epi-demiolçogicas; información electrónica; metodología del ensayo clínico; aspectosbioéticos y legales; diseño, análisis y monitorización de ensayos clínicos; prácticastuteladas y proyecto fin de curso. El curso se imparte en el Departamento de Farmacología, Pediatría y Radiología dela Facultad de Medicina de Sevilla. La docencia es responsabilidad de profesoresuniversitarios, facultativos de diversas área hospitalarias y miembros de los depar-tamentos de investigación de la Industria Químico-Farmacéutico.El importe de la matrícula es de 1.000 euros, con posibilidad de abonarlos en dosplazos.

Información: Antonio Hevia Alonso

E-mail: [email protected] | [email protected]: http://www.cica.es/aliens/dfprus/ensayos5.htm

II CURSO PRÁCTICO EN ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO POBLACIONAL: PROGRAMA NONMEM17-21 de Noviembre de 2003.

Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad del País Vasco

Este curso esta enfocado como un curso práctico de análisis poblacional de datos experimentales y clínicos con el programa NON-MEM.Este programa permite el análisis de datos, tanto farmacocinéticos como farmacodinámicos, y su empleo se está generalizando entodas las etapas de desarrollo de fármacos.El curso se realizará para un grupo reducido de alumnos, de aproximadamente 15 personas, ya que se pretende que los partici-pantes manejen individualizadamente el programa. Este curso es un esfuerzo interacadémico que contará con docentes de lasUniversidades de Valencia, Salamanca y Atenas además de la Universidad del País Vasco y la Empresa PharmaDatum S.L.L.

Información: Si desean más información del curso rogamos contacten con la Dra. Calvo através del correo electrónico: [email protected]

XIV ESCUELA DE VERANO DE SALUD PÚBLICA - ESCRITURA Y EDICIÓNEste curso se celebra en el marco de la XIV Escuela de Verano de Salud Pública.

Llatzeret de Maó (Menorca) del 15 al 18 de Septiembre de 2003.

PROFESORES:Ana M. García. Facultad de Ciencias Sociales, Universidad de Valencia.Esteve Fernández. Institut Catalá d'Oncología, Universitat de BarcelonaEste curso tiene como objetivo dar a conocer y practicar las técnicas y habilidades para escribir, publicar y evaluar artículos cientí-ficos en ciencias de la salud. Enseñar cómo escribir artículos científicos: redacción de originales, revisiones, y otros formatos. Cómopublicar un artículo científico: el proceso editorial en las revistas científicas. Cómo evaluar un artículo científico: la evaluación exter-na o peer review. El curso se desarrollará mediante presentaciones con ejemplos extraídos de la literatura y ejercicios prácticosindividuales y en grupo. PRECIO:210 € (Existe un número limitado de becas para asistir al curso).

Información: Departamento Salud Pública, Historia de la Ciencia y Ginecología. Facultad de Medicina. Universidad Miguel Hernández. Ctra. Alicante-Valencia km 8,7 - 03550 San Juan.Telf.: 965 91 95 06 Fax: 965 91 95 51E-mail: [email protected]


9-11 Octubre 2003

XXV Congreso de la Sociedad Española deFarmacología, CÁDIZ

http://www.socesfar.com

30 de Agosto al 2 de Septiembre 2003

7th Congress of the European Federation ofNeurological Societies, Helsinki, Finlandia.

http://www.kenes.com/efns2003

9-12 Septiembre 2003

British Pharmacological Society Scientific Meeting jointwith the Physiological Society, Manchester.

http://www.bps.ac.uk


16th European College of Neuropsychopharmacology,Praga, República Checa.

http://www.ecnp.nl/Meetings/frames/Linkframe5.html


Safety Pharmacology Society, 3rd Annual Meeting,Noordwijk, The Netherlands.

http://www.safetypharmacology.org

27 de Septiembre al 1 de Octubre 2003

13th European Respiratory Society Annual Congress,Viena, Austria.

http://www.ersnet.org/2/7/7_%201.asp

28 de Septiembre al 1 de Octubre 2003

Eurotox 2003, Florence, Italy.

http://www.eurotox2003.org

11-14 Octubre 2003

PhysPharm2003, a Scandinavian Congress ofPhysiology and Pharmacology, Odense, Denmark.

http://www.PhysPharm.sdu.dk

16-20 Octubre 2003

International Meeting on Genes and Environment inter-play in Neuropsychiatric Disorders, Mojácar, Almeríahttp://www.cermente.com/cermente/index.html

16 -18 Diciembre 2003

British Pharmacological Society Scientific Meeting,London.

http://www.bps.ac.uk

8-13 Noviembre 2003

8-13 Noviembre 2003. 51st Annual Scientific MeetingSociety for Neuroscience. Orlando, FL

htttp://www.cytopathology.org

CongresosCONGRESOS


37th South African Pharmacology Congress, Bellville,South Africa

No tiene dirección de internet


12 International Symposium on Chromaffin Cell Biology(12-ISCCB), La Palma

http://webpages.ull.es/users/isccb12

2-5 Octubre, 2003

Society for Leukocyte Biology. Unraveling Inflammation- 36th Annual Meeting, Philadelphia, PA

http://www.biosci.ohio-state.edu

9-11 Octubre, 2003

Johns Hopkins University, Baltimore, MD. 12th AnnualLipid Disorders Training Center Program - Basic course

http://www.hopkinscme.org

17-20 Octubre, 2003

Int. Society of Chemotherapy. 5th European Congressof Chemotherapy and Infection. Rhodes, Grecia

http://www.congrex.se/ecc5

LA SEF INFORMA


14-17 Julio 2004

EPHAR 2004, Oporto, Portugal.

http://www.ephar2004.org

2008

VIII World Conference of Clinical Pharmacology andTherapeutics 2008, Quebec, Canadá.

