Farm Perinatal2008

Farmacologa Perinatal

Mabel Valsecia Farmacologa Medicina UNNE

Farmacologa clnica embrionaria y fetal

Efectos fetales adversos por exposicin a frmacos: Efectos teratgenos Efectos sobre el desarrolloMalformacin congnita: cualquier anomala estructural presente en el momento del nacimiento independientemente de su etiologa o morfognesis.


Descubrimiento de los teratgenos: Rayos X: 1930 Rubeola: 1940 Talidomida: 1960


Se debe considerar al embrin o feto como un paciente primario ante cualquier prescripcin Es un receptor pasivo de frmacos que se administran a la madre 90% de las embarazadas toman por lo menos un medicamento regularmente.

Embarazo:

Frmacos prescriptos 3-5 Automedicacin: 4-5 Exposicin a teratgenos ambientales y/o laborales: alcohol, tabaco, drogas ilcitas

El incremento de exposicin o el numero de complicaciones neonatales

Efectos fetales adversos por exposicin a frmacosNumerosos determinantes :

No solo puede ocurrir teratogenicidad Pueden alterar el crecimiento fetal: retraso en el crecimiento intrauterino Otros efectos de tipo neurotxico: como teratogenicidad del comportamiento, con dficit de aprendizaje o memoria, dificultades emocionales o motivacionales (pueden producir algunos psicofrmacos durante el embarazo, como las benzodiazepinas o los neurolpticos)

El frmaco especfico Dosis Duracin del tratamiento Momento de la exposicin Genotipo del feto y/o la madre

Parmetros muy difciles de medir

Malformaciones congnitas

Etiologa: generalmente desconocida Entre el 1 y el 3%o de los nacidos vivos, puden presentar malformaciones congnitas 0,8/1000 RN vivos pueden ser debidas a exposicin a frmacos La exposicin a frmacos puede, adems, obstaculizar el ajuste funcional neonatal: hipotermia, depresin respiratoria o cardiovascular, insuficiencia renal..

Malformaciones congnitasFactores contribuyentes: 1- Genticos: anomalas cromosmicas o mutaciones genticas puntuales (15-25% de los casos) 2- Ambientales: frmacos, radiaciones ionizantes, infecciones (10% de las malformaciones congnitas 3.-Combinacin de causas genticas y ambientales, en su mayora desconocidas. Probablemente lo ms frecuente (65-75% de casos).


Mrula: los blastmeros son estructuralmente y bioqumicamente equivalentes y sustituibles Blastocisto: Poca diferenciacin: posibilidad de lesiones anatmicas especficas Embrin: Predomina la diferenciacin Feto: Predomina el crecimiento

Farmacologa clnica embrionaria y fetalBlastognesis: (Primeras 2 semanas postconcepcin): (Periodo del todo o nada)., o se interrumpe completamente el desarrollo embrionario o este contina sin problema alguno. - Organognesis: (16-40 das postconcepcin). Malformaciones mayores en cerebro, ojos, odos, extremidades, pulmn, corazn, riones y craneofaciales... - Fetognesis temprana: (40-60 das post concepcin): hidrocefalia, microftalmia. - Fetognesis intermedia:(8-15 semanas de gestacin): Interferencia con diferenciacin neuronal, desarrollo del cerebro y crneo, crecimiento fetal y diferenciacin de rganos genitales. - Fetognesis tarda: (A partir del 4 mes de gestacin): alteraciones en la maduracin del SNC.

Perodos del desarrollo prenatalPeriodo de preimplantacin

Periodo de implantacin

Desde fecundacin h/ da 12-15d (mrula, blstula y gstrula) Efectos adversos: muerte, retraso en el crecimiento intrauterino o sobrevida sin defecto.

a)Perodo de embriognesis: 12-15 das h/ 12 semanas. Embriopatas b)Perodo de fetognesis: 12-15 sem. h/40 semanas Fetopatas

a) Perodo de embriognesisDiferenciacin morfolgica u organognesis

Perodo ms sensible a noxas Embriopatas o procesos malformativos en relacin al momento en que actan (cronoespecificidad). Agentes con estructuras qumicas pueden originar malformaciones semejantes si actan en idntico momento de la organognesis.

