Factores pronósticos no radiológicos de conversión a esclerosis ...

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TESISDOCTORAL

Factorespronósticosnoradiológicosde

conversiónaesclerosismúltipleydiscapacidad

delossíndromesclínicamenteaislados

Autor:RaúlPelayoVergara

Directores:Dra.MarTintoréSubirana/Dr.XavierMontalbánGairin

DepartamentdeMedicina.FacultatdeMedicina

UniversitatAutònomadeBarcelona

Barcelona,2015

ASonia,

micolega,amigayesposa.

Amishijos,SergioyLuis.

Amispadresyhermana.

“Withoutdoubtthereisnotprogress”

(CHARLESDARWIN)

“Capgiroeltempsiambrecordsnoviscuts

descricl’espaiquearamateixm’encercla

comunfocquenoésfoc,peròquecrema”.

(MIQUELMARTÍIPOL)

5

AGRADECIMIENTOS

Se suele decir que el apartado de agradecimientos es el único de la tesis

doctoralquerealmenteselee.Nosésiescierto,peroloquesíesverdadesqueesel

apartado que con más respeto escribo, quizá por miedo de olvidarme a alguna

personaquemereceríaestarreflejadoenestaspáginas.

Enestesentido,elverdaderoagradecimiento(sisepuedellamarasí,dadoque

laenfermedadesunhechototalmenteinvoluntarioyengranparteazaroso)debería

dirigirseatodosaquellospacientesalosquehetenidoqueatender.Nosóloalosque

conpacienciatolerabanmiinicialinexperienciaoquemetienenestima,sinotambién

aaquellosconlosquenopudeestablecerlarelaciónolacomplicidadadecuada,dado

que todos formanpartedel acerbodemi aprendizajehumanoyprofesional. Ypor

supuestoatodoslosque,consuformadeafrontarlaenfermedadyespecialmentela

discapacidad, le confieren sentido ami profesión, a la que sin duda amo y respeto

profundamente.

Inicio la listadeagradecimientos con losdirectoresdeestatesis, laDra.Mar

TintoréyelDr.XavierMontalbán. Quisierarecalcarsuvalíaprofesionalycientífica,

reconocidainternacionalmente.Entodomomento,mientrastuveelhonordeformar

partede laUnidadeNeuroimmunologiaClínica (actualmenteCEM-Cat)delHospital

Valld’HebrondeBarcelona,mesentíapoyadoyestimadoporellos.Endichaunidad

aprendí como se pude aunar lamáxima calidad profesional con la rigurosidad y el

análisiscientífico;esperoquelaspáginasquevienenacontinuaciónseanalmenosun

modestoesbozodetodoello.

Por supuesto, quisiera extender este agradecimiento a todos los compañeros

quetuveenlaunidad,especialmenteaaquellosqueaparecencomocoautoresenlos

artículosdelapresentetesis,yalasenfermerasMaríaJoséVicenteyRosalíaHornos

porsulaborimprescindibleensubuenfuncionamiento.

6

Agradezco alDr.AlexRovira sunecesaria colaboración como radiólogo en la

realización de los diferentes artículos aquí expuestos, así como el haberme cedido

algunasimágenesparalaintroduccióndelatesis.

Tambiéna lasDras.TeresaMinovesyDulceMonchoporsutrabajoyconsejo

en la realizacióndelestudioconpotencialesevocadoen los síndromesclínicamente

aislados.

AlDr.XavierVidalporsunecesariacolaboraciónenelanálisisestadísticoysu

capacidad de enfocarlo más allá de una simple conjunción de fórmulas y

significacionesestadísticas.

AJosepGraells,porsulaboralahoradequeelinglésdelosartículosfueralo

máscorrectoposible.

AlaFundaciódeEsclerosisMúltiple(FEM),porsuapoyoafavordeunmejor

tratamientoyconocimientodelaenfermedadysuejemplodeorganizaciónalservicio

delasociedad.

Tambiénquisieraagradeceramisco-residentesenelHospitalValld’Hebron,

losDres.PilarDelgadoyFranciscoPurroy, con losque todavíamantengoamistady

gratitudporlasexperienciascompartidas.

Aunque los estudios se realizaron durante mi periodo en el Hospital Val

d’Hebron,algunodelosartículosyelconjuntodeestatesishansidoescritosmientras

ejerzomiprofesiónenelInstitutGuttmann.Pasadosnueveañosdesdequeiniciéeste

camino,hedereconocerquetrabajarenestainstituciónfueunagrandecisión,queno

sólo ha transformado mi rumbo profesional, sino mi manera de entender la

enfermedad y la vida. Agradezco la amistad y el compañerismo que seme brindó

desde le primer momento, empezando por el conjunto de médicos con los que

comparto el día a día y sin olvidarme del resto de profesionales (enfermeros,

terapeutas, fisioterapeutas, psicólogos, logopedas, auxiliares, administrativos),

7

incluyendoalequipodirectivoquehaconfiadoenmilabor.Esperoquelossiguientes

añossigansiendofructíferosparatodosennuestratareadeatenderycomprenderla

discapacidaddeorigenneurológico.

Acaboestalistadeagradecimientosconaquellosmascercanos.Aquíincluyoa

mi suegra, Esther, que desde que vivo enBarcelona ha sidomimadre en Cataluña,

ahoraqueestoylejosdemiverdaderamadre.

Agradecer amimadre ymi padre, Celia y Santos, todo el sacrificio que han

hecho para ser lo que soy. Ahora que soy padre valoro como nunca su

desprendimientoyamorhaciamí.Yagradeceramihermana,María,laalegríaconla

quemeiluminabalosdíasdeestudiodelacarreraenValladolid.

Amishijos,SergioyLuis,porcadaabrazo,cadajuego,cadasueño,cadaañoen

elquemeenseñanelúnicosentidorealdelavida,ladeperpetuarnosenellos.

YaSonia,mimujer,micolegayamiga.Conellaamiladoempecémiandadura

enBarcelonacomomédico;esperoquenuestrospasoscontinúenjuntostodalavida.

ÍNDICE

Índice

11

ÍNDICE

1. Abreviaturas…………………………………………………………………………………………...15

2. Introducción…………………………………………………………………………………………....21

2.1Laesclerosismúltiple…………………………………………………………………………..23

2.1.1ImpactosocialyeconómicodelaEM……………………………………………23

2.1.2FactoresimplicadosenlaaparicióndeEM……………………………………24

2.1.2.1Factoresambientales……………………………………………….............24

2.1.2.2.Factoresgenéticos…………………………………………………………...25

2.1.3Mecanismosdelaenfermedad……………………………………………............26

2.1.3.1Anatomíapatológica…………………………………………………………26

2.1.3.2Patogenia…………………………………………………………………………28

2.1.3.3Fisiopatología…………………………………………………………………..29

2.1.4Clínica………………………………………………………………………………………..30

2.1.5Diagnóstico………………………………………………………………………………..38

2.1.5.1Criteriosdiagnósticos………………………………………………………38

2.1.5.2Resonanciamagnética………………………………………………..........39

2.1.5.3MarcadoresbioquímicosdelaEM.AnálisisdelLCR…….........46

2.1.5.4Lospotencialesevocados………………………………………………...50

FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA

12

2.1.6Tratamiento……………………………………………………………………………….54

2.1.6.1Tratamientodelbrote…………………………………………………….54

2.1.6.2Tratamientosmodificadoresdelcursodelaenfermedad….54

2.1.6.3Tratamientosintomáticoyrehabilitador………………………...59

2.2Elsíndromeclínicamenteaislado………………………………………………………...62

2.2.1Definición………………………………………………………………………………...62

2.2.2 Factores ambientales y genéticos de conversión a EMCD

…………………………………………………………………………………………………………....65

2.2.3FactoresclínicosdeconversiónenEMydiscapacidadalargoplazo

……………………………………………………………………………………………………………66

2.2.4LaRMenelSCA……………………………………………………………………….67

2.2.5 Las BOC y otros biomarcadores de fluidos corporales en el SCA

……………………………………………………………………………………………………………73

2.2.6Diagnósticodiferencial……………………………………………………………76

2.2.7Tratamiento……………………………………………………………………………77

3. Presentación……………………………………………………………………………………………79

4. Hipótesis………………………………………………………………………………………………….83

5. Objetivos……………………………………………………………………...…………………………..87

6. Publicaciones...……………………………………………………………………………………...…91

7. Resumenderesultados…………………………………………………………………………111

8. Discusión…………………………………………………………………………………………….…117

8.1SCAhemisféricosypolirregionales……………………………………………………120

8.2PapelpronósticodelosPEMMsenlosSCA………………………………………...124

Índice

13

8.3¿LapresenciadeAcanti-MOGyanti-MBPenlosSCAconfiereunmayor

riesgodeconversiónaEM?………………………………………………………............130

9. Bibliografía………………………….………………………………………………………………137

10. Anexo…………………………………………………………………………………………………. 185

ABREVIATURAS

Abreviaturas 1

17

ABREVIATURAS

Enlalistadeabreviaturassehadecididomantenerelacrónimodelaformaen

castellanoenloscasosenlosqueexistelasuficienteliteraturamédicaqueasientesu

uso.Enelrestodeloscasossehaoptadopormantenersuformaeninglésporsuuso

habitual,introduciendounatraduccióndeltérminojuntoasutranscripciónoriginal.

Ac:Anticuerpos

AG:Acetatodeglatirámero

ApoE:ApolipoproteinaE

BDNF:Factorneurotróficoderivadodelcerebro(brain-derivedneurotrophicfactor)

BOC:Bandasoligoclonales

EAD:Encefalitisagudadiseminada

EAE:Encefalomielitisalérgicaexperimental

EDSS:Escalaexpandidadelestadodediscapacidad(ExpandedDisabilityStatusScale)

EM:Esclerosismúltiple

EMA:EuropeanMedicinesAgency

EMCD:Esclerosismúltipleclínicamentedefinida

EMCP:Esclerosismúltipleclínicamenteprobable

EMDAL:Esclerosismúltipleconapoyodellaboratorio

EMPAL:Esclerosismúltipleprobableconapoyodelaboratorio

EMPP:Esclerosismúltipleprimariamenteprogresiva

1 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA

18

EMPR:Esclerosismúltipleprogresivarecidivante

EMRR:Esclerosismúltiplerecurrente-remitente

EMSP:Esclerosismúltiplesecundariamenteprogresiva

FDA:FoodandDrugAdministration

GWAS:Estudiosdeasociacióndelgenomacompleto(Genome-wideassociationstudy)

HLA:Antígenosleucocitarioshumanos(humanleukocyteantigen)

IFN:Interferón

IFNAR:Receptordelinterferónα/β(interferón-α/βreceptor)

IFNr:Reguladordeinterferón(interferonproductorregulator)

Ig:Inmunoglobulina

IL:Interleucina

IP:Proteínainducidaporelinterferón(interferonγinducibleprotein)

LCR:Líquidocéfalo-raquídeo

LFA: Antígeno asociado a la función de los leucocitos (leucocyte function-associated

antigen)

MAG:Glucoproteínaasociadaalamielina(myelinassocaitedglycoprotein)

MBP:Proteínabásicadelamielinia(myelinbasicprotein)

MOG: Glicoproteína oligodendrocítica de la mielina (myelin oligodendrocyte

glycoprotein)

MMP:Metaloproteinasadelamatrizextracelular(matrixmetalloproteineenzymes)

Abreviaturas 1

19

MSFC:Escalafuncionalcompuestadeesclerosismúltiple(MultipleSclerosisFunctional

Composite)

MxA:Proteínaantiviral(mixovirusresistancegeneA)

MTX:Mitoxantrona

Nfl:Neurofilamentos

NTZAb:Natalizumab

NO:Neuritisóptica

NMO:Neuromielitisóptica

PASAT:PacedAuditorySerialAdditionTest

PD:Proteínademuertecelularprogramada()

PDL:Ligandodemuerteprogramada(programmedcelldeathproteinligand)

PEs:Potencialesevocados

PEATs:Potencialesevocadosauditivosdetronco

PEM:Potencialesevocadosmotores

PEMMs:Potencialesevocadosmultimodales

PESs:Potencialesevocadossomatosensitivos

PEVs:Potencialesevocadosvisuales

PEVmf:Potencialesevocadosvisualesmultifocales

RM:Resonanciamagnética

SCA:Síndromeclínicamenteaislado

SF:Sisitemafuncional


20

SNC:Sistemanerviosocentral

sVCAM: molécula de adhesión celular vascular (soluble vascular cell adhesión

molecule)

TCO:Tomografíadecoherenciaóptica

Th:CélulasTcolaboradoras(Thelpercells)

TIMP:Inhibidortisulardelametaloproteinasa(tissueinhibitorofmetalloproteinase)

TNFα:Factordenecrosistumoralα(tumoralnecrosisfactorα)

TOB1:Factordetranscripciónreguladordelaproliferaciónlinfocitaria(transducerof

ERBB2,1)

TRAIL:Ligando inductordeapoptosisrelacionadoconel factordenecrosis tumoral

(TNF-relatedapoptosis-inducingligand)

Tregs:CélulasTreguladoras(RegullatoryTcells)

VEB:VirusdeEpstein-Barr

VLA:Antígenodeactivacióntardío(verylateantigen)

INTRODUCCIÓN

Introducción 2

23

INTRODUCCIÓN

2.1LAESCLEROSISMÚLTIPLE

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica y degenerativa que

afecta de forma selectiva al sistema nervioso central (SNC). Representa la primera

causadediscapacidaddeorigennotraumáticoenadultos jóvenes.Laedaddeinicio

delaenfermedadsuelesituarseentrelos20y40años.

La prevalencia de la EM en España fluctúa entre 40 y 125 casos por cada

100000habitantes,conunaincidenciade3-4nuevoscasospor100000habitantesy

año 1-5. Estos datos sitúan a nuestro país en una franja de prevalencia de EM

moderada-alta,observándoseunaumentode laprevalenciae incidenciadecasosen

losestudiosmásrecientescomparadosconlosprevios.

El origen de la EM sigue en estudio. La teoría más aceptada incluye la

combinaciónde factores tantoambientalescomogenéticos.Noobstante,ypesea la

ingenteliteraturasobreeltema,aúnnosehaidentificadoconexactitudlasucesiónde

fenómenosqueintervieneneneldesarrolloycronificacióndelaenfermedad.

2.1.1ImpactosocialyeconómicodelaEM

Es fácil entender el impacto socio-económico individual que tiene una

enfermedad crónica que potencialmente puede provocar una discapacidad muy

importante, y cuya edad media de inicio se encuentra alrededor de los 30 años.

Supone un elevado coste económico para la sociedad, teniendo en cuenta que la

esperanzadevidamediadelosenfermosconEMsólosereducede5a10años6yque

hay que valorar, además de los costes farmacológicos y hospitalarios, los costes

laboralesysociales. Así,algunosestudioshancalculadoqueelcosteanualdelaEM

por paciente en Cataluña sería cercano a 24.000 euros anuales7, lo que supone un

gasto superior a los 1000 millones de euros anuales en todo el estado


24

2.1.2FactoresimplicadosenlaaparicióndeEM

SedesconoceactualmentelaetiologíadelaEM,aunquelamayoríadeautores

está de acuerdo que son necesarios tanto factores ambientales como una

susceptibilidadgenética8,9.

2.1.2.1Factoresambientales

Si seobserva enunmapa ladistribuciónde laEM10,11 esposibledescribir la

existenciadeungradientenorte-surenrelaciónaladistanciaalecuador.Noobstante,

si analizamos más detenidamente los datos epidemiológicos, nos encontramos con

zonas relativamente cercanas quepresentan importantes diferencias en cuanto a la

incidencia y prevalencia de la EM. La distribución a su vez se vemodificada por el

hechodequeinfluyemásellugarendondeunoviviódurantelainfanciaqueeldelos

lugares donde emigró posteriormente. Recientemente, diferentes estudios han

apreciado un aumento de la incidencia, principalmente en mujeres, y un menor

gradiente norte-sur en Europa, aun teniendo en cuenta los cambios en los criterios

diagnósticosylamayorprecocidadeneldiagnósticodurantelosúltimosaños5,12-14.

Todosestosdatosindicanlaexistenciadeunainfluenciaambientaleneldesarrollode

laEM.Entelosagentespotencialmenteresponsables,losmásestudiadoshansidolos

infecciosos15. Así, diferentes estudios ha relacionado el virus de Epstein-Barr (VEB)

conlaEM16-18ytambiénsehanencontradosimilitudesentrelaproteínabásicadela

mielina(MBP)ylaestructuradelVEB,loquepodríaexplicarreaccionescruzadasque

podríaninducirdesmielinización19.Asuvez,sehadescritounarelaciónentrelaedad

de laprimoinfecciónporVEBy el desarrollodeEM (lospacientes conEM tendrían

unaprimoinfecciónmástardíaquelapoblacióngeneral)20.Esteúltimodatoenlazael

factorvíricoconlallamadahipótesisdelahiperhigiene,querelacionalainmadurezde

unsistemainmunequeconviveconambientesurbanoscadavezmenosexpuestosa

agentes infecciosos, y por lo tanto más proclives a respuestas aberrantes en el

momentoenelqueseproduceelcontactoconlosmismos.

OtrosfactoresambientalescuyarelaciónconlaEMhacobradofuerzalosúltimosaños

soneldéficitdevitaminaD21-29,yeltabaco27,30,31.ElpapeldelavitaminaDsepuede

Introducción 2

25

explicarporsufunciónenelsistemainmunológico,disminuyendolaproliferaciónde

linfocitos activados, la síntesis de IgG y la expresión de diferentes citosinas

inflamatorias como el factor de necrosis tumoral α (TNFα) o la interleucina (IL) 1,

aumentandoladiferenciacióndemonocitosamacrófagos32,33.Anivelmásespecífico

delaEM,sehavistoqueinhibelaproliferacióndeloslinfocitosTCD4+,aumentando

la proporción de células T reguladoras y que interacciona con el locus mayor de

histocompatibilidadquedeterminalasusceptibilidaddedesarrollarlaenfermedad34-

36.Menosevidenciahaysobresupotencialusoterapéutico.Así,aunquelavitaminaD

pareceprevenirlaencefalitisalérgicaexperimental(EAE)siseadministraantesdela

activacióndedichaenfermedad37,losestudiosenhumanosnohanpodidodemostrar

un beneficio de los suplementos de vitamina D38-41. Por otra parte, cada vez se

acumulamásevidenciasobreelpapelnocivodeltabacoenelinicioydesarrollodela

EM. Tras varios estudios que parecían apuntar en esta dirección42, un estudio

europeomulticéntricodemostróunaasociaciónentreeltabacofumadoyelriesgode

desarrollar la enfermedad43. Este riesgo también se vería incrementado en los

fumadorespasivos44.Menosconsistentesparecenserlosresultadosquerelacionanel

tabaco con un peor curso de la enfermedad, aunque diferentes estudios parecen

apuntarenestesentido45-47.Paraexplicarestaasociaciónsehaaducidoquetantola

posible interacción del tabaco con factores genéticos y ambientales, como su

asociación con títulos elevados de anticuerpos (Ac) contra el VEB, podrían estar

detrásdeestarelación44,48.

2.1.2.2Factoresgenéticos

Ya desde las primeras descripciones de la enfermedad se identificó la

existencia de casos de agregación familiar de la enfermedad49,50, pero no fue hasta

1972 que se publicó la primera asociación genética con los antígenos leucocitarios

humanos (HLA) de clase I51,52. A partir de entonces, a pesar de los importantes

avances que los estudios nos han dado, no comprendemos demanera completa el

papeldelagenéticaenlaetiopatogeniadelaEM.


26

La asociación con los antígenos HLA, no obstante, no presenta una elevada

fuerza, ademásdemostrarseheterogénea en funciónde lasdiferentes regiones53-57.

Porotraparte,múltiplesestudioshanidentificadodistintosgenescandidatosatener

influenciaenlagénesisyevolucióndelaEM58-65,casisiempreenrelaciónadiferentes

polimorfismos de citoquinas o receptores moleculares que intervienen en los

procesosinflamatorios.Elusorecientedesistemas,comoeldemicroarraysonuevos

enfoques como los estudios de asociación del genoma completo (Genome-wide

associationstudy,GWAS)quepermitenabordareltemaamayorescala,nospermitirá

enunfuturopróximoencajarmejorelconocimientodelaexpresióndelosdiferentes

genes implicados con el resto de hallazgos fisiopatológicos, la clínica y la respuesta

terapéutica66-69..Enestosestudiossehaconseguidounamayorespecificaciónde los

genesdelcomplejomayordehistocompatibilidadrelacionadosconlasusceptibilidad

a la enfermedad (el DRB1*15:01 parece el de mayor fuerza de asociación), una

corroboración de potenciales loci asociados y la identificación de nuevos loci,

principalmenteaquellosimplicadosenladiferenciacióndelascélulasTh1(linfocitosT

colaboradorestipo1).Asuvez,estastécnicaspuedenserútilesparaabordarposibles

víaterapéuticasenrelaciónalasmoléculasdeadhesióncelular70.

Porotraparte,laEMtieneunarecurrenciafamiliarquevaríadesdeel30%en

gemelosmonocigotosal5%engemelosdicigotosoel2%enhijosdeunenfermode

EM8,71-75,loqueincideenlaideadeuncomponentegenéticodelaenfermedad.

2.1.3Mecanismosdelaenfermedad

2.1.3.1Anatomíapatológica

ElmarcadorclásicoquehadefinidoydadoelnombrealaEMeslaformación

deplacasescleróticasenlasustanciablancadelSNC76,77,yquenodejaderepresentar

el estadio final de un proceso en el que intervienen fenómenos inflamatorios,

desmielinizantes y de remielinización, así como de depleción oligodendrocítica y

Introducción 2

27

astrocitosis.Noobstante,elordenen laqueestosprocesosseentrelazannodejade

estarexentodepolémicaenelmomentoactual78,79.

Lasplacasguardanrelaciónconestructurasvascularesdepequeñoymediano

tamaño y muestran predilección por la sustancia blanca periependimaria, nervio

óptico,pedúnculosy láminascerebelosas,aunque tambiénen lacortezacerebral6,80.

Durante los últimos años se ha recalcado la importancia de las lesiones que se

encuentran en la sustancia gris, que clásicamente pasaban más desapercibidas.

También son frecuentes las lesiones medulares, habitualmente parcheadas y con

predilección por los cordones laterales y posteriores. Ya desde las primeras

descripcionesdelaenfermedadseobservóquelasplacasapenaseranvisiblesconla

técnica de hematoxilina-eosina, pero sí con las técnicas de tinción de la mielina

(tincióndeLoyez)7,81.

Anivelmacroscópico,sobretodoencerebrosdepacientesconunaEMdelarga

duración,observamosatrofiacerebralcorticalydilataciónventricular,similaralade

otrasenfermedadesdegenerativas.

Si analizamos las diferentes placas en el cerebro de un paciente con EM,

podemosobservarplacasconestadiosevolutivosdiferentes:placasactivasyplacas

ensombraoshadowplaques.En lasplacasactivas seobservadestrucciónmielínica ,

apreciándose macrófagos con productos de degradación de la misma en sus

márgenes; en su parte más externa también puede observarse una astrocitosis

reactiva.Enlasplacascrónicasinactivaselcontenidocelularesescaso,sinmielinay

con una marcada gliosis; los oligodendrocitos son escasos y es raro encontrar

macrófagos.

Más recientemente se ha demostrado de manera fehaciente la existencia de

lesiónaxonalirreversible,inclusodesdelasfasesmásinicialesdelaenfermedad8,9,82,

aunqueyaCharcothabíadescritodichaposibilidad10,11,76.Dichalesiónaxonalparece

proporcional al grado de inflamación y probablemente es responsable de la

discapacidadpermanentede lospacientes conEM. Otro fenómenoqueantesno se


28

considerabaeraeldelaremielinización.Hoyendíasabemosquelasllamadasplacas

ensombrasonáreasderemielinizacióndefectuosa.

2.1.3.2Patogenia

EleventoprincipaldelmodelopatogénicoactualdelaEMeselaumentodela

migracióndelinfocitosautorreactivosatravésdelabarrerahemato-encefálica.Seha

vistoque los lifocitosTh1yTh17 jueganunpapel crucial en el iniciode la cascada

inmunológica. 83,84queculminacon la formaciónde los infiltradosperivascularesde

linfocitos CD8+, que son los responsables de las placas características de la

enfermedad15,85,86. No obstante, la especificidad antigénica de esta respuesta

inflamatoria no queda clara. Cabría pensar que son las proteínas de la mielina las

principalescandidatas,perorecientementesehandetectadootrasdianasquepodrían

mediar,porejemplo,eneldañoaxonal16-18,87-90.

Posteriormente las citoquinas proinflamatorias amplifican la respuesta

inmunológica,enlaqueintervienelinfocitosTyB,célulasplasmáticas,macrófagosy

lamicroglíaactivada.Laaccióndelamicroglíasobreeloligodendrocitoylamielina

estámediadaporelcomplemento.ElTNFαjuegaunpapelenesteproceso19,91,92.A

su vez, tal como se ha explicado en el apartado anterior, se produce lesión axonal

proporcionalalainfiltracióndecélulasTymicroglía21-29,82,93-95.Sabemosquetambién

seacabaactivandolamicroglíadeunamaneradifusa,afectandoalasustanciablanca

deaspectonormal27,30,31,96yqueseproducenacúmulosdefolículosde linfocitos-Ba

nivelmeníngeo, responsablesde laproducciónde Ac intratecalesydedañoanivel

cortical49,50,97.

Enlasfasessecundariamenteprogresivas(SP)delaenfermedadencontramos

áreasdedesmielinizaciónydedañoaxonalquecoexistenconacúmulosdeproteína

tau insoluble51,52,98,mientras que en las formas primariamente progresivas (PP) el

númerodeplacassuelesermenorylosprocesosinflamatoriossonmenosevidentes.

No obstante, se ha observado la presencia de agregados inflamatorios meníngeos,

Introducción 2

29

llegandoaformarverdaderosfolículoslinfoides,sobretodoenaquellospacientescon

inicio precoz de las fase progresiva97,99,100. Dichos folículos tienen gran cantidad de

linfocitos B, células plasmáticas y en un 40% de los casos se pueden observar

marcadoresfolicularesdecélulasdendríticas.Lapresenciadeestosagregadosesmás

evidenteenpacientesdondeseobservamayordesmielinizaciónyneurodegeneración

enelcórtex.

Porotraparte,sabemosquelaprogresióndelaenfermedaddependeengran

maneradeldañoaxonalacumulado.Lainflamaciónesenparteresponsablededicha

pérdida,perohaycontroversiasobreelpesodelalesiónaxonalquenodependería

deésta.Sebarajatantolahipótesisdequelainflamaciónprecederíaaldañoaxonal,

comoladequelalesiónaxonalseríapreviaalareaccióninflamatoriao,entodocaso,

concomitante. Entre losmecanismos que explican el daño axonal se encontraría la

exposiciónalóxidonítrico53-57,101,102,elfalloenergéticopordisfunciónmitocondrial58-

64,103,104, laalteraciónde loscanales iónicos105-108o lapérdidadelsoporte tróficopor

partedelamielinayeloligodendrocito66,109,110.

2.1.3.3Fisiopatología

Conladesmielinizaciónseproduceunalteracióndelaconducciónaxonal,con

un retardo en lamisma (quepuedemedirse, por ejemplo,mediante los potenciales

evocados (PEs)). Este fenómeno explica muchas de las manifestaciones clínicas,

sobretodo de los brotes. A su vez, los axones parcialmente desmielinizados pueden

generardescargasespontáneasqueexplican,porejemplo,el síndromedeLhermitte

(sensacióndedescargaeléctricaalflexionarelcuello)olasmioquimias,.Todosestos

síntomas pueden exacerbarse con el aumento de la temperatura (como en el

fenómenodeUhthoff).Porotraparte,latransmisiónefáticaentreaxonesvecinosesla

responsabledelosfenómenosparoxísticos.


30

La recuperación clínica puede suponer tanto que las fibras permanecen

intactas tras la inflamación111 como una remielinización que permita una

recuperacióndelafunción112.

Comosehaindicadoanteriormente,seasumequeenlasfasesprogresivasdela

enfermedad el daño axonal juega un papel capital. Diferentes estudios parecen

indicarquelaedaddelpacientepuedesermásimportantequeelnúmerodebrotesa

la hora de pasar a dicha fase progresiva113,114. Esto nos podría hacer pensar que

estamos ante una enfermedad con dos fases diferenciadas (desmielinizante-

inflamatoriayneurodegenerativa),perodadoqueseobservadañoaxonaldesde las

fases inicialesde la enfermedadpodemos lanzar lahipótesisdeque sepasadeuna

faseaotracuandolosmecanismosdecompensaciónsonsobrepasados115.

En la figura 18 se resumen losmecanismos de la enfermedad explicados en

este punto del presente trabajo, relacionando clínica, anatomía patológica y

fisiopatología..

2.1.4Clínica

Desde 1996 hasta 2013 de manera consensuada se ha utilizado una

clasificación fenotípica de la enfermedad en la que se basa el presente trabajo116.

Atendiendo a ella,más del 80% de los pacientes los síntomas de la enfermedad se

inician con lo que llamamos brote117, afectando a una o, en ocasiones, varias

localizaciones.Elbrotesedefinecomounepisodioosíntomaneurológicoquepersiste

másde24hyquenopuedeatribuirseaotracausaquenosealaEM118.Aesteprimer

episodiocompatibleconunbrotedeEMlo llamamossíndromeclínicamenteaislado

(SCA)yesobjetodeunapartadoespecíficoenelpresentetrabajo.

Posteriormente se suceden nuevos brotes, a los que le sigue una fase de

remisióndelossíntomas118,119,deahíelnombredeEMremitente-recurrente(EMRR).

Estaformadeenfermedadesmásdeldobledefrecuenteenmujeresqueenhombres

ylafrecuenciadeestosepisodiosenmuyvariable.Coneltiempo,larecuperaciónes

Introducción 2

31

Figura1.Mecanismopatogénicosy fisiopatológicosde laEM(figuramodificada,

originaldeCompston&Coles,Multiple sclerosis.TheLancet.ElsevierLtd;2008; ) (7).


32

Figura 1: Evolución de la enfermedad: la actividad inflamatoria en el SNC puede

precederal iniciode los síntomas inclusoaños.Lascolumnasrepresentanbrotesde la

enfermedad,quedisminuyenenfrecuenciaenfasesSP ,mientrasladiscapacidadseva

acumulando. Anatomía patológica/Fisiopatología: Primero podemos observar el

infiltradolinfocitariosperivascular(Ⓐ),loquepuedecausarelbloqueodelaconducción

aunque el axón se mantenga íntegro (A); en Ⓑ y Ⓒ se observan imágenes de

desmielinización119 y de sección axonal82 respectivamente, que se corresponden a las

fases B y C del apartado fisopatológico de la figura; tras estos procesos se activa la

microglía,quecontribuyealainflamación,perotambiénalimpiarlosrestosderivados

de la mielina e iniciar la remielinización119(Ⓕ)(se corresponde con F, en la que

observamos al oligodendrocito intentando remielinizar el axón dañado); no obstante,

puedeserqueestonoocurra,persistiendoelaxóndesnudo120(Ⓔ)yredistribuyéndoselos

canalesdesodioalolargodelaxón(E),contribuyendoalaneurodegeneración(G)que

se corresponde con la imagen Ⓖ, en la que se observa en una placa en sombra

oligodendrocitosyaxonesdesmielinizadosdegenerados121; lamicroglíatambiénpuede

permanecerperennementeactivadaenausenciadelinfocitosenlasustanciablancade

apariencia normal119 (Ⓓ) y contribuir a la lesión axonal en fases evolucionadas de la

enfermedad(D);enrespuestaalalesióntisularcrónica,seprovocafibrosisastrocitaria

(ⒽyH),quesuponeunabarreramecánicaparalaremodelación.

menos completa, acumulándose síntomas y apareciendo deterioro progresivo

independientedelosbroteshastaenun65%delospacientes122(faseSP).

Entreun10yun20%delospacientespresentandesdeelprincipiounaclínica

progresiva (EMPP) 123-126. Su edadde inicio es similar a la edadde iniciode la fase

progresiva en aquellos pacientes con formas SP122.Más discutido es el término EM

“benigna”,dadoqueaveceslosestudiosdiscrepaninclusoensudefinición.Su

frecuencia varía del 10 al 20%en función de los estudios117,127, pero comomuchos

Introducción 2

33

autoreshanapuntado,quizáestemosinfravalorandoeldeteriorocognitivoenalgunos

pacientesquerecibendichaetiqueta128,129.

En 2013 un panel de expertos internacionales publicó una propuesta de

modificacióndeestaclasificación130.Así,dividelasformasRRenactivasonoactivas

en función de la presencia o no de brotes o de actividad radiológica, ya sea con la

aparicióndenuevaslesionesenT2odelesionescaptantes.Asuvez,dividelasformas

progresivas en activas yno activas (también en funciónde la aparicióndebroteso

actividadradiológica)yestasasuvezenformasqueprogresanono,atendiendoala

progresión clínica mantenida en un tiempo especificado. En esta clasificación

desaparecen las formas progresivas-recurrentes que se consideraban en la

clasificación previa. En la figura 2 se puede observar un gráfico con las diferentes

formasdepresentacióndelaenfermedadexplicadaspreviamente.

Lossíntomasinicialesdelaenfermedadestándescritosenelapartadodeesta

introduccióndedicadoalosSCA.Conlaevolucióndelaenfermedadiránapareciendo

una serie de síntomas crónicos que afectarán la vía piramidal, alterarán la

sensibilidad(principalmentelapropioceptiva),lavisión,lacoordinaciónyequilibrio,

elcontrolesfinterianoyelestadocognitivodelpaciente81,119,131-133.Enlatabla181,133

seencuentraunarelacióndelossignosysíntomasmáscomunesdelaenfermedad.

La escala más ampliamente usada en la clínica y en los estudios de la

enfermedad es la EDSS (Expanded Disability Status Scale)15. Es una escala con 20

grados y puntuaciones del 0 al 10 con incrementos de medio punto. Hasta 4,0 la

puntuacióndependedelacombinaciónde7sub-escalasenrelaciónadiferentes

sistemasfuncionales(SF)(piramidal,cerebelo,tronco,sensibilidad,esfinteriano,

visual,mental)queasuvezpuntúandel0al5.Apartirdel4,0elfactorquemás

incide en la puntuación es la capacidad de deambulación, la necesidad de

ayudas técnicasy finalmenteelgradodedependenciadelpaciente(vertabla 2).Se

trata pues de una escala con limitaciones 117,134,135, con una distribución de las

puntuaciones bimodal (y que por tanto no tiene una distribución normal)y con un

predominiodelafacultaddedeambulaciónsobreotrossíntomas.


34

Figura 2. Formas clínico-evolutivas de la EM: a) Clasificación utilizada entre

1996-2013116b)Propuestadecambioactual130

a)

b)

Introducción 2

35

• Laactividadestaríadeterminadapor latasadebrotesy/o laactividadmedida

porRM;**Progresiónmedidaporlaevaluaciónclínica,almenosanual.

Con el objeto de crear unamedida continua y sensible al cambio, que a su vez

englobase distintos aspectos de la EM se creó la escala MSFC (Multiple Sclerosis

FunctionalComposite)136,compuestaasuvezdetressubescalas.ElMSFCvaloratanto

lafuncióndelaextremidadsuperior(NineHolePegTest)ylamarcha(testdelos25

pies)comoaspectoscognitivos(PacedAuditorySerialAdditionTest,PASAT).En

la prácticahabitualestaescalatieneunusomásextendidocomomedidaclínica en

investigación.aspectoscognitivos(PacedAuditorySerialAdditionTest,PASAT).Enla

práctica habitual esta escala tiene un uso más extendido como medida clínica en

investigación.

Además de la EDSS y MSFC caben destacar que pueden utilizarse

diferentes escalas paramedir síntomas específicos de la enfermedad como la fatiga138,139,lacalidaddevida140,141oelestadofuncional142.


36

Tabla1.SíntomasysignoscrónicosmásfrecuentesdelaEM81,133

Síntomasosignos

Frecuencia(%)

Cognitivo/conductual

Alteracionescognitivas

Depresión-fatiga

70

25-40

Visual

Pérdidavisualyatrofiaóptica

Pérdidadefibrasnerviosasretinianas

65

80

Troncoycerebelo

Vértigo

Disartria

Ataxiadelamarchaytronco

Nistagmo

5-50

50

50-80

85

Médulaespinalytractoslargos

Pérdidasensitiva

Hiperreflexia

Debilidaddelasextremidadessuperiores

Espasticidad

90

90

90

50

Otras

Autonómicas

Alteracionesvesicales

Constipación

Alteracionessexuales

Fatiga

80

70

hombres75/mujeres50

>70

Introducción 2

37

Tabla2:EscaladediscapacidadexpandidadeKurtzke(EDSS)137

0,0 Examennormal.Puntúa0entodoslosSF

1,0 Sindiscapacidad(1enalgúnSF)

1,5 Sindiscapacidad(1enmásdeunSF)

2,0 Mínimadiscapacidad.Puntúa2enunSF

2,5 Mínimadiscapacidad.Puntúa2endosSF

3,0 Moderadadiscapacidad.Puntúa3enunSFo2en3tresSF

3,5

Deambulaconmoderadadiscapacidad.Puntúa3enunSFy2enunoodosSF;

opuntúa3endosSF;opuntúa2en5SF

4,0

Deambula sin descanso ni ayuda 500 metros a pesar de una incapacidad

importanteenunFS

4,5 Capazdecaminar300metrossinayudanidescanso



6,0 Requiereayudaunilateralparacaminar100metrossindescanso

6,5 Requiereayudabilateralconstanteparacaminar20metros.

7,0

Incapazdecaminarmásde5metrossinayuda,requieresilladeruedaspara

losdesplazamientos

7,5 Incapacidaddecaminarmásdeunospasos,puederequerirsillamotorizada

8,0

Restringidoacamaosilla,puedeusarlasmanosypuederealizarlamayoríade

tareasdeautocuidado

8,5 Restringidoalacama,mantienealgunasfuncionesdeautocuidado

9,0 Pacienteencamado,totalmentedependiente,puedecomunicarseycomer

9,5 Encamado,condificultadesparatragareincapazdecomunicarse

10 MuertedebidaaEM


38

2.1.5Diagnóstico

2.1.5.1Criteriosdiagnósticos

Hoyendía,desdeunpuntodevista conceptual,parapoderdiagnosticaruna

EMseutilizanlostérminodediseminaciónentiempoyespaciodelaslesiones

inflamatorias desmielinizantes. No existe un marcador totalmente específico de la

enfermedadqueporsísolonosfaciliteeldiagnóstico.Además,antesdeenfocarel

diagnóstico, sedebedeunamanera razonablehaberdescartadootrasexplicaciones

para la clínica del paciente.No obstante, durante los últimos años, el avance de los

estudios clínicos y principalmente de la RM, ha supuesto un cambio radical en la

mejoríadiagnóstica.

En 1983 se empezaron a utilizar los criterios de Poser143, en los que se

estructuraba el concepto de diseminación en el tiempo y espacio, usando

principalmentelaclínica,peroayudándosedelosPEsydelanálisisdelLCR.Enestos

criterios se utiliza, entre otros , el término EM clínicamente definida (EMCD)

cuandounpacientehapresentadounsegundoepisodiocompatibleconunbroteenel

contextodeunaEMRR.Lapublicacióndeestoscriterioscoincidióconeliniciodeluso

clínico de la RM. Encuantohubo literaturasuficienteparaestablecerunasbases

diagnósticasradiológicasdelaenfermedad144-147,unpaneldeexpertosestableciólos

llamados criterios de McDonald148 (año 2.000). En ellos la RM se convertía en la

exploración paraclínica principal, perdiendo peso los PEs (sólo los potenciales

evocados visuales (PEVs) se mantenían) y la determinación de las bandas

oligoclonales (BOC) en el LCR. Con dichos criterios se mejoró la sensibilidad y

especificidad diagnóstica y en algunos casos era posible hacer un diagnóstico de la

enfermedadenunpacienteconSCAenelqueseestablecíaunseguimientoradiológico,

antesdelsegundoepisodio.En2.005serealizóunaactualizacióndeloscriterios(ver

tabla 3)149 y más recientemente, en 2.011, se publicó la última modificación (ver

tabla 4)150, en la que se recogían diversas contribuciones , principalmente las

delgrupodeinvestigaciónMAGNIMS151-153.Así,comocriteriodediseminaciónen

espacioseutilizanloscriteriosradiológicosdedeSwanton151,154ycomodiseminación

Introducción 2

39

en tiempo se considera la presencia de lesiones asintomáticas captantes y no

captantes enunamismaRMo la aparicióndenuevas lesiones enunaRM realizada

traslabasal,independientementedecuandoserealice153.Conestosnuevoscriterios,

podemosallegaradiagnosticalaEMenalgunoscasosdeSCAconsuprimeraRM.

2.1.5.2Resonanciamagnética

LaRMes la técnicamássensibleen ladetecciónde lesionesdesmielinizantes

delSNC147.Suutilidaddiagnósticaesindudable,sobretodoenlasfasesinicialesdela

enfermedad,peroademástieneunautilidadenlamonitorizaciónclínicayterapéutica

y cada vez tenemos más información de su valor pronóstico 155-160. Si bien

teóricamenteesposiblediagnosticarunaEMtrasdosbrotesclínicossinayudadela

neuroimagen148, en nuestro medio parece poco recomendable no realizar una RM

cranealantelasospechadelaenfermedad161.Además,éstasedeberíacomplementar

conunestudiomedularenelcasodepacientesconsospechadeenfermedady

RM craneal normal162 o en aquellos casos en los que la RM craneal no sea

concluyente163.