1-6 Agosto 2004

VII World Conference of Clinical Pharmacology andTherapeutics 2004, Brisbane, Australia.

http://www.cpt2004.com

2-7 Julio 2006

XV World Congress of Pharmacology 2006, Beijing,China.

http://www.cnphars.org

17-23 Julio 2010

16th World Congress of Basic and ClinicalPharmacology 2010, Copenhagen, Denmark.

http://www.iuphar2010.dk

Becas y premiosBECAS Y PREMIOS

LISTADO DE BECAS DEL XXV CONGRESO DE LASEF- CADIZ (Octubre 2003)

FRANCESC JIMENEZ ALTAYOMARIA DEL MAR ALCALA CAÑADASSUSANA ROMAN MEJIASMONICA TRAMULLAS FERNANDEZMIRIAM VILLANUEVA GARCIADANIEL MARTI CANETJOSE MIGUEL PUJALTE MORENOCRUZ MIGUEL CENDAN MARTINEZENRIQUE JOSE COBOS DEL MORALMARIA JULIA GARCIA FUSTERMARIAM EL ASSAR DE LA FUENTENURIA MATESANZ PARELLADAVERONICA AZCUTIA CRIADONURIA LAFUENTE LOPEZRAFAEL LEON MARTINEZCAMILO OROZCO SANABRIAJUANA MARIA GONZALEZ RUBIOMARIA TERESA ENCINAS CEREZOENRIQUE LOPEZ TORRESJAVIER MUÑOZ MARINDAVID RUIZ VILLAFRANCAANA MARIAGUERRERO LORIGUILLOMARIA MONSALUD ARREBOLA RAMIREZELISA MARTIN MONTAÑEZ

LAURA GRANDOSO FERRERASGUADALUPE RIVERO CALERAJORGE ORTEGA CALVO SERGIO BARRONDO LACARRAMAIDER LOPEZ DE JESUSIÑIGO RUIZ DE AZUA LOPEZ DE VICUÑAMONICA RODRIGUEZ CALVOIGNACIO ORTEGA AZPIARTEAITZIBER MENDIGUREN ORDORIKAMARIA TERESA SANTAMARTA LOZANOFRANCISCO JAVIER LLORENTE MARINCARLOS MONTERO OTEROEZEQUIEL ALVAREZ CASTROMARIA EMILIA RIVAS TORRESANTONIO MARTIN TORRECILLASMARIA ALVAREZ DE SOTOMAYOR PAZCONCEPCION PEREZ GUERREROYAFA NAIM ABU-NABAH SORIANOLAURA PIQUERAS RUIZMARIA DE LOS DESAMPARADOS BUENESTADOCANTADORLARA MILIAN MEDINACARLOS HERNANDEZ SAEZ

13-17 Diciembre 2003

American Society for Cell Biology. 43rd Annual Meeting, San Francisco, CA.

http://www.ascb.org

LA SEF INFORMA


BECAS PARA FARMACÓLOGOSMerck Sharp & Dohme International Fellowships

in Clinical Pharmacology 2004

- Four Fellowships to be awarded in 2004- Each award provides up to two years training in

clinical pharmacology at recognized traininginstitutions in the United States.

- $35,000 stipend per year plus travel and medi-cial benefits.

- Applicants must be a citizen or resident of acountry other than the United States; must havean MD degree or its equivalent; and must belicensed to practice medicine in their homecountry.

- Application deadline: October 27, 2003- Brochures and application forms are available at

the Dean´s office of medical schools or from TheMerck Company Foundation, One Merck Drive,P.O. Box 100, Whitehouse Station, NJ 08889-0100, U.S.A.

Sponsored by the Merck Company Foundation

BECAS SEFpara el 12th International Symposium on

Chromaffin Cell Biology (12-ISCCB)

La SEF convoca entre sus miembros 2 becas deayuda para la asistencia a este congreso que tendrálugar en La Palma durante los días 20-25 deSeptiembre. La dotación será de 300 €.En este congreso se abordarán temas de biologíacelular como las señales de calcio, la biogénesis devesículas secretoras, la exocitosis, las cromograni-nas o los transportes de catecolaminas. Igualmentese tratarán temas como los receptores y canalesiónicos, maquinaria secretora, nuevas tecnologías.Además están previstos talleres sobre cultivos celu-lares y sobre aplicaciones de la genómica y la pro-teómica.

Para más información consultar la web: http://webpages.ull.es/users/isccb12Enviar las propuestas (breve CV y justificación deser miembro de la SEF) a: Dr. Ricardo BorgesEmail: [email protected]

CÁDIZ, 8-11 DE OCTUBRE DE 2003Declarado de Interés Sanitario por el Ministerio deSanidad y Consumo

COMITÉ DE HONORSS.MM. Los Reyes de España (pendiente confirmación definitiva)Excmo. Sr. D. Manuel Chaves GonzálezPresidente de la Junta de AndalucíaExcmo. Sr. D. Francisco Vallejo SerranoConsejero de Salud de la Junta de AndalucíaExcmo. Sr. D. Diego Sales MárquezRector Magnífico de la Universidad de CádizExcma. Sra. Dª Teófila Martínez SaizAlcaldesa de Cádiz

COMITÉ ORGANIZADORPresidente: Juan Gibert-RaholaVicepresidentes: Juan Antonio Micó y Francisco JavierGalianaSecretario: Juan Manuel IgnacioVocales: Julio Cortijo, Amadeu Gavaldà, Antonio JoséChover, José María Esteban, Remedios Moreno, LuisLafuente, Manuel Gil.

COMITÉ CIENTÍFICOPresidente: Juan Gibert-RaholaVicepresidente: Luis San RománVocales: Antonio García, Francesc Jané, AntonioZarzuelo, Francisco Orallo, Catalina Alarcón deLastra, Manuel Feria, Carmen Estrada, Luisa Ugedo,José Antonio González.