Para que un frmaco produzca efecto teratognico en un rgano especfico, el embrin debe ser expuesto mientras el rgano se est formando. Se llama perodo crtico. La exposicin a sustancias fetotxicas produce, al mismo tiempo, disfuncin y alteracin del crecimiento fetal

9 SEMANA FALTA COMPLETAR MUY POCA DIFERENCIACIN ORGANICA: ACONTECIMIENTOS MS IMPORTANTES: CIERRE COMPLETO DEL PALADAR, REDUCCIN HERNIA UMBILICAL DIFERENCIACIN GENITALES EXTERNOS

b) Perodo de fetognesis desde el final del embrionario hasta el nacimiento Los frmacos pueden comprometer el crecimiento y desarrollo fetal: fetopatas

la consecuencia ms frecuente: el retraso del crecimiento intrauterino (puede pasar desapercibido o llevar a la muerte fetal)La histiognesis del SNC dura todo el periodo de desarrollo intrauterino y no se completa jhasta unos meses despus del nacimiento


gameto

Blastocisto

RN embrin feto Alteracin funcional normal

muerte muerte esterilidad

muerte

Malformacin mayor

Mecanismo de accin teratgena de los frmacos

Mutaciones: malformaciones en clulas somticas, afectan al individuo, pero no su descendencia En clulas germinales pueden pasar inadvertidas pero se transmiten a descendencia Alteraciones cromosmicas

Efectos directos: cambios en hormonas que regulan la diferenciacin sexual, alteraciones de membranas, inhibicin de enzimas. Efectos indirectos: q de aporte materno de nutrientes esenciales o q de su paso a travs de placenta

Farmacocintica y embriotoxicidadLos efectos sobre el embrin dependen de varios factores: Propiedades fisico-quimicas Velocidad p/cruzar placenta Duracin de la exposicin Etapa del desarrollo El peso molecular (PM) tambin influye en la velocidad y cantidad de f. que es transferido a la placenta. c/250-500 daltons cruzan fcilmente la placenta, 500-1000 d +dificultad y >1000 cruzan escasamente la placenta

El pasaje de frmacos a travs de la placenta depende de la liposolubilidad y el grado de ionizacin. Los f. lipoflicos difunden con mayor facilidad a la circulacin embrio- fetal Ej: anestsicos inhalatorios, el tiopental sdico o los opaceos, que se pueden utilizar en operaciones cesreas, cruzan la placenta y pueden producir dificultades en el ajuste funcional neonatal, como apnea, depresin respiratoria del recin nacido

Existen adems mecanismos selectivos placentarios (difusin facilitada, transporte activo), que permiten el pasaje de algunos anticuerpos y polipptidos.

Talidomida: focomelia

Afecta el desarrollo de las extremidades. La exposicin continua produce efectos acumulativos, alterando otros rganos que estn en diversas etapas del desarrollo estudios de cohorte: embrin fue + sensible entre los das 34 y 50

34-39 d: afectacin nervios craneanos y orejas 39 y 43 das: q la longitud de extremidades superiores 42 y 46 das: q la longitud de las extremidades inferiores 47 y 50 das: malformaciones digitales.


1961


1961

Otros teratgenosTeratgeno: agente capaz de producir una malformacin fsica y con exposicin durante organognesis Compuestos yodados nos son teratgenos, producen una reaccin txica o displsica Disrupciones: cocana reduccin asimtrica de 1 miembro, por compromiso vascular y producen un desarrollo anormal.

Sndrome de alcohlico fetal: consumo materno crnico de alcohol. Deficiencia mental, RCI,RC postnatal, microcefalia persistente. Dependencia fetal y sndrome de abstinencia severo al nacer: opiceos: herona Teratogenicidad del comportamiento: consumo materno de psicofrmacos (neurolpticos, antidepresivos, ansiolticos), con trastornos motivacionales, emocionales, dficit en el aprendizaje y memoria .