LosestudiosconvencionalesdeRMdebenrealizarsepreferentementeenequiposde

alto campo (1,5 – 3 Teslas). En los estudios cerebrals son preferibles las imágenes

ponderadasendensidadprotónicayT2quelasmásconvencionalesspinecho164.Las

secuencias fast-FLAIRsepuedenusarde formacomplementariaa lasT2,ysonmuy

sensibles en la detección de lesiones en el cuerpo calloso y yuxtacorticales en los

planos sagital y transversal165. La resolución de los planos debe ser isotópica y el

grosor entre 3 y 5 cm. Por otra parte, la inyección de contraste paramagnético

(Gadolinio)encombinaciónconlassecuenciaspotenciadasenT1nospermite

detectarlesionesconactividadinflamatoria157.Dichorealcepuedeadoptardiferentes

formas(nodular,anillocompleto,anilloincompleto).


40

Tabla3.CriteriosdiagnósticosdeMcDonald(revisadosporPolman,2005)149

Brotes Lesionesen

exploración

Pruebasadicionalesnecesarias

2omás

2omás

Ninguna

2omás

1

Diseminaciónenelespacio:RM*

2omáslesionesenRMyLCRpositivo

Aparicióndeunnuevobroteenlocalización

diferente

1

2omás

Diseminaciónentiempo:RM**

Segundobroteclínico

1(monosint.)

1


2omáslesionesenRMyLCRpositivo



FormaPP

Unañodeprogresiónde laenfermedadydosde

lassiguientes:a)9omáslesionesconPEValterados

b)Almenosdoslesionesfocalesmedulares

enlaRM(T2)

c)LCRpositivo(BOC+/elevadoíndiceIgG)

*3-4criteriosdeBarkhof.**Lesiónactivadiferentealasintomática>3mesesdespués

delbroteolesiónnuevaenT2>1mestraselbrote.

Introducción 2

41

Tabla4.CriteriosdiagnósticosdeMcDonald(revisadosporPolman,2010)

Brotes Lesionesen

exploración

Pruebasadicionalesnecesarias

2omás

2omás

Ninguna

2omás

1



diferente

1

2omás



1(monosint.)

1



diferente



FormaPP

Unañodeprogresiónde laenfermedadydosde

lassiguientes:a)≥1lesiónenunalocalizacióncaracterística

b)Almenosdoslesionesfocalesmedulares

enlaRM(T2)

c)LCRpositivo(BOC+/elevadoíndiceIgG)

*≥1lesiónen2-4áreas(Swanton)**Presenciasimultáneadelesionesactivasyno

activasolesiónnuevaenT2>1encualquiermomento.


42

DuranteeldesarrollodelaRMcomoherramientadiagnósticaenlaEMsehan

establecidodiferentescriteriosparadefinirladiseminaciónenelespacio,quizálosde

Paty166 y Fazekas146(ver tabla 5) fueron los más utilizados inicialmente.

PosteriormenteBarkhofetal.144 expusieronunosnuevoscriteriosquedemostraron

unamayorsensibilidadyespecificidadquelosprevios145.Barkhofetal.establecióun

modelo de acumulación probabilística de 4 criterios: a) Una lesión captante de

gadolinioonuevelesioneshiperintensasenT2;b)unalesióninfratentorial;

c) una lesión yuxtacortical; d) tres lesiones periventriculares (ver figura 3). No

obstante, fue su conversión a criterios de características dicotómicas por parte de

Tintoréetal.145(usandocomopuntodecorteelcumplimientode3o4)loquefacilitó

su adopción por parte del panel de expertos que elaboró la primera edición de los

llamados criterios de McDonald148. A la hora de su redacción, se introdujo la

posibilidad de sustituir una lesión cerebral por una medular, dada su alta

especificidad167,168.LaotraopciónqueseestablecíaenloscriteriosdeMcDonaldpara

determinardiseminaciónenelespacioeralapresenciadedoslesionescaracterísticas

junto BOC en el LCR. Esta posibilidad presenta una mayor sensibilidad y una

especificidad menor que los criterios de Barkhof-Tintoré169. Algunos autores

adujeron que la adopción de estos criterios era conservadora (valoramás una alta

especificidadqueunaaltasensibilidad)170yqueteníanunvalorpronósticomásque

diagnóstico155.

En2006,Swantonetal.154publicaronunoscriteriosradiológicosmássimples.

El grupo europeo MAGNIMS comparó estos nuevos criterios con los de Barkhof-

Tintoré151, determinando que para demostrar diseminación en espacio sólo era

necesario demostrar la presencia de al menos una lesión en 2 de 4 áreas

características: periventricular, juxtacortical, infartentorial o medular. El panel de

expertosquerevisaronen2010loscriteriosdiagnósticosdelaenfermedadaceptaron

las conclusiones de dicho estudio. En cuanto a la diseminación en tiempo, el grupo

MAGNIMSdemostróquelapresenciaconcomitantedelesionesactivasynoactivasen

unaprimeraRMpresentabaunaaltaespecificidadenlaprediccióndedesarrollaruna

EMCDypodríaconsiderarsecomoseñaldediseminacióneneltiempo152,153.Portanto,

Introducción 2

43

Tabla5.CriteriosdeRMdeFazekasetal.146paraeldiagnósticodeEM

Figura 3. Representación de las localizaciones de los criterios de Barkhof-

Tintoré(cortesíadeldoctorAlexRovira)

PeriventricularesYuxtacorticalesInfratentorialesCaptantedegadolinio

≥ 3 lesiones hipertensas en sustancia blanca en T2, 2 de ellas con las siguientes

características

a) Tamaño>6mm

b) Localizacióncercanaalcuerpodelosventrículoslaterales,diámetromayor

perpendicularalventrículo

c) Localizacióninfratentorial


44

asumiendoestoscriterios, enalgunasocasionesesposiblediagnosticarunaEMtras

unepisodiocaracterísticoyconunaprimeraRM.

En los artículos del presente trabajo se utilizó una RM de 1,5 Teslas. No

obstante, en los últimos años la RM de 3,0 Teslas ha adquirido una amplia

implantación en la práctica clínica. Las diferencias entre ellas en el número de

lesiones captanteso volumen lesional son inconsistentes al comparar losdiferentes

estudios171-174.Lamayoríadelaslesionesquenoseveíancon1,5Teslasysícon3,0

eranmenoresde5mmoeranperiventriculares175,176.Enunestudioquecomparaba

imágenes obtenidas con ambos campos se observó que un 15% de los pacientes

cumplieronuncriteriodeSwantonyun27,5%uncriteriodeBarkhofmáscuandose

usabanlos3,0Teslas177.Noobstantehayquetenerencuentaquelosartefactosson

más comunes usando 3 Teslas (aunque principalmente en áreas que no afectan al

diagnósticodelaEM175,177).

Porotraparte,uncampodeestudiomuyimportanteeselusodelaRMdealto

campo (7Teslas),que todavíano formapartede lapráctica clínicahabitual178.Esta

técnicanospermitevernosólomáslesiones,sinomásinformacióndelamorfologíae

inclusodelapatologíadelasmisma(alahoradeevaluarlosdepósitosdehierro,por

ejemplo)179-182.Asímismoparecesermuyútilalahoradedetectarlesionescorticales.183,184Noobstante,quedapordilucidarsuposiblepapelenelestudiode losSCA,de

losdiferentesfenotiposdeEM,enlamonitorizacióndeltratamientooenelpronóstico

delaenfermedad178.

Noesobjetodelpresenteestudioel tratar las técnicasquepodríamos llamar

no convencionales de RM. A continuación se realiza una somera enumeración de

algunadeellas:

- Espectroscopiadeprotón:Esunatécnicaquenospermiteobtenerinformación

bioquímica de las lesiones que observamos en T2 y el tejido aparentemente

normal. Principalmente monitoriza tres metabolitos: el N-acetil-aspartato

(marcadordedañoaxonal),elmioinositol(relacionadoconlaastrogliosis)yel

glutamato (asociado a la neurotoxicidad). Podría utilizarse en casos

Introducción 2

45

seleccionados en los que se quiere realizar el diagnóstico diferencial de las

lesiones tumorales, aunque la evidencia no es clara185-187.. Una nueva

perspectiva se abre con el uso del alto campo para detectar sustancias

relacionadasconelestrésoxidativocomoelglutatión.Elaltocampotambién

permite usar núcleos diferentes al hidrógeno, como el sodio o el

fósforo178,188,189.

- Volumen cerebral: Los pacientes con EM desarrollan de forma progresiva

atrofia cerebral,muchas veces disociada del volumen de lesiones focales. La

cuantificacióndeestaatrofiasehautilizadoendiferentesestudiosyensayos

clínicoscomomedidadelapérdidadetejidocerebral190-193,yquecorrelaciona

longitudinalmente con el empeoramiento de la discapacidad194-196. Su

obtención es a través de secuencias ponderadas en T1mediante programas

informáticosquedelimitanelcontornodelparénquimaencefálicosustrayendo

elvolumenventricular.Esuncandidatoclaroparaconsiderarseunmarcador

subrogado de degeneración160,197,198., estando presente cada vez con más

frecuencia como variable a analizar en los estudios de eficacia de los

tratamientosinmunomoduladores199-202.Enesesentido,losestudiosdeatrofia

medular también podrían aportarnos información sobre la progresión de la

discapacidad.203.Además,recientementesehavistoquelaatrofiacerebralno

solamentesecorrelacionaconladiscapacidad,sinoquetambiénpodríaserun

marcadorderiesgodeconversiónaEMtrasunSCA204.Noobstante,apesarde

la mejoría en la reproducibilidad de la prueba, se debe ser cauteloso en su

interpretación(dadalaexistenciadefenómenoscomolapseudoatrofia)202.

- Transferencia de magnetización: Esta técnica nos permite medir de forma

indirecta el grado demielinización, tanto de las placas como de la sustancia

blanca de aspecto normal152,205 206.207 Esa posibilidad de medir el grado de

mielinizaciónexplicasupotencialusoparamedirelefectoneuroprotectorde

algunostratamientos208,peronosehapodidodemostrartodavíasuutilidaden

la clínica habitual209,210.. Recientemente algunos estudios parecen indicar la

utilidad de la transferencia de magnetización en el estudio de la médula y


46

podríatenerunvalorpronósticojuntoalosestudiosdedifusiónylasmedidas

deatrofia211.

- Secuenciasendifusión:Puedenutilizarsedemaneracomplementariaa laRM

convencional para el diagnóstico diferencial con procesos de naturaleza

vascular o infecciosa. También nos permitemedir la integridad de las fibras

axonales con parámetros como la difusibilidad media o la fracción de

anisotropía,quehanmostradobuenacorrelaciónconelgradodediscapacidad

y el deterioro cognitivo212,213. Además nos permite obtener mapas axonales

(tractografía) que en un futuro podrían ser de utilidad para comprender la

clínicadelaEMuorientarelenfoquerehabilitador214,215,216,217

- RM funcional: En la EM, laRM funcional nos permite estudiar cambios en el

patrón de activación cortical que probablemente reflejan una reorganización

tras la lesión tisular218-222, Aunque la mayoría de los estudios se ha ido

realizando en relación a determinadas tareas, en los últimos años han

aumentado los trabajosen losquesehananalizado laactividadenestadode

reposo223-225.Hademostradosuutilidadparacomprendermejor losaspectos

cognitivos220,221,226oinclusosíntomascomolafatiga227.Quizáenunfuturosea

de utilidad paramonitorizar aquellos tratamientos que pudieranmodular la

neuroplasticidad182,226,217

2.1.5.3MarcadoresbioquímicosdelaEM.AnálisisdelLCR.

Aunquesehanpostuladodiferentesmarcadoresde laenfermedadensangre,

LCRuotrassecreciones,elúnicoquedemaneraglobalsehautilizadoenlapráctica

clínicahasidoladeterminacióndeBOCodelíndicedeinmunoglobulinasG(IgG)enel

LCR.Noobstante,haremosunrepasodediferentesmarcadores(tabla6)228.

Introducción 2

47

Tabla6.Principalesbiomarcadoresensangre,orina,lágrimasysaliva228

Marcador Relación

Citocinasyreceptores:IL-6,IL-10,IL-17,IL-

12,TNF,osteopontina

Moléculasdemembrana:CD40,CD80,CD89,

IFNr,PD1/PDL1D

Subtiposcelulares:CD56bright,Tregs,CD19+,

CD138+

Adhesiónymigracióntransmembrana:

sVCAM,LFA-1,VLA-4,IP-10,IL-8,MMP,TIMP,

CCL-2,CCL-5,CXCR-1,CXCR-3,CXCL-8,CXCL-

13

Anomalías

inmunológicas

yactividadde

laenfermedad

Micro-ARN

Sangre

MicropartículasendotelialesasociadasaCD31

oCD51

Anti-MBP,MOG,24S-OHcol,ApoE Daño

neurológico

Proteínasespecíficas:MxA(interferón-β),

BDNF(AG,interferón-β),TRAIL,IFNAR

Respuestaal

Anticuerposneutralizantesanti-IFN,anti-AG,

antinatalizumab

tratamiento

Anticuerposantiacuaporina-4 Diagnóstico

TOB1 Pronóstico


48

Orina Cadenasligeraslibres Actividaddela

enfermedad

Lágrimas

Bandasoligoclonales

Diagnóstico

Saliva HLAsolubledeclaseII Respuestaal

tratamiento

AG: acetato de glatiramero; ApoE: apolipoproteina E; BDNF: factor neurotrófico

derivado del cerebro; HLA: antí- genos leucocitarios humanos; IFNAR: receptor del

interferónα/β;IFNr:reguladordeinterferón;IL:interleucina;IP:proteínainducidapor

el interferón γ; LFA: antígeno asociado a la función de los leucocitos; MBP: proteína

básica de la mielina; MMP: metaloproteinasa de la matriz extracelular; MOG:

glucoproteínaoligodendrocíticadelamielina;MxA:proteínaantiviral;PD:proteínade

muertecelularprogramada;PDL:ligandodemuerteprogramada;sVCAM:moléculade

adhesióncelularvascular;TIMP: inhibidortisulardemetaloproteinasa;TNF: factorde

necrosis tumoral; TOB1: factor de transcripción regulador de la proliferación

linfocitaria;TRAIL: ligandoinductordeapoptosisrelacionadoconel factordenecrosis

tumoral;Tregs:célulasTreguladoras;VLA:antígenodeactivacióntardío.

Biomarcadores en sangre: Durante las dos últimas décadas se han estudiado

principalmentecitoquinasyreceptoresqueintervienenenelprocesoinflamatorio,así

comomoléculasdeadhesiónymigracióntransmembrana.Noobstante,nose

recomiendasuusoclínicoenlaactualidad.Laexcepciónseríaladeterminacióndelos

Ac antiacuaporina-4, útiles en el diagnóstico diferencial de la neuromielitis óptica

(NMO)229,230. También los Ac anti-MOG podrían adquirir un papel diagnóstico,

Introducción 2

49

principalmente en aquellos pacientes con una afectación en el espectro de la NMO

seronegativos para Ac antiacuaporina-4231,232 y en la encefalitis aguda diseminada

(EAD)enedadpediátrica233-235.

BiomarcadoresdeLCR:ElLCRdelospacientesconEMtieneunaspectonormal

(incoloro, transparente, con presión normal). Hasta en el 60% de los pacientes el

número de células es normal, siendo la mayoría linfocitos T y las proteínas son

normalesoligeramenteelevadas81.

Un hallazgo característico el la elevación de las inmunoglobulinas(Ig)con

respectoalrestodelasdemásproteínas.ElíndicedeIgGhasidoelmásutilizadoenel

diagnósticodeEM(seconsideranormalpordebajode0,66).

ÍndiceIgG=[IgGLCR/albúminaLCR]/[IgGsuero/albúminasuero]

Ligado al índice IgG nos encontramos la presencia de bandas aisladas en la

regióncatódicadelosanálisiselectroforéticosdelLCR,denominadasBOCdeIgG.Fue

el primer biomarcador descrito en la EM236,237. Aunque no son específicas de la

enfermedad, han contribuido al diagnóstico y la demostración del carácter

inflamatorio de la misma. Inicialmente hubo divergencias en la metodología de

obtencióndelasBOC,porloquefuenecesariollegaraunconsenso238.Así,latécnica

más sensible es el electroisoenfoque y deberían ser detectadas usando antisuero

específico.Además,paraconfirmarlasíntesisintratecaldeIgG,hayqueanalizartanto

elLCRcomoelsuero.Noobstante,ladeterminacióndeBOCdeIgGhaidoperdiendo

pesoenloscriteriosdiagnósticosdelaEM.Así,enlaúltimarevisióndeloscriteriosde

McDonald 150 sólo la podemos encontrar en el panel diagnóstico de las formas PP,

aunqueenelartículodóndesepresentarondichoscriteriosseproponecontinuarcon

estudiosqueayudenaestablecersupapel.Enestesentido,unrecienteestudioparece

confirmarquedeterminadosmarcadores genéticos se relacionan con la presencia o

nodeBOCenpacientesconEM239yunmetaanálisde71estudiospublicadoen2013


50

muestra que un 87,7% de las EM presentan BOC en el LCR, correlacionandose de

manerarobustaconlaconversióndelosSCAenEM(oddsratiocercanaa10)240.Dicho

estudiotambiénconfirmabalayaenunciadarelaciónentrelapresenciadelasBOCyla

latitud.

También se ha propuesto a las BOC de IgM como marcador de pronóstico

desfavorable de la enfermedad. Las BOC de IgM se encuentran en el 40% de los

pacientes.SehandescritoquesupresenciaestaríaasociadaalaconversiónaEMCDy

amayordiscapacidada corto y largoplazo241,242.A su vez el índice IgM también se

correlacionaríaconlacargalesionalylaatrofiaenlaRM243.Unanálisismásespecífico

deestetipodebandasmostróqueenmásdeun80%deloscasoslasbandasdeIgM

reconocíanlafosfatidilcolinacomoúnicoantígenoyqueenestospacienteselriesgo

deconversiónaEMCDydiscapacidaderamayor241,244.

La presencia de neurofilamentos (NfL) en el LCR ha llamado la atención de

formamás reciente. Los NfL forman parte del citoesqueleto neuronal y tienen una

función de soporte y conducción axonal. Podemos clasificarlos en NfL de cadena

pesada,cadenaintermediaycadenaligera.Tantolosdecadenapesadacomoligerase

hanrelacionadoconmayorriesgodediscapacidad245-247.Pareceserque lascadenas

ligeras reflejaríanmejor el daño axonal agudo (se relaciona con la actividad) y las

pesadas la progresión de la discapacidad248.. En la mayoría de los estudios la

determinacióndecadenasligerasmuestramayorsensibilidad,porloqueeslaprueba

máscomercializadayquemásgruposutilizaensusestudios249,250.

2.1.5.4Lospotencialesevocados

Los potenciales evocados (PEs) son exploraciones neurofisiológicas que

evalúan la funcióndel sistema sensorial acústico, visual, somatosensorial y sus vías

pormedioderespuestasprovocadasfrenteaunestímuloconocidoynormalizado.Los

másutilizados,enfuncióndelestímuloempleado,sonlosvisuales(PEVs),auditivosde

tronco(PEATs),somatosensitivos(PESs)ymotores(PEM).Paraconseguirdistinguir

Introducción 2

51

las respuestas evocadas esnecesariohacer el promediodemultitudde ensayosdel

estímulo. Así, los PE consisten en una serie de ondas con componentes positivos y

negativos con una morfología, amplitud y latencia que pueden verse alteradas por

diferentes fenómenos fisiopatológicos81. Ninguna anomalía en los PE es

patognomónicade laEM,siendo ladesmielinizaciónelsustrato fundamentalque las

justifica.Éstapuedeprovocarunbloqueodelaconducciónounenlentecimientodela

velocidaddeconducciónconunperiodorefractarioprolongadosiladesmielinización

es parcial. Como resultado podemos ver PE con latencias prolongadas, (es lo más

frecuente),anomalíasmorfológicas,desaparicióndeondasoreduccióndelaamplitud

de lasmismas (cuandohaypérdida axonal). El porcentajedePEalterados aumenta

conlaprogresióndelaenfermedad251,252.

ElusodelosPEseneldiagnósticodelaEMhaidodisminuyendoalavezquese

hanafianzadooscriteriosradiológicosdelaenfermedad.Así, éstosaparecíanenlos

criterios de Poser143, pero sólo los PEV aparecían explícitamente en los primeros

criteriosdeMcDonaldparaeldiagnósticodelasformasPP148.Enlaúltimarevisiónde

losmismosyanosehacemenciónexplícitadeellos150.

PEVs: Pueden ser evocados por estímulos luminosos (flash) o por un

dispositivo en damero reversible (pattern), siendo esta última lamas sensible para

detectarlesionesdesmielinizantes253.Losregistrosserealizananiveloccipital,conal

menos100estímulos separadosy elpromedioesunaondapositiva en tornoa los

100ms, llamadaP100. El hallazgomás frecuente en la EMes la prolongaciónde la

latencia,conconservacióndelamorfologíaylaamplitud,aunqueéstaspodríanverse

alteradasenocasiones.LosPEVsoneldobledesensiblesquelaRMconvencionalen

detectar lesiones desmielinizantes en la vía óptica252,254. No obstante, durante los

últimosaños sehandesarrolladootras técnicasparadetectar lesiones enelnervio

óptico,principalmente la tomografíadecoherenciaóptica (TCO)255 .Enestesentido

sonnecesariosestudiosqueestablezcanlautilidaddeambastécnicasysucorrelación.

Parece ser los PEVs serían más sensibles que la TCO en aquellos pacientes sin

antecedentesdeneuritisóptica (NO),mientrasqueambastécnicas tendríansimilar

sensibilidadenpacientesconclínicadeafectaciónóptica256.Unaalternativaalregistro


52

clásicodelosPEVssonlosPEVsmultifocales(PEVmf),quepermitenunestudiodela

víaópticamásglobalydetectanmejoreldañoaxonal257,258,Algunosestudiosparecen

indicarqueestatécnicatambiénpoddríasermássensiblequelaTCOenladetección

dealteracionesdelavíaóptica259.

Porotraparte,diferentesregistrosdePEVspuedenserútilespararecabarmás

informaciónsobrelaEM.Así,elregistrodelaondaP300(esdecirunaondadelarga

latenciaqueseregistraapartirdelos300ms)secorrelacionaríaconlosresultadosen

laexploracióncognitiva260,261.262

PEATs: Se obtienen tras registrar en el cuero cabelludo la respuesta de un

chasquido sonoro. Aparecendemanera sucesiva 5 ondas: a) Parte distal del nervio

auditivo, b) parte proximal del nervio coclear, c) unión bulbo-protuberencial

d)protuberanciamedia, y e) protuberancia alta. Las latencias ymorfología de estas

ondasvaríanpocoensujetossanos.LaanomalíamásfrecuenteenlaEMeselaumento

del tiempo de conducción I-V, pero también la alteración de las ondas IV y V; en

cambio, la abolición de las primeras ondas no es característica. De los síntomas y

signosde laenfermedad,elquemássecorrelacionaes laoftalmoplejia internuclear,

aunque,dadoque sóloexploraun tramode lavía acústicaenel tronco cerebral, su

sensibilidadesmásbajaque lade losotrosPEs251,252.Pordichomotivo,durante los

últimosañosseha intentadoestudiarneurofisiológicamente laafectacióndeltronco

cerebral en la EM con PEs de tronco diferentes, como los PEs vestibulares

miogénicos263,264, que parecen ser más sensibles que los PEATs en la detección de

afectacióntroncular,deunaformacomparablealaRM265.

PESs: Para obtenerlos se utiliza la estimulación eléctrica transcutánea

mediante impulsos de breve duración. Esta modalidad activa las fibras gruesas

mielinizadas que forman la vía propioceptiva a través de los cordones posteriores

hasta la cortezaprimariaparietal, pasandoporel lemniscomedial y las radiaciones

tálamo-corticales. El estímulo puede realizarse a nivel de extremidades superiores

(generalmenteenelnerviomediano)oinferiores(nerviotibialoperoneal).Lasondas

que se recogen tras el estímulo tibial son la N7 (respuesta periférica en el hueco

Introducción 2

53

poplíteo), N22 (respuesta espinal a nivel del primer segmento lumbar), P30

(respuestas cérvico-bulbares y del tronco cerebral) y P39 (respuesta cortical). El

hallazgopatológicomásfrecuenteenlaEMeselretrasoolaabolicióndelarespuesta

cortical tras la estimulación del nervio tibial. Aunque cada laboratorio tiene sus

propios valores de referencia, las latencias se consideran patológicas en torno a ±2

desviacionesestándar.Algunosautoreshanencontradounasensibilidadmásaltaen

lospotencialesmedidoseneltibialcomparadosconelmedianoenformasdeEMRR266.

Recientemente se han realizado estudios de PESs del nervio vago mediante

estimulacióndelaramaauriculardelvago267.

PEMs: Para la evaluación de las vías corticoespìnales se emplean estímulos

generados por estimulación magnética transcraneal, capaz de crear un campo

magnético focal de 1-2 teslas durante 100 μs, que a su vez generan una corriente

eléctricasiguiendoelprincipiodeFaraday.Dichacorrienteescapazdeprovocaruna

despolarización neuronal y provocar un PEM en localizaciones específicas.

Habitualmente recogemos la señal a nivel de abductor del pulgar o del primer

interóseodorsaldelamanooaniveldetibialanterioroelextensorcortocomúnde

los dedos del pie. Además, podemos calcular el tiempo de conducción global y el

tiempodeconduccióncentral (restandoa la latenciaglobal la latenciaobtenida tras

un estímulo espinal). En la EMobtenemos con frecuencia un tiempode conducción

central prolongado y, en menos ocasiones, una ausencia de potencial268. Aunque

tradicionalmentehansidopocoutilizadoeneldiagnóstico,podríatenerunautilidad

en laevaluacióndelpronósticoutilizandodiferentesparámetrosdeestimulación269.

En este sentido, la utilización de pulsos pareados para medir la inhibición y la

facilitaciónintracortical,laestimulaciónbihemisféricaoelestudiodelosefectosdela

estimulaciónmágnéticatranscranealrepetitivasontécnicasqueenlospróximosaños

quizánosayudenaincrementarelconocimientofisiopatológicodelaenfermedad270.


54

2.1.6Tratamiento

NoesobjetivodelapresentetrabajoprofundizarsobreeltratamientodelaEM,

capítuloquenosllevaríaaextendernosdeunamanerainapropiadadadosloscambios

sustancialesacaecidoslosúltimosaños.

Podemos considerar tres aspectos en elmanejo de la EM: el tratamiento del

brote, los tratamientos modificadores del curso de la enfermedad y el tratamiento

sintomáticoyrehabilitador.

2.1.6.1Tratamientodelbrote

Habitualmente se utilizan altas dosis de corticoides (metil-prednisolona)para

intentar reducir la duración e intensidad del brote 271. No obstante, no hay un

consensonisuficientesestudiosparaconcluircualesladosismáseficaz,laduración

delamismaoelmomentomásidóneoparainiciareltratamiento.Unaopciónenlos

casos más agresivos es la plasmaférisis272,273, aunque los resultados publicados

presentandiseñosdiferentesysondifícilesdecomparar.Generalmenteesunaopción

aconsiderarelprimermes trasel iniciode lossíntomasunavezquenosehavisto

respuestaaloscorticoides.

2.1.6.2Tratamientosmodificadoresdelcursodelaenfermedad

En los estudios realizados en los años 80 y 90 con los inmunomoduladores

convencionales como ciclosporina y ciclofosfamida, los resultados fueron negativos.

Probablementeinfluyóqueendichosestudiosseseleccionasencohortesdepacientes

conuncursomásbienprogresivodelaenfermedadenlosqueelsustratoinflamatorio

no juegaunpapel fundamental. También seutilizó en esa época la azatriopina, que

aunque probablemente es eficaz (no se realizaron diseños adecuados para

demostrarla),presentariesgosdetoxicidad274,275.

Losprimerosfármacosenseraprobadosparaeltratamientodelaenfermedad

fueronlosinterferonesβ(IFNβ)yelacetatodeglatirámero(AG),deeficaciasimilare

Introducción 2

55

inyectables.;posteriormentese introdujounmedicamentoyautilizadoenoncología,

la mitoxantrona (MTX). Recientemente ha aparecido una nueva generación de

fármacosdesarrolladosapartirdelamejoríadelosconocimientosfisiopatológicosde

la enfermedad:natalizumab (NTZAb)ydiferentes fármacosdeposologíaoral, como

fingolimod,teriflunomidaodimetilfumarato.Esteaumentodelarsenalterapéuticoha

incrementado la complejidad del manejo de la EM, no sólo por disponer de más

opciones farmacológicas, sinoporcuestionesdeseguridad,decosteeconómicoyde

dificultadalahoradeindividualizareltratamiento.Sepasaráaresumirsóloaquellas

medicacionesyaaprobadasparasuusoenEM,sinconsiderartodosaquellosfármacos

queestánenfasesavanzadasdeestudioparasupróximaaprobación.

IFN β: Los IFN son un grupo de más de 20 glicoproteinas producidas por

diferentes células del organismo tras su interacción con infecciones víricas o

diferentes antígenos. Los de tipo I son los más importantes en la inducción de

resistenciacelulara la infecciónvíricayéstefueelorigendesuexperimentaciónen

EM,dada lahipótesisvíricade laetiopatogeniade laenfermedad.Sumecanismode

accióntodavíahoyesbastantedesconocido81.

El primer IFNquedemostró su eficacia fue el IFNβ-1b, obtenidodemanera

recombinante en Escherichia coli. Su administración es subcutánea a días alternos.

PosteriormenteseaprobaronelIFNβ-1aintramuscular(unadosisa lasemana)yel

IFNβ-1asubcutáneo(tresdosissemanalesporvíasubcutánea).Losestudiospivotales

que conllevaron su aprobación incluían un nomuy alto número de pacientes y 2-3

añosdeseguimiento276-279.Endichosestudioslareduccióndebrotesenelgrupoque

recibía terapia efectiva con respecto al placebo rondaba el 30%. En general son

fármacosbientolerados,siendolasreaccionescutáneasylossíntomaspseudogripales

losefectosadversosmásfrecuentes.Másdifícilesevaluarelefectoalargoplazo,dado

los sesgos que se producen en los estudios de seguimiento280y que ha planteado

ciertosdebatessobresurelaciónentrecosteyefectividad281-283.

ElIFNβseaprobótambiénparasuusoenformasSPtrasunestudioenelque

demostrósuutilidadpara reducir ladiscapacidad.Este resultadono fue refrendado


56

porposterioresestudios,porloquetienesentidorestringirsuusoenformasSPcon

brotes284-286.

AG:Esuncompuestodecuatroaminoácidosqueinicialmenteseprobóenlos

modelosdeEAEporquesecreíaquecompetíaconlaMBPporloslugaresdeuniónal

HLAII,peroprobablementeelefectoesmásperiférico,modulandoloslinfocitosTy

transformandolascélulasTh1enTh2,conunperfilantinflamatorio.

EnlosestudiosclaseIsevioquereducíalatasadebrotesconrespectoalgrupo

placeboyelnúmerodenuevas lesionesen laRM287.Suadministraciónhasta fechas

recientes era diaria, por vía subcutánea (20mg/día), y su tolerancia es en general

buena. El efecto secundariomás frecuente es la reacción a nivel local y sólo en un

número pequeño de pacientes aparece una reacción más molesta consistente en

palpitaciones, dolor torácico y disnea. Los estudios comparativos con los IFNs no

demostraronunasuperioridaddeestosconrespectoaAG288,289,perocomopasacon

éstos,noquedaclaroelbeneficioamáslargoplazo290.

Recientementeha sidoaprobadaporpartede losorganismos reguladores su

administración a altas dosis (40 mg) tres veces por semana, tras demostrarse su

eficaciayseguridadenelestudioGALA291,292.

Mitoxantrona: Es una antaciclina utilizada en el tratamiento de diferentes

neoplasiasyqueescapazdeinhibirlasíntesistantodeADNcomoARN.Losestudios

que llevaron a su aprobación mostraron una disminución de los brotes, de la

discapacidad y de la carga lesional en la RM incluso en formas SP o PR293-295. No

obstante, es un tratamiento con importantes limitaciones, dada la toxicidad

acumulativa cardiaca o el riesgo de leucemia296,297, siendo el máximo de dosis a

administrar140mg/m2ennomásdetresaños.Durante losúltimosañossuusoha

quedadorelegadoalaparecernuevasopcionesterapéuticassindichaslimitacionesy

riesgos.

NTZAb:EsunAcmonoclonal contra la integrinaα4β1en la superficiede los

linfocitos, necesaria para su paso al SNC298. Se administra por vía endovenosa cada

Introducción 2

57

cuatrossemanasyen losestudiosfaseIIIdemostróunaeficaciasobreplaceboenla

reduccióndebrotesyactividadinflamatoriamedidaporRMmuchomayorquelaque

sehabíavisto conotros tratamientos inmunomoduladores (aunquenohayestudios

comparativos publicados entre NTZAb y otros fármacos) 299,300. La tolerancia al

fármaco suele ser buena y los estudios mostraron mejoría en la puntuaciones de

calidaddevidayenparámetroscomodiscapacidadyatrofiacerebral.Noobstante,ya

enelensayopivotalSENTINELaparecierondoscasosdeleucoencefalopatíamultifocal

progresiva (LMP) 301,302. La LMP es una enfermedad provocada por el virus JC, un

virusconreservoriohumanoquepermanecelatenteenpersonasinmunocompetentes,

yqueespotencialmentemortalocausadesecuelasneurológicasimportantes.Trasel

seguimiento posterior de los pacientes tratados, se considera que el riesgo global

paradesarrollarunaLMPesde1/1000y,aunqueenelmomentoactualnoesposible

predecirel riesgo individual, siquesehaavanzadoenmejorar laestratificacióndel

mismo. Para ello se analiza la presenciadeAc contra el virus JC (si la serología es

negativa, el riesgo esprácticamente inexistente) ydatos clínicos comoel tiempode

tratamiento o los antecedentes de toma de inmunosupresores303,304. Más

recientemente,sehaestablecidounaposiblerelaciónentreuníndiceelevadodeAc-

JCV(>1,5)yunmayorriesgodedesarrollarLMPenpacientesconmásde2añosde

tratamiento y sin antecedentes de tomar inmunosupresores, por lo que

probablementesepuedanestablecernuevascategoríasenlagraduacióndelalgoritmo

dedecisión terapéutica305,306. PodemosconcluirqueconNTZAbseha reactivadoel

debate del equilibrio entre riesgo y beneficio a la hora de tratar una enfermedad

crónicacomolaEM

Alemtuzumab: Es un Ac monoclonal humanizado anti-CD52 (presente en la

superficie de los linfocitos), cuyo uso para la esclerosis múltiple ha sido aprobado

tanto por la EMA como por la FDA en fechas recientes. Es capaz de producir una

deplecióninicialtantodelascélulasTcomoBquefinalmenteconllevaauncambiodel

balance del sistema inmune tras la repoblación linfocitaria307,308. La eficacia y

seguridaddealemtuzumabfueevaluadapordosensayosfase3,elCARE-MSIyII,en

los que se le comparaba con IFN β 1-a sc 44 µg309,310, demostrando una eficacia


58

superioraéste.

La vía de administración es endovenosa durante 5 días consecutivos,

repitiéndosealaño3díasmás.Comotodoslosfármacosqueinducenacambiosenla

inmunidad se requiere un especial adiestramiento en el manejo del fármaco y la

selecciónde lospacientes,más teniendoen cuenta lospotencialesefectosadversos,

como infecciones o alteraciones inmunes, principalmente afectando el tiroides.

Aunque lamayoríade losefectosseverosdescritosen losensayosno fuerongraves

(sóloseconsideraronasíun1%), laaparicióndealgunoscasosdetrombocitopenia

inmunenosindicaquedebemossercuidadososenelseguimientodelospacientesa

losqueselesadministraelfármaco.

Fingolimod: El primer fármaco oral aprobadopara su uso enEMmodula los

receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) 311-313. Estos receptores se encuentran en

diversostejidos,incluidoslinfocitosycélulashematopoyéticasoelSNC.Noseconoce

demaneracompletacomoactúafingolimod,aunquelainternalizacióndeloslinfocitos

en los órganos linfoides reduciendo las células T dememoria circulantes parece el

mecanismoprincipal314,315.Dada laexistenciadereceptoresenelSNCsepiensaque

podríatenerunefectoneuroprotector,aunqueesteaspectoquedaporserfinalmente

demostrado313,314.

Se realizaron dos estudios fase 3: FREEDOMS (comparado con placebo)316 y

TRANSFORMS(comparadocon IFNβ-1a)317quedemostraronsueficacia tantoen la

reducción de brotes, alrededor del 60%, como en la reducción de la actividad

radiológica, mayor que la observada con los IFNs. El fármaco en general es bien

tolerado,aunquesehanidentificadoalgunosriesgos(diseminacióndelvirusherpes–

zóster,edemamacular,alteracionesdel ritmocardiaco)ysenecesitandatosa largo

plazo para identificar otros riesgos potenciales, como hipertensión arterial o el

desarrollodeneoplasias318,319.

Teriflunomida:Esunmetabolitoactivodelaleflunomida,utilizadaparaotras

enfermedades con sustrato autoinmune, como la artritis reumatoide320. Reduce la

Introducción 2

59

síntesis de pirimidina a nivel mitocondrial, actuando sobre la proliferación de los

linfocitosT.Enelestudiofase3quecomparabasueficaciaconrespectoaplacebo,se

vio que tanto 7mg como 14mg por vía oral reducían en pocomás de un 30% el

númerodebrotes321.Estosestudioshanservidoparaqueenfechasrecientes,tantola

FDAyalaEuropeanMedicinesAgencyhayanaprobadosuusoclínico..

Dimetil fumarato (BG-12): el dimetil fumarato y su metabolito monometil

fumaratoinducenlaactivacióndelfactorE2nuclear,conunefectoprotectorsobreel

estrésoxidativoyeldañodelamielina.Asuvez,parecetenerotrosefectoscuyopeso

real queda por dilucidar320,322,323. Dos ensayos fase 3 demostraron la eficacia del

fármaco:DEFINE(comparadosytrestomasaldíaconplacebo)324yCONFIRM(enel

queseañadióungrupoconAG)325.Engeneralelfármacofuebientoleradoylasdos

dosificacionesdelfármacomostraronunamayorreduccióndelatasadebrotesyde

actividadmedidaporRMcomparadoconplacebo.TantolaFDAcomolaEMAyahan

aprobadoelusodelmedicamentoenlaprácticaclínica.

2.1.6.3Tratamientosintomáticoyrehabilitador

Teniendoencuenta lacronicidadde laenfermedad,sehace indispensableun

buenmanejodelossíntomasdelospacientesconEM,yaquesonestoslosqueengran

parte acaban conformando su calidad de vida. Dada la heterogeneidad de la

enfermedad es difícil abarcar todos ellos en este apartado. Salvo en el caso más

recientedelafampridina,habitualmentesehanseguidopautasdetratamientousadas

enpacientesconotrasenfermedades,perosíntomasanálogos.

Marcha: Recientemente se demostró que fampridina, un bloqueante de los

canalesdepotasioconcapacidaddeprolongar la repolarización,eraútil enalgunos

pacientesconEMparamejorarlacalidaddelamarcha.Serealizarondosensayosfase

3parademostrarlo326,327,utilizandocomovariableprincipallamarchacronometrada

de25pies.Enprincipioel fármacosueleserbien tolerado,aunquese requieremás

informaciónalargoplazosobredesuseguridad.


60

Fatiga:Esunodelossíntomasmásfrecuentesdelaenfermedadyquepersiste

durantelaevolucióndelamisma328.Aunquesehanintentadovariasestrategiaspara

sumanejo, los resultados han sidomás bienmoderados, probablemente porque no

tenemos clara la etiopatogenia de este síntoma. Quizá la amantadina ha sido el

fármacoquemejoresresultadoshamostradoalahorademejorarlafatiga329,aunque

laevidenciaesdébil.Otros fármacosquepotencialmentepodríanserútiles,comoel

modafinilio, no han demostrado su eficacia en ensayos controlados330,331. También

existe una evidencia baja con las terapias rehabilitadoras de conservación de la

energía332,333.

Espasticidad:ElmanejodelaespasticidadenlaEMsiguelospasosdelmanejo

delaespasticidadenotraspatologías,confármacoscomoelbaclofenooral,tizanidina

el baclofeno intratecal, gabapentina, o toxina botulínica, aunque no hay suficientes

estudiosqueavalensueficaciaespecíficaenlaenfermedad334,335.Recientementeseha

introducido el uso del cannabis como una opción terapéutica alternativa. De todos

elloseselnabiximolsenformadeaerosollaquehademostradomayoreficacia336-338.

Ataxia y temblor: Hay poca evidencia en el tratamiento de estos síntomas,

frecuentesymuchasvecesinvalidantes339.Diferentesmedicacionescomopropanolol,

levetiracetam, clonazepam, ondansetron, cannabis o isoniazida han sido utilizadas,

pero es difícil sacar conclusiones sobre su eficacia a partir de los estudios

publicados340-343. En algunos casos se ha planteado el uso de la talamotomía

estereotácticaolaestimulacióncerebralprofunda344,345.

Dolor neuropático: Al igual que en la espasticidad, se ha tratado el dolor

neuropático de forma similar al de otras entidades, utilizándose principalmente

fármacosanticomicialesyantidepresivos,aunquelosestudiosrealizadostienenpoco

peso339,346

Déficitcognitivo:Ningúnfármaco(incluidoslosinhibidoresdelacolinesterasa

o lamemantina)hademostrado su eficacia en el tratamiento cognitivode laEM347.

Sólo la rehabilitación cognitiva presenta algún estudio con resultados positivos,

aunquesiguehabiendounaevidenciainsuficiente348

Introducción 2

61

Disfunción esfinteriana y sexual: La disfunción esfinteriana, sobretodo la

vesical,esunsíntomafrecuentedelaEM,quemermalacalidaddevidadelpaciente.