SECRETARÍA CIENTÍFICAUnidad de NeuropsicofarmacologíaFacultad de MedicinaPlaza de Falla, 9. 11003 CádizTeléfono: 91 4550028Fax: 91 5499578

SECRETARÍA TÉCNICA Y AGENCIA DE VIAJESViajes Halley, S.A.Cea Bermúdez, 61. 28003 MadridTeléfono: 91 4550028Fax: 91 5499348E-mail: [email protected]

XXV Congreso de la SEFPROGRAMA DEFINITIVO

LA SEF INFORMA


PROGRAMA CIENTÍFICO

MIÉRCOLES, 8 OCTUBRE

16.00-20.00 h. Recogida de documentación

16.00-18.00 h. SIMPOSIOLA INNOVACIÓN EN LA DOCENCIA PRÁCTICA DEFARMACOLOGÍAModerador: Josep Eladi Baños Universitat Pompeu Fabra

La consideración docente de las prácticas en elnuevo marco educativo europeo Josep Eladi BañosUniversitat Pompeu Fabra

La situación de la docencia práctica de la farmacolo-gía en España María Victoria ClosUniversitat Autónoma de Barcelona

La controversia sobre el empleo de los animales enlas prácticas Inmaculada BellidoUniversidad de Málaga

Aprendiendo a investigar en las prácticas de farma-cología: la experiencia de la Universidad del PaísVasco José J. Meana, Universidad del País Vasco

18.30-20.00 h. Presentación de comunicacioneslibres orales

JUEVES, 9 OCTUBRE

09.00-11.00 h. SIMPOSIOPSICOFARMACOLOGÍA: ANTIPSICÓTICOS Y ANTIDEPRESIVOSModeradores: Eduardo Cuenca FernándezCecilio Álamo GonzálezUniversidad de Alcalá de Henares

Antipsicóticos. Aspectos básicosCarlos Matute AlmauUniversidad del País Vasco

Antidepresivos. Aspectos básicosJosé Javier Meana MartínezUniversidad del País Vasco

Antipsicóticos. Del receptor a la clínicaCelso Arango LópezHospital G.U. Gregorio Marañón. Madrid

Antidepresivos. Del receptor a la clínicaVíctor Pérez SolaHospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

11.00-11.15 h. CAFÉ

11.15-13.15 h. SIMPOSIONEUROFARMACOLOGÍAModerador: Maribel SerranoUniversidad de Sevilla

Dolor: Aspectos básicos y farmacología clínicaJosé Manuel Baeyens CabreraUniversidad de Granada

Antidepresivos y dolorJuan Antonio Micó SeguraUniversidad de Cádiz

Enfermedades neurodegenerativas: Enfermedad deParkinsonPeter JennerNeurodegenerative Diseases Research Center. King's College London.

Neuroquímica de la enfermedad de AlzheimerRafael RodríguezDepartamento de FarmacologíaUniversidad del País Vasco

13.15-14.15 h. COMUNICACIONES ORALES I(Sala principal)

13.15-14.15 h. COMUNICACIONES ORALES II(Sala Escuela Universitaria de Enfermería)

14.15-16.00 h. Almuerzo de Trabajo

16.00-17.00 h. SESIÓN DE POSTERS I

17.00-18.00 h. CONFERENCIAPAPEL DE LOS RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS 5-HT1A Y

5-HT2A EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN Y LA

ESQUIZOFRENIAFrancesc Artigas PérezDepartamento de Neuroquímica, Institut d'investigacionsbiomèdiques de Barcelona, CSIC, Barcelona.

18.00-18.30 h. ACTO INAUGURAL

18.30-20.00 h. REUNIÓN DE BECARIOS DE FPIModerador: Juan Antonio Micó Segura

LA SEF INFORMA


Situación actual de los becarios predoctorales enEspañaJavier LlorenteDpto. de Farmacología. Universidad del País Vasco.

Incorporación de investigadores a la Universidad:Programa Ramón y Cajal.Álvaro DíazDpto. de Farmacología. Universidad de Cantabria.

Opciones profesionales para investigadores enCiencias de la Salud en la Industria Farmacéutica.Raúl MartínDpto. de Licencias. Almirall-Prodesfarma.

18.30-20.00 h. REUNIÓN DE COMISIONES

VIERNES, 10 OCTUBRE

09.00-11.00 h. MESA REDONDAESTRATEGIA Y METODOLOGÍA EN EL DESCUBRIMIENTO DENUEVOS FÁRMACOS. DE LA IDEA AL CANDIDATO ADESARROLLO CLÍNICO.Moderador: Amadeu Gavaldà Almirall Prodesfarma

Identificación y validación de dianas terapéuticasJorge BeletaAlmirall Prodesfarma

Técnicas de cribaje de alto rendimiento (HTS) comoherramienta para la identificación de cabezas deserie. El proceso de "Lead finding"Teresa Doménech Almirall Prodesfarma

Diseño molecular en la industria farmacéutica.Posibilidades, realizaciones y futuro.Jordi QuintanaDpto. de Modelización Molecular y Quimioinformática.Laboratorios Dr. Esteve, SA.

Procedimientos biológicos para la identificación ycaracterización de compuestos. El proceso de "Leadoptimization".Lluis GómezJ. Uriach & Cia.

Farmacología del desarrollo. Ensayos conductualescon antipsicóticos.Angels BrassóCentro de Investigación y Desarrollo Farmacéutico.Grupo Ferrer.Barcelona.

Farmacología de seguridad. Farmacocinética y toxi-cología, una carrera de obstáculos en el desarrollode un fármacoAntonio GuzmánDepartamento de Toxicología.Laboratorios Dr. Esteve

11.00-11.15 h. CAFÉ

11.15-13.15 h. MESA REDONDALA INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE NUEVAS DIANAS FARMACOLÓ-GICAS: DE LA ESPECULACIÓN A LA CONFIRMACIÓN CLÍNICA.Moderador: Iñaki IzquierdoUnidad de Investigación Clínica. Área I+D Científica,Grupo Uriach, Barcelona.