Frmacos teratgenos: deben evitarseFrmaco Talidomida Efecto y frecuencia Focomelia, odos, rganos internos -20% Frmaco Warfarina Efecto y frecuencia Hipoplasia nasal, condrodisplasia, malformacin SNC y otras-16% Sndrome fetal: craneofaciales, extremidades y cardacas (83%) Coloracin y anomalias en hueso y dientes (50%) Sndrome fetal: retraso mental, craneofaciales, ojos, corazn, boca, riones, gnadas (10%)

Andrgenos Virilizacin feto femenino gestgenos feminizacin Retinoides Malformaciones SNC, craneofaciales, cardacas y cognitivas -38% Nias: virilizacin, cambios epitelio vaginal, carcinoma cervix y vagina, a clulas claras, pospuberal (fr.libre) valores adultos: 10-12 meses de edad Competidores: sustancias maternas transferidas o propias del RN como lo c. grasos libres y la bilirrubina no conjugada Bilirrubina libre puede competir con: ampicilina, penicilina, fenobarbital y fenitona Frmacos de carcter cido y gran afinidad por la albmina (80-90% unin) como sulfas pueden desplazar a bilirrubina y producir ictericia nuclear.

Frmacos de uso frecuente en pediatra: % unin a protenas plasmticasntimicro ianos Penicilina Ampicilina Cefalotina Cefotaxima afcilina Cloxacilina Cloramfenicol Gentamicina Amikacina Tobramicina nticon ulsi antes: enobarbital enitona iazepam Valproato 65 12-15 72 30-50 69 89 46 0-30 0-10 0-10 28-43 71-86 84-98 85 io 85 15-30 90 89 93 66 0-30 0-10 0-10 48 89 96 85

etil antinas Cafena Teofilina Di italicos igoxina Diureticos urosemida I s A.Acetilsaliclico Paracetamol Indometacina nti ipertensi os Propranolol

io 25 32-48 14-26 95 74 37 95 57 50-60 23-40 95 83 48 95 85

Metabolismo o Biotransformacin

Las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) y la NADPHreductasa, estn q feto y RN Las hidrlisis dependen de ez del hgado (deaminasas) o de la sangre (esterasas plasmticas), estn tambin q feto y RN La hidroxilacin de frmacos como el fenobarbital, fenitona, aspirina, indometacina tambin es < La N-demetilacin y desalquilacin tambin estn q en el RN (metabolismo de diazepam y teofilina) La sulfatacin es la nica actividad ez madura al nacer. Los prematuros acetilan ms lentamente que los adultos. La conjugacin con los a est presente al nacer pero alcanza los valores normales hacia los 6 meses. La glucuronoconjugacin est muy q en el RN, alcanza valores adultos a los 24-30 meses

EXCRECIN

Los mecanismos excretores renales no estn desarrollados por completo al nacer El RN de menos de 34 semanas posee menos nefronas que el RN a trmino, ya que la nefrognesis finaliza a las 34 sem. y entre las 3436 semanas ocurre la maduracin glomerular La velocidad de filtracin y el flujo sanguneo renal recin alcanzan los valores del adulto hacia los 5 meses de vida Los ajustes de dosis se deberan hacer en base a la concentracin plasmtica

Frmacos de uso frecuente en pediatra: farmacocinticaFrmacos ct teraputi ca m t N s t s Ni os

Anticonvulsivantes Feno ar ita Fenitona a proato Diazepam Xantinas eofi ina afena Digitalicos D AINEs As Parac amol Indometac -na Diurticos Furosemida

20-70 20-100 0,5-3,0 2,2-5,0 15-30 8-27

12-42 0,25-0,35 1,0-3,5 4,0-10 0,5-3,0

Factores relacionados con la edad que alteran la farmacocinetica1. ABSORCIN G-I: pH gstrico Tiempo de vaciamiento gstrico Trnsito intestinal Tipo de alimentacin Superficie de absorcin Microflora GI Intramuscular: Flujo sanguneo local Masa muscular y contracciones musculares Percutnea: Estructura de la capa crnea Hidratacin cutnea 2. DISTRIBUCIN Flujo sanguneo de rganos y tejidos Volumen y composicin de compartimientos hdricos Unin a protenas plasmticas Afinidad tisular 3.METABOLISMO Concentracin de ez metabolizadoras de Frmacos. Alteraciones en el flujo sanguneo heptico 4. EXCRECIN RENAL Flujo sanguneo renal Filtracin glomerular Secrecin tubular Reabsorcin tubular pH urinario