El enfoque de sumanejo debe sermultidiciplinar ymuchas veces es necesaria una

evaluación urológica del paciente. En casos de afectación leve, suelen utilizarse

fármacos anticolinérgicos ya usados en otras causas de disfunción vesical

neurológica349. También es importante el manejo no farmacológico; así, aunque no

haymuchos estudios centrados demanera específica en la EM, se recomiendan los

cateterismosintermitentescomoencualquiercausadevejiganeurógenaconvolumen

residualalto, siemprequeeldéficit cognitivooelmotorenbrazos lopermita350.La

rehabilitacióndelsuelopélvicotambiénpuedeserunaherramientaútil,aunquecon

lostrabajospublicadosnopuedehablarsedeclaraevidencia.351,352.

Porotraparte,sildenafiloyotrosfármacosinhibidoresdela5-fosfodiesterasa

han demostrado su eficacia en el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes

jóvenesycondiscapacidadleveymoderada353.

Tratamiento rehabilitador multidisciplinar: Es difícil evaluar la eficacia del

tratamientorehabilitadormultidisciplinar,dadalaheterogeneidaddelosestudios,las

dificultades inherentespara laaleatorizacióny lasdiferenciasen lamediciónde los

resultados.Comoesprevisible,enlamayoríadelosestudiosseobservanmejoríasen

las escalas funcionales, pero no en la escala EDSS. Los resultados en las escalas de

calidaddevida,sinembargo,sondispares354-356.


62

2.2.ELSÍNDROMECLÍNICAMENTEAISLADO

Comoseha indicadoanteriormente,másdeun80%de lospacientesconEM

inician su enfermedad, al menos clínicamente, con un brote357,358. A este primer

episodioseleconocecomoSCA.Losavanceseneldiagnósticodelaenfermedadyen

sutratamientodesdelasfasesprecocesdelamismahanhechoaumentarelinterésen

losSCA358-360

2.2.1Definición

El término SCA es un término consensuado para describir la aparición de

síntomasneurológicos sugestivosde constituirunprimerepisodiodeunaEMRR361.

Con tal de descartar de manera inicial otras causas de esos mismos síntomas, se

considera que el episodio debe durar almenos 24 horas, no debe coincidir con un

proceso infeccioso ni en un contexto de encefalopatía361. Como su propio nombre

indica sonmonofásicos y habitualmente suelen ser una (NO), unamielitis parcial o

unaclínicadetroncocerebralocerebelo.Másraraeslapresentaciónhemisféricayla

multifocalopolirregional, cuyanaturaleza,definiciónycaracterísticassonobjetode

discusión de uno de los artículos que forman parte del presente trabajo362,363. En

algunos casos, como también se comentará, es difícil definir la localización de los

síntomas,porloquehablaremosdeSCAindeterminados.Porconsenso,lossíntomas

paroxísticos que se extienden durante más 24 horas se consideran brote150. En la

tabla7seresumenlosSCAmásfrecuentesyloshallazgosclínicosmáshabitualesde

losmismos358.

Como se ha comentado al repasar la epidemiología de la EMRR, los SCA son

másdeldobledefrecuentesenmujeresquehombresylamediadeedades30años119.

Enlaedadpediátricalapresentaciónessimilar,aunquesonmásfrecuenteslaformas

multifocales,loquecreaproblemasdediagnósticodiferencialconlaEAD364.

Introducción 2

63

Tabla7.SCAysuspresentaciónclínica(típicayatípica)358

NervioÓptico

Presentacióntípica

• NOenunojo

• Levedoloralamovilidaddelojo

• Pérdidadeagudezavisualydelavisióndeloscolores

• Discoópticodeaspectonormaloconelbordelevementeborroso

• Lamejoríaseiniciadentrodelastresprimerassemanas

• Defectopupilaraferente

Presentaciónatípica

• NOenambosojosalmismotiempo

• Dolorsevero

• Faltadepercepcióndelaluz

• Hemorragiasyexudadosenelfondodeojo

• Importantepérdidadevisión

• Vitritisyneuroretinitis

• Fotofobia

Troncocerebralycerebelo


• Oftalmoplejiainternuclearbilateral

• Ataxiaynistagmoalamiradalateral

• Parálisisdelsextoparcranealenpacientemenorde40años

• Fenómenosparoxísticos

• Signosmultifocalesafectandoavariosparescranealesovíaslargas


64


• Oftalmoplejiaexternacompleta

• Signoscaracterísticosdeafectaciónenterritoriovascular

• Neuralgiadeltrigéminoaislada

• Neuropatíasensorialprogresivadeltrigémino

• Alteracionesdelmovimiento

• Sintomatologíaocularobulbarfluctuante

Médulaespinal


• Mielitistransversaincompleta

• SíndromedeLhermitte

• Afectaciónesfinteriana

• Debilidadasimétricaenextremidades

• Manoconsíntomasdedesaferentización

• Progresiónhastaelpuntodemáximaafectaciónentre4horasy21días


• Mielitistransversacompleta

• SíndromedeBrown-Séquardcompleto

• Síndromedelacoladecaballo

• Afectaciónenterritoriodelaarteriaespinalanterior

• Dolorlocalizadoenunterritorioradicular

• Paraparesiaespáticaprogresivasimétricaoataxiasensorialprogresiva

• Similarnivelentodaslasmodalidadessensoriales

• Arreflexia

Introducción 2

65

Hemisferiocerebral


• Hemiparesia

• Hemihipoestesia


• Encefalopatía

• Epilepsia

• Cegueracortical

Probablemente las NO son los SCA más estudiados y según algunos

artículostendríanunriesgomenordeconversiónaEM.Noobstante,diversos

autoreshandemostradoquesicoincidiendoconelepisodiolaRMmuestraya

lesiones características de EM, las diferencias en el riesgo de conversión

desaparecen365,366.Enresumen,podemosdecirqueconunaRMpatológicano

haydiferenciaenlaconversióndelosdiferentestiposdeSCA367.

2.2FactoresambientalesygenéticosdeconversiónenEMCD

Lamayoríadefactoresdeconversiónestudiadossonlosmismosquese

hanestudiadoenrelaciónconelriesgodepadecerunaEM.Así,laapariciónde

una repuesta inmunológica IgG anti-VEB específica se ha relacionado con un

mayor riesgo de conversión en EMCD, de aparición de nuevas lesiones y de

discapacidad368,369.

Diferentes estudios también han relacionado de manera inversa los

nivelesdevitaminaDyelriesgodedesarrollarunaEMtrasunSCA23,370-372:No

obstante, en un estudio reciente se ha observado que esta relación pierde

fuerzaenunanálisismultivariableenelqueseincluíanotrosfactoresclínicos,

analíticos y radiológicos373. Por otra parte, en un estudio de 3 años de

seguimiento había diferencias de conversión (tanto en porcentaje como en

rapidez)delosSCAentrefumadoresynofumadores31.


66

En cuanto a los factores genéticos, haypocos estudios específicos en SCA, ya

quecasitodoslosestudiossehanenfocadoenlasusceptibilidaddedesarrollarEMen

general.EnpacientesconSCAyRMalterada, lapresenciadeHLA-DRB1*1501seha

asociadoamayorcargalesionalymayorriesgodedesarrollarEM374,375.Noobstante,

un estudio reciente que analizó 16 loci aparentemente susceptibles de predecir la

conversiónaEMfinalmentenopudodemostrardichacorrelación376.

2.2.3FactoresclínicosdeconversiónenEMydediscapacidadalargoplazo

El sexo femenino, ser joven o no ser de raza caucasiana se ha asociado a un

riesgodeconversiónenEMprecoz373,377-379.También laafectación inicialmultifocal,

temadediscusiónenunodelosartículosdelpresentetrabajo380,aunquenotodoslos

estudiosloconfirman377,381;enelapartadodediscusiónseclarificaránestosaspectos.

Hayquerecalcarlaimportanciaderealizarunaanamnesiscuidadosaenelcaso

deunpacienteconSCA.Así,enunestudiorealizadoapacientesconNO,unahistoria

deunposibleepisodiodeorigendesmielinizantesinconfirmaciónmédicaseregistró

enun24%deloscasos382.Esto,sumadoaladiseminaciónenespacioenlaRM,tiene

unaaltasensibilidadalahoradepredecirconversiónaEM.Tambiénlapresenciade

deteriorocognitivoinicialseharelacionadoconunmayorriesgodeconversión129.

AsícomohayunaliteraturaextensasobreelriesgodeconversiónenEMdelos

SCA,disponemosdepocosestudiosqueindiquenpredictoresdediscapacidadtrasun

primer episodio. Algunos autores han relacionado los síntomas piramidales y

cerebelososconunpeorpronóstico,mientrasquelospacientesconsíntomasiniciales

sensitivos o con NO tendrían mejor evolución a medio plazo119,358, aunque estos

aspectos no están confirmados. Un tiempo de conversión en EMCD corto o la

afectación multifocal podrían ser factores de mal pronóstico también113. En este

sentido,enunodelosartículosdeestetrabajoseestudiaelvalordelaafectaciónde

Introducción 2

67

diferentes PEs (es decir, de una multifocalidad demostrada mediante pruebas

neurofisiológicas)encuantoalpronósticodediscapacidadamedioplazo383.

2.2.4LaRMenelSCA

LaRMsehaconvertidoenlaprincipalherramientaparaestablecerelriesgode

conversión en EM de un SCA . Entre un 50-70% de los pacientes con un SCA

presentanlesionesasintomáticasenlassecuenciasT2delaRMcranealsugestivasde

enfermedad desmielinizante358. El riesgo de conversión en EMCD en pacientes con

SCAyRMalteradoesmayordel60%alos7añosyllegaal80%alos20(menordel

10%yalrededordel20%respectivamenteenelcasodequelaRMinicialseanormal)159,365,384. Como hemos indicado en el anterior punto, es la RM y no la forma de

presentacióndelSCAloquenosindicaelriesgodeconversión367,384,385,aunquealgún

estudio indica que esta máxima quizá no sea aplicable en las presentaciones

multifocales386. Recientemente, en un estudio multicéntrico en el que se valoraron

múltiplesfactoresenmásde1.000SCA,sehaobservadoqueelnúmerodelesionesen

T2(ademásdelaedadylapresenciadeBOCenelLCR)esunodelospredictoresde

conversiónmásimportantes373.Porotraparte,yaunquehastaelmomentolautilidad

clínica principal de la RM en los SCA ha sido su capacidad de predecir conversión,

empezamosatenerdatosdesucapacidaddepredecirtambiéndiscapacidad,apesar

delaprecocidaddelafaseenlaquehemosadquiridolamisma387,388,389

Enestedoble sentido (predecir conversiónaEMypredecirdiscapacidad)podemos

atenderadiferentesparámetrosradiológicos:

- Número de lesiones: Varios estudios con una seguimiento a corto y medio

plazo han relacionado el número de lesiones basales en T2 con un mayor

riesgo de conversión a EM149,159,358,390. Así, Tintoré et al. observaron que

alrededordel30%delospacientescon1a3lesionesconvertíanaEMCDfrente

a un 70 % con 10 o más, tras una media aproximada de 7 años de

seguimiento159. Sin embargo, los estudios con seguimientos largos no han


68

encontradoestasmarcadasdiferencias365,384,loquequizáindicaqueelnúmero

de lesiones se relaciona más con la precocidad de la conversión que con el

porcentajedeconversióntotalalolargodelavida.Porotraparte,lapresencia

de una o más lesiones captantes de contraste de gadolinio es un factor de

riesgo independiente de conversión a EM390, aunque algún estudio lo

circunscribe únicamente a presentaciones monofocales y no a a las

multifocales386.

Unmenornúmerodeestudiosharelacionadoelnúmerodelesionesen

T2delaRMbasalconladiscapacidadamedioylargoplazo387.Sehadescrito

unamoderadaasociaciónentreelnúmerodelesionesenT2basalesyelEDSSa

los 5 años 159o tras seguimientosmayores 155. También se ha relacionado el

número de lesiones captantes basal con una puntuación más elevada en la

escalaEDSSoMSFCa los6años,aunuqeesemismoestudionoencontróuna

correlación entre el número total de lesiones en T2 y la discapacidad391.

TambiénsehaencontradounarelaciónentrelapresenciadelesionesenT1y

lesiones captantes de gadolinio y una mayor afectación cognitiva a medio

plazo392.

- Topografía de las lesiones: Además del número de lesiones en T2 es la

topografía de las mismas el factor que se ha relacionado de manera más

significativa con la conversión a EMde los SCA.Así, la presencia de lesiones

periventriculares,ademásdesermuycaracterísticasdedesmielinización,esun

factor predictor independiente de conversión, al igual que las lesiones

yuxtacorticales144,153.Tambiénseharelacionadolapresenciadealmenosuna

lesión en fosa posterior conunmayor riesgo de conversión, sobre todo si la

lesiónesdetronco367.

Tanto la topografía como el número de lesiones se incluyeron en los

criterios de Barkhof, que posteriormente se usaron como base para la

demostración radiológica de la diseminación en el espacio dentro de los

criteriosdeMcDonald144,145,148.Desdeque sepublicaron estos en2001 seha

realizadounalaborprogresivadesimplificacióndeloscriteriosradiológicose

Introducción 2

69

incluyendootrosfactores,comolaslesionesmedulares149,151-153(estosaspectos

están más detallados en el apartado 2.1.5.2.). Finalmente, según la última

revisióndeloscriteriosen2010,esposibleenalgunoscasosdiagnosticaruna

EM en un paciente con un SCA y hallazgos en una única RM que indiquen

diseminaciónentiempoyenespacio150.Así, sedetermina ladiseminaciónen

espacio si se presentan lesiones clínicamente silentes en dos de cuatro

localizaciones características: periventricular, yuxtacortical, infratentorial o

medular; ladiseminaciónen tiempopuedeestablecersesien laRM inicial se

observanlesionescaptantesynocaptantesdegadolinio.

Porotraparte,Tintoreetal.encontraronunaumentodelaprobabilidad

paradesarrollarunadiscapacidadmoderada(definidacomounEDSS≥3)con

unmayornúmerodecriteriosdeBarkhofenlaRMbasal159.Asuvez,algunas

topografías se han relacionado con un mayor riesgo de progresión de la

discapacidad.Enunestudiocon26pacientesconunSCA,lapresenciadedoso

más lesiones infratentoriales fue lavariablequemejorpredecíaeldesarrollo

de una discapacidad moderada393. Este hallazgo ha sido refrendado más

recientementeconunestudiomásamplio(169pacientes),enelqueademásse

observó que la presencia de lesiones en cerebelo y tronco y la de lesiones

únicamenteeneltroncocerebralincrementaporsímismaelriesgodemayor

discapacidad367.

Otrohallazgoqueenelfuturopodríatenerimplicacionespronósticasen

el estudio de los SCA es la presencia de lesiones corticales. Sabemos que los

pacientes presentan lesiones corticales ya en las fases iniciales de la EM394.

Calabrese etalencontraron que en aquellos pacientes con un SCA y síntesis

intratecalde Ig, lapresenciade lesiones corticales en laRM indicabaunalto

riesgo de conversión a EM (no así aquellos sin la presencia de dichas

lesiones)395. Más recientemente se ha relacionado la presencia de lesiones

corticalesconeldéficitcognitivoenungrupodepacientesconSCAyEMRR396.

-


70

- Volumen de las lesiones: Los pacientes con un SCA que convierten a EMCD

muestranunamediadevolumenlesionalensecuenciasT2mayorqueaquellos

quenolohacen391,397-400.Calabreseetalobservaronqueelvolumenlesionalen

T2earcapazdepredecirdemanera independiente laconversiónaEMtras4

añosdeseguimiento401.

Encuantoa ladiscapacidad, tantoelvolumenbasalde las lesionesen

T2 como el incremento a los 5 años se asocia a un mayor riesgo de

discapacidadydedesarrollodeunaformaSP155,384.Enestesentido,tambiénse

haobservadoqueelvolumenlesionalensecuenciasT1tieneimplicacionesen

elpronósticodeladiscapacidad.Algunosestudioshanrelacionadoquetantoel

número como el volumen de las lesiones en T1 predecían una mayor

disfunción cognitiva392 y Di Filippo et al encontraron una correlación entre

dicho volumen y la puntuación en la MSFC a los 6 años (aunque no con la

EDSS)391.

- Medidasdevolumencerebral:Diferentesestudiosmuestranunmenortamaño

dealgunasestructurasdemateriagris(entreellaseltálamooelcaudado)en

pacientes con SCA si los comparamos con sujetos sanos402. También se han

observado diferencias en las medidas de volumen global entre controles y

pacientesconunaimportantecargalesionalinicial403..Unamayorevidencia

en la reducción del volumen cerebral la encontramos en los estudios

longitudinales. Miralles et al. encontraron una reducción estadísticamente

significativaendosmedidasvolumétricas(porcentajedecambiodelvolumen

cerebralydelafraccióndeparénquimacerebral)enelgrupodepacientesque

presentaronunsegundobrote,enunsoloañodeseguimiento204.Otrosautores

yahabíanllegadoaconclusionessimilarescomparandointervalosmayoresde

tiempo 391,404. En cuanto a estructuras concretas, en un estudio de 220

pacientesconSCA,uncambioenlamedidadeláreadelcuerpocallosoenlos

primeros 6 meses después del primer episodio era un factor predictor de

conversiónaEMCDenlosdossiguientesaños399.

Introducción 2

71

En cuanto a la discapacidad todavía no hay suficientes datos sobre el

carácterpronósticode la atrofiademaneraespecíficaen losSCA, aunqueun

estudioqueanalizó lasvariacioneseneláreadelcuerpocallosocorrelacionó

sureducciónconunamayorprogresiónmedidaporlaEDSS405.

- Tensordedifusión:Lasimágenesentensordedifusiónnospermitenexplorar

laintegridaddelostejidos.Así,sehaobservadoqueenpacientesconunSCA

con síntomas piramidales hay un incremento del coeficiente aparente de

difusión(lamediadedifusiónporvoxelindependientementedeladirecciónde

las fibras) en el tracto piramidal, si lo comparamos con pacientes sin dichos

síntomas o sujetos sanos406. Otros estudios han encontrado un aumento de

difusividadentodoslostractosdelasustanciablanca407.Encuantoelanálisis

de la fracción de anisotropía en la sustancia blanca los resultados son aún

contradictorios,yaqueenalgunoscasos haencontradounareducciónglobal

de lamisma 408, pero en otros no ha podido observarse406,407. La fracciónde

anisotropíabasalsecorrelacionaconlaatrofiadelasustanciagrisalaño,pero

nohapodidoestablecerseunaasociaciónconladiscapacidad408,409.

- Espectroscopia:SehaidentificadounareduccióndeN-acetil-aspartato(quees

unmetabolitoexclusivodeneuronas)enlasustanciablancadeaspectonormal

ensujetosconunSCAencomparaciónconsanos176,aunquealgunosestudios

sólo han confirmado este hallazgo en pacientes que posteriormente

progresaron176,403. El estudio de otro metabolito, el mioinositol (que se

concentra principalmente en las células gliales), ha mostrado resultados

disparesen cuantoa su capacidaddediscriminarpacientesqueconviertena

EMCD y los que no lo hacen176,410. En cuanto a los estudios longitudinales,

Summers et al. encontraron que el aumento de las concentraciones de

mioinositolen lasustanciablancadeaspectonormaleraun factorpredictivo

de laalteraciónde las funcionesejecutivas amedioplazo392.Apesardeello,

ningún metabolito por si mismo ha demostrado su utilidad para predecir


72

discapacidad, aunquequizá sí lo pudierahaceunmodelode combinaciónde

variosmetabolitos403.

- Transferenciademagnetización:Si Iannucietal.encontraronque larazónde

transferencia de magnetización difería en el SCA con respecto a controles

sanos400, otros grupos no han podido corroborarlo411. Quizá estas

discrepancias estén relacionadas con el hecho de que la transferencia de

magnetizaciónvaríaenfuncióndelnúmerodelesionesenlaRM412,413.

Aunque algunos grupos han observado en sus series que la razón de

transferencia de magnetización era capaz de predecir qué pacientes

presentaríanunsegundobrote400yquiénestendríanundeteriorocognitivo414,

notodoshanpodidoreproducirresultadossimilares411,415.

- RMfuncional: Sehaobservadounaumentodelaactividadcorticalenambos

hemisferios en pacientes con un SCA416,417. Dicha actividad se relacionaría

directamente con la dificultad de la actividad motora estudiada219. Se ha

encontradounarelaciónentredeterminadospatrones deactivaciónymayor

riesgodeconversiónaEMCD418,asícomounmejorpronósticocognitivo tras

unañodeseguimiento226.

Más recientemente, usando RM funcional en estado de reposo, se

observó una menor amplitud de las alteraciones de baja frecuencia en

comparaciónconsanos223.LocontrariosehabíadescritoenpacientesconEM

yaestablecida,loquenoshacepensarquedichamedidavaríaenlopacientesa

partirdelmomentobasal419.

Como se ha explicado (y tenido en cuenta en la última actualización de los

criteriosdiagnósticosde laEM),enmuchasocasiones laRMinicialmuestra lesiones

activasyotrasquesonresultadodeunadesmielinizaciónprevia.Estonodejadeserel

reflejodequelaenfermedadenmuchoscasosseiniciaantesdelosprimerossíntomas.

EnocasionespodemosencontrarnosunaRMconlesionescaracterísticasdelaEMen

Introducción 2

73

sujetosquenohanpresentadoningúnepisodiosugestivodeSCAoclínicacompatible

conEM:sonlosllamadossíndromesradiológicamenteaislados.Paraestablecerdicha

etiqueta lospacientesdebentener lesionescon la localizaciónycaracterísticasde la

EM, ya que no es raro encontrar lesiones inespecíficas en sustancia blanca en la

poblacióngeneral. Diferentesestudiosprospectivoshablandequeenhastaun40%

de estos pacientes aparecen síntomas característicos de SCA en los primeros 5

años420,421.

2.2.5LasBOCyotrosbiomarcadoresdefluidoscorporalesenelSCA

Las BOC en el LCR incrementan el riesgo de que un SCA desarrolle una EM,

aunque parece que añaden poca información en aquellos casos con una RM

característica. Tintore et al. observaron que la presencia de BOC incrementaba de

maneramoderadaelriesgodeEMCD(hazardratio1,7)independientementedelaRM,

con una media de seguimiento de 50 meses422. Ese mismo estudio no mostró, sin

embargo,queañadieseinformaciónencuantoadiscapacidad.Enestesentido,lasBOC

hanperdidopesoenaquelloscasosenlosquelaRMnoofrecedudas.Noobstante,las

BOC incrementan su utilidad en los casos de SCA conRMnormal o sin criterios de

diseminación en espacio. La presencia de BOC incrementa de un 4% a un 23% el

riesgo de desarrollar una EM en pacientes con un SCA y RM craneal normal422. El

papelde laBOCdeIgGsehaaclaradomuchomástras lapublicaciónrecientedeun

metaanálisis que incluye 71 artículos. En el mismo, cerca de un 70% de los SCA

presentabanBOCenelLCRylospacientesconSCAteníanunriesgodeconversióna

EMcasi10vecesmayorcuando lasBOCeranpositivas.Yaunquesecorroboraba la

relación entre la latitud la presencia de BOC en los pacientes con EM, no fue así

cuandoseanalizabasólolosSCA240. Enunestudiomulticéntricoreciente,elanálisis

multivariable mostró una hazard ratio de 2,18 en la conversión a EMCD con la

presenciadeBOC373.


74

En lapráctica clínicahabitualnose suelenutilizardemanera rutinariaotros

biomarcadores,siexceptuamoslautilidadquetienenlosAcanti-aquaporina-4yanti-

MOGeneldiagnosticodiferencialdelaNMO(verelapartadoDiagnósticodiferencial).

Una infinidad de biomarcadores, tanto de suero como de líquido

cefalorraquídeo han sido estudiados en los pacientes con SCA, pero las diferencias

entre las técnicas utilizadas, las poblaciones analizadas y la falta de replicación de

resultados por parte de diferentes grupos hace que no se hayan podido añadir al

arsenaldiagnósticohabitual.Deahílanecesidadderealizarguíasquesirvandebase

paraaunaresfuerzosyunificarlaspautasqueseguirparavalidadunamoléculacomo

marcadorbiológico423,424.

Diferentes trabajos han mostrado que la presencia de BOC de IgM (que se

encuentran de manera global en el 40% de los pacientes con EM) y más

concretamente las IgM lípido-específicas pueden predecir una más temprana

conversión a EMCD e incluso podría ser un marcador pronóstico de

discapacidad228,425; también se ha relacionado su presencia con una mayor carga

lesionalymayoratrofiaenpacientesconunSCA426.Apesardeello,algunosgruposno

hanpodidoreproducirestosresultadosensuscohortes.427.Otrasmoléculasobtenidas

en el LCR podrían ser candidatas a futuros biomarcadores, si los resultados fueran

reproducibles. Así, niveles elevados de IL12-subunidad p40 en el LCR parecen ser

útiles para distinguir los SCA de otras alteraciones neurológicas428 y los niveles de

isoprostanos (un marcador de estrés oxidativo) en el LCR se relacionarían con un

mayorriesgodeconversiónydedañotisular429.

A nivel de suero algunos autores han encontrado un mayor riesgo de

conversiónaEMconnivelesaltosdeIgManti-α-glucosaensuero430,431.Estehallazgo

no se pudo corroborar enun estudio basado en los pacientes del estudioBENEFIT,

aunuqe sí se relacionó con un mayor riesgo de progresión precoz de la

discapacidad432.

Demanera lógicamuchosgruposde investigaciónsehancentradoenbuscar

aquellasmoléculasquenospuedenindicarlapresenciadelesióntisularengeneraly

Introducción 2

75

lesión axonal en particular. En un estudio en el que se realizó un análisis

semicuantitiativodediferentesproteínas, encontrónivelesmáaltosdeproteína tau

en LCR en los SCA que convertían que en los que no433. Pero posiblemente los

resultadosmás coherentes en este sentido se están dando en el estudio de losNfL.

Algunos autores han encontrado que los pacientes con conversión precoz a EM

presentan niveles altos de síntesis intratecal de Ac-anti Nfl de cadena ligera y un

cociente entre su concentración en LRC y suero alto434. Ymás recientemente se ha

observado niveles de NfL ligeros en sueromás elevados en los SCA (tanto los que

posteriormenteconvirtieronaEMdemaneraprecozomástardía)sisecomparaban

consujetossanos;asuveztambiénseobservóunarelacióndelosnivelesdeestosNfL

conlacarga lesionaly ladiscapacidad435.También,demaneramásconcreta, losNfL

de cadena ligera en LCR podrían relacionarse con determinados patrones de la RM

funcionalimplicadosenlosprocesoscognitivos436.

Elmayor conocimiento de los factores que pueden incidir en la enfermedad

puedeutilizarseen ladeteccióndemarcadoresbiológicosen losSCA.Ascherioetal.

han encontrado una correlación entre niveles bajos de vitamina D en suero en

pacientesconunSCAyunamayoractividad inflamatoriayprogresiónclínicaen los

siguientes 5 años26. Por otra parte, la presencia de Ac IgG contra diferentes virus

(varicela zoster, rubeola y sarampión), que indica una respuesta intratecal

poliespecíficamediadaporcélulasB, seharelacionadoconmayoresprobabilidades

deconversión437.

Técnicasmásnovedosaspuedentambiénserútilesparaunamejorselecciónde

candidatosaserunbiomarcador.Recientementeunanálisisproteómicoenelquese

estudiaban diferentes grupos de enfermos encontró una infrarregulación del

fibrinógeno y fibrinopéptido A en comparación con los pacientes con formas

progresivasdelaenfermedad.EnesemismoestudiolaúnicadiferenciaentrelosSCA

y los pacientes ya diagnosticados deEMRR fue unpico en la intensidadde la señal

timosinaβ-4;apesardetodo,elnúmerodesujetosconunSCAincluidosfuepequeño,

porloqueserequierennuevosestudiosqueverifiquenestoshallazgos438.Tambiénel


76

análisisde laexpresióndemicroRNAspodríaserdeutilidadparaidentificarnuevos

biomarcadoresenpacientesconSCAyEM439.

Comohemosseñaladoanteriormente, apesarde los resultadosdescritos, se

requiere homologar en diferentes laboratorios las determinaciones de estos

marcadores para que puedan ser incluidos en la clínica rutinaria. Dicha necesidad

quedaremarcadaenelcasodelosAcantimielina.Bergeretal.encontraronunafuerte

asociación entre la presencia de Ac anti-MOG y anti-MBP y riesgo de conversión a

EMCD440, pero dichos resultados no fueron avalados en estudios posteriores,

incluyendo uno de los incluidos en el presente compendio441,442. En el apartado

DiscusiónseprofundizarámejorsobreestasdiscrepanciasyelposiblepapeldelosAc-

antimielinaenelfuturo.

2.2.6Diagnósticodiferencial

PodemosestablecertresapartadoseneldiagnósticodiferencialdelosSCA:

a) Enfermedades inflamatorias desmielinizantes idiopáticas del SNC: EAD,

NMOolamielitistransversaidiopática

b) Enfermedades inflamatorias del SNC no desmielinizantes: lupus, la

enfermedad de Behçet, la sarcoidosis u otras vasculitis. Aquí se podrían

incluirtambiénlasprovocadasporagentesinfecciosos,comolaenfermedad

deLyme.

c) EnfermedadesnoinflamatoriasdelSNC:ictusoenfermedadesmetabólicas.

Quizá sean las del primer grupo las que inicialmente pueden crear más

complicacionesdiagnósticas. Tradicionalmente, laEADsepresentaconalteraciones

conductuales y cognitivas, incluso con alteración de la conciencia, sintomatología

atípicaparaunSCA.Esmásfrecuenteenniños,aunquetambiénseobservaenadultos

jóvenesysiemprehayquesospechar laposibilidaddequeestemosanteunaEMde

inicio atípico , por lo que hay que realizar un seguimiento a largo plazo de dichos

pacientes361. La NMO puede presentarse inicialmente como una NO, una mielitis

Introducción 2

77

transversaoambos.Habitualmente laseveridadde lossíntomasesmayorque lade

losSCAysurecuperaciónpeor.Asuvez,lalesiónmedularsuelesermásextensaenel

casodelaNMO(tresomássegmentos)ylaRMcranealcasisiempreesnormalocon

lesioneslocalizadasenhipotálamoocuerpocalloso.Noobstante,elhallazgodelosAc

antiacuaporina-4asociadosalaNMOfacilitamuchasveceseldiagnóstico230,361,443.

Resumiendo,antelasospechadeunSCAesnecesariorealizarunaRMnosólo

para verificar una enfermedad desmielinizante, sino para descartar otras causas

(compresivas,tumoralesporejemplo)quepudieranserlasresponsablesdelaclínica

y más si se presenta de forma subaguda. Habrá que tener en cuenta otras

consideraciones,comoladedescartarunaenfermedaddeLymeenlasregionesdonde

esprevalenteopatologíavasculíticacuando laclínicaseaatípicao laRMnoseadel

todoconcluyente.

2.2.7Tratamiento

LosSCApuedensertratadoenfuncióndesuscircunstanciasparticularescomo

cualquier brote de EM (ver 1.6.1). En muchas ocasiones, no obstante, pueden

resolversesinintervenciónterapéutica.

Tantoel IFNβcomoelAGhansidoprobadosendiferentesestudiosclínicos,

principalmente para comprobar si retrasan o disminuyen el riesgo de conversión a

EMCD. Así, tanto el IFN β-1a subcutáneo (estudio ETOMS380 y más recientemente

REFLEX444), como el IFN β-1a intramuscular (estudio CHAMPS)381, el IFN β-1b

subcutáneo (estudioBENEFIT)156, elAG (estudioPreCISe)445 y la teriflunomidaoral

(estudioTOPIC446)mostraronunamenortasadeconversiónendosañoscomparados

conplacebo (alrededor del 35%versus 50%) enpaciente con SCA yRMpatológica.

Estos tratamientos también reducían la aparición de nuevas lesiones en T2 y de

manera moderada reducían el incremento de la atrofia cerebral360,447,448. Como

consecuenciadeestosestudios,dichosfármacoshansidoaprobadosporlasagencias


78

reguladorasparapoderiniciarseenpacientesconunSCAyriesgodedesarrollaruna

EMCDacortoplazo.

Diferente cuestión es si el inicio precoz del tratamiento también acaba

redundando en un mejor pronóstico a medio y largo plazo. En los estudios

anteriormente mencionados, tanto en las fases de seguimiento como desde el

momentoqueelpacientepresentabaunsegundobrote,elpacientequehabíarecibido

placebopasabaautomáticamentearecibirtratamientoactivo.EnelestudioBENEFIT,

esa diferencia de inicio en el tratamiento sí que suponía una reducción de la

discapacidadalostresañosdeseguimiento449,peroyanoeraevidentealos5años280.

Apesardeesteefectomoderadovistosobrelareduccióndeladiscapacidadcuandose

inicia de manera precoz el tratamiento inmunomodulador, intuitivamentemuchos

clínicos actúan según esta opción. En el estudio longitudinal de historia natural de

Fisnikuetal. con20añosdeseguimientoseobservabaqueunamenoracumulación

delesionesenT2durantelosprimeros5añosretrasabaelpasoaunaEMSP384,loque

estaríaafavordedichapráctica. . Noobstante,esemismoestudioencontróun20%

depacientesconunSCAyRMpatológicaquenohabíansufridounsegundoepisodios

y hasta un tercio de los pacientes que desarrollaron una EMCD sufrían sólo una

mínimadiscapacidadduranteelperiodode seguimiento,por loque tambiénpodría

haber razones que justifiquen una actitud más conservadora. Se requieren nuevos

estudios, incluyendo losmedicamentos introducidosmás recientemente,parapoder

contestar esta preguntas. Otra opción a contemplar es la de utilizar fármacos que

tengan un efecto neuroprotector, aunque todavía no se ha encontrado ninguno que

demuestrehacerlodemaneraefectiva.Parapoderdesarrollarensayosquecontesten

estacuestiónydada lapocaviabilidaddequeestossealarguen indefinidamente,se

necesitaencontraramarcadoressubrogados;lasmedidasdeatrofiaolaevoluciónde

las lesiones hipointensas persistentes en T1 se han postulado como posibles

herramientas para dicho fin450. Otros autores, sin embargo, han destacado las

limitacionesdedichasmedidas451.

PRESENTACiÓN

Presentación 3

81

PRESENTACiÓN

Laposibilidaddepredecirdemaneraprecozlaevolucióndeunpacienteconun

SCAtantoencuantosucapacidaddeconversiónaEM(yaseasiguiendocriteriosde

McDonaldodePoser)comoensuevoluciónclínica,podríaserdecapitalimportancia

a la hora de tomar decisiones terapéuticas. La RM ha demostrado ser una

herramientamuyeficazendichocometido, peroseríaútilencontrarbiomarcadores

no radiológicos que pudiesen aportar una información complementaria. Dicho

empeño es el que hamotivado el presente trabajo, quedado el extensonúmerode

factoresaanalizar,sehacentradoentresaspectos:

1) Clínico:Estudiode losSCAconclínicapococomún(hemisféricosy

polirregionales) en comparación con las formasmás frecuentes de

presentación

-PelayoR,TintoréM,RoviraA,Rio J,NosC,GrivéE,TéllezN,

ComabellaM, andMontalbanX. Polyregional andhemispheric

syndromes: a study of these uncommon first attacks in a CIS

cohort.MultScler2007;13(6)731-736

2) Neurofisiológico:Estudiarsilospotencialesevocadosmultimodales

(PEMMs) realizados tras un SCA añaden información al pronóstico

encuantoaconversiónaEMydiscapacidadamedioplazo.

-PelayoR,MontalbanX,MinovesT,MonchoD,RioJ,NosC,Tur

C, Castillo J, Horga A, Comabella M, Perkal H, Rovira A, and

TintoréM.Domultimodalevokedpotentialsaddinformationto

MRIinclinicallyisolatedsyndromes?MultScler201016(1)55-

61


82

3) Marcadores serológicos: Evaluar el valor pronóstico en cuanto a

conversiónenEMCDde losAcanti-MOGyanti-MBPenelsuerode

lospacientesconunSCA

-RPelayo,TintoréM,MontalbanX,RoviraA,EspejoC,ReindlM,

and Berger T. Antimyelin antibodies with no progression to

multiplesclerosis.NEngJMed2007356(4)426-428(incluido

enelapartadoanexo).

HIPÓTESIS

Hipótesis 4

85

HIPÓTESIS

LaRMsehaconvertidoenlaherramientabásicaparaeldiagnósticodelaEMy

para establecer el riesgo de conversión y discapacidad de los SCA. No obstante,

pueden existir otros factores (clínicos, neurofisiológicos omarcadores serológicos)

queunidosalosdatosradiológicos,aumentensucapacidadpredictivaenlosSCA.

En concreto, la presentación polirregional o hemisférica (factor clínico), los

PEMMs(factorneurofisiológico)olosAcanti-MOGyanti-MBPenelsuero(marcador

serológico)podríanañadirunainformaciónútilaloshallazgosradiológicosencuanto

elriesgodeconversiónydediscapacidaddelosSCA.

OBJETIVOS

Objetivos 5

89

OBJETIVOS1. Determinarlafrecuenciaydescribirclínicayradiológicamentelasformasde

presentaciónatípicadelSCAenunacohortedepacientesevaluadosdeforma

prospectiva, así como evaluar el riesgo de conversión a EM de los SCA

polirregionalesyhemisféricos.

2. Estudiar si los PEMMs pueden dar una información complementaria a la

radiológicaencuantoalriesgodeconversiónaEMCDydiscapacidadamedio

plazoenpacientesconunSCA.

3. Analizar si la presencia de los Ac anti-MOG y anti-MBP en el suero de los

pacientesconunSCAconfiereunriesgomáselevadodeconversiónaEMCD.

PUBLICACIONES

Publicaciones 6

93

PUBLICACIONES

I. Pelayo R, TintoréM, Rovira A, Rio J, Nos C, Grivé E, TéllezN, ComabellaM, and

MontalbanX.Polyregionalandhemisphericsyndromes:a studyof theseuncommon

firstattacksinaCIScohort.MultipleSclerosis2007;13(6)731-736

II.PelayoR,MontalbanX,MinovesT,MonchoD,RioJ,NosC,TurC,CastilloJ,HorgaA,

ComabellaM,PerkalH,RoviraA,andTintoréM.Domultimodalevokedpotentialsadd

informationtoMRIinclinicallyisolatedsyndromes?MultScler201016(1)55-61

Publicaciones 6

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PUBLICACIÓNI

Pelayo R, Tintoré M, Rovira A, Rio J, Nos C, Grivé E, Téllez N, Comabella M, and

MontalbanX.Polyregionalandhemisphericsyndromes:astudyoftheseuncommonfirst

attacksinaCIScohort.MultipleSclerosis2007;13(6)731-736


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Polyregional and hemispheric syndromes: a study ofthese uncommon first attacks in a CIS cohort

R Pelayo1, M Tintore1, A Rovira2, J Rio1, C Nos1, E Grive2, N Tellez1, M Comabella1 andX Montalban1

Clinically isolated syndromes (CIS) classically refer to optic neuritis (ON), brainstem or spinal cordsyndromes. Less common first episodes suggestive of central nervous system (CNS) demyelination,such as hemispheric or clinically polyregional syndromes, have been only slightly studied. The aim ofthis study was to describe these CIS topographies in our cohort of patient with a CIS. We evaluated320 patients with a CIS, and classified the topographies of the attacks according to clinical symptomsonly into CIS of the optic nerve (123), brainstem (78), spinal cord (89), hemispheric (6), polyregional(12) or undetermined (12) topographies. Patients underwent brain MRI within three months oftheir first attack, and again 12 months later. Conversion to multiple sclerosis (MS), determinedeither clinically or by magnetic resonance imaging (MRI), was evaluated according to topography.Hemispheric and polyregional syndromes were closer to brainstem or spinal cord syndromesthan ON in clinical and MRI conversion terms, although a statistical analysis was not performedbecause of the small number of patients. There are differences between several studies inthe definition, and, therefore, the prevalence of these so-called atypical CIS. Consensus on thedenomination and definition of these syndromes must be reached. Multiple Sclerosis 2007; 13:731!736. http://msj.sagepub.com

Key words: clinically isolated syndromes; hemispheric; multifocal; multiple sclerosis; polyregional

Introduction

Onset of relapsing remitting multiple sclerosis(RRMS) occurs, for most patients, with a clinicallyisolated syndrome (CIS), which often classicallyrefers to optic neuritis (ON), brainstem or spinalcord syndrome [1].

Patients with ON usually refer unilateral globepain, often aggravated by eye movement, visual lossand/or alteration of colour vision [2,3]. Brainstemsyndromes usually present with oscillopsia, diplo-pia abolished by the closing of either eye, andinternuclear ophthalmoplegia seen on examination[3]. Spinal cord syndromes usually start with partialmyelitis, and characteristically asymmetric clinicalfindings with predominant sensory symptoms.

Follow-up studies have provided evidence thatpatients with lesions on magnetic resonance ima-ging (MRI) at the time of the first attack frequentlyexperience development of clinical definite multi-ple sclerosis (CDMS), whereas the risk is lower inpatients with normal MRI scans [4!7]. Our grouphas recently published that MRI at baseline appearsto be crucial at MS presentation rather than CIStopography [8].

Two topographies of clinical events suggestiveof MS differ from so-called classical CIS: polyre-gional or multifocal (ie, ON plus myelitis, ON plusbrainstem syndrome, myelitis plus brainstemsyndrome or the three topographies at a time),and hemispheric syndromes. There is, however, noagreement as to a common definition for thesesyndromes or what name to actually give them;

1 Department of Neurology, Unit of Clinical Neuroinmunology, Hospital Universitari Vall d’Hebron, UniversitatAutonoma (UAB), Barcelona, Spain2 Deparment of Radiology, Magnetic Resonance Unit, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autonoma (UAB),Barcelona, SpainAuthor for correspondence: Raul Pelayo, Unitat de Neuroimmunologia Clinica (UNIC), Edif. Escola d’Enfermeriaplanta 2, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Pg. Vall d’Hebron 119!129, 08035 Barcelona, Spain. E-mail: [email protected] 31 May 2006; accepted 27 September 2006

ARTICLE Multiple Sclerosis 2007; 13: 731!736

– 2007 SAGE Publications 10.1177/1352458506074178

Publicaciones 6

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they have been previously scarcely studied in termsof MRI characteristics, presence of oligoclonalbands and risk of conversion to MS compared toclassical CIS. It would be of interest to find outwhether these uncommon first attacks have similaror different behavior in comparison with the othertopographies.