Estudios exploratorios y confirmatorios en huma-nos: criterios relevantes en farmacocinéticaJoaquim RamisServicio de Metabolismo y Farmacocinética. IpsenPharma, SA. Grupo Beaufour-Ipsen, Barcelona.

Neuropsicofarmacología en la fase I-IIa. ¿Es posiblela prueba de concepto?Manel Josep BarbanojCentre d'investigació Farmacológica. Institut Recerca;Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona.

Estudios clínicos fase III confirmatorios enPsiquiatría.Ana González Pinto.Servicio de Psiquiatría. Hospital Santiago Apóstol,Vitoria

El efecto placebo en los ensayos clínicos enPsiquiatría.Inmaculada Gilaberte.Dpto. de Investigación Clínica Lilly, Madrid.

Aspectos regulatorios en psicofarmacologíaGonzalo Calvo RojasHospital Clinic de Barcelona. Agencia Española delMedicamento.

13.15-14.15 h. COMUNICACIONES ORALES III(Sala principal)

13.15-14.15 h. COMUNICACIONES ORALES IV(Sala Escuela Universitaria de Enfermería)

14.15-16.00 h. Almuerzo de trabajo

16.00-17.00 h. SESIÓN DE POSTERS II

LA SEF INFORMA


17.00-18.00 h. CONFERENCIAREGULACIÓN Y SEÑALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES OPIOI-DES EN CEREBROS DE ADICTOS A OPIÁCEOSJesús A. García SevillaUniversidad de las Islas Baleares

18.00-20.00 h. ASAMBLEA DE LA SOCIEDADPresentación Premio en Farmacología 2002. María J. SanzEntrega del Premio en Farmacología 2003Entrega del Premio Joven Investigador 2003Entrega de Premios a las Mejores ComunicacionesOrales CongresoEntrega de Becas Congreso

SÁBADO, 11 OCTUBRE

09.00-13.15 h. INNOVACIÓN TERAPÉUTICAModerador: Santiago CuellarConsejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos

13.15-13.45 h. CLAUSURA

13.45 h. Salida para ALMUERZO DE CLAUSURA.Finca "Los Alburejos".

PROGRAMA SOCIALJUEVES, 9 OCTUBRE20.00 h. Recepción Institucional ofrecida por elExcmo. Ayuntamiento de CádizEdificio del CENTI (Centro Tecnológico de Cádiz).C/ Benito Pérez Galdós s/n (100 metros de la Sededel Congreso)

VIERNES, 10 OCTUBRE20.00 h. Presentación de la Fundación Española deFarmacología. Hotel Atlántico. Copa de vino español.

SÁBADO, 11 OCTUBRE13.45 h. Salida para el almuerzo de clausura. Finca"Los Alburejos"

INFORMACIÓN GENERALFECHA: 8,9,10 y 11 de Octubre de 2003SEDE: Parador Hotel Atlántico de Cádiz. Avda.Duque de Nájera, 9. Cádiz.SEDE AUXILIAR: Escuela Universitaria de Enfermería(frente a Parador Hotel Atlántico). Avda. Duque deNájera, 18. Cádiz.

SECRETARÍA TÉCNICA:Viajes Halley C/ Cea de Bermúdez, 61. 28003, Madrid.Teléfono: 91 455 00 28E- Mail: [email protected]

VIAJES Y RESERVA DE ALOJAMIENTO:Viajes Halley C/ Cea de Bermúdez, 61. 28003, Madrid.Teléfono: 91 455 00 28E- Mail: [email protected]

IDENTIFICACIÓN:Cada congresista dispondrá de una tarjeta de identi-ficación que será imprescindible para acceder a laSede del Congreso. Para participar en los actos socia-les y comidas de trabajo será necesario la presenta-ción del correspondiente ticket.

CONDICIONES DE PROYECCIÓN Y PRESENTACIÓNDE POSTERSLos ponentes deberán entregar el material iconográfi-co en la sala destinada a tal efecto, al menos, una horaantes de iniciar la sesión correspondiente. Será reco-gido en el mismo punto una vez acabada la sesión. Elformato para la presentación electrónica será PowerPoint en CD.Los posters tendrán un formato de 90 cmde ancho por 120 cm de longitud (orientación verti-cal). Se mantendrán expuestos los días 9 y 10 deOctubre, debiéndose retirar antes de la clausura delCongreso. La sesión de discusión se celebrará en elhorario y día señalado en el programa científico.

ALMUERZO DE CLAUSURALos/as congresistas que deseen asistir al almuerzo declausura deberán recoger el correspondiente ticketdurante los dos primeros días del Congreso.

EXPOSICIÓN CIENTÍFICADurante los días del Congreso tendrá lugar una expo-sición científico-técnica de entidades comerciales ylaboratorios farmacéuticos.

INSTITUCIONES COLABORADORASExcmo. Ayuntamiento de CádizUniversidad de CádizConsejería de Educación y Ciencia de la Junta deAndalucíaFundación Española de Farmacología

Mas información en la página web de la SEF. http://www.socesfar.com


Con algunas de las consideraciones que apare-cen a continuación, el pasado mes de octubreAdriaan IJzerman (Leiden/Amsterdam Centerfor Drug Research) iniciaba, como moderador,el Xth Esteve Foundation Symposium celebradoen S'Agaró (Girona). Durante tres días y deforma intensiva se discutieron los datos existen-tes, los nuevos hallazgos y las perspectivas defuturo en torno al agonismo inverso. Se presen-taron 23 ponencias (una de ellas defendida porPilar D'Ocon de la Universidad de Valenciacomo única representante española) que consus correspondientes discusiones se recogeránen el libro que, bajo el título "Inverse agonism",próximamente publicará Elsevier Science.