Farmacodinamia

Funcin de los receptores: No se sabe con exactitud el estado de los receptores farmacolgicos al nacer. Aminas simpaticomimticas en el iris de prematuros y neonatos a trmino: La instilacin de fenilefrina origin midriasis, como actividad de receptores alfa adrenrgicos funcionantes. El efecto de la tiramina o de hidroxiamfetamina, que dependen de la liberacin de noradrenalina slo fue observado en nios ms maduros, existiendo una capacidad limitada para producir y liberar neurotransmisores

Uso Racional de Frmacos

El uso apropiado de frmacos hizo posible la supervivencia de neonatos con graves anormalidades Indometacina: cierre rpido del ductus arterioso permeable Prostaglandina E1: ductus abierto, permitiendo salvar la vida a lactantes con transposicin de vasos o tetraloga de Fallot

Uso seguro de medicamentos: OMS

Reacciones adversas a los medicamentos: Los ingresos hospitalarios por RAM pueden representar ms de un 10% del total en algunos pases.

En un estudio en el Reino Unido en 2004 (BMJ) con un anlisis prospectivo para ver la causa del ingreso de 18820 pacientes hospitalizados a en un periodo de 6 meses. Hubo 1225 ingresos relacionados con RAM (el 80% de ellos debidos directamente a dichas reacciones), lo cual supone una prevalencia del 6,5% .

Uso seguro de medicamentos: OMSPor qu se producen las RAM? Una gran proporcin se deben al uso irracional de los medicamentos o a errores humanos, y por consiguiente son evitables. Las principales causas son: Diagnstico errneo. Prescripcin del medicamento equivocado o de una dosis equivocada del medicamento correcto. Trastornos mdicos, genticos o alrgicos subyacentes causantes de la RAM. Automedicacin. Incumplimiento del tratamiento prescrito. Interacciones entre medicamentos en pacientes tratados con mltiples frmacos.

Uso seguro de medicamentos: OMS

Monitorizacin de la seguridad de los medicamentos

Vigilancia precomercializacin: Los ECC dan informacin sobre eficacia pero no se sabe que pasara cuando se utilicen por las poblaciones Vigilancia postcomercializacin: recoleccin de datos cientficos :

Farmacovigilancia Programas de prevencin de errores de medicacin

Error de dispensacin (similitud fontica y ortogrfica) que produjo da o grave al paciente (llev a la hospitalizacin)Embarazada, de 5 meses, 24 aos, con cistitis Se prescribe I.U.400 ARNDANO

Se le dispens IBU 400, hemorragia digestiva hospitalizacinIBUPROFENO

Infecciones UrinariasCistitis - Uretritis VaginitisLOOK ALIKE SOUND ALIKERecomendado en In ecciones ina iasy

Resis en es

Se ha comprobado cientficamente, que el jugo natural de arndanos acta sobre el Tracto Urinario, evitando la

Promocin por e-mail

Inf i n Urin riCi titi - Ur triti V initiReco endado en Infecciones Urinarias: S ha com obado ciy y y

Resistentes Crnicas Recurrentes

t icam t que el jugo natural de arndanos act a sobre el Tracto Urinario, evitando la adhesi n de bacterias infecciosas (Escherichia Coli Consultas sin cargo al: (011) 4781-8472 / 3760(Lunes a viernes de 9:00 a 19:00hs) o por mail a: [email protected]

OMS: World alliance for patient safetyOMS: http://www.who.int/patientsafety/taxonomy/en/

International Classification for Patient Safety 2007-2008 (ICPS)

El rol clave de la alinaza mundial es ayudar a los pases a mejorar aspectos especficos de la seguridad del paciente. El elemento comn en cada rea de accin es que sirve como elemento de aprendizaje dentro de los pases y a travs del mundo haciendo una terminolologa estandarizada e internacionalmente aceptada para seguridad del paciente. Los trminos y conceptos se estn desarrollando y armonizando.OMS Y OPS

http://www.who.int/patientsafety/taxonomy/icps_download/en/index.html

OMS: World Aliance for Patient Safety (2006-2007)http://www.who.int/patientsafety/information_centre/WHO_EIP_HDS_PSP_2006.1.pdf