The aim of our study was to describe the preva-lence as well as the demographic, clinical and MRIcharacteristics of polyregional and hemisphericsyndromes in a cohort of patients with CIS.

Patients and methods

This study is based on longitudinal, clinical, cere-brospinal fluid (CSF) and MRI data, prospectivelyacquired as of 1995 from a cohort of patients withCIS. Patients presenting for the first time withmonophasic neurological symptoms of the typeseen in MS were recruited at our MS center in Valld’Hebron University Hospital (Barcelona, Spain).Inclusion criteria were: (1) CIS suggestive of centralnervous system demyelination; (2) ageB/50 years;and (3) onset of symptoms within three monthsprior to both clinical and MRI examinations. Allpatients were asked about any history of neurolo-gical disturbances.

A total of 320 patients were included. Detailedhistory and physical examination at baseline andfollow-up were performed by one of five neurolo-gists. Patients were seen every three to six months,and were instructed to report any new symptoms orworsening of pre-existing symptoms. Topographyof the attack was classified according to clinicalsymptoms into CIS of the optic nerve, brainstem,spinal cord or ‘other’ CIS. The last group wasexamined to identify hemispheric and polyregionalsyndromes. CIS were classified into hemisphericand polyregional syndromes according to clinicalsymptoms referred by the patients that were con-firmed on examination. Hemispheric syndromeswere defined when this topography was the soleexplanation for the symptoms, and was confirmedby examination. Polyregional syndromes were de-fined when at least two clinical topographies weresuggested by the clinical symptoms, and confirmedby examination. Subtle neurological alterations notsuggested by clinical symptoms, such as a milddecrease in vibration, a mild urinary urgency, amild nystagmus or an isolated Babinski, which aresometimes seen in patients with CIS even in thecontext of normal MRI scans, were not taken intoaccount to finally confirm a CIS patient as poly-regional. Only patients with very clear symptomsreferring to different topographies and confirmedby examination, such as ON plus myelitis, wereincluded in this category. When ‘other CIS’ could

not be classified into either one of these two groups,they were labeled ‘undetermined syndromes’.

To detect IgG oligoclonal bands (OB), we exam-ined unconcentrated CSF together with appropri-ately diluted serum by agarose isoelectric focusingcombined with immunoblotting and avidin-biotin-amplified, double-antibody, peroxidase staining [9].OB were considered positive when two or morebands were demonstrated in CSF only.

Brain MRI was performed on a 1.0- or 1.5-Teslascanner with a standard head coil, after the firstdemyelinating event and was repeated after 12months of follow-up. MRI included the followingpulse sequences: transverse proton density and T2-weighted conventional spin-echo (2200/20!90/1[repetition time/TE/excitations]) or fast spin-echo(3000/14!85/2) and, in some patients, contrast-enhanced (0.1 mmol/kg; scan delay 5 minutes) T1-weighted spin-echo (600/15/2). For both sequences,we used a section thickness of 5 mm, a pixel size ofapproximately 1"/1 mm, and an interleaved scanmode with an intersection gap of either 1.5 mm,when using conventional spin-echo sequences, or5 mm, when using fast spin-echo sequences, result-ing in 26 contiguous sections covering the wholebrain. The MRI scans were assessed by two neuror-adiologists blinded to clinical follow-up. In case ofdiscrepancy, a final decision was reached by con-sensus after a third analysis of the images. In thebaseline scan,weapplied theBarkhof four-parameterdichotomised MRI model, which included the pre-sence of the following lesions: (1) at least onegadoliniumenhancing lesion (or at least nine lesionson the T2-weighted images); (2) at least threeperiventricular lesions; (3) at least one juxtacorticallesion; and (4) at least one infratentorial lesion.

A diagnosis of CDMS was made when newsymptoms occurred after an interval of at leastone month, and only when other diagnoses hadbeen excluded. CDMS was diagnosed when therewas a second attack with a new neurologicalabnormality confirmed by examination.

According to the MRI component of the newMcDonald criteria, evidence of dissemination inspace (DIS) was provided in two ways [10]:(1) presence of three of four MRI Barkhof para-meters [11,12]; or (2) presence of at least two T2lesions plus OB [10]. Dissemination in time (DIT)was fulfilled when at least one new T2 lesionappeared in the MRI taken after 12 months.Although, according to McDonald criteria, insome scenarios three MRI scans may be requiredto confirm the existence of a new T2 lesion, thisconfirmation was not performed in our study.Therefore, the presence of new T2 lesions maybe over-represented. The MRI McDonald criteriawere met either when patients fulfilled the MRIdefinitions for DIT and space or when patients had

732 R Pelayo et al.

Multiple Sclerosis 2007; 13: 731!736 http://msj.sagepub.com


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a second clinical attack. Time of follow-up wascalculated as the difference between the date of thelast visit and the date of the event.

We performed a descriptive study because of thesmall number of patients. A statistical analysis tocompare the data (demographic, clinical and MRI)from these syndromes with the previously reporteddata in the classical CIS was also not performedbecause of the small numbers.

Results

Of the 320 patients included in this study, 232 werefemale and 88 male (female/male ratio: 2.63), andmean age at presentation was 29.7 years (8.2standard deviation). The median clinical follow-uptime was 39 months IQR (21.6!60.9). In total, 123patients (38.4%) had ON, 78 (24.4%) had brainstemsymptoms, and 89 (27.8%) had spinal cord syn-dromes. Characteristics of the ‘classical CIS’ havebeen previously reported elsewhere [11].

The 30 patients (9.5%) who had a differentpresentation were reclassified after a second analy-sis; 12 (3.8% of the whole cohort) had a polyre-gional syndrome, six (1.9%) had a hemisphericsyndrome, and 12 (3.8%) were classified into unde-termined topography.

Polyregional syndromes (12 patients)

The median clinical follow-up was 31.9 months(IQR: 21.2!47.8). There were seven females and fivemales (1:4 female/male ratio), and the mean age at

presentation was 28.2 years (6.9 standard devia-tion). One patient was diagnosed with cerebralautosomal dominant arteriopathy with subcorticalinfarcts and leukoencephalopathy (CADASIL), andwas, thus, excluded from analysis. Just one patienthad a normal baseline MRI. Seven patients fulfilledthree or four MRI Barkhof parameters. A lumbarpuncture was performed in 10 patients; seven hadpositive OB. First year MRI scan was performed in11 patients, seven of whom showed one or morenew lesions. Nine patients fulfilled the McDonaldcriteria during follow-up, although only six hadpresented a second relapse. The individual charac-teristics are described in Table 1.

Hemispheric syndromes (six patients)

The median clinical follow-up was 33.9 months(IQR: 21.6!55.4), there were five females and onemale, and the mean age at presentation was 28years (8.2 standard deviation). Symptom onset wasacute in three of the patients, mimicking a stroke.Although all patients had an abnormal baselineMRI, only two patients fulfilled three or fourBarkhof criteria; all patients had positive CSF OB.All of the patients had at least one year of clinicalfollow-up. First year MRI was performed in fivepatients, four of whom showed new MRI lesions.Three patients fulfilling the McDonald criteriaduring follow-up converted to CDMS. The indivi-dual characteristics are described in Table 2.

Comparison between these uncommon CIS andthe classical presentations is shown in Table 3. Notethat, although no statistical analysis was performed

Table 1 Description of patients with a polyregional first attack suggestive of MS

Sex Age

No. of lesionsin baselineMRI

No. of Barkhofcriteria at baselineMRI

No. of newlesions inannual MRI OB

Conversionto CDMS

McDonaldcriteria

Follow-up(years)

1 ON"/myelitis Female 25 !/9 3 1 Positive Yes Yes 2.72 ON"/myelitis Male 36 !/9 3 20 Positive Yes Yes 6.73 Brainstem"/

myelitisFemale 26 0 0 0 Negative Not Not 1.6

4 Brainstem"/

myelitisMale 21 !/9 4 5 Positive Yes Yes 4.0

5 Brainstem"/

myelitisFemale 33 !/9 4 Not done Not

doneYes Yes 7.6

6 ON"/brainstem Female 19 !/9 1 2 Positive Not Yes 2.67 Brainstem"/

myelitisaMale 43 Negative 1.5

8 ON"/myelitis Male 21 1 2 0 Negative Not Not 1.59 ON"/brainstem Male 26 !/9 4 1 Positive Not Yes 2.310 ON"/brainstem

"/myelitisMale 32 8 2 5 Negative Yes Yes 4.2

11 Brainstem"/

myelitisFemale 27 !/9 3 1 Positive Not Yes 2.1

12 ON"/brainstem Male 29 !/9 4 0 Positive Yes Yes 3.6

aPatient finally diagnosed of CADASIL.OB, oligoclonal bands; CDMS, clinically definitive multiple sclerosis; ON, optic neuritis.

Polyregional and hemispheric clinically isolated syndromes 733

http://msj.sagepub.com Multiple Sclerosis 2007; 13: 731!736

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because of the small numbers, features of polyre-gional and hemispheric CIS resembled more brain-stem and spinal cord syndromes than ON in thepercentage of patients with normal MRI at presen-tation, patients fulfilling criteria for DIS at base-line and first year, and patients fulfilling DIT.By definition, patients included in the polyregionalgroup have DIS at baseline.

Discussion

The present study shows that polyregional andhemispheric syndromes are uncommon presenta-tions, and share more characteristics with myelitisand brainstem syndromes than they do with ON.We have recently published that ON patients in ourcohort have a smaller risk of conversion to MS thanpatients with other presentations, although thesedifferences disappear when only patients with anabnormal baseline MRI were compared [8]. In thatpaper, polyregional and hemispheric syndromeswere not specifically analysed, and were includedin the group ‘other’ alongside undetermined syn-dromes. What appears to occur from the presentdata is that features of patients with uncommonCIS, polyregional or hemispheric, are closer tothose of patients with brainstem or spinal cordsyndromes in terms of percentage of patients with

abnormal MRI, new T2 lesions in first year MRI, andpositive OB. Patients with ON will have a normalbaseline MRI more frequently than the other CIStopographies.

The main difficulty in studying the polyregionalsyndromes is that there is no consensus definition orgiven name for these syndromes. In the 1970s,patients were classified according to symptoms atonset, as ‘mono-’ or ‘polysymptomatic’. In McAl-pine’s classical series, ‘polysymptomatic’ onset wasdescribed in 55% of patients with MS and Sanderet al. reported on ‘monosymptomatic’ onset withsimilar percentages (57%) [2,13]. However, Patyet al . found a ‘monosymptomatic’ onset in the greatmajority of cases in a study of 461 patients [2,14].

Several years later, there was a shift toward atopographic approach in classifying symptoms atonset. In the early 1980s, the group from QueenSquare was pioneered in selecting a population ofpatients with a first attack through prospectivefollow-up, both clinical and MRI. They also under-took the labeling of first attacks according tosymptom topography (ON, brainstem syndromesand spinal cord syndromes) rather than symptomtype (motor, sensory, cerebellar, etc.). To a greatextent, this approach contributed to a better under-standing of MS, and improved the scientific ap-proach in the pre-diagnostic stages of patients witha first attack. They also contributed to coining the

Table 2 Description of patients with a hemispheric first attack suggestive of MS

Sex AgeNo. of lesionsin baseline MRI

No. of Barkofcriteria inbaseline MRI

No. of new lesionsin annual MRI OB

Conversionto CDMS

Fulfill McDonaldcriteria

Follow-up(years)

1 Male 28 1 0 0 Positive Not Not 5.02 Female 22 4 0 1 Positive Not Yes 2.03 Female 44 !/9 3 3 Positive Not Yes 2.24 Female 22 8 2 10 Positive Yes Yes 1.05 Female 25 6 2 Not done Positive Yes Yes 3.26 Female 27 !/9 3 11 Positive Yes Yes 6.3

OBs, oligoclonal bands; CDMS, clinically definitive multiple sclerosis.

Table 3 Comparison between different topographies in demographic, clinical and MRI characteristics

ON Brainstem Myelitis Polyregionala Hemispheric

No. patients (%) 123 (38.4) 78 (24.4) 89 (27.8) 12 (3.8) 6 (1.9)Female/male 97/26 50/28 66/23 5/7 5/1Mean age at onset 28.9 29.6 31.6 28.2 28Median follow-up (months) 39.9 32.9 43.2 31.9 33.4Abnormal baseline MRI (%) 61 (50.8) 58 (76.3) 63 (75.9) 10 (90.9) 6 (100)Positive OB/LP performed (%) 34/85 (40.5) 44/56 (78.6) 51/68 (75) 7/10 (70) 6/6 (100)3!4 Barkof’s criteria in baseline MRI (%) 34 (28.3) 38 (50) 32 (38.6) 7 (63.6) 2 (33.3)New T2 lesions in annual MRI (%) 30 (30.9) 41 (63.1) 39 (55.7) 7 (63.6) 4 (66.7)Fulfill McDonald criteria (%) 45 (36.6) 45 (57.7) 44 (49.4) 9 (81.8) 5 (83.3)Conversion to CDMS (%) 34 (27.6) 33 (42.3) 32 (36.0) 6 (50) 3 (50)Mean (SD) of time to CDMS (months) 18.8 (19.1) 19.6 (17.6) 20.2 (16.6) 7 (2.5) 33.3 (29.8)

aData on ON, brainstem and myelitis patients have been reported previously [11].ON, optic neuritis; OB, oligoclonal bands; LP, lumbar puncture; CDMS, clinically definite MS; SD, standard deviation.

734 R Pelayo et al.



100

term ‘clinically isolated syndrome’ for patientswith a first attack. However, patients with hemi-spheric or polyregional symptoms then remaineduntackled [15].

Both Poser and McDonald criteria also considerboth mono- and polysymptomatic presentations[3,10]. Within diagnostic criteria, polysymptomaticpresentation is considered when separate signs orsymptoms could not be accounted for on the basisof one single lesion. Recently, the group from theMayo Clinic has reported on prognostic outcome interms of disability in a population of 161 patientswith either poly- or monoregional symptoms atonset [16]. Nevertheless, no specific definition ofeither term is approached in the paper. Seventeenpatients (10.6%) were classified in the polyregionalgroup, and they had worse prognosis in terms ofdisability compared with the monoregional group,even though this difference did not reach statisticalsignificance.

The ETOMS trial used the terms ‘unifocal’ or‘multifocal’ CIS [17]. The risk of conversion wasabout two-fold higher for multifocal compared withunifocal presentations. Some 40% of patients had amultifocal onset, possibly because symptoms andsigns were included in the definition, although thiswas not fully specified in the paper. In contrast, thesubgroup of patients with a polyregional presenta-tion was very small in our cohort, because onlypatients with two or more clearly ascertainedclinical topographies, referred by the patient andconfirmed by examination, were considered. Pa-tients presenting with symptomatic ON and symp-tomatic myelitis, but not those with a clinicallysignificant ON with a Babinski sign, for instance,would be considered poliregional or multifocal, asthe time for the development of the Babinski signwould be unknown. As the CHAMPS trial [18] onlyincluded patients with monosymptomatic disease,other patients with polysymptomatic disease were,therefore, not studied.

Recently, a proposal for standardisation to clas-sify CIS as monofocal or multifocal has beenattempted [19], establishing a stepwise evaluationscheme of signs and symptoms aiming to distin-guish mono- from multifocal syndromes. Patientsparticipating in the BENEFIT clinical trial wereclassified following these recommendations. Some237 of 496 (47.8%) patients were classified asmultifocal, a similar percentage to that in theETOMS trial. This study chooses the terms ‘mono-focal’ and ‘multifocal’ rather than mono- andpolysymptomatic.

Although there is no agreed definition for thesesyndromes, the terms ‘polyregional’ or ‘multifocal’seem to be more accurate than the term ‘polysymp-tomatic’, for patients with a single topography willusually be polysymptomatic. Two approaches can

be made to reach a consensus definition. Patientswith symptoms related to one topography, but withsubtle signs referring to other topographies, as hasrecently been proposed by other authors, may beconsidered poliregional/multifocal, or alternativelyonly patients with at least two clinical topographiessuggested by symptoms and confirmed by exam-ination, as we have considered in our cohort ofpatients, would be considered poliregional/multi-focal. Obviously definitions including patients withmonofocal symptoms, but accepting other signs,will encompass a greater number of patients thandefinitions considering only symptoms sugges-tive of at least two topographies and confirmed byexamination. Variability between physicians wouldalso increase in the laxest definition. Major analysisof both groups must be performed in order to find adefinition that will be useful in clinical practice.

Some of the results from the description of poly-regional syndromes in our cohort deserve someconsideration. The percentage of pathological base-lineMRI in the polyregional groupwas larger than inthe classical CIS group, the polyregional syndromesgroupmore frequently showed three or four Barkhofcriteria or new T2 lesions than the classical CISgroup. The polyregional syndromes group also ful-filled McDonald’s criteria and converted to CDMSmore frequently and earlier than other syndromes.Polyregional cases that had not converted had lessfollow-up than the other cases with a polyregionalsyndrome. Findings in baseline MRI are not surpris-ing as these attacks have DIS by definition. Once aclinically meaningful definition is reached by con-sensus, studies with larger number of patients willconfirm whether these differences stand.

Hemispheric syndromes have not been com-pared to other presentations. Four patients (2.5%)were classified in this group in the Mayo cohort[15]. Some 23% of the treated patients, and 30% inthe placebo group in the ETOMS study, wereclassified in the ‘Cerebrum’ group [16]. Six patients(1.9%) belong to this group in our study. Clinicalsymptoms referring to hemispheric topography,such as clear hemiparesis confirmed by examina-tion, were used to include such patients. Attackswere classified as undetermined when the hemi-spheric topography was not the sole explanation forthe doubtful symptoms. Differences in the percen-tages of patients having symptoms related to thehemispheres at onset are also important (30 versus1.9%) throughout the different studies. In theETOMS study, no specific guidelines were used tomake uniformed definitions of different topogra-phies. In the baseline visit, investigators had to tickwhich areas of the CNS were involved. Spinal cord,brainstem, cerebrum, cerebellum, optic nerve andother were the different possibilities. Several ofthese regions could be ticked at a time. No specific

Polyregional and hemispheric clinically isolated syndromes 735

http://msj.sagepub.com Multiple Sclerosis 2007; 13: 731!736

Publicaciones 6

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guidelines were provided to fulfill this part of theprotocol. Perhaps some syndromes with a uniqueaffectation of one limb are labeled as ‘spinal cordsyndromes’ in the Mayo and our cohorts, but as‘cerebrum syndrome’ in the ETOMS study. Neuro-logical criteria used to classify symptoms in relationto specific topographies are clearly less than uni-form. Three of the cases in our study had an acutepresentation mimicking stroke, and their MRIshowed a pseudotumoral lesion causing the symp-toms (two of these cases have been previouslyreported [20]). Despite the small number of hemi-spheric cases, differences with ON were also found.These findings also require further studies withlarger numbers of patients.

Twelve patients could not be classified into onespecific topography. Most had symptoms thatwould be attributable to more than one of thegroups. In the ETOMS study, six patients (4%) wereclassified in the group ‘Other’ [16]. We have notstudied the undetermined patients because it is ahighly heterogeneous group, beyond the scope ofthe present work.

With this paper, we aim to mainly focus ondrawing the attention of the MS community towardthe differences seen between studies in the preva-lence of these ‘atypical CIS’, and also on the need fora consensus to be reached on the denomination anddefinition of these syndromes (polyregional or mul-tifocal, in particular). In our previously reportedcohort, ON had a smaller risk for conversion to MSthan other groups [8]. This study supplies furtherinformation. According to the findings in the pre-sent cohort, patients with atypical CIS are infre-quent. Hemispheric and polyregional syndromes arecloser to brainstem or spinal cord syndromes thanON. Collaborative studies are needed to clarify theprognostic characteristics of these uncommon CIS.

Acknowledgements

The authors thank Joseph Graells for languageediting, Ma Jose Vicente and Rosalıa Horno for theirexpert task as MS nurses, Mireia Castillo for her helpin the research laboratory, and Fundacio EsclerosiMultiple (FEM) and Red CIEN for supporting, inpart, the MS Unit at our centre.

References

1. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M,Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med2000; 343: 938!52.

2. Compston A, Ebers G, Lassman H, McDonald,Matthews B, Wekerle H. McAlpine’s multiple sclerosis ;Chapter 5, third edition. Churchill Livingstone.

3. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, McDonald WI,Davis FA, Ebers GC et al . New diagnostic criteria for

multiple sclerosis: guidelines for research protocols. AnnNeurol 1983; 13: 227!31.

4. Beck RW, Cleary PA, Anderson MM Jr, Keltner JL,Shults WT, Kaufman DI et al . A randomized, con-trolled trial of corticosteroids in the treatment of acuteoptic neuritis. The Optic Neuritis Study Group. N EnglJ Med 1992; 27: 581!85.

5. Rio J, Nos C, Rovira A, Tintore M, Codina A,Montalban X. The development of multiple sclerosisfollowing an isolated episode of optic neuritis. Magneticresonance study. Med Clin (Barc) 1997; 109: 370!72.

6. Miller DH, Ormerod IEC, McDonald WI, MacMa-nus DG, Kendall BE, Kingsley DP et al . The early riskof multiple sclerosis after optic neuritis. J Neurol NeurosurgPsychiatry 1988; 51: 1569!71.

7. Soderstrom M, Ya-Ping J, Hillert J, Link H. Opticneuritis: prognosis for multiple sclerosis from MRI, CSFand HLA findings. Neurology 1998; 50: 708!14.

8. Tintore M, Rovira A, Rio J, Nos C, Grive E, Tellez Net al . Is optic neuritis more benign than other first attacksin multiple sclerosis? Ann Neurol 2005; 57: 210!15.

9. Anderson M, Alvarez-Cermeno J, Bernardi G, Co-gato I, Fredman P, Frederiksen J et al . Cerebro-spinalfluid in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensusreport. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 897!902.

10. McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D,Hartung HP, Lublin FD et al . Recommended diagnos-tic criteria for multiple sclerosis: guidelines from theInternational Panel on the diagnosis of multiple sclerosis.Ann Neurol 2001; 50: 121!27.

11. Tintore M, Rovira A, Martınez MJ, Rıo J, Dıaz-Villoslada P, Brieva L et al . Isolated demyelinatingsyndromes: comparison of different MR imaging criteriato predict conversion to clinically definite multiplesclerosis. Am J Neuroradiol 2000; 21: 702!706.

12. Barkhof F, Filippi M, Miller DH, Scheltens P,Campi A, Polman CH et al . Comparison of MRI criteriaat first presentation to predict conversion to clinicallydefinite multiple sclerosis. Brain 1997; 120: 2059!69.

13. Sanders EACM, Arts RJHM. Paraesthesiae in multiplesclerosis. J Neurol Sci 1986; 74: 297!305.

14. Paty DW, Poser C. The diagnosis of multiple sclerosis .Thieme-Stratton, 1984.

15. Brex PA, Ciccarelli O, O’Riordan JI, Sailer M,Thompson AJ, Miller DH. A longitudinal study ofabnormalities on MRI and disability from multiplesclerosis. N Engl J Med 2002; 346: 158!64.

16. Pittock SJ, Mayr WT, McClelland RL, JorgensenNW, Weigand SD, Noseworthy JH et al . Change inMS-related disability in a population-based cohort. Neu-rology 2004; 62: 61!69.

17. Comi G, Filippi M, Barkhof F, Durelli L, Edan G,Fernandez O et al . Effect of early interferon treatmenton conversion to definite multiple sclerosis: a rando-mized study. Lancet 2001; 357: 1576!82.

18. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, Kinkel RP,Brownscheidle CM, Murray TJ et al . Intramuscularinterferon beta 1-a therapy initiated during a firstdemyelinating event in multiple sclerosis. NEJM 2000;343: 898!904.

19. Uitdehaag BMJ, Kappos L, Bauer L, Freedman MS,Miller D, Sandbrink R et al . Discrepancies in theinterpretation of clinical symptoms and signs in thediagnosis of multiple sclerosis. A proposal for standardi-zation. Mult Scler 2005; 11: 227!31.

20. Rovira A, Pericot I, Alonso J, Rıo J, Grive E,Montalban X. Serial diffusion-weighted MR imagingand proton MR spectroscopy of acute large demyelinat-ing brain lesions: case report. Am J Neuroradiol 2002; 23:989!94.

736 R Pelayo et al.


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PUBLICACIÓNII

PelayoR,MontalbanX,MinovesT,MonchoD,RioJ,NosC,TurC,CastilloJ,HorgaA,

ComabellaM,PerkalH,RoviraA,andTintoréM.Domultimodalevokedpotentialsadd

informationtoMRIinclinicallyisolatedsyndromes?MultScler201016(1)55-6


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Research Paper

Multiple Sclerosis

16(1) 55–61

! The Author(s), 2010.

Reprints and permissions:

sagepub.co.uk/journalsPermissions.nav

DOI: 10.1177/1352458509352666

msj.sagepub.com

Do multimodal evoked potentials addinformation to MRI in clinically isolatedsyndromes?

R Pelayo1,2, X Montalban1, T Minoves3, D Moncho3, J Rio1,C Nos1, C Tur1, J Castillo1, A Horga1, M Comabella1, H Perkal1,A Rovira4 and M Tintore1

AbstractThe role of multimodal evoked potentials (MMEPs) in establishing multiple sclerosis (MS) diagnosis and prognosis hasdiminished nowadays. The objective of this article is to evaluate whether MMEPs add information to MRI in identifyingpatients with higher risk of relapse or development of disability after a clinically isolated syndrome (CIS). Patients whounderwent visual, somato-sensory and brainstem auditory evoked potentials (EPs) were identified from a cohort ofconsecutive CIS. Patients also underwent brain MRI within 3 months of first attack. We analysed time to secondattack and to Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 3.0 according to number of Barkhof criteria andnumber of abnormal MMEPs. A complete study was performed in 245 patients who were followed for a mean of 76.4months (interquartile range: 61 to 96). Seventy-one patients (29%) had the three EPs normal, 115 patients (47%) hadone abnormal EP; 40 patients (16%) had two; and 19 patients (8%) had three abnormal EPs. Baseline MRI determinedthe risk for converting to clinically definite MS and correlated with disability according to previous studies. EPsindividually did not modify the risk of conversion or disability. However, the presence of three abnormal EPs increasedthe risk of reaching moderate disability (hazard ratio 7.0; 1.4–34.9) independently of baseline MRI. In conclusion, in thepresence of three abnormal EPs could help identify CIS patients with a higher risk of developing disability, indepen-dently of MRI findings. However, the utility of MMEPs is limited by the low percentage of CIS patients having the threeabnormal at baseline.

Keywordsclinically isolated syndrome, evoked potentials, multiple sclerosis, predictors of disability

Date received: 6th July 2009; accepted: 27th September 2009

Introduction

Over 80% of patients with multiple sclerosis (MS) pres-ent with a relapsing–remitting form of the disease.These patients initiate with a clinically isolated syn-drome (CIS) such as optic neuritis (ON), brainstem/cerebellar syndrome, or a partial myelitis. Once a CIShas occurred, it is important to estimate the future riskof developing MS and disability. In recent years MRIhas been shown to be the most reliable diagnostic andprognostic marker.1–6 Lately, baseline MRI findingshave been shown to predict the development of clini-cally definite MS (CDMS) at 20 years. Moreover, lesionvolume and its change over the first few years have beencorrelated with disability at this very long time point.7

Presence of positive oligoclonal bands has also beenassociated with a two-fold increased risk of developinga second attack independently of MRI, although this

does not modify the risk for developing disability.8

Other biological markers such as antimyelin antibodiesremain controversial.9,10 The diagnostic value of

1Multiple Sclerosis Center of Catalonia, Clinical Neuroimmunology Unit,Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autonoma de Barcelona,Barcelona, Spain.2Institut Guttmann, Badalona, Universitat Autonoma de Barcelona, Spain.3Department of Neurophysiology, Hospital Universitari Vall d’Hebron,Barcelona, Spain.4Magnetic Resonance Unit (Department of Radiology), HospitalUniversitari Vall d’Hebron, Barcelona, Spain.

Corresponding author:

Dr Raul Pelayo, Institut Guttmann, Camı de Can Ruti s/n, 08916Badalona, Spain. Email: [email protected]; Dr Mar Tintore,Clinical Neuroimmunology Unit, Vall d’Hebron Hospital, Pg. Valld’Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Spain.Email: [email protected]

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evoked potentials (EPs) has diminished nowadays whenonly visual EPs (VEPs) are included in the McDonald2001 and 2005 diagnostic criteria.11,12 The QualityStandards Subcommittee of the American Academyof Neurology performed an evidence-based reviewlooking at the usefulness of EPs in identifying clinicallysilent lesions in patients with suspected MS. They con-cluded that VEPs and somato-sensory EPs (SEPs), butnot brainstem auditory EPs (BAEPs), were probablyuseful in identifying patients at risk for developingCDMS (Class II). Furthermore, they strongly recom-mended that the scientific community perform longitu-dinal studies in patients with CIS considering amultivariate analysis including other diagnostic testssuch as MRI.13 The prognostic value of EPs forlong-term disability is also under discussion.14–21

Given the fact that the role of MRI is nowadays wellestablished, studies considering a combination of toolssuch as MRI plus EPs are clearly of more value. Theaim of this study is to evaluate whether multimodalevoked potentials (MMEPs) add information to MRIin predicting both a second attack and development ofdisability in patients with CIS.

Methods

The present study is based on longitudinal clinical, cere-brospinal fluid (CSF), and MRI data prospectivelyacquired from a cohort of patients with CIS recruitedat our centre between 1995 and 2001. MMEPs werepart of our CIS protocol within this time period,although when the protocol changed only VEPs weresystematically performed. Patients presenting for thefirst time with monophasic neurologic symptoms ofthe type seen in MS were recruited at the Valld’Hebron University Hospital in Barcelona. Inclusioncriteria were as follows: (1) a CIS suggestive of centralnervous system demyelination involving the opticnerve, brainstem, spinal cord, or other topography,not attributable to other diseases; (2) age <50 years;(3) onset of symptoms within 3 months of both clinicaland MRI examinations. Clinical, CSF and MRI assess-ments have been previously detailed elsewhere.1,2,22

At the interview, patients were initially asked aboutany previous history of neurologic disturbances andthen were seen every 3 to 6 months.

Brain MRI was performed after the first demyelinat-ing event on a 1.0-T or 1.5-T machine with a standardhead coil including the following sequences: transverseproton-density and T2-weighted conventional spin echoand, in some patients, contrast-enhanced T1-weightedspin-echo. The MRI scans were assessed by two radi-ologists who were blinded to clinical follow-up. Weapplied the four Barkhof criteria.23 For patients inwhom a contrast-enhanced T1-weighted sequence was

obtained, we scored the presence of at least one enhan-cing area related to a lesion seen on T2-weightedimages. Only 31.1% of the patients received gadoli-nium, because our protocol during the period 1995 to2001 did not include contrast enhancement for allpatients. The number of baseline lesions was alsoscored. A spinal cord MRI was only performed inpatients presenting with spinal cord syndromes andtherefore it was not used in our analysis.

Patients fulfilling one or two Barkhof criteria on onehand and patients fulfilling three or four Barkhof cri-teria on the other were grouped together because theywere very similar in behaviour. Thus, three differentcategories for MRI Barkhof criteria were specified:zero Barkhof criteria, one or two Barkhof criteria andthree or four Barkhof criteria. In patients with brain-stem syndromes, patients with a single symptomaticlesion were considered to have a normal MRI.

MMEPs were obtained according to guidelines pub-lished previously.24 Stimulation and recording were car-ried out using a Nicolet Viking IV (Madison, WI,USA). SEPs were obtained on electrical stimulation ofthe median nerve at the wrist for the upper limb and ofthe tibial nerve at the ankle for the lower limb. Latenciesof the main peripheral, spinal and cortical componentswere measured, and central conduction time was calcu-lated as the difference between cortical and spinal laten-cies. VEP to pattern reversal achromatic checks wererecorded over Oz of the 10–20 international EEGsystem, with Fz as the reference. Latency of the P100component and amplitude N75-P100 were measured.BAEP to clicks at 90/100dB normal hearing lever/level were recorded at the Cz electrode referred to theipsilateral and contralateral ear. The latency of the mainpeaks I, III and V, the inter-peak latencies (I–III, III–Vand I–V) and the I:V amplitude ratio were measured.

Only patients with results from the three types ofEPs performed were analysed. The reader of EPs wasblinded to both clinical endpoints, which were secondattack (CDMS) and development of disability(Expanded Disability Status Scale [EDSS] score of3.0). Patients were classified according to the MMEPfindings into ‘three abnormal EPs’ (VEP+SEP+BAEP), ‘two abnormal EPs’ (VEP+SEP, VEP+BAEP, SEP+BAEP), ‘one abnormal EP (VEP, SEPor BAEP)’ and ‘no abnormal EP’. Time of follow-upwas calculated on the difference between the date of thelast visit and the date of the neurologic event.

A diagnosis of conversion to CDMS was made whennew symptoms occurred after an interval of at least 1month and only when other diagnoses had beenexcluded. CDMS was diagnosed when there was asecond attack with a new neurological abnormalitythat was confirmed by examination.25 Disability wasevaluated according to the EDSS score in each visit

56 Multiple Sclerosis 16(1)


106

and only EDSS performed during stability periods wereconsidered. The cut-off for defining the presence ofmoderate disability was established when EDSS wasequal to or higher than 3.0.26

Standard protocol approvals, registrations andpatient consent

The clinical protocol was approved from the ethicalcommittee of our hospital. All of the patients signedinformed consent about the different clinical examsto perform and the anonymous use of the data inresearch.

Statistical analysis

Parametric or non-parametric comparative statisticswere performed according to normality of the distribu-tion of the continuous variables. A !2 test was per-formed to compare categorical variables. Kaplan–Meier analysis was used to estimate cumulative survivalprobabilities and to build survival plots. In order toassess the association between the presence of abnormalEPs and both time to CDMS and time to developmentof disability, multivariate analysis using Cox propor-tional hazard regression was performed. MRI para-meters such as number of Barkhof criteria wereconsidered as potentially relevant covariates.

Results

Of a total cohort of 336 patients included between 1995and 2001, the three EPs were performed in 247 (73.5%)patients, 176 (71%) of whom were women and 71(29%) men with a mean age at onset of 29 years.Eighty-nine patients (36%) presented with ON, 58(24%) with brainstem symptoms, 75 (30%) withspinal cord syndrome, and another 25 (10%) patientshad a different presentation (hemispheric, polyregionalor undetermined topography). The mean clinicalfollow-up time was 76.4 months (interquartile range[IQR]: 61–96 months), 6.4 years Clinical distributionof the patients is shown in Figure 1.

Two patients were excluded because an alternativediagnosis appeared during follow-up: cerebral autoso-mal dominant arteriopathy with subcortical infarctsand leukoencephalopathy (one) and Leber’s hereditaryoptic neuropathy (one).

Demographic, clinical and MRI characteristics ofthe 89 patients with an incomplete study were similarto those patients with all EP performed, except formean of follow-up which was shorter in the incompletestudy subgroup (58.3 months).

Of the 245 patients finally considered, 71 (29%) hadall three EPs normal, 115 patients (47%) had one

abnormal EP (VEP¼ 64, SEP¼ 40, BAEP¼ 11); 40patients (16%) had two abnormal EPs (VEP+SEP¼ 16, VEP+BAEP¼ 14, SEP+BAEP¼ 10) and19 patients (8%) had three abnormal EPs. As for radio-logical characteristics, 88 patients (36%) fulfilled zeroBarkhof criteria, 63 (26%) fulfilled one or two Barkhofcriteria, and 94 (38%) fulfilled three or four Barkhofcriteria. The number of abnormal EPs according to theMRI classification is shown in Table 1. This table showsthat on the one hand, nearly half of the patients withthree normal EPs fulfilled zero Barkhof criteria and, onthe other hand, 63% of the patients with three abnormalEPs fulfilled three or four Barkhof criteria.

CDMS was diagnosed in 108 patients (44%). Themedian conversion time for this group was 15.1 (IQR9.4–30.1) months and the mean was 23.6 (SE 2.2)months.

Conversion to CDMS and number of patients reach-ing EDSS "3 according to MRI results is shown inTable 2. The hazard ratio (HR) and 95% confidenceinterval (CI; adjusted by age, sex, and topography offirst attack) for the number of Barkhof criteria, takingzero Barkhof criteria as the reference group, were 10.7(4.4–25.8) for one or two Barkhof criteria and 21.2(9.0–50.2) for three or four Barkhof criteria. TheHR and 95% CI for reaching EDSS "3, takingzero Barkhof criteria as the reference group were 7.1(0.7–69.6) for one or two Barkhof criteria and 35.8(4.3–294.6) for three or four Barkhof criteria.

No significant increase in relapse risk (adjusted byage, sex, topography of first attack and number ofBarkhof criteria in baseline MRI) was associated withthe number of abnormal EPs. Conversion to CDMSand number of patients reaching EDSS "3 accordingto MMEPs is shown in the Table 2. The group withthree abnormal EPs, however, showed a significantlyhigher risk to develop moderate disability HR 7.0(1.4–34.9) adjusted by age, sex, topography of firstattack and number of baseline Barkhof criteria.Kaplan–Meier curves estimating the relative risk ofreaching EDSS "3, also adjusted by these factors, areshown in Figure 2.

Seventy-three (30%) patients were on disease-modifying drugs (DMDs), mainly one of the availableDMDs, all of whom had started treatment after theirsecond attack. The mean time from CIS onset to ther-apy initiation was 34 months (SD 24 months). Multi-variate analysis for time to reach EDSS 3.0 controllingfor covariates such a sex, age, topography of first attackand MRI showed that DMDs were an important pre-dictor of disability, probably because patients with amore active disease started treatment. Seventy-threepercent of the treated patients versus 24% of thenon-treated patients fulfilled three or four Barkhof cri-teria at baseline (p< 0.0001).

Pelayo et al. 57

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Discussion

Our study shows that CIS patients with three abnormalEPs (VEP, SEP, BAEP) at baseline have a higher riskof developing disability independently of MRI charac-teristics. MMEPs were not useful in predicting conver-sion to CDMS.

Although many data sources strongly support therole of MRI as a useful tool to predict conversionand development of disability in patients withCIS,1,3–5 other prognostic factors can be very useful.The use of EPs in the diagnosis of MS has decreasednowadays particularly since 2001, when the McDonaldcriteria were published recommending the unique use ofVEPs. Our study has failed to show any close relation-ship between the number of abnormal EPs and the riskof conversion when MRI findings are considered as acovariate. Cross-sectional and longitudinal studies withVEPs in ON patients have demonstrated conflictingresults when analysing the susceptibility to developingMS.20,27–29 A higher conversion rate was seen in

patients with severe amplitude loss in a sequence ofmultifocal VEP during the first year after an ON,27,28

but flash and pattern reversal VEP did not prove to beuseful in predicting conversion to MS in across-sectional study.29 Another recent, study has ana-lysed the role of EPs in predicting the development ofMS in patients with ON.20 Baseline SEP and motor EP(MEP) were performed in 27 patients with ON andabnormal VEP followed over a mean of 20 months.Only 6 of 27 (22%) patients showed abnormal SEPand MEP at baseline. All patients with abnormal EPand all patients with normal EP but abnormal baselineMRI (19/27; 70%) developed MS according to theMcDonald criteria. Referring to the Poser criteria, 4of 6 (67%) patients with abnormal EP had a secondrelapse compared with 3 of 21 (15%) with normalEP. However, the small number of patients includedin this particular study makes it difficult to draw reli-able conclusions.

Although several authors have emphasized the roleof EPs to predict disability,14–21,30–33 few studies have

Table 2. Hazard ratio associated with conversion to CDMS and time to EDSS 3.0 according to number of Barkhof criteria andnumber of abnormal EP

CDMS EDSS !3

N1/N2 (%) HR (95% CI) N1/N2 (%) HR (95% CI)

No of Barkhof criteriaBarkhof 0 6/88 (7%) 1* 1/88 (1%) 1*

Barkhof 1–2 32/63 (51%) 10.7 (4.4–25.8) 3/63 (5%) 7.0 (0.7–69.6)

Barkhof 3–4 70/94 (75%) 21.2 (9.0–50.2) 17/94 (18%) 35.8 (4.4–294.6)

No of abnormal EP0 normal 24/71 (34%) 1* 3/71 (4%) 1*

1 abnormal 48/115 (42%) 1.0 (0.6–1.8) 8/115 (7%) 1.2 (0.3–4.8)

2 abnormal 23/40 (58%) 1.4 (0.7–2.6) 5/40 (13%) 1.6 (0.3–7.9)

3 abnormal 13/19 (68%) 1.6 (0.8–3.2) 5/19 (26%) 7.0 (1.4–34.9)

* 1, Reference category; N1, Number of patients developing CDMS or reaching EDSS 3.0, N2, Number of patients fulfilling the baseline criteria

Table 1. Number of abnormal evoked potentials according to the number of Barkhof criteria

Number of abnormal evoked potentials

0 1 2 3 Total (%)*

Number of Barkhof criteria Barkhof 0 (%A) 34 (39%) 43 (49%) 7 (8%) 4 (5%) 88 (36%)

Barkhof 1–2 (%A) 16 (25%) 33 (52%) 11 (18%) 3 (5%) 63 (26%)

Barkhof 3–4 (%A) 21 (22%) 39 (42%) 22 (23%) 12 (13%) 94 (38%)

Total (%)** 71 (29%) 115 (47%) 40 (16%) 19 (8%) 245 (100%)

%A ¼ Percentage of patients with 0, 1, 2 or 3 abnormal evoked potentials in each Barkhof criteria group.*Percentage of patients fulfilling 0, 1–2 or 3–4 Barkhof criteria regarding the total. **Percentage of patients fulfilling 0, 1, 2 or 3 abnormal evokedpotentials regarding the total.