A diferencia de lo que ocurre en los textos clá-sicos de farmacología, en la actualidad las edi-ciones más recientes ya incluyen referenciassobre el agonismo inverso. Este fenómeno, sipuede llamarse así, está íntimamente relaciona-do con la observación de actividad espontáneasin la presencia de un agonista en determinadosreceptores acoplados a proteína G (GPCR). Es loque se conoce como "actividad independientedel agonista" (agonist-independent activity) o"actividad constitutiva" (constitutive activity) yse debe a la adopción espontánea de la confor-mación activa por parte de un determinado por-centaje de receptores que generan, por lo tanto,respuesta celular. En condiciones normalesdicho porcentaje es relativamente bajo, peropuede verse aumentado con la inducción demutaciones sobre el receptor o mediante técni-cas de sobreexpresión de receptores. Si bien losantagonistas neutros no modifican la actividadconstitutiva, los agonistas inversos inducen una

inhibición de dicha actividad constitutiva.Fue en el año 1989 cuando Tommaso Costa,

presente en este simposio, publicó un trabajo(1)donde demostraba por primera vez - en célulasde neuroblastoma-glioma - que los receptoresopioides δ presentaban actividad constitutiva.En esta publicación se describía un nuevo tipode antagonistas, los agonistas inversos, defini-dos como sustancias que se unían al receptorpero que inhibían la GTPasa, a diferencia de losagonistas (que la activaban) o los antagonistas(que no la modificaban). Un efecto similar loobservó también el grupo de RobertFischmeister - en miocitos ventriculares de ranay de rata- mediante el registro de corrientes decalcio(2). En estas células la corriente basal decalcio, resultante tras el estímulo con isoprena-lina, se inhibía por el efecto agonista muscaríni-co de la acetilcolina. Dicha inhibición no sólo serevertía con la aplicación de muy bajas concen-traciones de atropina si no que, además, el flujode calcio resultante era muy superior al que sepodía esperar tras el puro bloqueo de la acetil-colina. Si bien la existencia de receptores con acti-vidad constitutiva y su reversión por agonistasinversos podría justificar esta observación, otrasexplicaciones podrían tener también cabida.

Además, se observó que la presencia de acti-vidad constitutiva del receptor se podía relacio-nar con determinadas enfermedades congéni-tas, como la retinitis pigmentosa o la cegueranocturna congénita, con origen en una muta-ción de la rodopsina, un tipo de GPCR. Dichamutación confiere al receptor la capacidad degenerar actividad constitutiva, lo que induce laaparición de la enfermedad.

Situación actual y perspectivasdel agonismo inverso*

X SIMPOSIO FUNDACIÓN ESTEVE

Correspondencia:Félix BoschFundación Dr. AntonioEsteveLlobet i Vall-Llosera 208032 - Barcelona

Félix BoschCon algunas de las consideraciones que aparecen a continuación, el pasadomes de octubre Adriaan IJzerman (Leiden/Amsterdam Center for DrugResearch) iniciaba, como moderador, el Xth Esteve Foundation Symposium cele-brado en S'Agaró (Girona).


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En definitiva, estos hallazgos condujeron a lanecesidad de replantearse la clasificación de losfármacos según su interacción con el receptor. Adiferencia de los que postulaban teorías clásicas,se observó que determinados ligandos etiqueta-dos de antagonistas eran capaces de inducirdiferentes efectos como consecuencia de suinteracción con los receptores. Así pues, por unlado, se vio que algunos de ellos, como antago-nistas, carecían de actividad intrínseca peroeran capaces de inhibir la actividad constitutivadel receptor. Actuaban, por lo tanto, como ago-nistas inversos ya que presentaban actividadintrínseca negativa. Por otro lado, aquellosligandos que no mostraban efecto alguno sobrela actividad intrínseca del receptor podrían con-siderarse antagonistas neutros.

Paul Leff introdujo el modelo de doble estadodel receptor - two-state receptor model(3) - fun-damentado en la existencia de una conforma-ción del receptor inactiva (R) y otra de activa(R*). Siguiendo dicho modelo y al hilo de locomentado anteriormente, la eficacia intrínseca(α) del ligando del receptor puede moverseentre valores de 1 para el agonista total y -1 parael agonista inverso total. El modelo permite asi-mismo emplazar a las sustancias que actúancomo agonistas parciales, agonistas inversosparciales o antagonistas neutros. En este marcoconceptual, los agonistas inversos al unirseselectivamente a la forma inactiva del receptordesplazan el equilibrio a favor de esta confor-mación e inhibirían así su actividad constituti-va. A lo largo de todo el simposio surgieroncomentarios tanto a favor como en contra dedicho modelo.

A continuación se relacionan otros plantea-mientos, dudas y discusiones que aparecierondurante las diversas presentaciones:- Parece cada vez más claro que al agonismo

inverso se le puede conceder algún atributomás que el de ser una mera curiosidad farma-cológica.

- Probablemente también existan substanciasendógenas que puedan actuar como agonistasinversos.

- Se discutió si el agonismo inverso aparece entodos los GPCR, si todos ellos se adaptan a lateoría de doble estado del receptor y si la rela-ción R/R* determina de alguna manera la pre-sencia de actividad constitutiva.

- Sobre los mecanismos moleculares involucra-dos en el agonismo inverso, se discutió el

papel de determinadas proteínas (Homer) queparecen modular la actividad constitutiva. Engeneral, habría que profundizar mucho másen los mecanismos bioquímicos involucradosen este fenómeno.