OMS: Proyectos de Investigacin para mejorar la seguridad del paciente

Investigaciones cualitativas y cuantitativas y uso colaborativo de los resultados para los pases reas prioritarias: cuidados de salud asociados a infecciones, adherencia del paciente al tratamiento, eventos adversos asociados a medicamentos, errores de medicacin Atencin particular a: mejorar Mtodos: Identificacin aguda y rpida de errores mdicos, eventos adversos y sistemas de salud con fallas potenciales errores, son el centro de la seguridad del paciente. Los sistemas de organizacionales, identificacin no son sistemticos. La comparacin en el tiempo y entre pases es regulaciones inadecuadas, difcil de ensayar. (mtodos deben mejorarse) pobre cultura sobre seguridad del paciente. Se

Joint Commission (EEUU)

Instituto para el Uso Seguro de los Medicamentos ISMP

Reunin mundial de expertos: Australia, Brasil, Canad, Dinamarca, Francia, Gran Bretaa, Hong Kong, Irlanda, Israel, Espaa, Estados Unidos y Suecia, y representantes de la OMS "Es necesario trabajar conjuntamente en el desarrollo y promocin de estrategias de mejora, especialmente en problemas como el etiquetado y envasado de los medicamentos que para su solucin precisan de medidas a nivel internacional",

Uso seguro de medicamentos: Perspectivas futurasEl futuro de la seguridad de los medicamentos a nivel mundial depende mucho de la capacidad de los pases para crear sistemas locales de vigilancia, notificacin y almacenamiento de la informacin. La OMS pretende fortalecer su labor de asistencia tcnica con el fin de obtener una mayor armonizacin mundial sobre la forma de llevar a cabo la farmacovigilancia y sobre el tratamiento que reciben las seales de RAM a nivel nacional y mundial. Con el fin de salvaguardar la seguridad de los pacientes, es importante que las seales se conviertan rpidamente en decisiones polticas a nivel nacional.

Seales:Terror nocturno-oxibutinina 1 SealesValsecia y Col. The Ann. Pharmacoth. Vol 32:4, 506, april 1998

Seales de RAM no descriptas previamente : Terror nocturno asociado al uso de oxybutinina, Anticolinrgico utilizado para la enuresis o la disfuncin vesical postquirrgica en pacientes peditricos y geritricos. El Sistema Nacional de Farmacovigilancia incluy este nuevo efecto en los prospectos en Argentina La seal se envi al UMC para su evaluacin.

Seales de alerta: RAM graves no alrgicas Penicilina benzatnica Valsecia y col. Revista de Posgrado de la VI Ctedra de Medicina, 1996;48:33-35. Bologna y col. Revista Del Hospital De Nios Ricardo Gutierrez de Buenos Aires. Vol. XXVIII -(170) : 261-267, 1996

Por efectos adversos graves no inmunolgicos a Penicilina BZ, por inyeccin intraarterial accidental en pacientes peditricos (3 reportes en el NEA). Efecto adverso conocido, grave, predecible y evitable.La administracin intravascular accidental, o cerca del paquete vasculo nervioso, puede producir complicaciones con dao neurovascular y/o compromiso de la circulacin en sitios proximales o distales de la inyeccin. En Argentina: otros casos: 1)necrosis del recto, vegiga neurognica y dficit neurolgico en el territorio citico-poplteo externo, como consecuencia de una inyeccin intraraterial accidental de penicilina Bz en nio de 6 aos. 2) mielitis transversa, con parlisis permanente, gangrena que requiri amputacin de dedos y porciones ms proximales de extremidades y necrosis alrededor del sitio de la inyeccin.

Penicilina Bz

Caso amputacin miembro penicilina BZ (Per) mayo 2005

nia de 2 aos 4 meses, 12 Kg de peso 1000 000 UI Im fraccionadas en dos das junto con 1 ampolla de Dexametasona,para tratar faringitis pultcea. Benzatinica intrarterial accidental, necrosis de pierna homolateral a la inyeccion. La nia ha sido amputada por trombosis

RAM: Medicacin sintomtica en pediatra12% de RAMs fueron en nios entre 0-15 aos. 54% por medicacin sintomtica:Sndrome de Reye por aspirina Paro cardiorespiratrio por dexametasona Psicosis y delirio por difenhidramina Terror nocturno por oxibutinina Hipotermia por paracetamol, dipirona o dexametasona

(Valsecia M., Malgor L, Verges E, Gerometta, R. Pharmacovigilance: Symptomatic Drugs Induce Pathologies In Children In The Northeast Region Of Argentina. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 358 (Supp. 2) 1:482, 1998).