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been performed at early stages of the disease,18–21 noneof which has been specifically focused on CIS patients.The sum score of MEP and SEP performed at earlystages of MS (mean 1.2 years from disease onset) wasfound to be highly predictive of clinical disability(EDSS! 3.5) at 5 years (odds ratio 11.0).18 In anotherstudy, SEP performed during the first 2 years of diseasein 37 CDMS patients correlated with EDSS after 5 and10 years and with conversion to secondary progressiveMS.19 In an unpublished study, EDSS correlated with asum of z-transformed latencies of MMEP (includingVEP, MEP and SEP) and the number of pathologicalfindings in a group of patients with a disease onset ofunder 10 years and EDSS score of 3.5 or less, includingonly three patients with a CIS.21

Unlike these other studies, we have considered base-line MRI findings as a covariate in our analysis,because MRI use is universally widespread in clinicalpractice. Other strengths of our study come from thehigh number of patients included and the longfollow-up of this cohort (more than 6 years).Although we have identified that patients with threeabnormal EPs have a higher risk of developing disabil-ity independently of MRI characteristics, the efficiencyof MMEP is debatable, as only 8% of the CIS patientsin our cohort had three abnormal EPs at disease onset.For the sake of simplicity, we have considered a qual-itative evaluation of ‘abnormal’ or ‘normal’ EPs,instead of using EP amplitudes and latencies or sumscores considering the four extremities. MEPs werenot included in our protocol, so we cannot rule out

that patients with abnormal MEPs at baseline couldhave a higher risk of reaching high EDSS scores inthe long term. Another limitation of our study is thatDMDs may have interfered with our results regardingdisability. DMDs were specifically prescribed topatients with a more aggressive disease course, whichprobably explains the observation that the treated pop-ulation was more disabled in the long term. This limi-tation is difficult to overcome nowadays as morepatients are currently being treated.

In conclusion, MMEPs could help to identifypatients with a high risk of developing disability.However, their utility would be limited to cases whenMRI findings are taken into account, because onlypatients with the three abnormal EPs (VEP, SEP,BAEP) show a considerable risk of clinical impairment.

Acknowledgments

The authors thank Xavier Vidal for statistical advice andJoseph Graells for language editing. The authors are alsoindebted to FEM (Fundacio Esclerosi Multiple), to MariaJose Vicente and Rosalıa Hornos (nurses of the MS unit).

References

1. Tintore M, Rovira A, Rio J, et al. Are optic neuritis reallymore benign than other first attacks? Ann Neurol 2005; 57:210–215.

2. Tintore M, Rovira A, Brieva L, et al. Isolated demyelinat-ing syndromes: comparison of CSF oligoclonal bands anddifferent MRI criteria to predict conversion to CDMS.Mult Scler 2001; 7: 359–363.

3. Morrissey SP, Miller DH, Kendall BE, et al. The signifi-cance of brain magnetic resonance imaging abnormalitiesat presentation with clinically isolated syndromes sugges-tive of multiple sclerosis. A 5-year follow-up study. Brain1993; 116: 135–146.

4. O’Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DP, et al. Theprognostic value of brain MRI in clinically isolated syn-dromes of the CNS: a 10 year follow-up. Brain 1998; 121:495–503.

5. Brex PA, Ciccarelli O, O’Riordan JI, et al. A longitudinalstudy of abnormalities on MRI and disability from multi-ple sclerosis. N Engl J Med 2002; 346: 158–164.

6. Optic Neuritis Study Group. The 5-year risk of MS afteroptic neuritis: experience of the Optic Neuritis TreatmentTrial. Neurology 1997; 49: 1404–1413.

7. Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, et al. Disability andT2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients withrelapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008; 131:808–817.

8. Tintore M, Rovira A, Rıo J, et al. Do oligoclonal bans addinformation to MRI in first attacks of multiple sclerosis?Neurology 2008; 70: 1079–1083.

9. Kuhle J, Pohl C, Mehling M, et al. Lack of associationbetween antimyelin antibodies and progression to multiplesclerosis. N Engl J Med 2007; 356: 371–378.

1.0

0.8

0.6

0.4

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0 20 40 60 80 100 120 140Time since first attack (months)

Figure 2. Time to reach an Expanded Disability Status Scalescore of 3.0 according to number of abnormal evoked potentials.Legend: Normal evoked potentials (low risk; dotted line); oneabnormal evoked potential (low risk; dashed line); two abnormalevoked potentials (intermedium risk; thin solid line); and threeabnormal evoked potential (high risk; thick solid line).



110

10. Pelayo R, Tintore Montalban X, et al. Antimyelin anti-bodies with no progression to multiple sclerosis. N Engl JMed 2007; 356: 426–428.

11. McDonald WI, Compston A, Edan G, et al.Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis:guidelines from the international panel on the diagnosisof multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50: 121–127.

12. Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnosticcriteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the‘‘McDonald Criteria’’. Ann Neurol 2005; 58: 840–846.

13. Gronseth GS, Ashman EJ. Practice parameter: the use-fulness of evoked potentials in identifying clinically silentlesions in patients with suspected multiple sclerosis (anevidence-based review): Report of the QualityStandards Subcommittee of the American Academy ofNeurology. Neurology 2000; 54: 1720–1725.

14. O’Connor P, Marchetti P, Lee L, et al. Evoked potentialabnormality scores are a useful measure of disease burdenin relapsing–remitting multiple sclerosis. Ann Neurol1998; 44: 404–407.

15. Fuhr P, Borggrefe-Chappuis A, Schindler C, et al. Visualand motor evoked potentials in the course of multiplesclerosis. Brain 2001; 124: 2162–2168.

16. Leocani L, Rovaris M, Boneschi FM, et al. Multimodalevoked potentials to assess the evolution of multiple scle-rosis: a longitudinal study. J Neurol Neurosurg Psychiatry2006; 77: 1030–1035.

17. Ghezzi A, Martinelli V, Torri V, et al. Long-termfollow-up of isolated optic neuritis: the risk of developingmultiple sclerosis, its outcome, and the prognostic role ofparaclinical tests. J Neurol 1999; 246: 770–775.

18. Kallmann BA, Fackelmann S, Toyka KV, et al. Earlyabnormalities of evoked potentials and future disabilityin patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2006; 12:58–65.

19. Casanova B, Coret F, Parra S, et al. Predictive value ofevoked potentials in multiple sclerosis. A 12-yearsfollow-up study. J Neurol 2005; 252 (Suppl 2): 11/92.

20. Jung P, Beyerle A, Ziemann U. Multimodal evokedpotentials measure and predict disability progression inearly relapsing–remitting multiple sclerosis. Mult Scler2008; 14: 553–556.

21. Schlaeger R, Schindler C, Grize L, et al. Combinedvisual, motor and somatosensory evoked potentials asmarkers of clinical disability in early multiple sclerosis.Clin Neurophysiol 2007; 118: e5.

22. Tintore M, Rovira A, Martınez MJ, et al. Isolateddemyelinating syndromes: comparison of different MRIcriteria to predict conversion to clinically definite multi-ple sclerosis. Am J Neuroradiol 2000; 21: 702–706.

23. Therapeutics and Technology Assessment Subcommitteeof the American Academy of Neurology. The utility ofMRI in suspected MS. Report of the therapeutics andtechnology assessment subcommittee of the AmericanAcademy of Neurology. Neurology 2003; 61: 602–611.

24. Deuschl G, Eisen A. Recommendations for the practiceof clinical neurophysiology: Guidelines of the interna-tional Federation of Clinical Neurophysiology.Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1999; 52(Suppl):192–211.

25. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, et al. New diagnosticcriteria for multiple sclerosis: guidelines for research pro-posals. Ann Neurol 1983; 13: 227–231.

26. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiplesclerosis: an Expanded Disability Status Scale (EDSS).Neurology 1983; 33: 1444–1452.

27. Klistorner A, Graham S, Fraser C, et al.Electrophysiological evidence for heterogeneity of lesionsin optic neuritis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48:4549–4556.

28. Fraser C, Klistorner A, Graham S, et al. Multifocalvisual evoked potential latency analysis: predicting pro-gression to multiple sclerosis. Arch Neurol 2006; 63:847–850.

29. Samsen P, Chuenkongkaew WL, Masayaanon P, et al.A comparative study of visual evoked potentials in opticneuritis and optic neuritis with multiple sclerosis. J MedAssoc Thai 2007; 90: 313–318.

30. Walsh JC, Garrick R, Cameron J, et al. Evoked poten-tials changes in clinically definite multiple sclerosis: a twoyears follow up study. J Neurol Neurosurg Psychiatry1982; 45: 494–500.

31. Nuwer MR, Packwood JW, Myers LW, et al. Evokedpotentials predict the clinical changes in a multiple scle-rosis drugs study. Neurology 1987; 37: 1754–1761.

32. Andersson T, Siden A. Multimodality evoked potentialsand neurological phenomenology in patients with multi-ple sclerosis and potentially related conditions.Electromyogr Clin Neurophysiol 1991; 31: 109–117.

33. Sater RA, Rostami AM, Galetta S, et al. Serial evokedpotentials studies and MRI imaging in chronic progres-sive multiple sclerosis. J Neurol Sci 1999; 171: 79–83.

Pelayo et al. 61

RESUMENDERESULTADOS

Resumenderesultados 7

113

RESUMENDERESULTADOS

POLYREGIONAL AND HEMISPHERIC SYNDROMES: A STUDY OF THESE

UNCOMMONFIRSTATTACKSINACISCOHORT.

LasformasatípicasdeSCAcomolossíndromeshemisféricosopolirregionales

hansidopocoestudiadas.Enprimerlugarintentamosevaluarlafrecuenciadedichos

síndromesenunacohortede320pacientesconunSCA:123pacientespresentaban

una NO, 78 un síndrome de tronco, 89 un síndrome medular, 6 un síndrome

hemisférico, 12 un poliregional y en 12 fue imposible determinar su topografía.

PosteriormenteseevaluóelriesgodeconversiónaEMCDoEMsiguiendoloscriterios

deMcDonaldecadaunodeestosgrupos.Aunque lapocaprevalenciade las formas

atípicasdeSCAhacedifícilunanálisisestadísticoadecuado,aparentementelosgrupos

de pacientes con síndrome hemisférico y polirregional se comportaron de forma

similaradelasmielitisolossíndromesdefosaposteriorencuantoalaconversiónen

EM.ElgrupoconNOmostróunatasadeconversiónmenorqueelrestodelosgrupos.

Finalmente sediserta sobre la faltade acuerdo en la definiciónde estos SCA

atípicos,enfatizándoselanecesidaddeunconsenso.


114

DOMULTIMODALEVOKEDPOTENTIALSADDINFORMATIONTOMRIIN

CLINICALLYISOLATEDSYNDROMES?

El papel diagnóstico de los PEMMs en el diagnóstico de la EM ha ido

disminuyendodurantelosúltimosaños.Conelpresenteestudiosepretendeevaluar

si los PEMMs añaden información a laRM enpacientes conun SCA en cuanto a la

aparición de un segundo brote o de discapacidad a medio plazo. Para ello se

seleccionaronenunacohortedepacientesconsecutivosconunSCAaquellosalosque

seleshabíarealizadodemaneraprecozPEVs,PESsyPEATs.Tambiénselesrealizóa

todos ellos una RM craneal dentro de los 3 primeros meses tras el episodio.

Posteriormenteanalizamoseltiempoquetardaronenpresentarunsegundobrotey

en llegar a unapuntuación en la escalaEDSSde3,0, en relación con el númerode

criteriosdeBarkhofyelnúmerodePEMMsalterados.

Finalmente245pacientesfueronestudiados,conunamediadeseguimientode

76meses:71(29%)mostrarontresPEnormales,115(47%)teníanunoalterado,40

(16%)dosy19 (8%) los tresalterados.Lapresenciadeunode losPEsalteradode

manera individual no supuso un aumento del riesgo en desarrollar unaEMCDo de

discapacidad. Tampoco los PEMMs añadían información a los hallazgos de la RM

craneal en cuanto a la conversión en EMCD.No obstante, la presencia de los 3 PEs

alteradossuponíanunriesgomayordedesarrollardiscapacidadmoderada(EDSS3,0),

independientementedeloshallazgosdelaRM(hazardratio7,0(0,7-69,6)).

Podemospuesconcluirquelapresenciade3PEsalteradospuedeayudarnosa

identificarpacientesconunSCAconaltoriesgoendesarrollardiscapacidad,deforma

independientealoshallazgosradiológicos.Noobstante,suutilidadsevelimitadapor

el bajo porcentaje de pacientes con un SCA que presentaron de forma basal una

anormalidadenlos3PEs.

Resumenderesultados 7

115

ANTIMYELIN ANTIBODIES WITH NO PROGRESSION TO MULTIPLE

SCLEROSIS

AlgunosautoreshanidentificadoquelapresenciadeAcanti-MOGyanti-MBP

enelsuerodepacientesconunSCAylesionesenlaRMcranealcaracterísticasdeEM

estáasociadaaunaapariciónmástempranadeunsegundobrote.Noobstante,dicho

hallazgo no ha sido confirmado por otros grupos de investigación, achacándose

diferencias en los métodos del análisis de laboratorio como posible explicación de

dichadisparidad.

En el presente estudio se pretende reproducir los hallazgos del principal

estudioquedeterminóque lapresencia deAc anti-MOGy anti-MBP se relacionaba

conunmayorriesgoendesarrollarunaEMCD.Paraelloseutilizólamismatécnicay

éstaserealizóenelmismolaboratorioqueenelestudiooriginal.

Deunacohortede463pacientesconunSCAseseleccionaronaquellosde los

quedispusiésemosunamuestradesuero, llevasenalmenosunañodeseguimiento,

cumpliesencriteriosdeFazekasenlaRMcranealyBOCpositivasenelLCR.

Finalmente 114 pacientes fueron incluidos en el estudio, con una media de

seguimiento de 47 meses (desviación estándar 21,2). Los pacientes con Ac

antimielinapositivosnopresentaronmásriesgodeconversiónaEMCDqueaquellos

sinpresenciadeAc.Podemosconcluirquenoquedademostradoquelapresenciade

Ac anti-MOG y anti-MBP en el suero de pacientes con un SCA sea unmarcador de

riesgodeconversiónaEMCD.

DISCUSIÓN

Discusión 8

119

DISCUSIÓN

LaEMesunaenfermedadcrónicaqueafectaprincipalmenteaunapoblación

joven y que puede provocar una discapacidad importante. Aunque se desconocen

muchosdelosmecanismosetiopatogénicosdelaenfermedad,sabemosqueparticipan

fenómenosinflamatoriosydelesiónaxonal.Ambosmecanismosinteractúanyadesde

lasfasesinicialesdelaenfermedad,inclusoantesdesusprimerasmanifestaciones,de

unamaneraquehoyendíaaúnestaendiscusión.Ésteeselmotivoporelquedurante

losúltimosañossehapuestoel focoen losSCA358-360, tantoparapoderdetectarde

manera losmás tempranaposible aquellospacientesque acabandesarrollandouna

EM como identificar factores precoces de discapacidad. Podemos decir, sin ningún

génerodedudas,quelaRMhasidoelelementodiagnósticoquemáshacontribuidoal

diagnósticoprecozde laEM.Dehecho, esto justificó la apariciónde los criteriosde

McDonald148 y sus posteriores evoluciones149,150, llegando a ser posible en este

momento diagnosticar un EM a pacientes con un SCA y determinados hallazgos

radiológicos.

No obstante, es necesario también identificar factores diferentes a la RM

convencional, dadoque enmuchasocasionespodemosencontrarnos antepacientes

que no cumplen los criterios radiológicos en el momento inicial y que todavía no

tenemos marcadores lo suficientemente sensibles y específicos de discapacidad a

largo plazo. No se debe olvidar que el proceso diagnóstico se inicia con la

identificacióndeunos síntomas clínicosquenoshacen sospecharque estamos ante

una posible EM o, en su caso, ante un posible primer brote de la enfermedad.

Clásicamente, se han considerado tres tipos de SCA: las NO, las mielitis o los

síndromes de tronco (incluyéndose aquí los cerebeloso)119. Sin embargo, el

diagnósticodeSCAnodejadeserundiagnósticoclínico,ynodeltodoacotado,enla

queparticipaunneurólogoounequipoconexperiencia.Así,unporcentajepequeño

de pacientes podrían ser clasificados fuera de estos tres grupos, principalmente

aquellosconclínicahemisféricaoconsíntomasqueenvuelvenvariaslocalizaciones.


120

8.1SCAhemisféricosypolirregionales

Enelprimerartículodelpresentetrabajo,seestudiaronlascaracterísticasde

aquellosSCAquenoformabanpartedeningunadelaspresentacioneshabitualesen

unacohortedepacientesatendidosdeformaconsecutiva.Adichospacientes,además

del seguimiento clínico, se les realizaba al menos una RM craneal basal y al año,

además de una determinación de BOC en el LCR. De un total de 320 casos, 30

formabanpartedeloquepodríamosdenominar“otraspresentaciones”.Unanálisisde

estegrupopermitióclasificara12pacientescomopolirregionales(enaquelloscasos

que presentasen síntomas en los que claramente se viese envuelta más de una

localización,un3,8%detoda lacohorte)y6comohemisféricos(un1,9%deltotal);

12pacientesnopudieronclasificarsedeformaevidenteenningúngrupo.

Como principal conclusión del estudio se observó que los síndromes

hemisféricos y polirregionales presentaban características más parecidas a los

síndromes de tronco y medulares que a las NO. En un artículo publicado

anteriormente sobre esta misma cohorte de pacientes, las NO tenían un riesgo de

conversión a EMmenor que el resto de presentaciones, aunque dichas diferencias

desaparecían cuando seleccionábamos sólo al grupo con RM patológica366. Los

síndromeshemisféricosypolirregionalessecomportabandemanerasimilaralosde

tronco ymedulares en cuanto a porcentaje de pacientes conRMbasal con lesiones

características, nuevas lesiones en T2 en la RM realizada al año y BOC positivas,

mientraslasNOteníanunporcentajemayordeRMcranealbasalnormal. Elanálisis

estadísticodelosdatoscomparadossedesestimóporelbajoporcentajedepacientes

conclínicadeSCAatípica.

Lossíndromeshemisféricoshansidopocoestudiadosycomparadosconotras

presentacionesdeSCA.EnunacohortedelaClínicaMayoseidentificaron4pacientes

(un 2,5% del total)452. En el estudio ETOMS se identificaron dentro de un grupo

denominado“cerebrum”aun30%de lospacientesdelgrupoplaceboyun23%del

grupoquerecibiótratamientoinmunomodulador380,aunquequedaclaroalobservar

Discusión 8

121

losporcentajes,queenglobabanaungrupodecaracterísticasdiferentesalquehemos

clasificadonosotroscomosíndromeshemisféricos.Ennuestrocaso,paracontemplar

dicha clasificación los pacientes debían presentar una sintomatología hemisférica

clara, por ejemplo, una hemiparesia. Probablemente muchos de los pacientes

clasificados en “cerebelum” en el estudio ETOMS lo hubiesen sido como mielitis o

inclusocomosíndromesdetroncoenlacohortede laclínicaMayoo ladelpresente

estudio, aunque esta hipótesis no puede verificarse al no existir unos criterios

unificados.Hayquedestacarque tresde lospacientesconunsíndromehemisférico

(el50%)tuvieronunapresentaciónagudaqueobligóaundiagnósticodiferencialcon

unictus(dosdeestoscasoshansidopublicadospreviamente453).Apesardelpequeño

númerodepacientesquerequiereexaminarconcautelalosresultados,cabedestacar

que todos los pacientes con síndromes hemisféricos presentaban alteraciones en la

RMyBOCpositivas. Recientemente, el grupoMAGNIMSha descrito la presencia de

determinados patrones lesionales en la RM característicos de los síndromes

hemisféricosycuyapresencianoessignificativaenel restodeSCA,como lacorona

radiataposteriorysuperioroelfascículolongitudinalsuperior454.

El términopolirregional requieremás explicaciones, ya quenohahabidoun

claro consenso ni en la definición ni en la nomenclatura de los SCA que afectan a

varias topografías. En la década de los setenta ya se hablaba de un inicio mono o

polisintomáticoenfuncióndesusintomatología.EnlasseriesclásicasdeMcAlpinese

describeun inicio “polisintomático”enel55%de lospacientes conEM119,mientras

queenlaseriedeSanderetal.un57%teníanuninicio“monosintomático”455.Incluso

en las series publicadas por Paty et al. se usa el término “monosintomático” para

describirlaformamásfrecuentedeiniciodeunaEM119,456.Apartirdelosochenta,no

obstante,seproduceunaevoluciónhaciaunaclasificacióntopográficadelosSCA.Así,

el grupo de Queen Square fue pionero en la selección de pacientes con un primer

episodio sugestivo de EM y la realización de un seguimiento prospectivo clínico y

radiológicode losmismos.Clasificaron losprimerosepisodiosenNO, síndromesde

tronco y mielitis, en vez de tomar un criterio sintomático (motor, sensorial,


122

cerebeloso…).Apartirdeestecambiodeparadigmalosavancesenelestudiodelos

SCA han podido ser mayores, aunque este grupo en particular no hace referencia

explícitaalossíndromespolirregionales(tampocoaloshemisféricos)155.

Tanto en los criterios de Poser como los de McDonald también se hace

referencia a las presentaciones mono y polisintomáticas143,148, considerándose

polisintomáticas cuandodiferentes signosy síntomasnopuedenexplicarse conuna

solalesión.Enunacohortede161pacientespublicadaporClínicaMayo,condatosde

discapacidadtras10añosdeseguimiento,utilizanlostérminosmonoypolirregional,

aunque sin definir ambos conceptos452. Diecisiete pacientes (10,6%) fueron

clasificados como polirregionales, mostrando un peor pronóstico que los

monorregionales, aunque sin significancia estadística. El estudio ETOMS usó los

términosSCA“unifocal”ymultifocal”380.Hastaun40%delospacientesseclasificaron

como multifocales, por lo que probablemente se consideraron síntomas y signos,

aunque tampoco se especifica una definición. El riesgo de conversión en el grupo

multifocaleracasieldoblequeenelunifocal.EnelestudioCHAMPSlapresentación

polisintomática se consideró criterio de exclusión para participar en el estudio,

incluyendo sólo aquellos pacientes cuyos síntomas principales pudiesen englobarse

dentrodelosSCA“clásicos”(NO,mielitisosíndromesdetronco)381.

En2005,Uitdehaagetal.propusieronunaestandarizacióndelaclasificaciónde

los SCA en monofocales y multifocales362, describiendo los pasos para agrupar las

formasdepresentaciónenungrupooenotroenfuncióndesíntomasysignos.Enel

estudio BENEFIT se siguieron dichas recomendaciones a la hora de clasificar

clínicamente a los pacientes. Casi la mitad de los SCA (237 de 496, un 47,8%) se

catalogaron como multifocales, porcentajes similares a los del estudio ETOMS.

Posteriormente, una reclasificación de los pacientes del estudio CHAMPs con estos

criterios, catalogó un 30% de los pacientes como multifocales457. El grupo de

pacientes multifocales presentaba un volumen lesional en T2 mayor que los

monofocales,peronounmayornúmerode lesionestotalesenT2o lesionesactivas.

Tanto en el análisis del grupoCHAMPS como en el deBENEFIT156,377,457 se observó

una tendencia a que en el grupo monofocal el efecto del tratamiento fuera mayor

Discusión 8

123

(55%vs36%enCHAMPSy37%enBENEFIT)encuantoaconversiónaEMCDtras

dos años de seguimiento, aunque no alcanzó significancia estadística. En el estudio

REFLEX pudo observarse un mayor porcentaje de conversión a EMCD cuando la

presentacióneramultifocal en todas las ramasdel estudio444.Peromientrasqueen

lospacientesque recibieron tresdosisde IFNβ1-a el tratamiento semostróeficaz

tantoenelsubgrupodepresentaciónmonofocalcomoeldepresentaciónmultifocal,

no fue así con el régimen de una dosis a la semana, que no mostró un efecto

estadísticamente significativo en los monofocales. En el último estudio publicado

sobre un tratamiento de los SCA, el estudio TOPIC con teriflunomida, la variable

multifocal/monofocal fue también específicamente recogida dentro de los datos

basales, aunqueenelartículocorrespondientenoseconstatan losdatosespecíficos

sobreelcomportamientodeambossubgrupos446.

EneltrabajodelgrupoMAGNIMSyacomentadoconanterioridad454,también

se encontró un patrón en el mapa lesional de los pacientes con presentación

multifocaldiferentealrestodeSCA:enelfascículolongitudinalsuperior,laradiación

talámica anterior, parte anterior de la corona radiata o la sustancia blanca del giro

precentral. Hay que señalar que en dicho estudio sólo se encontraron patrones

estadísticamente significativos en pacientes con presentación clínica multifocal,

hemisféricaode tronco/cerebelarynoen laspresentacionesen formademielitiso

NO.

Doce pacientes no fueron clasificados en ninguna topografía específica. En

nuestroestudio.Muchospresentabansíntomasquepodíanatribuirseindistintamente

amásdeungrupo.EnelestudioETOMS,seispacientes(4%)fueronclasificadoscomo

“otros”,sinquedardefinidoenquéconsistíadichogrupo380.Sedecidiónorealizarun

análisisespecíficodelgrupodadasuheterogeneidad.


124

Recapitulando y teniendo en cuenta este estudio y la literatura existente,

parece más apropiado el uso de los términos “polirregional” o “multifocal” que

“polisintomático”,dadoquepacientesconafectacióndeunaúnicatopografíapueden

referirmúltiplessíntomas.Ennuestroestudioadmitimosuncriteriomásrestrictivo

que el considerado por Uitdehaag et al.362, ya que sólo clasificamos como

polirregional/multifocal a aquellos pacientes que refieren síntomas de más de una

localización y no aquellos con signos ajenos a dicha sintomatología que podemos

encontraren laexploración.Estoexplicaelpequeñoporcentajedepacientesconun

“SCA atípico” en comparación con lo reflejado en los estudios con un criterio más

amplioalahoradeseleccionarpacientesconclínicamultifocal156,377,457.Porotraparte,

nuestro estudio corrobora lo ya publicado anteriormente con esta misma cohorte

(aunque conmenornúmerodepacientes) en cuanto aque lasNO tienenunmenor

riesgo de conversión a EM366 que otros SCA . Dicha conclusión no varía si

consideramoselgrupopolirregionalyhemisférico,yaqueéstosparecencomportarse

demanera similar, en cuantoa conversiónyporcentajedepacientes conRM inicial

patológica,quelossíndromesdetronco/cerebeloolasmielitis.

8.2PapelpronósticodelosPEMMsenlosSCA

El segundo de los artículos del presente trabajo se centra sobre el valor

pronósticodelosPEsenlosSCA.

AntesdeldesarrollodelaRM,elestudiodelosPEseraelmejormétodopara

identificarlaafectaciónsubclínicaenlaEMyasíquedabareflejadoenloscriteriosde

Poser143. Tras el desarrollo de la RM como herramienta diagnóstica , los PEs

empezaron a quedar relegados y así, en los criterios de McDonald y sus sucesivas

revisiones148,149,sóloseconsideran losPEVsdentrode loscriteriosdediseminación

en espacio, desapareciendo completamente en la última versión de 2010150. Este

abandono progresivo en la práctica clínica no ha permitido estudiar con más

Discusión 8

125

profundidadsihoyendíapodíanañadirunvalortantoeneldiagnósticocomoenel

pronóstico de la EM. No hay que olvidar que existen zonas del planeta donde las

limitacioneseconómicasnopermitenrealizarRMsucesivasaunmismopaciente,por

lo que el encontrar herramientas alternativas podría tener una importancia clínica.

Ennuestromedioseríainteresantesabersiañadeninformaciónalaradiología,dado

quelaRMestáclaramenteasentada.

Enelestudioaquípresentado,enunacohortede336pacientessucesivoscon

unSCA,247(74%)teníanrealizadoslostresPEsconsiderados(PEVs,PEATsyPESs)

dentrode los3primerosmesesdesdeel iniciode lossíntomas.Asuveztodosellos

teníanunseguimientoclínico,almenossemestral,yunseguimientoradiológico,con

unaRMbasal,anualyalos5años.Enresumen,observamosquelosPEsnoañadían

informaciónalaRMalahoradepredecirquepacientesteníanmásprobabilidadesde

presentarunsegundobrote,peroqueelhechodepresentarlostresPEsalteradossí

suponíanunincrementodelriesgo,independientementedeloshallazgosradiológicos,

aunquesólounpequeñonúmerodepacientespresentabaestacaracterística.

EnrelaciónasucapacidadpredictivadeconversiónaEM,haypocosartículos

publicadosconPEsenSCAoenfasesmuyinicialesdelaEM.Quizáelmayornúmero

deartículoshacereferenciaalaNO.EstudiostransversalesylongitudinalesconPEVs

enpacientesconNOhanmostradoresultadosdivergentesencuantoasucapacidad

predictivaparaseñalarelriesgodedesarrollarunaEM458-461.Enestesentidoparece

influir la técnica del PEV utilizada en cada caso. Así, ha sido descrita una alta

probabilidad de conversión en pacientes con una pérdida de amplitud importante

utilizandosecuenciasdePEVmf459,460,peronoenunestudiotransversalrealizadocon

estímulostipoflashodamero461.Jungetal.analizaronelpapeldelosPEsalahorade

predecir la conversiónaEMenpacientes conNO 462. Se realizaronestudiosbasales

conPESsyPEMen27pacientesconclínicadeNOquetuviesen losPEValteradosy

fueronseguidosduranteunamediade20meses.Sólo6de27(22%)mostraronuna


126

alteracióndelosPESsyPEMenlaexploracióninicial.TodoslospacientesconunaRM

cranealpatológica inicial (19/27,70%)desarrollaronunaEMsegún los criteriosde

McDonald independientementedesi teníanunosPEsnormalesono.Noobstante,6

(67%)delospacientesconlosPEsalteradospresentaronunsegundobrotemientras

sólo3de21 (15%)de losque tenían losPEsnormalespasarona tenerunaEMCD.

Estos resultados, como los propios autores indicaban, deben ser matizados por el

pequeñonúmerodepacientesincluidosenelestudio.Másrecientementeunestudio

ha descrito que el periodo de silencio contralateral obtenido por estimulación

magnéticatranscranealpodríaserútilparadetectarunmayorriesgodeconversióna

EMenlosSCA(valorpredictivopositivodel75%),perolamuestraestudiadanoera

muyamplia(34casos)463.

Porotraparte,aunquediversosautoreshanestudiadoelpapeldelosPEspara

predecirdiscapacidad254,458,462,464-479,sólounpequeñonúmerodeellossehacentrado

en las fases más precoces de la enfermedad458,462,467-469 y ninguno de manera

específicaenlosSCA.LasumadelaspuntuacionesasociadasalosPEMsyalosPESs

enpacientesconEMenfasetemprana(1,2añostraseliniciodemedia)paracetener

unaltovalorpredictivodediscapacidad(EDSS≥3,5)alos5años(oddsratio11,0)467.

EnotroestudioseviounacorrelacióndelosPESsrealizadosenlosdosprimerosaños

de la enfermedad de 37 pacientes con EMCD con el EDSS a los 5 y 10 años y la

conversión en EMSP468. Schlaeger et al. observaron una correlación entre un

sumatorio z de diferentes latencias de PEMMs (incluidos PEVs, PEMs y PESs) y la

EDDS en pacientes con menos de 10 años de evolución, aunque sólo tres eran un

SCA469.Másrecientemente,estemismogruporealizóunestudioprospectivosobre50

pacientes, también con menos de 10 años de evolución y EDSS menor de 3,5,

correlacionándo dicho valor z con la EDSS tanto en un análisis transversal cada 6

meses como en el análisis longitudinal tras 3 años de seguimiento458. También

establecieronunacorrelaciónenelgrupoespecíficodepacientesconunaEMPP480.

Discusión 8

127

Estosyotrosartículospublicadosenlosúltimosañosparecenindicaruncierto

resurgirdelosestudiosneurofisiológicosenEMencuantoasucapacidadpredictora

dediscapacidad.Así,seencontróunafuertecorrelaciónentreel llamadoEPscore466

(enelquecadaunodelosPEsanalizadospuntúande0a3,siendo0lanormalidady3

laausenciadepotencial,sumándoselosvalores)ylapuntuaciónEDSS,sobretodopara

predecirpuntuacionesentre6,0y8,0474.Aunquedichacorrelacióneramásaltaquela

publicada en la mayoría de los estudios que han valorado la RM convencional y

discapacidadylamediadeseguimientoerade8años,elestudioteníalalimitaciónde

ser un estudio retrospectivo. Margaritella et al. hicieron su estudio retrospectivo

sobre un número importante de pacientes (n=143) con EMRRde corta evolución y

EDSS < 3,5 para poder establecer patrones pronósticos de discapacidad475.

Encontraron que el EP score y el tiempo para llegar a una puntuación de 2,0 en la

escala EDSS eran los mejores predictores de mal pronóstico y que los resultados

neurofisiológicos junto una estabilidad clínicamayor de 3 años podían contribuir a

una identificación precoz de pacientes con un buen pronóstico. Este mismo grupo

realizó un análisis multivariante retrospectivo sobre 221 pacientes a los que se le

realizaronPEMMsyexploraciones clínicas seriadas, encontrandoqueunmodelode

regresiónparamétricaenlasquedenuevolacombinacióndelosvaloresdelaEDSSy

el valor acumulativodel losEP scoremultimodales eran losmejorespredictoresde

discapacidadacortoplazo476.Otrossistemasdecuantificacióndelaalteracióndelos

PEMMs también se han relacionado con un mayor riesgo de discapacidad. En este

sentido, una puntuación consistente en la suma de los PE alterados en un grupo

heterogéneodepacientes(RRySP)seguidosdurante2años,mostróunacorrelación

con la discapacidadmayor que la carga lesional enT2478. Incluso una alteración en

una de las modalidades de PEs (PEVs, aunque multifocales en este caso) se ha

postuladocomomarcadordemalpronóstico479

MuchosdelosestudiosmásrecientesutilizanlosPEsparaintentardemostrar

laexistenciadeafectacióndelSNCsubclínicayadesdeeliniciodelaenfermedad.Así

se ha visto que los PEVs multifocales, junto al uso de la tomografía de coherencia


128

óptica, sonútilesendemostraralteracionessubclínicasde lospacientesconunSCA

quenorefierenunaNO481.Enesemismoestudio,noobstante,sólolasmedidasdela

tomografía de coherencia óptica demostraron aumentar el riesgo de conversión a

EMCDenunanálisismultivariante.Otrosautoreshanencontradounarelaciónentre

cambiosmicroestructuralesglobales,noúnicamenteenlasvíasvisuales,medidospor

técnicasdetensordedifusiónenRMylaalteracióndelosPEVs(P100enestecaso),

tantoenpacientesconSCAcomoconEM482.

Elpresente trabajosediferenciade losenumeradospreviamentenosólopor

centrarseúnicamenteen losSCAs, sinoporquesehaconsiderado laRMbasalcomo

co-variable en el análisis, asumiendo su amplio e insustituible uso en la práctica

habitual.Otroaspectoquedafortalezaaelestudioesellargotiempodeseguimiento

(6años),superadopormuypocosestudios.Aunquefinalmentesedemuestraquelos

pacientes con alteración de los tres PEs considerados (PEV, PEAT y PES) tienen un

riesgo alto de desarrollar discapacidad de manera independiente a los hallazgos

radiológicos,sóloun8%delospacientesdelacohortemostrabandichacaracterística,

poniendoencuestiónsueficiencia.Quizáaquísepuedenresaltaralgunaslimitaciones

del estudio con las que podemosmatizar esta conclusión. Así, sólo se consideró la

dicotomía “normal” o “alterado”, sin contemplarse la posibilidad de establecer

diferentesopcionesenfuncióndelgradodeafectaciónobservadoounsumatoriodel

resultadoencadaunadelasextremidades.PorotrapartenosehanincluidolosPEMs

y sabemos que el déficit motor tiene una fuerte impronta en el desarrollo de

discapacidadyenlapuntuaciónenlaescalaEDSS.Reforzandoestaidea,Schlaegeret

al.handemostradoquelacombinacióndelamedidadelosPEVsjuntoalosPEMsen

ungrupodepacientesconEM(enestecasotodosconEMCD)secorrelacionaconuna

mayor discapacidad a los 20 años483. Otra limitación viene dada por el uso de

fármacos inmunomoduladores en parte de los pacientes, más en aquellos con un

curso más agresivo. No obstante, dicha limitación es difícil de evitar por motivos

éticos y por la tendencia cada vez más extendida en la práctica clínica de tratar

precozmentea lospacientes.Una labor importantede losestudiosneurofisiológicos

Discusión 8

129

enlospróximosañosseráevaluarloscambiossubclínicosenaquellospacientesbajo

tratamientoyquizá,valorarsuutilidadparavalorarconmayorprecisiónsueficacia.

Un reciente estudio parece indicar esta posibilidad, demostrando que los cambios

observadosen losPEMMsse anticipana los cambios clínicosmedidos con la escala

EDSS484. OtrofactoraconsiderareselmomentoenelqueserealizaronlosPEMMs.

Aunquelaspruebasennuestroestudioseefectuarondentrodelos6primerosmeses

tras el inicio de los síntomas y del tratamiento corticoideo en los casos que lo

requirieron,noseregistrócuáleralaevolucióndelossíntomasdeeseprimerbroteel

día de la exploración neurofisiológica. Recientemente se ha comprobado que la

capacidadpredictoradediscapacidaddelosPEMMsaumentaenlosintervaloslibres

debrote485.

Enresumen, losPEMMspuedenserdeutilidadpara identificarpacientescon

un alto riesgo de desarrollar discapacidad, incluso como factor independiente de la

RM.Ennuestrocasosueficienciaestálimitadaporelescasoporcentajedepacientes

quemostrabanunaalteraciónenlostrestiposdePEsconsiderados.Quizápodríamos

obtener más información añadiendo los PEMs en el análisis o estableciendo una

puntuaciónconsensuadaconvariosítems.Parecequeenlosúltimosañosseobserva

un resurgir de los estudios con PEs, posiblemente por la necesidad de buscar

marcadores de progresión y discapacidad, por lo que no se deberían descartar

totalmentesuusoenensayosclínicosocomounaherramientaparadetectargrupos

determinadosdepacientesenlaprácticahabitual.


130

8.3. ¿La presencia de Ac anti-MOG y anti-MBP en los SCA confiere un mayor

riesgodeconversiónaEM?

El artículo del apartado anexo se centra en un tema que en sumomento no

estuvo exento de polémica y que enlaza con la cuestión de los marcadores

bioquímicosde laEM.Ciertamente,elúnicomarcadoranalíticousadoen lapráctica

clínicahabitualesladeterminacióndelasBOCenelLCR.Aunqueestáincluidoenel

paneldepruebascomplementariasdiagnósticasdesdeloscriteriosdePoser143,haido

perdiendopesoenlassucesivasrevisionesdeloscriteriosdeMcDonald148-150.Berger

etal.publicaronen2003quelapresenciadeAcanti-MOGyanti-MBPenelsuerode

pacientes con un SCA y una RM craneal basal alterada se asociaba con unamayor

probabilidad de tener un segundo episodio en un plazo de tiempo corto440. Dicho

riesgoeramuchomayorqueelqueconfería lospropioshallazgosde laRMcraneal,

por lo que de confirmarse esta capacidad predictiva estaríamos ante el principal

marcadorbiológicodeEMpublicadohastaelmomento.

AunquelaproteínaMOGconstituyesóloel0,05%delasproteínasdelamielina,

tieneunimportanteimpactoinmunológico486.Seexpresasóloenelcerebroymuestra

una alta inmunogenicidad, induciendo el desarrollo de EAE en los roedores de

laboratorio487.Además, losAcanti-MOGconviertenuna formamoderadadeEAEen

una forma severa con una extensa desmielinización487 y a su vez los linfocitos T

proliferancontraMOGmásquecontraotrosantígenosdelamielina488.Porotraparte,

laMBPconstituyeun30%delasproteínasdelamielinayhasidolaproteínautilizada

deformamáshabitualen losestudiosdeEAE.Todosestosaspectosexplicanquese

puedanconsiderarapriorilosAcanti-MOGyanti-MBPcomopotencialesmarcadores

clínicosdelaenfermedad.