- El concepto de agonismo inverso aplicado a losfármacos existentes permite dilucidar algunasimplicaciones clínicas, no exentas de discu-sión. Se presentaron algunos datos sobre elagonismo inverso en el adrenoceptor ß y suposible papel en la hipertensión arterial y lainsuficiencia cardíaca, así como la aplicabili-dad del agonismo inverso en otros camposcomo el de los antipsicóticos y antivíricos.

- El concepto de agonismo inverso puede tam-bién influir en el descubrimiento y desarrollode nuevos fármacos. Se habló, por ejemplo, delos agonistas inversos cannabinoides.

- La existencia de otros fenómenos ligados alagonismo inverso contrarresta las creencias deque éste podría tratarse de un hecho aislado.Afloraron, por ejemplo, temas como la modu-lación alostérica del receptor y el fenómeno dela oligomerización.

- Finalmente, también se planteó el abordaje delagonismo inverso desde la perspectiva de unaposible relación estructura-actividad.

De las interesantes presentaciones y largasdiscusiones que tuvieron lugar durante el sim-posio se pudo deducir que mientras algunosdatos carecen de una suficiente sustentacióncientífica, otros están ya definitivamente funda-mentados. Entre ambos extremos, aparece todoun mar de dudas que con el tiempo se espera almenos poder esclarecer. A ello contribuye la rea-lidad de que los datos se deben interpretar enfunción del tejido o el sistema en que se localizael receptor y del resto de circunstancias que loenvuelven: concentración de fármaco, sistemasde transducción, etc. Más complicado resultaaun, cuando dichos resultados quieren trasla-darse a la clínica. Por lo tanto, el avance en elcampo específico del agonismo inverso no seráni mucho menos fácil. Más o menos así está eltema en la actualidad y las perspectivas delagonismo inverso probablemente pasen, demomento, por navegar entre dudas durantealgún tiempo.

*Adaptado con permiso a partir de la introduc-ción del Dr. IJzerman al Xth Esteve FoundationSymposium.

1. Costa T, Herz A. Antagonists with negative intrinsicactivity at delta opioid receptors coupled to GTP-bin-ding proteins. Proc Natl Acad Sci U S A 1989;86:7321-5.

2. Hanf R, Li Y, Szabo G, Fischmeister R. Agonist-inde-pendent effects of muscarinic antagonists on Ca2+

and K+ currents in frog and rat cardiac cells. JPhysiol 1993; 461:743-65.:743-65.

3. Black JW, Leff P. Operational models of pharmacolo-gical agonism. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1983;220:141-62.

BIBLIOGRAFÍA


Sin embargo, recientemente hemos comproba-do que la administración subaguda (4h) deAng-II produce no sólo adhesión leucocitariavenular, sino también adhesión leucocitariaarteriolar, hecho que podría relacionar a estepéptido con el inicio de la lesión aterosclerótica(Alvarez et al. 2003). En este estudio comproba-mos que mientras los neutrófilos eran las prin-cipales células adheridas al endotelio venular,en el endotelio arteriolar fueron los leucocitosmononucleares las células mayoritariamenteacumuladas por acción de Ang-II. Estos resulta-dos sugieren que el endotelio venular y arterio-lar responden de forma diferente a este péptidoendógeno y por ello creímos relevante estudiarlos factores quimiotácticos liberados por estepéptido centrándonos fundamentalmente en lasquimiocinas.

Mientras que la acumulación de leucocitosmononucleares por Ang-II ha sido descrita ennumerosos trabajos, en el presente estudiohemos demostrado por primera vez que Ang-IIa dosis fisiológicas y subvasoconstrictoras pro-duce acumulación de neutrófilos in vivo.Mediante la realización de estudios cinéticoscomprobamos que la máxima acumulaciónneutrofílica ocurría a las 4h de su administra-ción intraperitoneal y, concordante con estacinética, a la hora de su administración se detec-taron los niveles máximos de las principales

quimiocinas CXC implicadas en la infiltraciónselectiva de neutrófilos, CINC/KC y MIP-2.Estas dos quimiocinas ejercen su acciónmediante su interacción con el receptor CXCR2.En este estudio hemos comprobado también,mediante el empleo de la microscopía intravital,que el bloqueo receptor CXCR2 conduce a lainhibición total de las interacciones leucocito-endotelio inducidas por Ang-II.

Debido a que CINC/KC y MIP-2 en la rata sonlos homólogos funcionales de la interleucina-8(IL-8) en humanos, creímos interesante demos-trar que Ang-II era capaz de inducir la síntesis yliberación de esta quimiocina en células endote-liales humanas. Cultivos de células endotelialesprocedentes de la vena del cordón umbilicalhumano (HUVECs) fueron estimulados conAng-II durante 1, 4 y 24 h y detectamos queAng-II producía aumentos significativos en elARNm de IL-8 a los diferentes tiempos de esti-mulación. Por otro lado, y por métodos deELISA, comprobamos que Ang-II era capaz deproducir de forma concentración-dependientela síntesis y liberación de IL-8 tras 4h de esti-mulación. Este efecto resultó ser mediado por lainteracción de Ang-II con su receptor AT1 yaque losartán, antagonista de este receptor, perono PD123,319, antagonista del receptor AT2,inhibió la liberación de IL-8 inducida por Ang-II. Con el fin de demostrar que Ang-II promovía

PREMIO EN FARMACOLOGÍA 2002

María Amparo Blázquez,Lara Milián, TeresaMateo, Peter J. Jose,María Jesús SanzDepartamento deFarmacología. Facultad deMedicina y Odontología. Universidad de Valencia

Correspondencia:María Amparo BlázquezDepartamento deFarmacología. Facultad deMedicina y Odontología. Universidad de ValenciaAvda. Blasco Ibañez nº 1546010 - VALENCIA

ESTUDIO DE LAS QUIMIOCINAS IMPLICADAS ENLAS INTERACCIONES LEUCOCITO-ENDOTELIOINDUCIDAS POR ANGIOTENSINA II Y SU POSIBLEMODULACIÓN POR DIFERENTES PRODUCTOSNATURALES Y SEMISINTÉTICOS

María Amparo Blázquez, Lara Milián, Teresa Mateo, Peter J. Jose, María Jesús Sanz.