Stevens Johnson por dipirona, Convulsiones tonicoclonicas por: difenhidramina, bromhexina, papaverina, noscapina, codeina y efedrina en combinacin a dosis fija.

TRASTORNOS HEMATOLOGICOS (nios)

Reportes FVG Nordeste Argentina

Stevens Jhonson = Fenobarbital

Reportes FVG Nordeste Argentina

Stevens Jhonson = Fenobarbital

FVG en escuelas especiales2 ESCUELAS : 1) de la provincia (191 nios), 2) privada (45)

Hidrocefalia, hipotiroidismo congnito, S. Down, Parlisis cerebral, trastornos del desarrollo, epilepsia, retraso psicomotor

Ed ad 6 5 16 6 11 7 9 15 7 2 21 1 1 18 8

FVG en escuelas especialesDx Convulsiones.Retraso psicomotor. Hipotiroidismo congnito Epilepsia Ausencia. Retraso psicomotor. Encefalopata tuberculosa convulsiva Anemia Disritmia cerebral Parlisis cerebral. Secuelas convulsivas Convulsiones. Convulsiones Convulsiones Convulsiones Convulsiones Epilepsia Retraso psicomotor DROGA Fenobarbital Levotiroxina Carbamazepina/Acido Valproico Clonazepam Carbamazepina/Vigabatrin Sulfato ferroso Acido gamaaminobutrico Clonazepam/Citicolina cido valproico/Clobazam Fenobarbital Carbamazepina Fenobarbital Fenobarbital Lamotrigina/Oxcsarbazepina/Risp eridona Risperidona/Clonazepam RAM Manchas cutneas rosas de aspecto descamado Debilidad. Somnolencia Convulsiones TC generalizadas no controladas Nerviosismo. Irritabilidad Eritema facial en nariz y mejillas Diarrea prolongada Crisis ciclotmicas (agresividad, llanto). cambios bruscos de humor Convulsiones Episodios de agresividad Erupciones cutneas generalizadas Linfedema en MMII Febrcula de causa desconocida (cinco das) Vmitos Crisis TC generalizada. Taquicardia Debilidad. Somnolencia

PROBLEMAS.

farmacias como almacenes

almacenes como farmacia

Venta de medicamentos en almacenes de Resistencia y Corrientes (Verges et al; Farmacologa Medicina UNNE) 2007: 95 kioscos encuestados Medicamentos de venta libre: AAS (85 kioscos), ibuprofeno (77), AAS + cafena (70), paracetamol (40), AAS + Vit. C (30), anticidos (22), fenilefrina + paracetamol (2). Medicamentos De Venta Bajo Receta: Ibuprofeno 600 mg (32 kiscos), dipirona (33), propinox (21), metilbromuro de hioscina (21), propinox + clonixinato de lisina (14), ergotamina + dipirona + cafena (6), diclofenac (4), dipirona + ioscina (1).Se observ que los medicamentos se encontraban en condiciones inapropiadas de almacenamiento; expuestas al sol y mezclados con otros productos alimenticios.

Medicamentos = golosinas???

Problema N2: Santos remedios

Baslica de Itat

Problema N 3: Detrs de la iglesia ( no tan santos)

Pomada de penicilina!!!

Problema N 4:

Farmacopea toba

Calle peatonal Corrientes

Farmacopea toba

Para Cncer y SIDA

Problema N 5:

Farmacopea importada de Paraguay?

Formosa

Problema N 5:

Farmacopea Pilag-wichi-guaran? Formosa

Notificacin voluntaria de errores de medicacin en CRF-UNNEMabel Valsecia Centro Regional de Farmacovigilancia Facultad de Medicina UNNE- Corrientes (Argentina)

Farmacovigilancia(The importance of Pharmacovigilance. WHO 2002)

Farmacovigilancia son un conjunto de actividades relacionadas con la deteccin, evaluacin, conocimiento y prevencin de reacciones adversas y otros posibles problemas relacionados con los medicamentos

las incumbencias de la fvg han sido extendidas a: hierbas, medicamentos tradicionales y complementarios, productos hemoderivados y biolgicos, vacunas y dispositivos mdicos (tecnovigilancia)

Uso racional de frmacos en pediatra y obstetricia

Valorar beneficios-riesgos !!!

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