AlgunosautoreshanencontradotítulosaltosdeAcanti-MOGenpacientescon

EMuotrasenfermedadesneurológicasinflamatorias,comparadosconsujetossanoso

con enfermedades no inflamatorias489-491. Aunque esta hipótesis es muy atractiva

desde un punto de vista patogénico, otros autores han encontrado que los Ac anti-

Discusión 8

131

MOGpuedensertancomunesensujetossanoscomoenlospacientesconEM492.Estos

resultados dispares habitualmente se han explicado por las diferencias entre las

técnicas de laboratorio empleadas. En Innsbruck se usaron los primeros 125

aminoácidosN-terminalesdelaMOGrecombinantehumanaexpresadaenE.Colipara

realizar unWestern Blot y los análisis tipo ELISA previos, perdiéndose los grupos

azúcar.Encambio.Lampasonaetal.usaronunaproteínacompletahumana in-vitro,

realizando un análisismás bien cuantitativo radioinmunológico. Tras el artículo de

Bergeretal. ,otrosgrupos intentaronreplicarsusresultadosendiferentescohortes

de SCA. Así, se analizó la presencia de los Ac en la cohorte de SCA del grupo del

hospitaldeQueenSquareenLondres,usandolamismatécnicadelaboratorioqueen

elestudiode Innsbruck.Eneste trabajo lapresenciadeAcanti-MOGyanti-MBPno

ayudabanaundiagnósticoprecozdeEM,aunquesepodíanalegardiferenciasenlas

característicasdelaRMydelasBOCentrelascohortesdeambosgruposparapoder

explicardichadisparidad493.+

En nuestro estudio pretendimos solventar las posibles diferencias con el

primerestudioutilizando,nosólolamismametodologíaenelanálisisdelaboratorio,

sino también los mismos criterios de selección de los pacientes. Para ello, la

determinación de los Ac se realizó de manera ciega mediante Western Blot en la

Universidadde Innsbruck493.Apesarde ello, nopudieron replicarse los resultados;

tampoco si en vez de seleccionar un grupo específico de pacientes considerábamos

todosaquellosSCAconalmenosunañodeseguimiento(datosquenoseincluyenen

elartículopublicado).Enelgrupoaustriacoseincluyeron103pacientesconSCAque

cumplíancriteriosdeFazekasenlaRMyteníanBOCpositivasenelLCR,observando

quelosquepresentabanAcanti-MOGyanti-MBPteníanelsegundobroteantesycon

más probabilidad que los pacientes seronegativos. Sólo 9 de los 39 pacientes

seronegativos(23%)sufrieronunsegundobrote,conunamediade45,1mesesdesde

elprimerepisodio,mientrasqueennuestroestudio23de42pacientesseronegativos

(55%)tuvieronunsegundobrote,conunamediade12,9mesesdesdeel inicio.Por

otraparte,21delos22pacientesconAcpositivostantoparaMOGcomoparaMBPen


132

lacohorteaustriaca(95%)tuvieronunsegundobrote(mediade7,5meses),mientras

quesólo7delos18pacientesconesamismacaracterísticaennuestracohorte(39%)

cumplieroncriteriosdeEMCD,conunamedianadeconversiónde13,7meses.Nose

observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en nuestra

cohorte.Otradiferenciaentreambosestudioseslapresenciadeunpequeñonúmero

de pacientes seronegativos para anti-MOG pero con la presencia de Ac anti-MBP,

situaciónquenofuedescritaenelestudiodeInnsbruck.

Para intentar explicar la divergencia de los resultados entre ambos estudios

debemos considerar algunas pequeñas diferencias metodológicas. En el estudio de

Innsbrucklospacientesteníanunaventanadereclutamientomuypequeñayantesde

15 días tenían realizada una RM, una determinación de BOC en el LCR y una

extraccióndesuero,mientrasqueennuestracohortelaventanaeradetresmeses.La

mediadeextraccióndesueroennuestrospacientesfuede47,5díasdesdeelinicioy

ensolo18deellossepudorecogerdentrodelosprimeros15días. Actualmenteno

haydatossuficientesparaestablecersiestadiferenciaentrelasfechadelaextracción

delsueropodríamodificarlosresultados.Otradiferenciapodríaserqueenelestudio

austriacotodoslospacientesrecibierontratamientoconcorticoidesysiempretrasla

extracción del suero. En nuestra cohorte sólo un 64% de los pacientes recibieron

tratamientocorticoideoynodisponemosdeldatodesilosrecibieronantesodespués

de la extracción del suero. Posteriormente se ha observado que el tratamiento

esteroideoreducelosanti-MOGyanti-MBPdeltipoIgG,peronolosdeltipoIgM494.

Otra diferencia que podría aducirse es la presencia de diferencias genéticas

entre poblaciones. En este sentido, las características de la cohorte utilizada en

nuestroestudiohansidopublicadasendiferentesartículospreviosalestudio169,366,495,

y es similar a otras cohortes de SCA380,381,496,497. Desde el punto de vista clínico, la

topografía lesional de nuestros pacientes es parecida a la de la cohorte de

Londres169,496 y las características radiológicas en general no difieren de las

publicadasporotrosgrupos.Noobstante, siquehaydiferenciasenelporcentajede

pacientesconRMpatológicaenelgrupodelasNOsicomparamosnuestracohortecon

ladeLondresy ladiscapacidada los5 años tambiénparecemenor159, loquequizá

Discusión 8

133

podríaexplicarseporlasdiferenciasgenéticas.Parecedifícil,sinembargo,condicionar

ladivergenciaentrelosresultadosdenuestroestudioyeldeInnsbruckúnicamentea

factoresgenéticos.

Elresultadonegativodenuestrotrabajohasidocorroboradoenlacohortede

pacientesconunSCAdelestudioBENEFIT156,utilizando lamisma metodologíaque

en el estudio de Berger et al. y el nuestro441. La muestra era muy amplia (462

pacientes)yenelanálisisseanalizarontambiénlosriesgosseparadosparaIgGeIgM

delosAcanti-MOGyanti-MBP.Lamedianadeltiempodeextraccióndelasmuestras

seacercabamásaladenuestroestudio(55días),envezdelos14díasenlacohorte

de Innsbruck. Tal como describimos en el presente trabajo, no se observaron

diferenciasencuantoalriesgodeconversiónaEMnienlascaracterísticasdelaRMen

funcióndelapresenciaonodelosAc,inclusotrasunaseleccióndepacientessimilar

alarealizadaporelestudioaustriaco.

Apesardelaevidenciaencontradelautilidadclínicadeestosdosestudios,un

nuevoestudioenunacohortede51pacientespublicadaporTomassinietal.volvíaa

encontrarunarelaciónentrelapresenciadelosAcanti-MOGyanti-MBPyunmayor

riesgo de conversión a EMCD en un corto periodo de tiempo498. En dicho estudio,

comoenelnuestro,laseleccióndepacienteserasimilaraladelestudiodeBergeret

al. y el análisis de los Ac se hizo también en el laboratorio e Innsbruck. No

encontraron,sinembargo,unmayorriesgoenelgruposeropositivodeconversióna

EM según los criterios de McDonald. En la discusión de dicho artículo reflejan las

discrepancias con el estudio realizado a partir de los pacientes de BENEFIT y del

nuestro, encontrando comoúnica explicación posible las diferencias descritas entre

lascohortesyqueyahansidocomentadas.TambiénWangetal.realizaronunestudio

en sujetos sanos utilizando el método de análisis de Innsbruck499. Encontraron un

mayorriesgodedesarrollarEMenaquellosconAcanti-MOGpositivos,aunquedicha

relación perdía significancia cuando se ajustaban los resultados con el título de Ac

contraelVEB.


134

En losúltimosañossehaproducidouncambioderumboenelconocimiento

delpapelquejueganlosAcanti-MOGenlasdiversasenfermedadesdesmielinizantes.

Estecambioderumboprobablementeestáinfluidoporelusodetécnicasbasadasen

células humanas o murinas que expresan MOG, midiéndose los Ac reactivos por

citometría o inmunofluorescencia. Quizá las mayores novedades a este respecto se

encuentran en el ámbito de la pediatría. Así, algunos autores observaron títulos

elevados de Ac anti-MOG en niños con EAD y SCA, pero no en niños con otras

enfermedades neurológicas (incluidas las encefalitis víricas) o en adultos con

enfermedades inflamatorias desmielinizantes233,500. Este resultado fue corroborado

posteriormenteporotrotrabajo,enelquenoseobservólainfluenciadelosAccontra

elVEB,comosucedíaenlosestudiosenadultos501.Ademássehavistoquenosóloes

importante la determinación de los Ac en un solomomento, sino que es básica su

variaciónlongitudinal502.LapermanenciaonodetítulosaltosdeAcanti-MOGpodría

diferenciar a los pacientes con EAD de aquellos que acabarán por presentar un

segundo episodio y por tanto en verdad padecen una EM234. En los casos con una

enfermedad monofásica los niveles de Ac se reducían rápidamente, mientras se

mantenían con fluctuaciones en los casos de EM u otros fenotipos de enfermedad

demielinizante inflamatoria recurrente503. Recientemente también se ha adjudicado

un papel pronóstico de los Ac anti-MOG en la EAD, relacionándose éstos con

determinadas características radiológicas y unamejor evolución clínica504. También

sehaobservadotítulosaltospersistentesdelosAcanti-MOGenniñosconNMOyAc

antiacuaporina-4negativos,porloqueesfactiblepensarquedebenjugarunpapelen

esteespectrodeenfermedadesdesmielinizantes505.

Encuantoalosadultos,cadavezhaymásdatossobrelaimplicacióndelosAc

anti-MOGenlaNMOyotrasenfermedadesdesmielinizantesensuesfera.Kezukaetal

observaron un peor pronóstico de lasNO en los pacientes conAc anti-NMO y anti-

MOGpositivos506.Sinembargo,en losúltimosestudiopublicados lapresenciadeAc

anti-MOGen el suerodepacientes incluidos en el espectrode laNMO, pero conAc

antiacuaporina-4negativos, indicaunmejorpronósticoqueenel restodepacientes

Discusión 8

135

con NMO231,232,507. Además, los pacientes con Ac anti-MOG parecen mostrar un

fenotipo característico: la mayoría son hombres jóvenes, con más afectación del

nervioópticoquedelamédulaymayorafectacióndeéstaensegmentosbajos.

En resumen, podemos decir que no se ha afianzado el uso clínico de los Ac

anti-MOGyanti-MBPenlosSCAylaEMenadultos,dadoquealgunosestudios(entre

elloselnuestro)nohanpodidoreproducirlosresultadosdeaquellostrabajosquesí

ledabanesevalor.Noobstante,enlosúltimosañoslosAcanti-MOGparecentomarun

nuevo papel, principalmente en el ámbito de la pediatría y de la NMO. Serán

necesariosnuevosestudiosparaacabardeconfirmarsuutilidadenlaprácticaclínica

habitual.

Enconclusión,hemospresentadouncompendiodetrestrabajosenlosquese

valoranfactorespronósticosnoradiológicodelosSCA.HayquereconocerquelaRM

sehaconvertidoenlaherramientaquemáshacolaboradoenlamejoradiagnósticade

la EM. A pesar de ello, algunos aspectos diagnósticos y sobretodo pronósticos no

puedenabordarsehoyendíasóloconlaspruebasdeimagen,porloquenohayque

abandonarelestudiodelascaracterísticasclínicas,neurofisiológicasyanalíticas.Cada

unodelostresartículosaquírecopiladosconstituyenunejemplodecadaunosdeesos

tres abordajes. No obstante, ninguno de estos aspectos debería considerarse de

manera aislada, sino intentando averiguar si añaden información a la RM. Tras la

últimarevisióndeloscriteriosdeMcDonald150esposiblediagnosticarunSCAdeEM

conunasolaRMenalgunoscasos.Enelfuturo,pues,deberemosorientarelestudiode

losfactoresclínicos,neurofisiológicosyanalíticosenlosSCAhaciasuvalorpronóstico


136

amedioy largoplazo tantoparabrotes comoparadiscapacidad,de respuestaa las

terapias, su relación con evolución cognitiva o con la plasticidad neuronal.

BIBLIOGRAFÍA

Bibiiografía 9

139

BIBLIOGRAFÍA

1. FernándezOO,FernándezVV,GuerreroMM,LeónAA,López-MadronaJCJ,AlonsoAA,etal.Multiplesclerosisprevalence inMalaga,SouthernSpainestimatedbythecapture-recapturemethod.MultipleSclerosis.2012Feb29;18(3):372–6.

2. BufillEE,BlesaRR,Galan II,DeanGG.Prevalenceofmultiplesclerosis inthe region of Osona, Catalonia, northern Spain. Journal of Neurology,Neurosurgery&Psychiatry.1995Apr30;58(5):577–81.

3. UriaDFD,AbadPP,CalatayudMTM,VirgalaPP,DiazAA,ChamizoCC,etal.Multiple sclerosis in Gijon health district, Asturias, northern Spain. ActaNeurolScand.1997Nov30;96(6):375–9.

4. PardoPJM,LatorreMA,LópezA,ErreaJM.Prevalenceofmultiplesclerosisin the province of Teruel, Spain. Journal of Neurology. 1997 Feb28;244(3):182–5.

5. Otero-RomeroS,RouraP,SolaJ,AltimirasJ,Sastre-GarrigaJ,NosC,etal.Increase in theprevalenceofmultiple sclerosisovera17-yearperiod inOsona,Catalonia,Spain.MultipleSclerosis.2013Feb;19(2):245-8.

6. Brønnum-HansenH,Koch-HenriksenN,StenagerE.Trendsinsurvivalandcause of death in Danish patients with multiple sclerosis. Brain. 2004Apr;127(Pt4):844–50.

7. CasadoV,Martínez-YélamosS,Martínez-YélamosA,CarmonaO,AlonsoL,Romero L, et al. Direct and indirect costs of Multiple Sclerosis in BaixLlobregat(Catalonia,Spain),accordingtodisability.BMCHealthServRes.2006;6:143.

8. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. The Lancet. Elsevier Ltd;2008;372(9648):1502–17.

9. Ramagopalan SV, Dobson R,Meier UC, Giovannoni G. Multiple sclerosis:risk factors, prodromes, and potential causal pathways. The LancetNeurology.ElsevierLtd;2010Jul1;9(7):727–39.

10. KurtzkeJFJ.Areassessmentofthedistributionofmultiplesclerosis.ActaNeurolScand.1975Jan31;51(2):137–57.

11. MarrieRA.Environmentalriskfactorsinmultiplesclerosisaetiology.TheLancetNeurology.2004Dec2;3:709–18.


140

12. Koch-Henriksen N, Sørensen PS. The changing demographic pattern ofmultiplesclerosisepidemiology.TheLancetNeurology.ElsevierLtd;2010May1;9(5):520–32.

13. Orton S-MS, Herrera BMB, Yee IMI, Valdar WW, Ramagopalan SVS,Sadovnick ADA, et al. Sex ratio of multiple sclerosis in Canada: alongitudinalstudy.TheLancetNeurology.2006Oct31;5(11):5–5.

14. MaghziA,GhazaviH,AhsanM,EtemadifarM,MousaviS,KhorvashF,etal.Increasing femalepreponderanceofmultiple sclerosis in Isfahan, Iran: apopulation-basedstudy.MultipleSclerosis.2010Feb28;16(3):359–61.

15. Kurtzke JF.Epidemiologicevidence formultiplesclerosisasan infection.ClinicalMicrobiologyReviews.AmericanSociety forMicrobiology(ASM);1993Oct1;6(4):382.

16. Levin LIL, Munger KLK, Rubertone MVM, Peck CAC, Lennette ETE,Spiegelman DD, et al. Multiple sclerosis and Epstein-Barr virus. JAMA.2003Mar25;289(12):1533–6.

17. Pohl D, Krone B, Rostasy K, Kahler E, Brunner E, LehnertM, et al. Highseroprevalence of Epstein-Barr virus in childrenwithmultiple sclerosis.Neurology.2006Dec11;67(11):2063–5.

18. AscherioA,MungerKL.Environmentalriskfactorsformultiplesclerosis.PartI:Theroleofinfection.AnnNeurol.2007Apr19;61(4):288–99.

19. Lee JK. T Cell Cross-Reactivity and Conformational Changes during TCREngagement.JExpMed.2004Dec6;200(11):1455–66.

20. Martyn CNC, Cruddas MM, Compston DAD. Symptomatic Epstein-Barrvirusinfectionandmultiplesclerosis.JournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry.1993Jan31;56(2):167–8.

21. Soilu-HänninenM,AirasL,MononenI,HeikkiläA,ViljanenM,HänninenA.25-Hydroxyvitamin D levels in serum at the onset ofmultiple sclerosis.MultipleSclerosis.2005May31;11(3):266–71.

22. vanderMei IAFI,PonsonbyA-LA,DwyerTT,BlizzardLL,BVBVTaylor,KilpatrickTT,etal.VitaminDlevelsinpeoplewithmultiplesclerosisandcommunity controls in Tasmania, Australia. Journal of Neurology. 2007Apr30;254(5):581–90.

23. Handel AE, Giovannoni G, Ebers GC, Ramagopalan SV. Environmentalfactors and their timing in adult-onset multiple sclerosis. NaturePublishing Group [Internet]. Nature Publishing Group; 2010 Feb16;6(3):156–66.

Bibiiografía 9

141

24. Pozuelo-Moyano B, Benito-León J. Vitamina D y esclerosismúltiple. RevNeurol.2013Feb11;56(4):243–52.

25. Goldberg P. Multiple sclerosis: vitamin D and calcium as environmentaldeterminants of prevalence -- (A viewpoint) part 1: sunlight, dietaryfactorsandepidemiology.IntJEnvironStud.1973Dec31;6(1):19–27.

26. AscherioA,MungerKL,SimonKC.VitaminDandmultiple sclerosis.TheLancetNeurology.Elsevier;2010Jun1;9(6):599–612.

27. AscherioA,MungerKL.Environmentalriskfactorsformultiplesclerosis.PartII:Noninfectiousfactors.AnnNeurol.2007;61(6):504–13.

28. Munger KL, Zhang SM, O'Reilly E, n MAH, Olek MJ, Willett WC, et al.VitaminDintakeandincidenceofmultiplesclerosis.Neurology.2004Jan12;62(1):60–5.

29. Hewer S, Lucas R, van der Mei I, Taylor BV. Vitamin D and multiplesclerosis.JClinNeurosci.2013May;20(5):634-41

30. KochMWM,Metz LML, Agrawal SMS, Yong VWV. Environmental factorsand their regulation of immunity in multiple sclerosis. Journal of theNeurologicalSciences.2013Jan14;324(1-2):10–6.

31. Di Pauli F, ReindlM, Ehling R, Schautzer F, Gneiss C, Lutterotti A, et al.Smokingisariskfactorforearlyconversiontoclinicallydefinitemultiplesclerosis.MultipleSclerosis.2008Sep;14(8):1026–30.

32. vanEtten E, Overbergh L, Stoffels K, BouillonR.Monocytes from type 2diabeticpatientshaveapro-inflammatoryprofile:1,25-DihydroxyvitaminD3worksasanti-inflammatory.DiabetesResClinPract2007Jul;77(1):47-57.

33. RigbyWF,Denome S, FangerMW.Regulation of lymphokine productionandhumanTlymphocyteactivationby1,25-dihydroxyvitaminD3.Specificinhibition at the level of messenger RNA. J Clin Invest. 1987 May31;79(6):1659–64.

34. CorrealeJ,YsrraelitMC,GaitánMI.ImmunomodulatoryeffectsofVitaminDinmultiplesclerosis.Brain.2009.May;132(Pt5):1146-60.

35. Royal W, Mia Y, Li H, Naunton K. Peripheral blood regulatory T cellmeasurements correlate with serum vitamin D levels in patients withmultiplesclerosis.JNeuroimmunol.2008Dec31;213(1):135–41.

36. Maugeri NJ, Handunnetthi L, Lincoln MR, Orton SM. Expression of themultiple sclerosis-associated MHC class II Allele HLA-DRB1* 1501 is


142

regulatedbyvitaminD.PLoSgenetics.2009.Feb;5(2)

37. Branisteanu DD, Waer M, Sobis H, Marcelis S. Prevention of murineexperimental allergic encephalomyelitis: cooperative effects ofcyclosporine and 1 α, 25-(OH) 2 D 3. J Neuroimmunol 1995 Sep;61.(2):151-60

38. Pozuelo-Moyano B, Benito-León J, Mitchell AJ, Hernández-Gallego J. Asystematic reviewof randomized, double-blind, placebo-controlled trialsexamining the clinical efficacy of vitamin D in multiple sclerosis.Neuroepidemiology.2012Dec31;40(3):147–53.

39. KampmanMT, Steffensen LH,Mellgren SI, Jørgensen L. Effect of vitaminD3 supplementation on relapses, disease progression, and measures offunctioninpersonswithmultiplesclerosis:exploratoryoutcomesfromadouble-blind randomised controlled trial. Multiple Sclerosis. 2012 Jul31;18(8):1144–51.

40. Soilu-HänninenMM,AivoJJ,LindströmB-MB,ElovaaraII,SumelahtiM-LM,FärkkiläMM, et al. A randomised, double blind, placebo controlled trialwithvitaminD3asanaddontreatmenttointerferonβ-1binpatientswithmultiplesclerosis.JournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry.2012Apr30;83(5):565–71.

41. DrrJ,OhlraunS,SkarabisH,PaulF.EfficacyofVitaminDSupplementationin Multiple Sclerosis (EVIDIMS Trial): study protocol for a randomizedcontrolledtrial.Trials.2011Dec31;13(1):15–5.

42. WingerchukDM.Smoking:effectsonmultiplesclerosissusceptibilityanddiseaseprogression.TherAdvNeurolDisord.2012Jan;5(1):13–22.

43. HedströmAK,BäärnhielmM,OlssonT,AlfredssonL.Tobaccosmoking,butnotSwedishsnuffuse,increasestheriskofmultiplesclerosis.Neurology.2009Aug31;73(9):696–701.

44. Hedström AK, Bäärnhielm M, Olsson T, Alfredsson L. Exposure toenvironmental tobacco smoke is associated with increased risk formultiplesclerosis.MultipleSclerosis.2011Jun30;17(7):788–93.

45. HernánMA, Jick SS, Logroscino G, OlekMJ, Ascherio A, Jick H. Cigarettesmoking and the progression of multiple sclerosis. Brain. 2005 May31;128(Pt6):1461–5.

46. Healy BC, Ali EN, Guttmann CRG, Chitnis T, Glanz BI, Buckle G, et al.Smokinganddiseaseprogressioninmultiplesclerosis.ArchNeurol.2009Jun30;66(7):858–64.

Bibiiografía 9

143

47. Handel AE, Williamson AJ, Disanto G, Dobson R, Giovannoni G,Ramagopalan SV. Smoking and Multiple Sclerosis: An Updated Meta-Analysis.PLoSONE.;2011Jan13;6(1):e16149.

48. NielsenTR,PedersenM,RostgaardK,FrischM,HjalgrimH.CorrelationsbetweenEpstein-Barr virus antibody levels and risk factors formultiplesclerosis in healthy individuals. Multiple Sclerosis. 2007 Mar31;13(3):420–3.

49. MACKAY RPR. The familial occurrence of multiple sclerosis and itsimplications.ResPublAssocResNervMentDis.1949Dec31;28:150–77.

50. DymentDA, Ebers GC, Sadovnick AD. Genetics ofmultiple sclerosis. TheLancetNeurology.2004Mar15;3:104–10.

51. JersildCC,SvejgaardAA,FogTT.HL-Aantigensandmultiplesclerosis.TheLancet.1972Jun2;1(7762):1240–1.

52. Naito S, Namerow N, Mickey MR, Terasaki PI. Multiple Sclerosis:AssociationwithHL-A3.TissueAntigens.2008Oct9;2(1):1–4.

53. JersildCC,FogTT,HansenGSG,ThomsenMM,SvejgaardAA,DupontBB.Histocompatibility determinants in multiple sclerosis, with specialreferencetoclinicalcourse.TheLancet.1973Nov30;2(7840):1221–5.

54. BarcellosLF,OksenbergJR,BegovichAB,MartinER,SchmidtS,VittinghoffE, et al. HLA-DR2Dose Effect on Susceptibility toMultiple Sclerosis andInfluenceonDiseaseCourse.AmJHumGenet.2003Feb28;72(3):7–7.

55. MarrosuMG,MurruR,MurruMR, CostaG, Zavattari P,WhalenM, et al.Dissection of theHLA associationwithmultiple sclerosis in the founderisolated population of Sardinia. Hum Mol Genet. 2001 Nov30;10(25):2907–16.

56. DymentDA,HerreraBM,CaderMZ,WillerCJ,LincolnMR,SadovnickAD,et al. Complex interactionsamongMHChaplotypes inmultiple sclerosis:susceptibilityandresistance.HumMolGenet.2005Jul14;14(14):2019–26.

57. RamagopalanSV,MorrisAP,DymentDA,HerreraBM.The inheritanceofresistance alleles in multiple sclerosis. PLoS genetics. 2007.Sep;3(9):1607-13.

58. InternationalMultipleSclerosisGeneticsConsortium,LillCM,SchjeideB-MM,GraetzC,BanM,AlcinaA,etal.MANBA,CXCR5,SOX8,RPS6KB1andZBTB46aregeneticrisklociformultiplesclerosis.Brain.2013Jun;136(Pt6):1778–82.


144

59. LillCMC,SchjeideB-MMB,GraetzCC,LiuTT,DamotteVV,AkkadDAD,etal.Genome-widesignificantassociationofANKRD55rs6859219andmultiplesclerosisrisk.JMedGenet.2013Feb28;50(3):140–3.

60. AlcinaAA,FedetzMM,FernándezOO,SaizAA,IzquierdoGG,LucasMM,etal. Identification of a functional variant in theKIF5A-CYP27B1-METTL1-FAM119Blocusassociatedwithmultiplesclerosis.JMedGenet.2012Dec31;50(1):25–33.

61. Varadé JJ, Comabella MM, Ortiz MAM, Arroyo RR, Fernández OO, Pinto-Medel MJM, et al. Replication study of 10 genes showing evidence forassociation with multiple sclerosis: validation of TMEM39A, IL12B andCBLB [correction of CLBL] genes. Multiple Sclerosis. 2012 Jun30;18(7):959–65.

62. Gregory SG, Schmidt S, Seth P, Oksenberg JR, Hart J, Prokop A, et al.Interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) shows allelic and functionalassociationwithmultiple sclerosis.NatGenet.2007Aug31;39(9):1083–91.

63. ConsortiumIMSG,HaflerDA,CompstonA,SawcerS,LanderES,DalyMJ,etal.Riskallelesformultiplesclerosisidentifiedbyagenomewidestudy.NEnglJMed.2007Aug29;357(9):851–62.

64. Lundmark F, Duvefelt K, Hillert J. Genetic association analysis of theinterleukin 7 gene (IL7) in multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2007Dec;192(1-2):171–3.

65. ComabellaM,CamineroAB,MalhotraS,AgullóL,FernándezÓ,ReverterF,et al. TNFRSF1A polymorphisms rs1800693 and rs4149584 in patientswithmultiplesclerosis.Neurology.2013May28;80(22):2010–6.

66. DuttaR,TrappBD.Geneexpressionprofiling inmultiple sclerosisbrain.NeurobiolDis.2012Jan;45(1):108–14.

67. Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M, Spencer CCA, Patsopoulos NA,Moutsianas L, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediatedimmune mechanisms in multiple sclerosis. Nature. 2011 Aug10;476(7359):214–9.

68. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Network-basedmultiple sclerosis pathway analysis with GWAS data from 15,000 casesand30,000controls.AmJHumGenet.2013Jun5;92(6):854–65.

69. MatesanzF,González-PérezA,LucasM,SannaS,GayánJ,UrcelayE,etal.Genome-wide association study of multiple sclerosis confirms a novellocusat5p13.1.PLoSONE.2012;7(5):e36140–0.

Bibiiografía 9

145

70. Damotte V, Guillot-Noel L, Patsopoulos NA, Madireddy L, Behi El M,International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, et al. A genepathway analysis highlights the role of cellular adhesion molecules inmultiplesclerosissusceptibility.GenesImmun.2014Mar;15(2):126–32.

71. RobertsonNPN,ClaytonDD,FraserMM,DeansJJ,CompstonDAD.Clinicalconcordance in siblingpairswithmultiple sclerosis.Neurology.1996 Jul31;47(2):347–52.

72. CartonHH,VlietinckRR,DebruyneJJ,DeKeyser JJ,D'HoogheMBM,LoosRR, et al. Risks ofmultiple sclerosis in relatives of patients in Flanders,Belgium. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 1997 Mar31;62(4):329–33.

73. RobertsonNPN,FraserMM,Deans JJ,ClaytonDD,WalkerNN,CompstonDAD.Age-adjustedrecurrencerisksforrelativesofpatientswithmultiplesclerosis.Brain.1996Mar31;119(Pt2):449–55.

74. Sadovnick AD, Baird PA. The familial nature of multiple sclerosis: age-corrected empiric recurrence risks for children and siblings of patients.CORDConferenceProceedings.1988May31;38(6):990–1.

75. WillerCJ,DymentDA,RischNJ,SadovnickAD,EbersGC,GroupCCS.Twinconcordanceandsiblingrecurrencerates inmultiple sclerosis.ProcNatlAcadSciUSA.2003Oct27;100(22):12877–82.

76. CharcotJ-M.Histologiedelascléroseenplaques,leçonfaiteàl'hospicedelaSalpêtrièreparM.CharcotetrecueillieparM.Bourneville.1869.1p.

77. BournevilleDM,GuérardL.Delascléroseenplaquesdisséminées.1869.

78. LucchinettiC,BruckW,ParisiJ,ScheithauerB,RodríguezM,LassmannH.Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for thepathogenesisofdemyelination.AnnNeurol.2000May31;47(6):707–17.

79. Barnett MH, Prineas JW. Relapsing and remitting multiple sclerosis:Pathologyofthenewlyforminglesion.AnnNeurol.2004Apr1;55(4):458–68.

80. Kidd D, Barkhof F, McConnell R, Algra PR, Allen IV, Revesz T. Corticallesionsinmultiplesclerosis.Brain.1999Jan;122(Pt1):17–26.

81. JiménezMD. Jiménez: EsclerosisMúltiple. Continua Neurológica- GoogleScholar.ArsMedica.2007.

82. Trapp BDB, Peterson JJ, Ransohoff RMR, Rudick RR, Mörk SS, Bö LL.Axonaltransectioninthelesionsofmultiplesclerosis.NEnglJMed.1998


146

Jan28;338(5):278–85.

83. Rostami A, Ciric B. Role of Th17 cells in the pathogenesis of CNSinflammatory demyelination. Journal of the Neurological Sciences. 2013Oct15;333(1-2):76–87.

84. Mastorodemos V, Ioannou M, Verginis P. Cell-based modulation ofautoimmune responses in multiple sclerosis and experimentalautoimmmune encephalomyelitis: therapeutic implications.Neuroimmunomodulation.2015;22(3):181–95.

85. VigliettaVV,Baecher-AllanCC,WeinerHLH,HaflerDAD.Lossoffunctionalsuppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients withmultiplesclerosis.JExpMed.2004Apr4;199(7):971–9.

86. MarsLT,SaikaliP,LiblauRS,ArbourN.ContributionofCD8Tlymphocytesto the immuno-pathogenesisofmultiple sclerosisand itsanimalmodels.BiochimBiophysActa.2011Feb;1812(2):151–61.

87. Ousman SS, Tomooka BH, van Noort JM, Wawrousek EF, O'Connor KC,Hafler DA, et al. Protective and therapeutic role for alphaB-crystallin inautoimmunedemyelination.Nature.2007Jul25;448(7152):474–9.

88. MatheyEKE,DerfussTT, StorchMKM,WilliamsKRK,HalesKK,WoolleyDRD,etal.Neurofascinasanoveltargetforautoantibody-mediatedaxonalinjury.JExpMed.2007Sep30;204(10):2363–72.

89. Derfuss T, Meinl E. Identifying autoantigens in demyelinating diseases:valuable clues to diagnosis and treatment? Curr Opin Neurol. 2012.Jun;25(3):231-8

90. JariusS,Hussey J,ChanA,StroetA,OlssonT.Functional identificationofpathogenic autoantibody responses in patients with multiple sclerosis.Brain.2012.Jun;135(Pt6):1819-33

91. Zajicek JP, Wing M, Scolding NJ, Compston DA. Interactions betweenoligodendrocytesandmicroglia.Amajorroleforcomplementandtumournecrosisfactorinoligodendrocyteadherenceandkilling.Brain.1992Nov30;115(Pt6):1611–31.

92. Caminero A, Comabella M, Montalbán X. Tumor necrosis factor alpha(TNF-α), anti-TNF-α and demyelination revisited: an ongoing story. JNeuroimmunol.2011May;234(1-2):1–6.

93. Dutta R, Trapp BD. Pathogenesis of axonal and neuronal damage inmultiple sclerosis. Neurology. 2007. May 29;68(22 Suppl 3):S22-31;discussionS43-54.

Bibiiografía 9

147

94. FergusonB.Axonaldamageinacutemultiplesclerosislesions.Brain.1997Feb28;120:393–9.

95. Kuhlmann T, Lingfeld G, Bitsch A, Schuchardt J, Brück W. Acute axonaldamageinmultiplesclerosisismostextensiveinearlydiseasestagesanddecreasesovertime.Brain.2002Oct;125(Pt10):2202–12.

96. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, Brück W, Rauschka H,BergmannM,etal.Corticaldemyelinationanddiffusewhitematterinjuryinmultiplesclerosis.Brain.2005Oct31;128(Pt11):2705–12.

97. MagliozziRR,HowellOO,VoraAA,SerafiniBB,NicholasRR,PuopoloMM,etal.MeningealB-cellfolliclesinsecondaryprogressivemultiplesclerosisassociatewithearlyonsetofdiseaseandseverecorticalpathology.Brain.2007Mar31;130(Pt4):1089–104.

98. Anderson JMJ, Hampton DWD, Patani RR, Pryce GG, Crowther RAR,Reynolds RR, et al. Abnormally phosphorylated tau is associated withneuronalandaxonallossinexperimentalautoimmuneencephalomyelitisandmultiplesclerosis.Brain.2008Jun30;131(Pt7):1736–48.

99. Mahad DH, Trapp BD, Lassmann H. Pathological mechanisms inprogressive multiple sclerosis. The Lancet Neurology. 2015Feb;14(2):183–93.

100. Serafini B, Rosicarelli B, Magliozzi R, Stigliano E, Aloisi F. Detection ofectopicB-cell follicleswith germinal centers in themeningesof patientswith secondary progressive multiple sclerosis. Brain Pathol. 2004Apr;14(2):164–74.

101. Redford EJ, Kapoor R, Smith KJ. Nitric oxide donors reversibly blockaxonal conduction: demyelinated axons are especially susceptible.Brain.1997.Dec;120(Pt12):2149-57

102. diPentaA,MorenoB,ReixS,Fernandez-DiezB,VillanuevaM,ErreaO,etal.Oxidative stress and proinflammatory cytokines contribute todemyelination and axonal damage in a cerebellar culture model ofneuroinflammation.PLoSONE.2013;8(2):e54722.

103. DuttaRR,McDonough JJ, YinXX,Peterson JJ, ChangAA,TorresTT, et al.Mitochondrial dysfunction as a cause of axonal degeneration inmultiplesclerosispatients.AnnNeurol.2006Feb28;59(3):478–89.

104. Campbell GR,Worrall JT,MahadDJ. The central role ofmitochondria inaxonaldegenerationinmultiplesclerosis.MultipleSclerosisJournal.2014Dec;20(14):1806–13.


148

105. Craner MJ, Newcombe J, Black JA, Hartle C, Cuzner ML, Waxman SG.Molecular changes in neurons in multiple sclerosis: altered axonalexpression of Nav1.2 and Nav1.6 sodium channels and Na+/Ca2+exchanger.ProcNatlAcadSciUSA.2004May24;101(21):8168–73.

106. Shields SD, Cheng X, Gasser A, Saab CY. A channelopathy contributes tocerebellardysfunctioninamodelofmultiplesclerosis.AnnNeurol.2012.Feb;71(2):186-94.

107. JukkolaPI,Lovett-RackeAE,ZamvilSS,GuC.K+channelalterationsintheprogression of experimental autoimmune encephalomyelitis. NeurobiolDis.2012Jul31;47(2):280–93.

108. Kornek B, StorchMK, Bauer J, Djamshidian A. Distribution of a calciumchannel subunit in dystrophic axons in multiple sclerosis andexperimental autoimmune encephalomyelitis. Brain. 2001. Jun;124(Pt6):1114-24.

109. Wilkins AA, Chandran SS, Compston AA. A role for oligodendrocyte-derived IGF-1 in trophic support of cortical neurons. Glia. 2001 Sep30;36(1):48–57.

110. WilkinsA,MajedH,LayfieldR,CompstonA,ChandranS.Oligodendrocytespromote neuronal survival and axonal length by distinct intracellularmechanisms: a novel role for oligodendrocyte-derived glial cell line-derived neurotrophic factor. Journal of Neuroscience. 2003 Jun15;23(12):4967–74.

111. YoulBD,TuranoG,MillerDH,TowellAD,MacManusDG,MooreSG,etal.Thepathophysiologyofacuteopticneuritis.Anassociationofgadoliniumleakage with clinical and electrophysiological deficits. Brain. 1991 Nov30;114(Pt6):2437–50.

112. Smith KJK, Blakemore WFW, McDonald WIW. The restoration ofconductionbycentralremyelination.Brain.1981May31;104(2):383–404.

113. ScalfariA,Neuhaus,DagenhardtA,RiceGP,MuraroPA,DaumerM,EbersG.Thenaturalhistoryofmultiplesclerosis,ageographicallybasedstudy10:relapsesandlong-termdisability.Brain.2010Jul;133(Pt7):1914-29.

114. ScalfariA,NeuhausA,DaumerM,DelucaGC,MuraroPA,EbersGC.Earlyrelapses, onset of progression, and late outcome in multiple sclerosis.JAMANeurol.2013Jan31;70(2):214–22.

115. FrieseMA,SchattlingB,FuggerL.Mechanismsofneurodegenerationandaxonaldysfunctioninmultiplesclerosis.NaturePublishingGroup.NaturePublishingGroup;2014Mar18;10(4):225–38.

Bibiiografía 9

149

116. Lublin FD, Reingold SC.Defining the clinical course ofmultiple sclerosisresultsofaninternationalsurvey.Neurology.1996.Apr;46(4):907-11

117. WeinshenkerBG,BassB,RiceGP,NoseworthyJ,CarriereW,BaskervilleJ,et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically basedstudy.I.Clinicalcourseanddisability.Brain.1989Jan31;112(Pt1):133–46.

118. SchumacherGA,BeebeG,KiblerRF,KurlandLT. [CITATION][C].AnnNYAcadSci.1965.

119. MacAlpineD,CompstonA.MacAlpine'sMultipleSclerosis.2005.

120. ComanI,AigrotMS,SeilheanD,ReynoldsR,GiraultJA,ZalcB,etal.Nodal,paranodaland juxtaparanodalaxonalproteinsduringdemyelinationandremyelinationinmultiplesclerosis.Brain.2006Nov30;129(Pt12):3186–95.

121. Chang A, Tourtellotte WW, Rudick R, Trapp BD. Premyelinatingoligodendrocytes in chronic lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med.2002Jan16;346(3):165–73.

122. Confavreux C. Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain.2006Jan6;129(3):595–605.

123. Wolinsky JS. The diagnosis of primary progressive multiple sclerosis. JNeurolSci.2003Feb15;206(2):145-52.

124. Montalban X. Primary progressive multiple sclerosis. Curr Opin Neurol.2005Jun;18(3):261-6.

125. CottrellDA,KremenchutzkyM,RiceG,KoopmanWJ.Thenaturalhistoryofmultiple sclerosis: a geographically based study 5. The clinical featuresandnaturalhistoryofprimaryprogressivemultiplesclerosis.Brain.1999.Apr;122(Pt4):625-39.

126. Thompson A. Primary progressive multiple sclerosis. Brain. 1997 May31;120:1085–96.

127. HutchinsonM. Truly benignmultiple sclerosis is rare: let's stop foolingourselves-commentary.MultScler.2012Jan;18(1):15.

128. Amato MP, Zipoli V, Portaccio E, Siracusa G, Sorbi S. Benign multiplesclerosis.JNeurol.2006Aug;253(8):1054-9.

129. Reuter F, Zaaraoui W, Crespy L, Faivre A. Cognitive impairment at theonsetofmultiplesclerosis:relationshiptolesionlocation.MultScler.2011Jun;17(6):755-8


150

130. LublinFD,ReingoldSC,CohenJA,CutterGR,SørensenPS,ThompsonAJ,etal. Defining the clinical course ofmultiple sclerosis: the 2013 revisions.Neurology.2014Jul15;83(3):278–86.

131. Paty DW, Hartung HP., Ebers GC, SoelbergSorensen P, Abramsky O,Kesselring Jetal.Managementofrelapsing-remittingmultiple.EuropeanJournalofNeurology6no6(1999):U2-U2

132. Rao SMS. Neuropsychology ofmultiple sclerosis: a critical review. J ClinExpNeuropsychol.1986Sep30;8(5):503–42.

133. PatyDW,EbersGC.Multiplesclerosis.OxfordUniversityPress,USA;1998.1p.

134. Arbizu-Urdiain T, Martínez-Yélamos A, CASADO-RUIZ V. Escalas dedeterioro,discapacidadyminusvalíaenlaesclerosism´ultiple.RevNeurol.Viguera;2002;35(11):1081–93.

135. Miller DH, Hornabrook RW, Purdie G. The natural history of multiplesclerosis: a regional study with some longitudinal data. J NeurolNeurosurgPsychiatry.1992May;55(5):341-6.

136. CutterGR.Developmentofamultiplesclerosis functionalcompositeasaclinicaltrialoutcomemeasure.Brain.1999Apr30;122:871–82.

137. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: anexpanded disability status scale (EDSS). Neurology. 1983 Oct31;33(11):1444–52.

138. KruppLB,LaRoccaNG,Muir-NashJ.Thefatigueseverityscale:applicationto patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus.ArchNeurol.1989Oct;46(10):1121-3.

139. IriarteJ,KatsamakisG,DeCastroP.Thefatiguedescriptivescale(FDS):auseful tool to evaluate fatigue in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis.1999Jan31;5(1):010–6.

140. CellaDFD,DineenKK,ArnasonBB,RederAA,WebsterKAK,karabatsosGG,etal.Validationofthefunctionalassessmentofmultiplesclerosisqualityoflifeinstrument.Neurology.1996Jun30;47(1):129–39.

141. AymerichMM,Guillamón II,PerkalHH,NosCC,Porcel JJ,BerraSS, et al.[Spanish adaptation of the disease-specific questionnaire MSQOL-54 inmultiplesclerosispatients].Neurologia.2006Apr30;21(4):181–7.

142. Granger CV, Cotter AC, Hamilton BB, Fiedler RC, Hens MM. Functionalassessment scales: a studyofpersonswithmultiple sclerosis.ArchPhys

Bibiiografía 9

151

MedRehabil.1990Oct1;71(11):870–5.

143. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L. New diagnostic criteria for multiplesclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 1983Mar;13(3):227-31.