Estudios previos llevados a cabo por nuestro equipo de investigación demos-traron que Ang-II presenta propiedades proinflamatorias in vivo a dosis subva-soconstrictoras; en concreto, cuando es administrada agudamente (1h), produ-ce acumulación leucocitaria en las vénulas de la microvasculatura mesentéricade la rata a través del aumento de expresión de P-selectina endotelial, efectomediado mediante interacción con su receptor AT1 (Piqueras et al., 2000).


LA SEF INFORMA

la liberación rápida de IL-8 en HUVECs, al igualque ocurría in vivo, las células fueron estimula-das con IL-1 durante 24 h con el fin de provocarel almacenaje de IL-8 en los gránulos de Weibel-Palade (Wolff et al., 1998). La estimulación pos-terior de las HUVECs durante 1h con Ang-IIprodujo de forma concentración-dependiente ya través de su interacción con el receptor AT1 laliberación de IL-8 contenida en estos gránulos.Estos resultados sugieren que el bloqueo de laacción de Ang-II podría conducir a la reducciónde la infiltración de leucocitos polimorfonuclea-res asociada al infarto agudo de miocardio.Estas células son las responsables de numerosasdisfunciones miocárdicas asociadas a esta pato-logía, por consiguiente cualquier intento enca-minado a reducir su acumulación resultaría enuna reducción del daño miocárdico. En la Figura1, resumimos parte de los resultados obtenidosen el presente proyecto.

En otra serie de experimentos comprobamosque la administración intraperitoneal de Ang-IItambién produce acumulación de leucocitosmononucleares, pero en este caso, a las 8 y 24hde su administración. Coincidente con esta ciné-tica de acumulación, los niveles máximos deMCP-1 y RANTES, quimiocinas CC que parecenestar principalmente implicadas en la acumula-ción de estos subtipos celulares, se detectaron alas 4h de la administración del péptido.

Además, la administración de un antagonista delos receptores CCR1 y CCR5, Met-RANTES,inhibió las interacciones leucocito-endotelioinducidas por Ang-II, incluso la adhesión arte-riolar, indicando quizás que el aumento de losniveles plasmáticos de Ang-II podría liberarquimiocinas CC capaces de acumular leucocitosmononucleares en la pared arterial y provocar elinicio de la lesión aterosclerótica. Al igual queen el estudio anterior, la estimulación deHUVECs con Ang-II durante 4, 24 y 48h produ-jo liberación de MCP-1 de forma concentración-dependiente. Este efecto también fue mediado através de su interacción con el receptor AT1. Sinembargo, de las quimiocinas hasta ahora estu-diadas, hemos comprobado que Ang-II no escapaz de provocar la síntesis y liberación deotras quimiocinas CC como eotaxina-1, -2 oMDC.

Por otro lado se procedió al estudio del efectode dos alcaloides fenantrénicos aislados pornuestro grupo de la especie Dennettia tripetala(López-Martín et al., 2002) sobre las interaccionesleucocito-endotelio inducidas por la administra-ción aguda de Ang-II. Mediante el empleo de lamicroscopía intravital, demostramos que tantouvariopsina como estefenantrina inhiben deforma concentración-dependiente las respues-tas leucocitarias inducidas por Ang-II en lamicrocirculación mesentérica de la rata. De

Figura 1 | Resultados obtenidos en el presente proyecto


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hecho, fueron capaces de reducir el aumento deexpresión de P-selectina inducido por este pép-tido. Debido a que las respuestas leucocitariasinducidas por Ang-II están parcialmente media-das por la producción de radicales libres oxige-nados (RLO) (Alvarez & Sanz, 2001), comproba-mos que ambos alcaloides eran capaces de inhi-bir la liberación de anión superóxido inducidapor Ang-II en HUVECs. También demostramosque uvariopsina y estefenantrina eran capacesde inhibir de forma concentración-dependientetanto la liberación de RLO inducida por fMLPen neutrófilos humanos como por el sistemahipoxantina-xantina oxidasa, mostrando unaclara actividad antioxidante. Por último, ya quealgunos alcaloides fenantrénicos se comportancomo antagonistas del receptor del PAF y estemediador también está involucrado en la adhe-sión leucocitaria inducida por Ang-II (Alvarez& Sanz, 2001), comprobamos que estos alcaloi-des eran capaces de inhibir en neutrófiloshumanos el aumento de los niveles intracelula-res de calcio, anión superóxido y peróxido dehidrógeno provocados por la estimulación conPAF. Por consiguiente, el empleo de estos pro-ductos quizás pueda constituir una nueva alter-nativa terapéutica en el control de la infiltraciónleucocitaria asociada a enfermedades cardiovas-culares en las cuales Ang-II pueda estar impli-cada.

Debido a la actividad mostrada por uvariopsi-na y estefenantrina, se procedió a la síntesis de5 alcaloides partiendo de boldina. Los alcaloidessintetizados inhibieron de forma concentración-dependiente la liberación de RLO tanto en neu-trófilos humanos estimulados con fMLP comoen el sistema hipoxantina-xantina oxidasa.Todos los alcaloides mostraron mayor actividaden el sistema libre de células y en particular, losalcaloides fenantrénicos con grupos fenólicos enC-3 y C-7 fueron más potentes que sus equiva-lentes con esqueleto aporfínico. Los alcaloidesfenantrénicos sin grupos fenólicos mostraronmenor actividad que incluso aquellos conestructura aporfínica. Actualmente estamosevaluando su capacidad de inhibir la acumula-ción leucocitaria inducida por Ang-II así comosu efecto sobre la síntesis de diferentes quimio-cinas.