144. BarkhofF,FilippiM,MillerDH,ScheltensP,CampiA.ComparisonofMRIcriteria at first presentation to predict conversion to clinically definitemultiplesclerosis.Brain.1997.Nov;120(Pt11):2059-69.

145. Tintoré M, Rovira A. ,Martínez MJ, Rio J, Díaz-Villoslada et al. Isolateddemyelinatingsyndromes:comparisonofdifferentMRimagingcriteriatopredict conversion to clinically definite multiple sclerosis. AJNR Am JNeuroradiol.2000Apr;21(4):702-6.

146. Fazekas F, Offenbacher H, Fuchs S, Schmidt R. Criteria for an increasedspecificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspectedmultiplesclerosis.Neurology.1988.

147. Fazekas F, Barkhof F, Filippi M, Grossman RI, Li D. The contribution ofmagnetic resonance imaging to the diagnosis of multiple sclerosis.Neurology.1988Dec;38(12):1822-5.

148. McDonaldWI,CompstonA,EdanG,GoodkinD,HartungHP,LublinFD,etal. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelinesfrom the International Panel on the diagnosis ofmultiple sclerosis. AnnNeurol.2001Jul;50(1):121-7

149. PolmanCHC,ReingoldSCS,EdanGG,FilippiMM,HartungH-PH,KapposLL,et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the"McDonaldCriteria".AnnNeurol.2005Nov30;58(6):840–6.

150. PolmanCH,Reingold SC, Banwell B, ClanetM, Cohen JA, FilippiM, et al.Diagnosticcriteriaformultiplesclerosis:2010RevisionstotheMcDonaldcriteria.AnnNeurol.2011Mar8;69(2):292–302.

151. Swanton JK, Rovira A, TintoréM, Altmann DR.MRI criteria formultiplesclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: amulticentreretrospectivestudy.TheLancet.2007Aug;6(8):677-86.

152. Rovira A, Swanton J, TintoréM, Huerga E, Barkhof F, Filippi M, et al. Asingle, early magnetic resonance imaging study in the diagnosis ofmultiplesclerosis.ArchNeurol.2009Apr30;66(5):587–92.

153. MontalbánXX,TintoréMM,SwantonJJ,BarkhofFF,FazekasFF,FilippiMM,et al. MRI criteria forMS in patientswith clinically isolated syndromes.Neurology.2010Feb1;74(5):427–34.


152

154. SwantonJK,FernandoK,DaltonCM,MiszkielKA,ThompsonAJ,PlantGT,et al.Modification ofMRI criteria formultiple sclerosis in patientswithclinically isolated syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery &Psychiatry.2006Jun30;77(7):830–3.

155. Brex PA, Ciccarelli O, O'Riordan JI, SailerM, Thompson AJ, Miller DH. Alongitudinal study of abnormalities onMRI and disability frommultiplesclerosis.NEnglJMed.2002Jan16;346(3):158–64.

156. KapposL,PolmanCH,FreedmanMS,EdanG,HartungHP,MillerDH,etal.Treatmentwithinterferonbeta-1bdelaysconversiontoclinicallydefiniteand McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes.Neurology.2006Oct9;67(7):1242–9.

157. MillerDH,RUDGEP,JOHNSONG,KendallBE,MacManusDG,MoseleyIF,etal. Serial gadolinium enhanced magnetic resonance imaging in multiplesclerosis.Brain.1988Jul31;111:927–39.

158. FilippiMM,DoussetVV,McFarlandHFH,MillerDHD,GrossmanRIR.Roleof magnetic resonance imaging in the diagnosis and monitoring ofmultiple sclerosis: consensus report of the White Matter Study Group.2002.pp.499–504.

159. TintoréM, Rovira A, Rio J, Nos C, Grivé E, Téllez N, et al. Baseline MRIpredicts future attacks and disability in clinically isolated syndromes.Neurology.2006Sep26;67(6):968–72.

160. Popescu V, Agosta F, Hulst HE, Sluimer IC, Knol DL, Sormani MP, et al.Brain atrophy and lesion load predict long term disability in multiplesclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2013Oct;84(10)

161. Rovira A, Tintoré M, Álvarez-Cermeño JC, Izquierdo G, Prieto JM.Recomendaciones para la utilización e interpretación de los estudios deresonancia magnética en la esclerosis múltiple. Neurologia. 2010May;25(4):248–65.

162. Thorpe JW, KiddD,Moseley IF, ThompsonAJ,MacManusDG, CompstonDAS, et al. SpinalMRI in patientswith suspectedmultiple sclerosis andnegativebrainMRI.Brain.1996May31;119:709–14.

163. BotJCJJ,BarkhofFF,NijeholtGGLÀ,vanSchaardenburgDD,VoskuylAEA,Ader HJH, et al. Differentiation of multiple sclerosis from otherinflammatorydisorders and cerebrovasculardisease: valueof spinalMRimaging.Radiology.2002Mar31;223(1):46–56.

164. PatolaWBW,CoulterBAB,ChipperfieldPMP,LingawiSSS.A comparison

Bibiiografía 9

153

ofconventional spin-echoand fast spin-echo in thedetectionofmultiplesclerosis.JMagnResonImaging.2001Apr30;13(5):657–67.

165. HashemiRHR,BradleyWGW,ChenDYD,JordanJEJ,QueraltJAJ,ChengAEA,etal.Suspectedmultiplesclerosis:MRimagingwithathin-sectionfastFLAIRpulsesequence.Radiology.1995Jul31;196(2):505–10.

166. PatyDW,OgerJJ,KastrukoffLF,HashimotoSA,HoogeJP,EisenAA,etal.MRIinthediagnosisofMS:aprospectivestudywithcomparisonofclinicalevaluation,evokedpotentials,oligoclonalbanding,andCT.CORDConferenceProceedings.1988Jan31;38(2):180–5.

167. LycklamaGG,ThompsonAA,FilippiMM,MillerDD,PolmanCC,FazekasFF,etal.Spinal-cordMRIinmultiplesclerosis.TheLancetNeurology.2003Aug31;2(9):8–8.

168. PericotII,TintoréMM,GrivéEE,BrievLL,RoviraAA,MontalbánXX.[Conversiontoclinicallydefinitemultiplesclerosisafterisolatedspinalcordsyndrome:valueofbrainandspinalMRI].MedClin(Barc).2001Feb16;116(6):214–6.

169. TintoréM,RoviraA,RioJ,NosC,GrivéE,Sastre-GarrigaJ,etal.Newdiagnosticcriteriaformultiplesclerosis:applicationinfirstdemyelinatingepisode.Neurology.2003Jan13;60(1):27–30.

170. FrohmanEME,GoodinDSD,CalabresiPAP,CorboyJRJ,CoylePKP,FilippiMM,etal.TheutilityofMRIinsuspectedMS:reportoftheTherapeuticsandTechnologyAssessmentSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology.Neurology.2003.pp.602–11.

171. TheSINAPSECollaborativeGroup,WardlawJM,BrindleW,CasadoAM,ShulerK,HendersonM,etal.Asystematicreviewoftheutilityof1.5versus3Teslamagneticresonancebrainimaginginclinicalpracticeandresearch.EurRadiol.2012Jun9;22(11):2295–303.

172. SicotteNL,VoskuhlRR,BouvierS,KlutchR,CohenMS,MazziottaJC.Comparisonofmultiplesclerosislesionsat1.5and3.0Tesla.InvestRadiol.2003Jun30;38(7):423–7.

173. ZouKH,GreveDN,WangM,PieperSD,WarfieldSK.ReproducibilityofFunctionalMRImaging:PreliminaryResultsofProspectiveMulti-institutionalStudyPerformedbyBiomedicalInformaticsResearchNetworkRadiology.2005Dec;237(3):781-9.

174. KaufmannTJ,HustonJ,CloftHJ.Aprospectivetrialof3Tand1.5Ttime-of-flightandcontrast-enhancedMRangiographyinthefollow-upofcoiledintracranialaneurysms.AJNRAmJNeuroradiol.2010May;31(5):912-8.


154

175. Bachmann R, Reilmann R, Schwindt W, Kugel H. FLAIR imaging formultiplesclerosis:acomparativeMRstudyat1.5and3.0Tesla.EurRadiol.2006Apr;16(4):915-21.

176. WattjesMP,HarzheimM,LutterbeyGG,BogdanowM,SchildHH,TräberF.High field MR imaging and 1H-MR spectroscopy in clinically isolatedsyndromes suggestive of multiple sclerosis. Journal of Neurology. 2007Dec20;255(1):56–63.

177. WattjesMP, HarzheimM, Kuhl CK. Does high-fieldMR imaging have aninfluence on the classification of patients with clinically isolatedsyndromes according to current diagnostic MR imaging criteria formultiplesclerosis?AJNRAmJNeuroradiol.2006Sep;27(8):1794-8.

178. FilippiM,EvangelouN,KangarluA,IngleseM,MaineroC,HorsfieldMA,etal.Ultra-high-fieldMRimaginginmultiplesclerosis.JournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry.2013Dec10;85(1):60–6.

179. Ge Y, Zohrabian VM, Grossman RI. Seven-Tesla magnetic resonanceimaging:newvisionofmicrovascularabnormalities inmultiplesclerosis.ArchNeurol.2008.Jun;65(6):812-6

180. Hammond KE, Metcalf M, Carvajal L. Quantitative in vivo magneticresonanceimagingofmultiplesclerosisat7Teslawithsensitivitytoiron.AnnNeurol.2008Dec;64(6):707-13

181. TallantyreEC,BrookesMJ,DixonJE,MorganPS,EvangelouN,MorrisPG.DemonstratingtheperivasculardistributionofMSlesionsinvivowith7-TeslaMRI.Neurology.2008May27;70(22):2076–8.

182. Mainero C, Inghilleri M, Pantano P, Conte A, Lenzi D, Frasca V, et al.Enhancedbrainmotoractivity inpatientswithMSaftera singledoseof3,4-diaminopyridine.Neurology.2004Jun7;62(11):2044–50.

183. Kangarlu A, Bourekas EC, Ray-Chaudhury A, Rammohan KW. Cerebralcortical lesions inmultiple sclerosis detected byMR imaging at 8 Tesla.AJNRAmJNeuroradiol.2007Jan31;28(2):262–6.

184. BluesteinKT,PittD,SammetS,ZachariahCR,NagarajU,KnoppMV,etal.Detecting cortical lesions inmultiple sclerosis at7Tusingwhitemattersignalattenuation.MagnResonImaging.2012Aug31;30(7):907–15.

185. LawMM,MeltzerDED,ChaSS.Spectroscopicmagneticresonanceimagingof a tumefactive demyelinating lesion. Neuroradiology. 2002 Nov30;44(12):986–9.

186. de StefanoNN, Caramanos ZZ, PreulMCM, Francis GG, Antel JPJ, Arnold

Bibiiografía 9

155

DLD. In vivo differentiation of astrocytic brain tumors and isolateddemyelinating lesions of the type seen in multiple sclerosis using 1Hmagnetic resonance spectroscopic imaging. Ann Neurol. 1998 Jul31;44(2):273–8.

187. Majos C, Aguilera C, Alonso J, Julia-SapeM, Castaner S, Sanchez JJ, et al.Proton MR Spectroscopy Improves Discrimination between Tumor andPseudotumoralLesioninSolidBrainMasses.AJNRAmJNeuroradiol.2009Jan7;30(3):544–51.

188. SrinivasanR,RatineyH,Hammond-RosenbluthKE,PelletierD,NelsonSJ.MRspectroscopicimagingofglutathioneinthewhiteandgraymatterat7Twithanapplicationtomultiplesclerosis.MagnResonImaging.2010Jan31;28(2):163–70.

189. BognerW,ChmelikM,AndronesiOC,SorensenAG,TrattnigS,GruberS.Invivo31Pspectroscopybyfullyadiabaticextendedimageselectedinvivospectroscopy:acomparisonbetween3Tand7T.MagnResonMed.2011Oct;66(4):923–30.

190. BermelRAR,BakshiRR.Themeasurementandclinicalrelevanceofbrainatrophyinmultiplesclerosis.TheLancetNeurology.2006Jan31;5(2):13–3.

191. Simon JH.Brainatrophy inmultiple sclerosis:whatweknowandwouldliketoknow.MultipleSclerosis.2006Oct31;12(6):679–87.

192. GoodinDS,RederAT,EbersGC,CutterG,KremenchutzkyM,OgerJ,etal.Survival inMS:arandomizedcohortstudy21yearsafterthestartofthepivotalIFNβ-1btrial.Neurology.2012Apr23;78(17):1315–22.

193. Comi G, Jeffery D, Kappos L, Montalbán X, Boyko A, Rocca MA, et al.Placebo-controlledtrialoforallaquinimodformultiplesclerosis.NEnglJMed.2012Mar14;366(11):1000–9.

194. MinnebooA,JasperseB,BarkhofF,UitdehaagBMJ,KnolDL,deGrootV,etal.Predictingshort-termdisabilityprogressioninearlymultiplesclerosis:added value of MRI parameters. Journal of Neurology, Neurosurgery &Psychiatry.2008Jul31;79(8):917–23.

195. Prinster A, Quarantelli M, Lanzillo R, Orefice G. A voxel-basedmorphometrystudyofdiseaseseveritycorrelatesinrelapsing—remittingmultiplesclerosis.MultScler.2010Jan;16(1):45-54

196. Roosendaal SD, Bendfeldt K, Vrenken H. Grey matter volume in a largecohortofMSpatients:relationtoMRIparametersanddisability.MultipleSclerosis.2011.Sep;17(9):1098-106


156

197. Miller DH. Biomarkers and surrogate outcomes in neurodegenerativedisease:lessonsfrommultiplesclerosis.NeuroRx.2004Mar31;1(2):284–94.

198. Zivadinov R, Reder AT, Filippi M, Minagar A, Stüve O. Mechanisms ofactionofdisease-modifyingagentsandbrainvolumechangesinmultiplesclerosis.Neurology.2008.Jul 8;71(2):136-44

199. McCormack PL. Natalizumab: a review of its use in the management ofrelapsing-remittingmultiplesclerosis.Drugs.2013Sep;73(13):1463–81.

200. SanfordM.Fingolimod:areviewofitsuseinrelapsing-remittingmultiplesclerosis.Drugs.2014Aug;74(12):1411–33.

201. VollmerT,SignorovitchJ,HuynhL,GalebachP,KelleyC,DiBernardoA,etal.Thenaturalhistoryofbrainvolumelossamongpatientswithmultiplesclerosis: A systematic literature review andmeta-analysis. J Neurol Sci. 2015 Oct 15;357(1-2):8-18

202. DeStefanoN,AirasL,GrigoriadisN,MattleHP,O'RiordanJ,Oreja-GuevaraC,etal.Clinicalrelevanceofbrainvolumemeasuresinmultiplesclerosis.CNSDrugs.2014Feb;28(2):147–56.

203. LosseffNA,WebbSL,O'RiordanJI,PageR,WangL,BarkerGJ,etal.Spinalcordatrophyanddisabilityinmultiplesclerosis.AnewreproducibleandsensitiveMRImethodwithpotentialtomonitordiseaseprogression.Brain.1996May31;119:701–8.

204. Perez-MirallesF,Sastre-GarrigaJ,TintoréM,ArrambideG,NosC,PerkalH,etal.Clinicalimpactofearlybrainatrophyinclinicallyisolatedsyndromes.MultipleSclerosisJournal.2013Dec;19(14):1878–86.

205. RoviraAA,AlonsoJJ,CucurellaGG,NosCC,TintoréMM,PedrazaSS,etal.Evolution of multiple sclerosis lesions on serial contrast-enhanced T1-weightedandmagnetization-transferMRimages.AJNRAmJNeuroradiol.1999Oct31;20(10):1939–45.

206. Oreja-Guevara CC, Charil AA, Caputo DD, Cavarretta RR, Sormani MPM,Filippi MM. Magnetization transfer magnetic resonance imaging andclinical changes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis.ArchNeurol.2006Apr30;63(5):736–40.

207. ArnoldDL.Evidenceforneuroprotectionandremyelinationusingimagingtechniques.Neurology.2007May28;68(22Suppl3):S83–6.

208. Brown RA, Narayanan S, Arnold DL. Segmentation of magnetizationtransfer ratio lesions for longitudinal analysis of demyelination and

Bibiiografía 9

157

remyelinationinmultiplesclerosis.NeuroImage.2013Feb1;66:103–9.

209. BakshiR,MinagarA,JaisaniZ,WolinskyJS.Imagingofmultiplesclerosis:roleinneurotherapeutics.NeuroRx.2005Mar31;2(2):277–303.

210. Zivadinov R, Stosic M, Cox JL, Ramasamy DP, Dwyer MG. The place ofconventional MRI and newly emerging MRI techniques in monitoringdifferent aspects of treatment outcome. Journal of Neurology. 2008 Feb29;255(S1):61–74.

211. GassA,RoccaMA,AgostaF,CiccarelliO,ChardD,ValsasinaP,etal.MRImonitoring of pathological changes in the spinal cord in patients withmultiplesclerosis.LancetNeurol.2015Apr;14(4):443–54.

212. RovarisM, Gass A, BammerR, Hickman SJ, Ciccarelli O,Miller DH, et al.DiffusionMRIinmultiplesclerosis.Neurology.2005Nov21;65(10):1526–32.

213. Oreja-GuevaraC,RovarisM,IannucciG,ValsasinaP,CaputoD,CavarrettaR, et al. Progressive gray matter damage in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a longitudinal diffusion tensor magneticresonanceimagingstudy.ArchNeurol.2005Mar31;62(4):578–84.

214. MironS,TalS,AchironA.Diffusiontensorimaginganalysisoftumefactivegiant brain lesions in multiple sclerosis. J Neuroimaging. 2013 Jun30;23(3):453–9.

215. Tanenbaum LN. Clinical applications of diffusion imaging in the spine.MagnResonImagingClinNAm.2013Apr30;21(2):299–320.

216. Sbardella E, Tona F, Petsas N. DTI measurements in multiple sclerosis:evaluation of brain damage and clinical implications. Mult Scler Int.2013;2013:671730.

217. ProsperiniL,PiattellaMC,GiannìC,PantanoP.FunctionalandStructuralBrain Plasticity Enhanced by Motor and Cognitive Rehabilitation inMultipleSclerosis.NeuralPlast.2015;2015:481574.

218. PantanoPP,Mainero CC, Caramia FF. Functional brain reorganization inmultiplesclerosis:evidencefromfMRIstudies.JNeuroimaging.2006Mar31;16(2):104–14.

219. FilippiM,RoccaMA,MezzapesaDM,GhezziA,FaliniA,MartinelliV,etal.Simple and complex movement-associated functional MRI changes inpatients at presentationwith clinically isolated syndromes suggestive ofmultiplesclerosis.HumBrainMapp.2004Feb;21(2):108–17.


158

220. LoitfelderM,FazekasF,KoschutnigK,FuchsS,PetrovicK,RopeleS,etal.Brain activity changes in cognitive networks in relapsing-remittingmultiple sclerosis - insights from a longitudinal FMRI study. PLoS ONE.2014;9(4):e93715.

221. LoitfelderM,FazekasF,PetrovicK,FuchsS,RopeleS,Wallner-BlazekM,etal. Reorganization in cognitive networks with progression of multiplesclerosis:insightsfromfMRI.Neurology.2011Feb7;76(6):526–33.

222. BasileB,CastelliM,MonteleoneF,NocentiniU,CaltagironeC,CentonzeD,etal.Functionalconnectivitychangeswithinspecificnetworksparalleltheclinical evolution of multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal. 2013Dec10;20(8):1050–7.

223. LiuY,DuanY,LiangP,JiaX,YuC,YeJ,etal.Baselinebrainactivitychangesin patients with clinically isolated syndrome revealed by resting-statefunctionalMRI.ActaRadiol.2012Oct31;53(9):1073–8.

224. Filippi M, Agosta F, Spinelli EG, Rocca MA. Imaging resting state brainfunction in multiple sclerosis. Journal of Neurology. 2013 Jun30;260(7):1709–13.

225. DogonowskiA-M,SiebnerHR,SørensenPS,WuX,BiswalB,PaulsonOB,etal. Expanded functional coupling of subcortical nuclei with the motorresting-state network inmultiple sclerosis.Multiple Sclerosis. 2013Mar31;19(5):559–66.

226. Audoin B, Reuter F, DuongM,Malikova I. Efficiency of cognitive controlrecruitmentintheveryearlystageofmultiplesclerosis:aone-yearfMRIfollow-upstudy.MultScler.2008Jul;14(6):786-92

227. FinkeC,SchlichtingJ,PapazoglouS,ScheelM,FreingA,SoemmerC,etal.Alteredbasalgangliafunctionalconnectivityinmultiplesclerosispatientswithfatigue.MultipleSclerosisJournal.2014Nov12.

228. FernándezÓ,Arroyo-GonzálezR,Rodríguez-AntigüedadA,García-MerinoJA, Comabella M, Villar LM, et al. Biomarcadores en esclerosis múltiple.RevNeurol.2013Mar20;56(7):375–90.

229. LennonVAV,WingerchukDMD,KryzerTJT, Pittock SJS, Lucchinetti CFC,FujiharaKK,etal.Aserumautoantibodymarkerofneuromyelitisoptica:distinctionfrommultiplesclerosis.TheLancet.2004Dec10;364(9451):7–7.

230. WingerchukDMD,LennonVAV,LucchinettiCFC,PittockSJS,WeinshenkerBGB.The spectrumofneuromyelitis optica.TheLancetNeurology.2007Aug31;6(9):11–1.

Bibiiografía 9

159

231. SatoDK,CallegaroD,Lana-PeixotoMA,WatersPJ,JorgeFMDH,TakahashiT, et al.DistinctionbetweenMOGantibody-positive andAQP4antibody-positiveNMOspectrumdisorders.Neurology.2014Feb10;82(6):474–81.

232. KitleyJ,WoodhallM,WatersP,LeiteMI,DevenneyE,CraigJ,etal.Myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibodies in adults with a neuromyelitisopticaphenotype.Neurology.2012Sep17;79(12):1273–7.

233. Brilot F, Dale RC, Selter RC, Grummel V, Kalluri SR, Aslam M, et al.Antibodiestonativemyelinoligodendrocyteglycoproteininchildrenwithinflammatorydemyelinatingcentralnervoussystemdisease.AnnNeurol.2009Dec;66(6):833–42.

234. PröbstelAKA,DornmairKK,BittnerRR,SperlPP,JenneDD,MagalhaesSS,et al. Antibodies to MOG are transient in childhood acute disseminatedencephalomyelitis.Neurology.2011Aug8;77(6):580–8.

235. HuppkeP,RostásyK,KarenfortM,HuppkeB,SeidlR,LeizS,etal.Acutedisseminated encephalomyelitis followed by recurrent or monophasicoptic neuritis in pediatric patients. Multiple Sclerosis Journal. 2013Jun;19(7):941–6.

236. Kostulas VKV, Link HH, Lefvert AKA. Oligoclonal IgG bands incerebrospinalfluid.Principlesfordemonstrationandinterpretationbasedon findings in 1114 neurological patients. Arch Neurol. 1987 Sep30;44(10):1041–4.

237. McLeanBN,LuxtonRW,ThompsonEJ.AstudyofimmunoglobulinGinthecerebrospinal fluidof1007patientswith suspectedneurologicaldiseaseusing isoelectric focusing and the Log IgG-Index. A comparison anddiagnosticapplications.Brain.1990Sep30;113:1269–89.

238. AnderssonMM,Alvarez-CermeñoJJ,BernardiGG,Cogato II,FredmanPP,Frederiksen JJ, et al. Cerebrospinal fluid in the diagnosis of multiplesclerosis: a consensus report. Journal of Neurology, Neurosurgery &Psychiatry.1994Jul31;57(8):897–902.

239. Leone MA, Barizzone N, Esposito F, Lucenti A. Association of geneticmarkers with CSF oligoclonal bands inmultiple sclerosis patients. PLoSONE.2013.Jun13;8(6):e64408.

240. Dobson R, Ramagopalan S, Davis A, Giovannoni G. Cerebrospinal fluidoligoclonalbandsinmultiplesclerosisandclinicallyisolatedsyndromes:ameta-analysis of prevalence, prognosis and effect of latitude. Journal ofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry2013Jul31;84(8):909–14.

241. VillarLML,MasjuanJJ,González-PorquéPP,PlazaJJ,SádabaMCM,Roldán


160

EE, et al. Intrathecal IgM synthesis is a prognostic factor in multiplesclerosis.AnnNeurol.2003Jan31;53(2):222–6.

242. Perini P, Ranzato F, Calabrese M, Battistin L, Gallo P. Intrathecal IgMproductionatclinicalonsetcorrelateswithamoreseverediseasecoursein multiple sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry.2006Aug;77(8):953–5.

243. Jongen PJHP, Nijeholt GGLÀ, Lamers KJBK, DoesburgWHW, Barkhof FF,Lemmens WAJGW, et al. Cerebrospinal fluid IgM index correlates withcranial MRI lesion load in patients with multiple sclerosis. Eur Neurol.2006Dec31;58(2):90–5.

244. ThangarajhMM,Gomez-RialJJ,HedströmAKA,HillertJJ,Alvarez-CermeñoJCJ,MastermanTT,etal.Lipid-specificimmunoglobulinMinCSFpredictsadverselong-termoutcomeinmultiplesclerosis.MultipleSclerosis.2008Oct31;14(9):1208–13.

245. SalzerJ,SvenningssonA,SundströmP.Neurofilamentlightasaprognosticmarker inmultiple sclerosis.Multiple Sclerosis. 2010Feb28;16(3):287–92.

246. MadedduRR,FaraceCC,ToluPP,SolinasGG,AsaraYY,SotgiuMAM,etal.Cytoskeletalproteins in the cerebrospinal fluidasbiomarkerofmultiplesclerosis.2013Jan31;34(2):181–6.

247. Kuhle J, LeppertD,PetzoldA,RegeniterA, SchindlerC,MehlingM, et al.Neurofilamentheavychain inCSFcorrelateswithrelapsesanddisabilityinmultiplesclerosis.Neurology.2011Apr4;76(14):1206–13.

248. Teunissen CEC, Khalil MM. Neurofilaments as biomarkers in multiplesclerosis.MultipleSclerosis.2012Apr30;18(5):552–6.

249. KuhleJ,PlattnerK,BestwickJP,LindbergRL,RamagopalanSV,NorgrenN,et al. A comparative study of CSF neurofilament light and heavy chainproteininMS.MultipleSclerosisJournal.2013Oct;19(12):1597–603.

250. BielekovaB,McDermottMP.WillCSFbiomarkersguidefuturetherapeuticdecisionsinmultiplesclerosis?Neurology.2015Apr21;84(16):1620–1.

251. FilippiniG,ComiGC,CosiV,BevilacquaL,FerrariniM,MartinelliV,etal.Sensitivities and predictive values of paraclinical tests for diagnosingmultiple sclerosis. Journal of Neurology. Springer-Verlag;1993;241(3):132–7.

252. Gronseth GS, Ashman EJ. Practice parameter: the usefulness of evokedpotentialsinidentifyingclinicallysilentlesionsinpatientswithsuspected

Bibiiografía 9

161

multiple sclerosis (an evidence-based review): Report of the QualityStandards Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology.2000May9;54(9):1720-5

253. Recommendationsforthepracticeofclinicalneurophysiology:guidelinesof the International Federation of Clinical Neurophysiology.ElectroencephalogrClinNeurophysiolSuppl.1998Dec31;52:1–304.

254. GhezziAA,MartinelliVV,TorriVV,ZaffaroniMM,RodegherMM,ComiGG,etal.Long-termfollow-upofisolatedopticneuritis:theriskofdevelopingmultiplesclerosis,itsoutcome,andtheprognosticroleofparaclinicaltests.JournalofNeurology.1999Aug31;246(9):770–5.

255. Vidal-JordanaÁ,Sastre-GarrigaJ,MontalbánX.Tomografíadecoherenciaópticaenesclerosismúltiple.RevNeurol.2012Apr24;54(9):556–63.

256. DiMaggioG,SantangeloR,GuerrieriS.Opticalcoherencetomographyandvisual evoked potentials: which is more sensitive in multiple sclerosis?MultipleSclerosis.2014.Sep;20(10):1342-7

257. Laron M, Cheng H, Bin Zhang, Schiffman JS, Tang RA, Frishman LJ.Assessing visual pathway function in multiple sclerosis patients withmultifocal visual evoked potentials. Multiple Sclerosis. 2009 Nov30;15(12):1431–41.

258. KlistornerA,GarrickR,BarnettMH,GrahamSL,ArvindH,SriramP,etal.Axonal loss innon-opticneuritis eyesofpatientswithmultiple sclerosislinked to delayed visual evoked potential. Neurology. 2013 Jan14;80(3):242–5.

259. Laron M, Cheng H, Bin Zhang, Schiffman JS, Tang RA, Frishman LJ.Comparison of multifocal visual evoked potential, standard automatedperimetryandopticalcoherencetomographyinassessingvisualpathwayinmultiplesclerosispatients.MultipleSclerosis.2010Mar31;16(4):412–26.

260. Magnano I, Aiello I, Piras MR. Cognitive impairment andneurophysiologicalcorrelatesinMS.JournaloftheNeurologicalSciences.2005Dec31;245(1):117–22.

261. Kocer B, Unal T, Nazliel B, Biyikli Z, Yesilbudak Z, Karakas S, et al.Evaluatingsub-clinicalcognitivedysfunctionandevent-relatedpotentials(P300) in clinically isolated syndrome. Neurol Sci. 2008 Nov30;29(6):435–44.

262. Sundgren M, Nikulin VV, Maurex L, Wahlin K, Piehl F, Brismar T. P300amplitude and response speed relate to preserved cognitive function in


162

relapsing-remitting multiple sclerosis. Clin Neurophysiol. 2015Apr;126(4):689-97.

263. Alpini D, Pugnetti L, Caputo D, Cornelio F, Capobianco S, Cesarani A.Vestibular evokedmyogenic potentials inmultiple sclerosis: clinical andimagingcorrelations.MultipleSclerosis.2004May31;10(3):316–21.

264. Gazioglu S, Boz C. Ocular and cervical vestibular evoked myogenicpotentials in multiple sclerosis patients. Clinical Neurophysiology. 2012Aug31;123(9):1872–9.

265. SkorićMK,IvankovićA,MađarićVN,StarčevićK,GabelićT,AdamecI,etal.Auditoryevokedpotentialsandvestibularevokedmyogenicpotentialsinevaluation of brainstem lesions in multiple sclerosis. Journal of theNeurologicalSciences.2013Oct14;333:e420–0.

266. DjuricS,DjuricV,ZivkovicM,MilosevicV,JolicM,StamenovicJ,etal.Aresomatosensory evoked potentials of the tibial nerve the most sensitivetestindiagnosingmultiplesclerosis?NeurolIndia.2010Jul;58(4):537–41.

267. PolakT,ZellerD,FallgatterAJ,MetzgerFG.Vagussomatosensory-evokedpotentials are prolonged in patients with multiple sclerosis withbrainsteminvolvement.Neuroreport.2013Mar27;24(5):251–3.

268. DiLazzaroVV,OlivieroAA,ProficePP,FerraraLL,SaturnoEE,PilatoFF,etal. The diagnostic value of motor evoked potentials. ClinicalNeurophysiology.1999Jun30;110(7):1297–307.

269. Mori FF, Kusayanagi HH, Monteleone FF, Moscatelli AA, Nicoletti CGC,BernardiGG,etal. Short interval intracortical facilitationcorrelateswiththe degree of disability inmultiple sclerosis. Brain Stimul. 2012 Dec31;6(1):67–71.

270. Fernández V, Valls-Sole J, Relova JL, RaguerN,Miralles F, Dinca L, et al.Recommendations for the clinical use of motor evoked potentials inmultiplesclerosis.Neurología(EnglishEdition).2013Sep;28(7):408–16.

271. MillerDM,Weinstock-GuttmanB,BéthouxF,LeeJC,BeckG,BlockV,etal.Ameta-analysisofmethylprednisoloneinrecoveryfrommultiplesclerosisexacerbations.MultipleSclerosis.2000Jul31;6(4):267–73.

272. WeinshenkerBG,O'BrienPC,PettersonTM,NoseworthyJH,LucchinettiCF,DodickDW,etal.Arandomizedtrialofplasmaexchangeinacutecentralnervous system inflammatory demyelinating disease. Ann Neurol. 1999Nov30;46(6):878–86.

273. Keegan MM, Pineda AAA, McClelland RLR, Darby CHC, Rodriguez MM,

Bibiiografía 9

163

Weinshenker BGB. Plasma exchange for severe attacks of CNSdemyelination:predictorsofresponse.Neurology.2002Jan7;58(1):143–6.

274. Yudkin PLP, Ellison GWG, Ghezzi AA, Goodkin DED, Hughes RAR,McPherson KK, et al. Overview of azathioprine treatment in multiplesclerosis.TheLancet.1991Oct25;338(8774):1051–5.

275. Palace JJ, Rothwell PP. New treatments and azathioprine in multiplesclerosis.TheLancet.1997Jul25;350(9073):261

276. Interferonbeta-1b iseffective inrelapsing-remittingmultiplesclerosis. I.Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlledtrial.TheIFNBMultipleSclerosisStudyGroup.Neurology.1993Mar31;43(4):655–61.

277. Interferonbeta-1binthetreatmentofmultiplesclerosis:finaloutcomeoftherandomizedcontrolledtrial.TheIFNBMultipleSclerosisStudyGroupand The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group.Neurology.1995Jul;45(7):1277–85.

278. JacobsLD,CookfairDL,RudickRA,HerndonRM,RichertJR,SalazarAM,etal. Intramuscular interferonbeta-1a for diseaseprogression in relapsingmultiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group(MSCRG).AnnNeurol.1996Mar;39(3):285–94.

279. Randomiseddouble-blindplacebo-controlled study of interferonbeta-1ainrelapsing/remittingmultiplesclerosis.PRISMS(PreventionofRelapsesandDisabilitybyInterferonbeta-1aSubcutaneouslyinMultipleSclerosis)StudyGroup.TheLancet.1998Nov7;352(9139):1498–504.

280. KapposL,FreedmanMS,PolmanCH,EdanG,HartungH-P,MillerDH,etal.Long-term effect of early treatmentwith interferon beta-1b after a firstclinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatmentextension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol. 2009Nov;8(11):987–97.

281. la Rosa RRS-D, Sabater EE, Casado MAM, Arroyo RR. Cost-effectivenessanalysisofdiseasemodifiyingdrugs(interferonsandglatirameracetate)asfirstlinetreatmentsinremitting-relapsingmultiplesclerosispatients.JMedEcon.2011Dec31;15(3):424–33.

282. NikfarS,KebriaeezadehA,DinarvandR,AbdollahiM,SahraianM-A,HenryD, et al. Cost-effectiveness of different interferon beta products forrelapsing-remitting and secondary progressive multiple sclerosis:Decision analysis based on long-term clinical data and switchabletreatments.CORDConferenceProceedings.2012Dec31;21(1):50–0.


164

283. Dembek C, White LA, Quach J, Szkurhan A, Rashid N, Blasco MR. Cost-effectiveness of injectable disease-modifying therapies for the treatmentof relapsing forms ofmultiple sclerosis in Spain. Eur JHealth Econ. 014May;15(4):353-62.

284. Kappos LL, Weinshenker BB, Pozzilli CC, Thompson AJA, Dahlke FF,Beckmann KK, et al. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: acombined analysis of the two trials. Neurology. 2004 Nov22;63(10):1779–87.

285. Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-Beta-1a inMS(SPECTRIMS)StudyGroup.Randomizedcontrolledtrialofinterferon- beta-1a in secondary progressive MS: Clinical results.Neurology.2001Jun12;56(11):1496–504.

286. LiDKD, ZhaoGJG, PatyDWD.Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS: MRI results. Neurology. 2001 Jun11;56(11):1505–13.

287. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, et al.Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1Multiple Sclerosis StudyGroup.Neurology.1995Jul;45(7):1268–76.

288. O'ConnorP,FilippiM,ArnasonB,ComiG,CookS,GoodinD,etal.250μgor500μg interferonbeta-1bversus20mgglatiramer acetate in relapsing-remittingmultiplesclerosis:aprospective,randomised,multicentrestudy.TheLancetNeurology.2009Sep30;8(10):889–97.

289. CadavidD,WolanskyLJ,SkurnickJ,LincolnJ,CheriyanJ,SzczepanowskiK,etal.EfficacyoftreatmentofMSwithIFNbeta-1borglatirameracetatebymonthly brain MRI in the BECOME study. Neurology. 2009 Jun8;72(23):1976–83.

290. MunariLML,FilippiniGG.Lackofevidenceforuseofglatirameracetateinmultiplesclerosis.TheLancetNeurology.2004Oct31;3(11):641.

291. KhanO,RieckmannP,BoykoA,SelmajK.Threetimesweeklyglatirameracetate in relapsing–remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013Jun;73(6):705-13.

292. KhanO,RieckmannP,BoykoA,SelmajK,BarkayH,KolodnyS,etal.24-Month Efficacyand Safety of Glatiramer Acetate 40mg/1mL 3-TimesWeekly: Open-label Extension Study of the GALA Trial in SubjectsWithRelapsing-RemittingMultipleSclerosisNeurologyApril8,2014vol.82no.10SupplementS31.003

Bibiiografía 9

165

293. EdanGG,MillerDD,ClanetMM,ConfavreuxCC,Lyon-CaenOO,LubetzkiCC,et al. Therapeutic effect of mitoxantrone combined withmethylprednisoloneinmultiplesclerosis:arandomisedmulticentrestudyof active disease using MRI and clinical criteria. Journal of Neurology,Neurosurgery&Psychiatry.1997Jan31;62(2):112–8.

294. MillefioriniE,GasperiniC,PozzilliC,D'AndreaF,BastianelloS,TrojanoM,et al. Randomized placebo-controlled trial ofmitoxantrone in relapsing-remittingmultiplesclerosis:24-monthclinicalandMRIoutcome. JournalofNeurology.1997Feb28;244(3):153–9.

295. HartungH-P,GonsetteR,KönigN,KwiecinskiH,GuseoA,MorrisseySP,etal. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled,double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet. 2001 Dec31;360(9350):2018–25.

296. LePageEE,LerayEE,TaurinGG,CoustansMM,ChaperonJJ,MorrisseySPS,et al. Mitoxantrone as induction treatment in aggressive relapsingremittingmultiplesclerosis:treatmentresponsefactorsina5yearfollow-upobservationalstudyof100consecutivepatients.JournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry.2007Dec31;79(1):52–6.

297. Kingwell E, Koch M, Leung B, Isserow S, Geddes J, Rieckmann P, et al.Cardiotoxicity and other adverse events associated with mitoxantronetreatmentforMS.Neurology.2010Jun1;74(22):1822–6.

298. Yednock TAT, Cannon CC, Fritz LCL, Sanchez-Madrid FF, Steinman LL,KarinNN.Preventionofexperimentalautoimmuneencephalomyelitisbyantibodies against alpha 4 beta 1 integrin. Nature. 1992 Mar4;356(6364):63–6.

299. Polman CHC, O'Connor PWP, Havrdova EE, HutchinsonMM, Kappos LL,Miller DHD, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumabforrelapsingmultiplesclerosis.NEnglJMed.2006Mar1;354(9):899–910.

300. Rudick RAR, Stuart WHW, Calabresi PAP, Confavreux CC, Galetta SLS,Radue E-WE, et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsingmultiplesclerosis.NEnglJMed.2006Mar1;354(9):911–23.

301. Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, Fahle G, Fischer S, Hou J, et al.Evaluationofpatientstreatedwithnatalizumabforprogressivemultifocalleukoencephalopathy.NEnglJMed.2006Mar1;354(9):924–33.

302. BergerT,Deisenhammer F. Progressivemultifocal leukoencephalopathy,natalizumab, and multiple sclerosis. N Engl J Med. 2005 Oct19;353(16):1744–6.


166

303. CoylePK, Foley JF, FoxEJ, JefferyDR,MunschauerFE,TornatoreC.Bestpractice recommendations for the selectionandmanagementofpatientswithmultiplesclerosisreceivingnatalizumabtherapy.MultipleSclerosis.2009Oct31;15(4suppl):S26–S36.

304. FernándezO,García-Merino JA,ArroyoR,Álvarez-Cermeño JC,ArbizuT,IzquierdoG,etal.NEUROLOGÍA.Neurologia.SEGO;2011Dec21;:1–10.

305. PlavinaT,SubramanyamM,BloomgreenG,RichmanS,PaceA,LeeS,etal.Use of JC virus antibody index to stratify risk of progressive multifocalleuko- encephalopathy in natalizumab-treated patients with multiplesclerosis[oralcommunication].ENSCongress,Barcelona,June2013.

306. TurC,MontalbánX.Natalizumab:RiskStratificationofIndividualPatientswithMultipleSclerosis.CNSDrugs.2014Jun19;28(7):641–8.

307. HartungHP,AktasO,BoykoAN.Alemtuzumab:Anewtherapy foractiverelapsing–remittingmultiplesclerosis.MultScler.2015Jan;21(1):22-34.

308. HavariE,TurnerMJ,Rivera JC. Impactofalemtuzumabtreatmentonthesurvival and function of human regulatory T cells in vitro. 2014.Jan;141(1):123-31.

309. Cohen JA, Coles AJ, ArnoldDL, Confavreux C, Fox EJ, HartungH-P, et al.Alemtuzumabversusinterferonbeta1aasfirst-linetreatmentforpatientswith relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlledphase3trial.TheLancet.2012Nov23;380(9856):1819–28.

310. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, Cohen JA, Confavreux C, Fox EJ, et al.Alemtuzumabforpatientswithrelapsingmultiplesclerosisafterdisease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. The Lancet.;2012Nov24;380(9856):1829–39.

311. AktasO, Kry P, Kieseier B,HartungH-P. Fingolimod is a potential noveltherapy for multiple sclerosis. Nat Clin Pract Neurol. 2010 Jun14;6(7):373–82.