AGRADECIMIENTOSEste trabajo ha estado realizado en parte gra-cias a la ayuda económica recibida con laconcesión del premio en Farmacología 2002.(Sociedad Española de Farmacología -Almirall Prodesfarma).

1. Álvarez A, Cerdá-Nicolás M, Issekutz AC, Panes J,Lobb RR, Sanz MJ. Angiotensin II induces arteriolar aswell as venular leukocyte adhesion in vivo. Circ. Res.2003. (En revisión).

2. Álvarez A, Sanz MJ. Reactive oxygen species mediateangiotensin II-induced leukocyte-endothelial cell interac-tions in vivo. J. Leukoc. Biol., 70: 199-206; 2001.

3. López-Martín J, Anam EM, Boira H, Sanz MJ, BlázquezMA. Chromone and Phenanthrene alkaloids fromDennetia tripetala. Chem. Pharm. Bull. 50: 1613-1615;2002.

4. Piqueras L, Kubes P, Alvarez A, O´Connor E, IssekutzAC, Esplugues JV, Sanz MJ. Angiotensin II induces leu-kocyte-endothelial cell interactions in vivo via AT1 andAT2 receptor-mediated P-selectin upregulation.Circulation, 102: 2188-2123; 2000.

5. Wolff B, Burns AR, Middleton J, Rot A. Endothelial cell"memory" of inflammatory stimulation: human venularendothelial cells store interleukin 8 in Weibel-Paladebodies. J. Exp. Med. 188: 1757-1762; 1998.

BIBLIOGRAFÍA


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anterioridad.

Normas para los autores de colaboraciones

- Actividades de un proyecto de I+D y las normas BPL, NCFy BPC.Evolución del registro de un nuevo medicamento. Fases enel desarrollo de un medicamento. Tendencias en la I+D far-macéutica. Organización de I+D; gestión por proyectos,desarrollo biológico o seguridad preclínica, desarrollo quí-mico, desarrollo galénico, desarrollo clínico, asuntos regu-latorios, garantía de calidad, las normas BPL, NCF, BPC.

- Historia de las Buenas Prácticas de Laboratorio.Organización y desarrollo de un estudio. Origen y desarrollo de las BPL. Normativas existentes.Guías interpretativas de la OCDE. Explicación de los 10apartados del Real Decreto de BPL.

- Auditoría de estudios preclínicos, de procesos y de instala-ciones.Responsabilidades del personal de garantía de calidad.Fases de una auditoría. Auditoría de un estudio. Auditoríade un informe final. Auditoría de procesos.

- Las Buenas Prácticas de Laboratorio y el cuidado y estabu-lación de los animales de experimentación. El comité éticode experimentación animal.Marco ético/legal. Aspectos sanitarios. Aspectos derivadosdel procedimiento experimental. Relación: personal de ani-malario-director del estudio-unidad de garantia de calidad.

- Las Buenas Prácticas de Laboratorio en los estudios deToxicología.Tipos de estudios toxicológicos. Instalaciones. Estabulario.Organización y desarrollo de un estudio toxicológico.Puntos críticos de los procesos que han de tener presentesel director de estudio y técnicos.

- Las Buenas Prácticas de Laboratorio en el bioanálisis y lafarmacocinética.Tipos de estudios de farmacocinética. Fases de un estudiobioanalítico: desarrollo del método analítico, validación delmismo y análisis de muestras. Documentación: protocolos,informes, registro y archivo de datos originales.Instrumentación análitica, reactivos, patrones y muestras aanalizar.

- Las Buenas Prácticas de Laboratorio en farmacología deseguridad.Tipos de estudios de farmacología de seguridad. ICH S7Asobre "safety pharmacology studies for human pharmaceu-ticals". Organización y desarrollo de un estudio de farmaco-logía. Puntos críticos de los procesos que han de tenerpresentes el director de estudio y técnicos.

- Las Buenas Prácticas de Laboratorio y los sistemas infor-matizados.

Comentario e interpretación de la monografía 10 de laOCDE sobre el tema.

Madrid (17-20 y 24-27 Noviembre 2003)

OBJETIVOCapacitar a los asistentes para la aplicación de las Buenas Prácticas de Laboratorio en los distintos aspectos en losque afecta a la investigación farmacéutica : Desarrollo de proyectos de I+D, estudios preclínicos: farmacológicos ytoxicológicos, estudios bioanalíticos, funcionamiento de una Unidad de Garantía de Calidad, etc…

DIRIGIDO AEste curso va dirigido a licenciados y profesionales del área de salud, cuya actividad esté o pueda estar sujeta alcumplimiento de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL).

PROGRAMA DEFINITIVO

CURSO DE BUENAS PRÁCTICASDE LABORATORIO EN LA

INDUSTRIA FARMACÉUTICA

COORDINADORES DEL CURSO

Dra. Mª Cruz CaturlaDr. Xavier Solà

ORGANIZACIÓNFechas: 17-20 y 24-27 de noviembre de 2003Horario: de 16:00 a 19:00 horasLugar: Auditorio OMC

PRECIO

No socios SEF: 500 EurosSocios SEF: 100 Euros

INSCRIPCIONES HASTA 10 NOVIEMBRESociedad Española de FarmacologíaC/ Aragón 312, 4º, 5ª. 08009 BarcelonaTel./Fax: 034-93-4874115. correo-e: [email protected]

Con la colaboración de:Organización Médica Colegial

XXVCongreso Nacional

de la Sociedad Españolade Farmacología

Cádiz, 8-11 de Octubre 2003

Farmacología Actualidad en OL y Terapéutica SEPTIEMBRE · AFT SEPTIEMBRE 2003 | VOLUMEN 1 Nº2 |...

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