312. Ingwersen JJ,AktasOO,KueryPP,KieseierBB,BoykoAA,HartungH-PH.Fingolimod in multiple sclerosis: mechanisms of action and clinicalefficacy.ClinicalImmunology.2011Dec31;142(1):15–24.

313. CohenJA,ChunJ.Mechanismsoffingolimod'sefficacyandadverseeffectsinmultiplesclerosis.AnnNeurol.2011Apr30;69(5):759–77.

314. ConwayD, Cohen JA. Emerging oral therapies inmultiple sclerosis. CurrNeurolNeurosciRep.2010Aug31;10(5):381–8.

Bibiiografía 9

167

315. KillesteinJ,RudickRA,PolmanCH..Oraltreatmentformultiplesclerosis;2011Oct15;10(11):1026–34.

316. KapposLL,RadueE-WE,O'ConnorPP,PolmanCC,HohlfeldRR,CalabresiPP,etal.Aplacebo-controlledtrialoforalfingolimodinrelapsingmultiplesclerosis.NEnglJMed.2010Feb3;362(5):387–401.

317. CohenJAJ,BarkhofFF,ComiGG,HartungH-PH,KhatriBOB,MontalbanXX,et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsingmultiplesclerosis.NEnglJMed.2010Feb3;362(5):402–15.

318. Hohlfeld R, Barkhof F, Polman C. Future clinical challenges in multiplesclerosis: Relevance to sphingosine 1-phosphate receptor modulatortherapy.Neurology.2011Feb22;76(8Suppl3):S28–37.

319. KhatriBB,BarkhofFF,ComiGG,HartungH-PH,KapposLL,MontalbanXX,et al. Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remittingmultiplesclerosis:arandomisedextensionoftheTRANSFORMSstudy.TheLancetNeurology.2011May31;10(6):10–0.

320. Fontoura PP, Garren HH. Multiple sclerosis therapies: molecularmechanismsandfuture.ResultsProblCellDiffer.2009Dec31;51:259–85.

321. O'Connor PP,Wolinsky JSJ, Confavreux CC, Comi GG, Kappos LL, OlssonTPT, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsingmultiplesclerosis.NEnglJMed.2011Oct5;365(14):1293–303.

322. LinkerRA,LeeD-H,RyanS,vanDamAM,ConradR,BistaP,etal.Fumaricacid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation viaactivation of the Nrf2 antioxidant pathway. Brain. 2011 Feb 28;134(Pt3):678–92.

323. KapposLL,GoldRR,MillerDHD,MacmanusDGD,HavrdovaEE,LimmrothVV, et al. Efficacyand safetyof oral fumarate inpatientswith relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind,placebo-controlled phase IIb study. Audio, Transactions of the IREProfessionalGroupon.2008Oct24;372(9648):1463–72.

324. Placebo-Controlled Phase 3 Study of OralBG-12 for Relapsing MultipleSclerosis.NEnglJMed.2012Nov20;:1–10.

325. Placebo-ControlledPhase3StudyofOralBG-12orGlatiramerinMultipleSclerosis.NEnglJMed.2012Oct2;:1–11.

326. GoodmanAD,BrownTR,KruppLB,SchapiroRT,SchwidSR,CohenR,etal.Sustained-release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomised,double-blind,controlledtrial.Lancet.2009Feb27;373(9665):732–8.


168

327. GoodmanAD,BrownTR,EdwardsKR,KruppLB,SchapiroRT,CohenR,etal. A phase 3 trial of extended release oral dalfampridine in multiplesclerosis.AnnNeurol.2010Sep30;68(4):494–502.

328. TéllezN,RioJ,TintoréM,NosC,GalánI,MontalbanX.Fatigueinmultiplesclerosis persists over time. Journal of Neurology. 2006 Jun13;253(11):1466–70.

329. KruppLBL,CoylePKP,DoscherCC,MillerAA,CrossAHA,JandorfLL,etal.Fatigue therapy in multiple sclerosis: results of a double-blind,randomized, parallel trial of amantadine, pemoline, and placebo.Neurology.1995Oct31;45(11):1956–61.

330. StankoffB,WaubantE,ConfavreuxC,EdanG,DebouverieM,RumbachL,etal.ModafinilforfatigueinMS:Arandomizedplacebo-controlleddouble-blindstudy.Neurology.2005Apr11;64(7):1139–43.

331. Brown JNJ, Howard CAC, Kemp DWD. Modafinil for the treatment ofmultiple sclerosis-related fatigue. Ann Pharmacother. 2010 May31;44(6):1098–103.

332. MathiowetzVG,FinlaysonML,MatuskaKM,ChenHY,LuoP.Randomizedcontrolled trial of an energy conservation course for persons withmultiplesclerosis.MultipleSclerosis.2005Sep30;11(5):592–601.

333. García-BurguilloMP,Águila-MaturanaAM.Estrategiasdeconservacióndela energía en el tratamiento de la fatiga en pacientes con esclerosismúltiple.Estudiopiloto.RevNeurol.2009.2009Aug16-31;49(4):181-5

334. ShakespeareDT, BoggildM. Anti-spasticity agents formultiple sclerosis.CochraneDatabaseSystRev2003;(4):CD001332..

335. BeardSM,HunnA,WightJ.Treatmentsforspasticityandpaininmultiplesclerosis:asystematicreview.HealthTechnolAssess.2003;7(40):iii,ix-x,1-111.

336. CollinCC,EhlerEE,WaberzinekGG,AlsindiZZ,DaviesPP,PowellKK,etal.A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study ofSativex,insubjectswithsymptomsofspasticityduetomultiplesclerosis.NeurolRes.2010May31;32(5):451–9.

337. NovotnaA,MaresJ,RatcliffeS,NovakovaI,VachovaM,ZapletalovaO,etal.Arandomized,double-blind,placebo-controlled,parallel-group,enriched-designstudyofnabiximols*(Sativex),asadd-ontherapy,insubjectswithrefractoryspasticitycausedbymultiplesclerosis.EurJNeurol.2011Aug31;18(9):1122–31.

Bibiiografía 9

169

338. WadeDTD,CollinCC,StottCC,DuncombePP.Meta-analysisoftheefficacyand safety of Sativex (nabiximols), on spasticity in peoplewithmultiplesclerosis.MultipleSclerosis.2010May31;16(6):707–14.

339. FRCP PAJT, PhD ATT, PhD DOC. Pharmacological management ofsymptomsinmultiplesclerosis:currentapproachesandfuturedirections.TheLancetNeurology2010Nov10;9(12):1182–99.

340. GbadamosiJ,BuhmannC,MoenchA,HeesenC.FailureofondansetronintreatingcerebellartremorinMSpatients--anopen-labelpilotstudy.ActaNeurolScand.2001Nov;104(5):308–11.

341. FoxP,BainPG,GlickmanS,CarrollC,Zajicek J.Theeffectofcannabisontremor in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2004 Apr12;62(7):1105–9.

342. FeysP,NagelsG,HelsenW.Theeffectoflevetiracetamontremorseverityand functionality in patients with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis.2009Feb28;15(3):371–8.

343. Duquette PP, Pleines JJ, Souich du PP. Isoniazid for tremor in multiplesclerosis:acontrolledtrial.Neurology.1985Nov30;35(12):1772–5.

344. SchuurmanPRP,BoschDAD,BossuytPMP,BonselGJG,vanSomerenEJE,deBieRMR, et al. A comparisonof continuous thalamic stimulation andthalamotomy for suppression of severe tremor. N Engl JMed. 2000 Feb16;342(7):461–8.

345. Bittar RGR, Hyam JJ, Nandi DD, Wang SS, Liu XX, Joint CC, et al.Thalamotomy versus thalamic stimulation formultiple sclerosis tremor.JournalofClinicalNeuroscience.2005Jul31;12(6):5–5.

346. Solaro C, BoehmkerM, Tanganelli P. Pregabalin for treating paroxysmalpainfulsymptomsinmultiplesclerosis:apilotstudy.JournalofNeurology.2009Sep30;256(10):1773–4.

347. HeDD, ZhouHH, GuoDD,Hao ZZ,WuBB. Pharmacologic treatment formemorydisorderinmultiplesclerosis.CochraneDatabaseSystRev.2010Dec31;(10):CD008876–6.

348. O'Brien AR, Chiaravalloti N, Goverover Y, Deluca J. Evidenced-basedcognitiverehabilitationforpersonswithmultiplesclerosis:areviewoftheliterature.ArchPhysMedRehabil.2008Mar31;89(4):761–9.

349. Nicholas RS, Friede T, Hollis S, Young CA. Anticholinergics for urinarysymptoms in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Dec31;(1):CD004193–3.


170

350. FowlerCJ,PanickerJN,DrakeM,HarrisC,HarrisonSCW,KirbyM,etal.AUK consensus on the management of the bladder in multiple sclerosis.PostgradMedJ.2009Sep28;85(1008):552–9.

351. Prasad RSR, Smith SJS, Wright HH. Lower abdominal pressure versusexternalbladderstimulationtoaidbladderemptyinginmultiplesclerosis:arandomizedcontrolledstudy.ClinRehabil.2003Jan31;17(1):42–7.

352. McClurg DD, Ashe RGR, Marshall KK, Lowe-Strong ASA. Comparison ofpelvic floor muscle training, electromyography biofeedback, andneuromuscular electrical stimulation for bladder dysfunction in peoplewithmultiplesclerosis:arandomizedpilotstudy.NeurourolUrodyn.2005Dec31;25(4):337–48.

353. FowlerCJC,MillerJRJ,ShariefMKM,HussainIFI,StecherVJV,SweeneyMM.A double blind, randomised study of sildenafil citrate for erectiledysfunction in men with multiple sclerosis. Journal of Neurology,Neurosurgery&Psychiatry.2005Apr30;76(5):700–5.

354. Khan FF, Turner-Stokes LL, Ng LL, Kilpatrick TT. Multidisciplinaryrehabilitation for adultswithmultiple sclerosis. CochraneDatabase SystRev.2006Dec31;(2):CD006036–6.

355. Terré-BoliartR,Orient-LópezF.Tratamientorehabilitadorenlaesclerosismúltiple.RevNeurol.2007Apr11;44:426–31.

356. Beer S, Khan F, Kesselring J. Rehabilitation interventions in multiplesclerosis:anoverview.JNeurol.2012Sep;259(9):1994-2008

357. CompstonA.Makingprogressonthenaturalhistoryofmultiplesclerosis.Brain.2006Jan6;129(3):561–3.

358. Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. TheLancetNeurology.ElsevierLtd;2012Jan14;11(2):157–69.

359. MillerDD,BarkhofFF,MontalbanXX,ThompsonAA,FilippiMM.Clinicallyisolatedsyndromessuggestiveofmultiplesclerosis,partI:naturalhistory,pathogenesis, diagnosis, andprognosis.TheLancetNeurology.2005Apr30;4(5):8–8.

360. Miller D, Barkhof F, Montalbán X, Thompson A, Filippi M. Clinicallyisolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part 2: non-conventional MRI, recovery processes, and management. The LancetNeurology.2005Jun1;4:341–8.

361. Miller DHD, Weinshenker BGB, Filippi MM, Banwell BLB, Cohen JAJ,Freedman MSM, et al. Differential diagnosis of suspected multiple

Bibiiografía 9

171

sclerosis:aconsensusapproach.2008.pp.1157–74.

362. UitdehaagBM,KapposL,BauerL,FreedmanMS,MillerD,SandbrinkR,etal. Discrepancies in the interpretation of clinical symptoms and signs inthe diagnosisofmultiple sclerosis.Aproposal for standardization.MultipleSclerosis.2005Mar31;11(2):227–31.

363. PelayoR,TintoréM,RoviraA,RioJ,NosC,GrivéE,etal.Polyregionalandhemisphericsyndromes:astudyoftheseuncommonfirstattacksinaCIScohort.MultScler.2007Jul;13(6):731–6.

364. Krupp LB, Banwell B, Tenembaum S, International Pediatric MS StudyGroup.Consensusdefinitionsproposedforpediatricmultiplesclerosisandrelateddisorders.Neurology.2007Apr17;68(16Suppl2):S7–12.

365. Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis:final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Neurol. 2008Jun;65(6):727–32.

366. Tintore,Rovira,Rio,Nos,Grive,Tellez,etal.Isopticneuritismorebenignthanotherfirstattacksinmultiplesclerosis?AmJOphthalmol.2005Apr30;139(5):2–2.

367. Tintoré M, Rovira A, Arrambide G, Mitjana R, Rio J, Auger C, et al.Brainstem lesions in clinically isolated syndromes.Neurology. 2010Nov22;75(21):1933–8.

368. LünemannJD,TintoréM,MessmerB,StrowigT,RoviraA,PerkalH,etal.ElevatedEpstein-Barrvirus-encodednuclearantigen-1immuneresponsespredict conversion to multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010 Jan31;67(2):159–69.

369. Lucas RMR, Ponsonby A-LA, Dear KK, Valery PP, PenderMPM, BurrowsJMJ, et al. Current and past Epstein-Barr virus infection in risk of initialCNSdemyelination.Neurology.2011Jul25;77(4):371–9.

370. Pierrot-Deseilligny C, Souberbielle J-C. Is hypovitaminosis D one of theenvironmental risk factors formultiple sclerosis?Brain. 2010 Jul;133(Pt7):1869–88.

371. LucasRM,PonsonbyA-L,DearK,ValeryPC,PenderMP,TaylorBV,etal.Sun exposure and vitamin D are independent risk factors for CNSdemyelination.Neurology.2011Feb8;76(6):540–8.

372. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, Howard NS, Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA. 2006 Dec20;296(23):2832–8.


172

373. Kuhle J, Disanto G, Dobson R, Adiutori R, Bianchi L, Topping J, et al.Conversionfromclinicallyisolatedsyndrometomultiplesclerosis:Alargemulticentrestudy.MultScler.2015Jul;21(8):1013-24.

374. KellyMA,CavanDA,PennyMA,MijovicCH, JenkinsD,MorrisseyS,etal.The influence of HLA-DR and -DQ alleles on progression to multiplesclerosisfollowingaclinicallyisolatedsyndrome.HumImmunol.1993Jun30;37(3):185–91.

375. Horakova DD, Zivadinov RR, Weinstock-Guttman BB, Havrdova EE,Tamaño-BlancoMM,TyblovaMM,etal.HLADRB1*1501isonlymodestlyassociated with lesion burden at the first demyelinating event. JNeuroimmunol.2011Jun30;236(1-2):76–80.

376. DeJagerPL,ChibnikLB,CuiJ,ReischlJ,LehrS,SimonKC,etal.Integrationof genetic risk factors into a clinical algorithm for multiple sclerosissusceptibility:aweightedgeneticriskscore.TheLancetNeurology.2009Nov30;8(12):1111–9.

377. Polman CC, Kappos LL, FreedmanMSM, Edan GG, Hartung H-PH, MillerDHD, et al. Subgroups of the BENEFIT study: risk of developingMS andtreatment effect of interferon beta-1b. Journal of Neurology. 2008 Mar31;255(4):480–7.

378. MowryEM,PesicM,GrimesB,DeenSR,BacchettiP,WaubantE.Clinicalpredictors of early second event in patients with clinically isolatedsyndrome.JournalofNeurology.2009Jul;256(7):1061–6.

379. Dobson RR, Ramagopalan SS, Giovannoni GG. The effect of gender inclinically isolated syndrome (CIS): a meta-analysis. Multiple Sclerosis.2012Apr30;18(5):600–4.

380. ComiG,FilippiM,BarkhofF,DurelliL,EdanG,FernándezO,etal.Effectofearly interferon treatmentonconversion todefinitemultiplesclerosis:arandomisedstudy.Lancet.2001May18;357(9268):1576–82.

381. Jacobs LDL, Beck RWR, Simon JHJ, Kinkel RPR, Brownscheidle CMC,Murray TJT, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiatedduring a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS StudyGroup.NEnglJMed.2000Sep27;343(13):898–904.

382. KwakkelG,KollenBJ. Predicting activities after stroke:what is clinicallyrelevant?IntJStroke.2012Dec24;8(1):25–32.

383. Pelayo R, Montalban X, Minoves T, Moncho D, Rio J, Nos C, et al. DomultimodalevokedpotentialsaddinformationtoMRIinclinicallyisolatedsyndromes?MultipleSclerosis.2010Jan5;16(1):55–61.

Bibiiografía 9

173

384. FisnikuLKL,BrexPAP,AltmannDRD,MiszkielKAK,BentonCEC,LanyonRR, et al. Disability and T2MRI lesions: a 20-year follow-up of patientswith relapse onset of multiple sclerosis. Audio, Transactions of the IREProfessionalGroupon.2008Feb29;131(Pt3):808–17.

385. RuetA,DeloireMSA,Ouallet J-C,MolinierS,BrochetB.Predictivefactorsfor multiple sclerosis in patients with clinically isolated spinal cordsyndrome.MultipleSclerosisJournal.2011Mar;17(3):312–8.

386. NielsenJM,PohlC,PolmanCH,BarkhofF,FreedmanMS,EdanG,etal.MRIcharacteristicsarepredictiveforCDMSinmonofocal,butnotinmultifocalpatients with a clinically isolated syndrome. BMC Neurol. 2008 Dec31;9:19–9.

387. Odenthal A, Coulthard C. The Prognostic Utility of MRI in ClinicallyIsolated Syndrome: A Literature Review. AJNR Am J Neuroradiol. 2015Mar;36(3):425-31

388. Brownlee WJ, Miller DH. Clinically isolated syndromes and therelationshiptomultiplesclerosis.JClinNeurosci.2014Dec;21(12):2065-71

389. Tintoré M, Rovira A, Río J, Otero-Romero S, Arrambide G, Tur C, et al.Defininghigh,mediumand low impactprognostic factors fordevelopingmultiplesclerosis.Brain.2015Jul;138(Pt7):1863–74.

390. SwantonJK,FernandoKT,DaltonCM.EarlyMRIinopticneuritis:theriskfor clinically definite multiple sclerosis. Multiple Scler. 2010Feb;16(2):156-65..

391. Di FilippoM, Anderson VM, Altmann DR. Brain atrophy and lesion loadmeasuresover1yearrelatetoclinicalstatusafter6yearsinpatientswithclinically isolated syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010Feb;81(2):204-8.

392. Summers M, Swanton J, Fernando K. Cognitive impairment in multiplesclerosis can be predicted by imaging early in the disease. J NeurolNeurosurgPsychiatry.2008Aug;79(8):955-8

393. MinnebooA,BarkhofF,PolmanCH,UitdehaagBMJ,KnolDL,CastelijnsJA.Infratentorial lesions predict long-term disability in patientswith initialfindings suggestive of multiple sclerosis. Arch Neurol. 2004 Jan31;61(2):217–21.

394. LucchinettiCF,PopescuBFG,BunyanRF,MollNM,RoemerSF,LassmannH,etal.Inflammatorycorticaldemyelinationinearlymultiplesclerosis.NEnglJMed.2011Dec7;365(23):2188–97.


174

395. CalabreseM,FederleL,BernardiV,RinaldiF,FavarettoA,VaragnoloMC,etal.Theassociationofintrathecalimmunoglobulinsynthesisandcorticallesionspredictsdiseaseactivity inclinically isolatedsyndromeandearlyrelapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal. 2012Feb;18(2):174–80.

396. PapadopoulouA,Müller-LenkeN,NaegelinY,KaltG,BendfeldtK,KusterP,et al. Contribution of cortical and white matter lesions to cognitiveimpairment in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal. 2013Sep;19(10):1290–6.

397. Dalton CM, Brex PA, Jenkins R, Fox NC, Miszkiel KA, Crum WR, et al.Progressive ventricular enlargement in patients with clinically isolatedsyndromesisassociatedwiththeearlydevelopmentofmultiplesclerosis.JournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry.2002Jul31;73(2):141–7.

398. ZivadinovR,HavrdovaE,BergslandN,TyblovaM,HagemeierJ,SeidlZ,etal.ThalamicAtrophyIsAssociatedwithDevelopmentofClinicallyDefiniteMultipleSclerosis.2013Sep1;268(3):831–41.

399. KalincikT,VaneckovaM,TyblovaM,KrasenskyJ.VolumetricMRImarkersandpredictorsofdiseaseactivityinearlymultiplesclerosis:alongitudinalcohortstudy.PLoSONE.2012;7(11):e50101.

400. Iannucci G, Tortorella C, Rovaris M, Sormani MP, Comi G, Filippi M.Prognostic value of MR and magnetization transfer imaging findings inpatientswithclinicallyisolatedsyndromessuggestiveofmultiplesclerosisatpresentation.AJNRAmJNeuroradiol.2000Jun;21(6):1034–8.

401. CalabreseM,Rinaldi F,Mattisi I, BernardiV, FavarettoA, Perini P, et al.The predictive value of gray matter atrophy in clinically isolatedsyndromes.Neurology.2011Jul19;77(3):257–63.

402. HenryRG,ShiehM,OkudaDT.Regionalgreymatteratrophy inclinicallyisolatedsyndromesatpresentation. JNeurolNeurosurgPsychiatry.2008Nov;79(11):1236-44.

403. SbardellaE,TomassiniV,StromilloML.Pronouncedfocalanddiffusebraindamage predicts short-term disease evolution in patientswith clinicallyisolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. Multiple Sclerosis.2011.Dec;17(12):1432-40.

404. DeStefanoN,GiorgioA,BattagliniM,RovarisM.Assessingbrainatrophyrates in a large population of untreated multiple sclerosis subtypes.Neurology.2010.Jun8;74(23):1868-76.

Bibiiografía 9

175

405. Audoin B, Ibarrola D,Malikova I, Soulier E. Onset and underpinnings ofwhitematteratrophyat theveryearlystageofmultiple sclerosis-a two-year longitudinal MRI/MRSI study of corpus callosum. Mult Scler. 2007Jan;13(1):41-51.

406. PaganiE,FilippiM,RoccaMA,HorsfieldMA.Amethodforobtainingtract-specific diffusion tensor MRI measurements in the presence of disease:application to patients with clinically isolated syndromes suggestive ofmultiple sclerosis. NeuroImage. 2005 May 15;26(1):258-65. Epub 2005Feb25.

407. PreziosaP,RoccaMA,MesarosS,PaganiE,Stosic-OpincalT,KacarK,etal.Intrinsic damage to the major white matter tracts in patients withdifferent clinical phenotypes ofmultiple sclerosis: a voxelwisediffusion-tensorMRstudy.Radiology.2011Jul31;260(2):541–50.

408. Raz E, Cercignani M, Sbardella E, Totaro P, Pozzilli C, Bozzali M, et al.Clinically Isolated Syndrome Suggestive of Multiple Sclerosis: VoxelwiseRegionalInvestigationofWhiteandGrayMatter1.Radiology.RadiologicalSocietyofNorthAmerica,Inc;2010Jan;254(1):227–34.

409. RazE,CercignaniM,SbardellaE,TotaroP,PozzilliC,BozzaliM,etal.Gray-andWhite-MatterChanges1YearafterFirstClinicalEpisodeofMultipleSclerosis:MRImaging.Radiology.2010Oct18;257(2):448–54.

410. FernandoKTMK,McLeanMAM,ChardDTD,MacManusDGD,DaltonCMC,Miszkiel KAK, et al. Elevated white matter myo-inositol in clinicallyisolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Brain. 2004 May31;127(Pt6):1361–9.

411. RoccaMA,AgostaF,SormaniMP,FernandoK,TintorÃM,KortewegT,etal.Athree-year,multi-parametricMRIstudyinpatientsatpresentationwithCIS.JournalofNeurology.2008Apr30;255(5):683–91.

412. TraboulseeA,Dehmeshki J,BrexPA,DaltonCM.Normal-appearingbraintissueMTRhistograms inclinically isolatedsyndromessuggestiveofMS.Neurology.2002.2002Jul9;59(1):126-8.

413. FernandoKTM,TozerDJ,MiszkielKA,GordonRM,SwantonJK,DaltonCM,et al.Magnetization transfer histograms in clinically isolated syndromessuggestiveofmultiplesclerosis.Brain.2005Dec;128(Pt12):2911–25.

414. KhalilM,EnzingerC,LangkammerC,PetrovicK,LoitfelderM,TschernerM,et al. Cognitive impairment in relation to MRI metrics in patients withclinically isolated syndrome. Multiple Sclerosis Journal. 2011 Feb1;17(2):173–80.


176

415. Gallo A, Rovaris M, Benedetti B, Sormani MP. A brain magnetizationtransferMRIstudywithaclinicalfollowupofaboutfouryearsinpatientswith clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. JNeurol.2007Jan;254(1):78-83

416. PantanoPP,IannettiGDG,CaramiaFF,MaineroCC,DiLeggeSS,BozzaoLL,etal.Corticalmotorreorganizationafterasingleclinicalattackofmultiplesclerosis.Brain.2002Jun30;125(Pt7):1607–15.

417. Rocca MA, Colombo B, Falini A, Ghezzi A, Martinelli V, Scotti G, et al.Cortical adaptation inpatientswithMS: a cross-sectional functionalMRIstudy of disease phenotypes. The Lancet Neurology. 2005 Sep30;4(10):618–26.

418. Rocca MA, Mezzapesa DM, Ghezzi A. A widespread pattern of corticalactivationsinpatientsatpresentationwithclinicallyisolatedsymptomsisassociated with evolution to definite multiple sclerosis. AJNR Am JNeuroradiol.2005May;26(5):1136-9.

419. Liu Y, Liang P, Duan Y, Jia X, Yu C, Zhang M, et al. Brain plasticity inrelapsing-remittingmultiple sclerosis: evidence from resting-state fMRI.JournaloftheNeurologicalSciences.2011May15;304(1-2):127–31.

420. Okuda DTD, Mowry EME, Beheshtian AA, Waubant EE, Baranzini SES,Goodin DSD, et al. Incidental MRI anomalies suggestive of multiplesclerosis: the radiologically isolated syndrome. Neurology. 2009 Mar2;72(9):800–5.

421. Siva A, Saip S, Altintas A, Jacob A, Keegan BM, Kantarci OH. Multiplesclerosis risk in radiologically uncovered asymptomatic possibleinflammatory-demyelinating disease. Multiple Sclerosis. 2009Aug;15(8):918–27.

422. Tintoré M, Rovira A, Rio J, Tur C, Pelayo R, Nos C, et al. Do oligoclonalbands add information to MRI in first attacks of multiple sclerosis?Neurology.2008Mar25;70(13Pt2):1079–83.

423. MDDMC,MDPXM.Bodyfluidbiomarkersinmultiplesclerosis.TheLancetNeurology;2013Dec5;13(1):113–26.

424. GnanapavanS,HegenH,KhalilM,HemmerB,FranciottaD,HughesS,etal.Guidelines for uniform reporting of body fluid biomarker studies inneurologicdisorders.Neurology.2014Aug22.Sep23;83(13):1210-6

425. BoscáI,MagranerMJ,CoretF,Álvarez-CermeñoJC,Simó-CastellóM,VillarLM,etal.Theriskofrelapseafteraclinicallyisolatedsyndromeisrelatedtothepatternofoligoclonalbands.JNeuroimmunol.2010Sep14;226(1-

Bibiiografía 9

177

2):143–6.

426. MagranerMJ,BoscaI,Simó-CastellóM,García-MartíG,Alberich-BayarriA,Coret F, et al. Brain atrophy and lesion load are related to CSF lipid-specific IgM oligoclonal bands in clinically isolated syndromes.Neuroradiology.2012Jan;54(1):5–12.

427. SchneiderR,EulerB,RauerS.IntrathecalIgM-synthesisdoesnotcorrelatewith the risk of relapse in patientswith a primary demyelinating event.EurJNeurol.2007Aug;14(8):907–11.

428. OrbachR,GurevichM,AchironA.Interleukin-12p40inthespinalfluidasabiomarkerforclinicallyisolatedsyndrome.MultScler.2014Jan;20(1):35-42.

429. SbardellaE,GrecoA,StromilloML,ProsperiniL,PuopoloM,CefaroLA,etal. Isoprostanes in clinically isolated syndrome and early multiplesclerosisasbiomarkersoftissuedamageandpredictorsofclinicalcourse.MultScler.2013Apr;19(4):411–7.

430. FreedmanMS, Laks J, Dotan N, Altstock RT, Dukler A, Sindic CJM. Anti-alpha-glucose-based glycan IgM antibodies predict relapse activity inmultiple sclerosis after the first neurological event. Multiple Sclerosis.2009Apr;15(4):422–30.

431. ArrambideG,EspejoC,YardenJ,FireE,SpectorL.SerumBiomarkergMS-Classifier2:PredictingConversiontoClinicallyDefiniteMultipleSclerosis.PLoSONE.2013;8(3):e59953.

432. FreedmanMS,MetzigC,KapposL,PolmanCH,EdanG,HartungHP,etal.Predictive nature of IgM anti-α-glucose serum biomarker for relapseactivityandEDSSprogression inCISpatients:aBENEFITstudyanalysis.MultipleSclerosisJournal.2012Jul;18(7):966–73.

433. Avsar T, Korkmaz D, TütüncüM, Demirci NO, Saip S, KamasakM, et al.Protein biomarkers for multiple sclerosis: semi-quantitative analysis ofcerebrospinal fluid candidate protein biomarkers in different forms ofmultiplesclerosis.MultipleSclerosisJournal.2012Aug;18(8):1081–91.

434. FialováL,BartosA,ŠvarcováJ,ZimovaD,KotoucovaJ,MalbohanI.Serumandcerebrospinal fluid lightneurofilamentsandantibodiesagainstthemin clinically isolated syndrome and multiple sclerosis. J Neuroimmunol.2013Sep14;262(1-2):113–20.

435. DisantoG,AdiutoriR,DobsonR,MartinelliV,DallaCostaG,RuniaT,etal.Serum neurofilament light chain levels are increased in patients with aclinicallyisolatedsyndrome.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2015Feb25


178

436. TortorellaC,DirenzoV,TaurisanoP,RomanoR,RuggieriM,ZoccolellaS,etal.CerebrospinalfluidneurofilamenttracksfMRIcorrelatesofattentionat the first attack ofmultiple sclerosis. Mult Scler. 2015 Apr;21(4):396-401

437. Brettschneider JJ, Tumani HH, Kiechle UU, Muche RR, Richards GG,LehmensiekVV,etal.IgGantibodiesagainstmeasles,rubella,andvaricellazosterviruspredict conversion tomultiple sclerosis inclinically isolatedsyndrome.PLoSONE.2008Dec31;4(11):e7638–8.

438. LiguoriM,QualtieriA,TortorellaC,DirenzoV,BagalàA,MastrapasquaM,et al. Proteomic profiling in multiple sclerosis clinical courses revealspotential biomarkers of neurodegeneration. PLoS ONE.2014;9(8):e103984.

439. Keller A, Leidinger P, Steinmeyer F, Stähler C, Franke A, Hemmrich-StanisakG,etal.ComprehensiveanalysisofmicroRNAprofilesinmultiplesclerosis including next-generation sequencing. Multiple Sclerosis. 2014Feb28;20(3):295–303.

440. Berger T, Rubner P, Schautzer F, Egg R. Antimyelin antibodies as apredictorofclinicallydefinitemultiplesclerosisafterafirstdemyelinatingevent.NEnglJMed.2003Jul10;349(2):139-45.

441. KuhleJ,PohlC,MehlingM,EdanG,FreedmanMS,HartungH-P,etal.Lackofassociationbetweenantimyelinantibodiesandprogressiontomultiplesclerosis.NEnglJMed.2007Jan24;356(4):371–8.

442. Pelayo R, Tintoré M, Montalbán X, Rovira A, Espejo C, Reindl M, et al.Antimyelinantibodieswithnoprogressiontomultiplesclerosis.NEngl JMed.2007Jan25;356(4):426–8.

443. CostaC,ArrambideG,TintoréM,Castillo J, Sastre-Garriga J, TurC, et al.Value of NMO-IgG determination at the time of presentation as CIS.Neurology.2012May15;78(20):1608–11.

444. MDPGC,DeStefanoMDPN,MDPMSF,MDPFB,MDPCHP,MDPBMU,etal.Comparisonoftwodosingfrequenciesofsubcutaneousinterferonbeta-1ainpatientswithafirstclinicaldemyelinatingeventsuggestiveofmultiplesclerosis(REFLEX):aphase3randomisedcontrolledtrial.LancetNeurol2012Jan;11(1):33–41.

445. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, Moiola L, Bajenaru O, Carra A, et al.Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiplesclerosis inpatientswith clinically isolated syndrome (PreCISe study): arandomised,double-blind,placebo-controlled trial. TheLancet. 2009Oct30;374(9700):1503–11.

Bibiiografía 9

179

446. MillerAE,Wolinsky JS,KapposL,ComiG,FreedmanMS,OlssonTPetal.Oral teriflunomide for patientswith a first clinical episode suggestive ofmultiple sclerosis (TOPIC): a randomised, double-blind, placebo-controlled,phase3trial.TheLancetNeurology2014Sep10;13(10):977–86.

447. FilippiMM,RovarisMM,IngleseMM,BarkhofFF,DeStefanoNN,SmithSS,et al. Interferon beta-1a for brain tissue loss in patients at presentationwith syndromes suggestive of multiple sclerosis: a randomised, double-blind,placebo-controlledtrial.TheLancet.2004Oct22;364(9444):1489–96.

448. DeStefanoN,ComiG,KapposL,FreedmanMS,PolmanCH,UitdehaagBMJ,et al. Efficacy of subcutaneous interferon β-1a on MRI outcomes in arandomisedcontrolledtrialofpatientswithclinicallyisolatedsyndromes.JournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry.2014Jun;85(6):647–53.

449. KapposLL,FreedmanMSM,PolmanCHC,EdanGG,HartungH-PH,MillerDHD,etal.Effectofearlyversusdelayedinterferonbeta-1btreatmentondisability after a first clinical event suggestive ofmultiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. The Lancet. 2007 Aug3;370(9585):389–97.

450. Barkhof F, Calabresi PA, Miller DH, Reingold SC. Imaging outcomes forneuroprotection and repair in multiple sclerosis trials. Nat Clin PractNeurol.2009Apr30;5(5):256–66.

451. FilippiM,RoccaMA.PreventingbrainatrophyshouldbethegoldstandardofeffectivetheraphyinMS(afterthefirstyearoftreatment):No.MultipleSclerosisJournal.2013Jul1;19(8):1005–6.

452. Pittock SJS,MayrWTW,McClelland RLR, JorgensenNWN,Weigand SDS,Noseworthy JHJ, et al. Change in MS-related disability in a population-based cohort: a 10-year follow-up study. Neurology. 2004 Jan12;62(1):51–9.

453. Rovira AA, Pericot II, Alonso JJ, Rio JJ, Grivé EE, Montalban XX. Serialdiffusion-weighted MR imaging and proton MR spectroscopy of acutelarge demyelinating brain lesions: case report. AJNR Am J Neuroradiol.2002May31;23(6):989–94.

454. Giorgio AA, BattagliniMM, RoccaMAM, De Leucio AA, AbsintaMM, vanSchijndel RR, et al. Location of brain lesions predicts conversion ofclinically isolated syndromes to multiple sclerosis. Neurology. 2013 Jan14;80(3):234–41.

455. Sanders EA, Arts RJ. Paraesthesiae in multiple sclerosis. Journal of the


180

NeurologicalSciences.1986Jul;74(2-3):297–305.

456. PoserCM,BostonUniversity.Dept.ofNeurology.TheDiagnosisofmultiplesclerosis.Thieme-StrattonCorp;1984.1p.

457. O'Connor P, Kinkel R, Kremenchutzky M. Efficacy of intramuscularinterferonbeta-1a inpatientswith clinically isolated syndrome: analysisof subgroups based on new risk criteria. Multiple Sclerosis. 2009 May29;15(6):728–34.

458. Schlaeger R, D’SouzaM, Schindler C, Grize L, Kappos L, Fuhr P. ClinicalNeurophysiology. Clinical Neurophysiology [Internet]. InternationalFederationofClinicalNeurophysiology;2012Feb1;123(2):406–10.

459. KlistornerAA,GrahamSS,FraserCC,GarrickRR,NguyenTT,PaineMM,etal. Electrophysiological evidence for heterogeneity of lesions in opticneuritis.InvestOphthalmolVisSci.2007Sep30;48(10):4549–56.

460. Fraser CC, Klistorner AA, Graham SS, Garrick RR, Billson FF, Grigg JJ.Multifocalvisualevokedpotentiallatencyanalysis:predictingprogressiontomultiplesclerosis.ArchNeurol.2006May31;63(6):847–50.

461. Samsen PP, Chuenkongkaew WLW, Masayaanon PP, Chirapapaisan NN,Ruangvaravate NN, Loket SS. A comparative study of visual evokedpotentialsinopticneuritisandopticneuritiswithmultiplesclerosis.JMedAssocThai.2007Jan31;90(2):313–8.

462. JungP,BeyerleA,ZiemannU.Multimodalevokedpotentialsmeasureandpredict disability progression in early relapsing-remitting multiplesclerosis.MultipleSclerosis.2008May;14(4):553–6.

463. Pallix-Guyot MM, Guennoc A-MA, Blasco HH, de Toffol BB, Corcia PP,PralineJJ.Predictivevalueofmotorevokedpotentialsinclinicallyisolatedsyndrome.ActaNeurolScand.2011Nov30;124(6):410–6.

464. O'Connor P,Marchetti P, Lee L, PereraM. Evoked potential abnormalityscores are a useful measure of disease burden in relapsing-remittingmultiplesclerosis.AnnNeurol.1998Sep;44(3):404–7.

465. Fuhr P, Borggrefe-Chappuis A, Schindler C, Kappos L. Visual and motorevoked potentials in the course of multiple sclerosis. Brain. 2001Nov;124(Pt11):2162–8.

466. LeocaniL,RovarisM,BoneschiFM,MedagliniS,RossiP,MartinelliV,etal.Multimodalevokedpotentialstoassesstheevolutionofmultiplesclerosis:a longitudinal study. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry.2006Sep;77(9):1030–5.

Bibiiografía 9

181

467. Kallmann BA, Fackelmann S, Toyka KV, Rieckmann P, Reiners K. Earlyabnormalities of evokedpotentials and future disability in patientswithmultiplesclerosis.MultipleSclerosis.2006Feb;12(1):58–65.

468. CasanovaBB,BoscaII,ParraSS,PascualAA,CoretFF.Earlyabnormalitiesin evoked potentials and future disability in patients with multiplesclerosis.MultipleSclerosis.2006Jul31;12(4):521–2.

469. Schlaeger, Schindler, Grize, Kappos, Fuhr. Combined visual, motor andsomatosensoryevokedpotentialsasmarkersofclinicaldisabilityinearlymultiplesclerosis.ClinicalNeurophysiology.2007Jan31;118(2):0–0.

470. Matthews WB, Wattam-Bell JR, Pountney E. Evoked potentials in thediagnosis of multiple sclerosis: a follow up study. Journal of Neurology,Neurosurgery&Psychiatry.1982Apr1;45(4):303–7.

471. Nuwer MR, Packwood JW, Myers LW, Ellison GW. Evoked potentialspredicttheclinicalchangesinamultiplesclerosisdrugstudy.Neurology.1987Nov1;37(11):1754–4.

472. Andersson TT, Sidén AA. Multimodality evoked potentials andneurological phenomenology in patients with multiple sclerosis andpotentiallyrelatedconditions.ElectromyogrClinNeurophysiol.1991Feb28;31(2):109–17.

473. SaterRAR,RostamiAMA,GalettaSS,FarberRER,BirdSJS. Serial evokedpotential studies and MRI imaging in chronic progressive multiplesclerosis.JournaloftheNeurologicalSciences.1999Dec14;171(2):79–83.

474. Invernizzi PP, Bertolasi LL, Bianchi MRM, Turatti MM, Gajofatto AA,Benedetti MDM. Prognostic value of multimodal evoked potentials inmultiple sclerosis: the EP score. Journal of Neurology. 2011 Apr9;258(11):1933–9.

475. MargaritellaN,MendozziL,GaregnaniM,NemniR,ColicinoE,GilardiE,etal. Exploring the predictive value of the evoked potentials score in MSwithinanappropriatepatientpopulation:ahintforanearlyidentificationofbenignMS?BMCNeurol.2012;12:80.

476. Margaritella NN, Mendozzi LL, Garegnani MM, Colicino EE, Gilardi EE,Deleonardis LL, et al. Sensory evoked potentials to predict short-termprogression of disability in multiple sclerosis. Neurol Sci. 2011 Nov27;33(4):887–92.

477. MargaritellaN,MendozziL,TronciF,ColicinoE,GaregnaniM,NemniR,etal.Theevokedpotentials score improves the identificationofbenignMSwithoutcognitiveimpairment.EurJNeurol.2013Oct;20(10):1423-5


182

478. RamanathanS,LentonK,BurkeT,GomesL,StorcheneggerK,YiannikasC,et al. The utility of multimodal evoked potentials in multiple sclerosisprognostication.JClinNeurosci.2013Jul1.

479. Blanco R, Pérez-Rico C, Puertas-Muñoz I, Ayuso-Peralta L, Boquete L,Arevalo-Serrano J. Functional assessment of the visual pathway withmultifocalvisualevokedpotentials, and their relationshipwithdisabilityinpatientswithmultiplesclerosis.MultScler.2014Feb;20(2):183-91

480. Schlaeger R, D'Souza M, Schindler C, Grize L, Kappos L, Fuhr P.Electrophysiological markers and predictors of the disease course inprimaryprogressivemultiplesclerosis.MultScler.2014Jan;20(1):51-6

481. Pérez-Rico C, Ayuso-Peralta L, Rubio-Pérez L, Roldán-Díaz I, Arévalo-Serrano J, Jiménez Jurado D, et al. Evaluation of visual structural andfunctional factors that predict the development of multiple sclerosis inclinicallyisolatedsyndromepatients.InvestOphthalmolVisSci.2014Sep4;55(10):6127-31

482. LobsienD, EttrichB, SotiriouK, Classen J, ThenBergh F,HoffmannK-T.Whole-Brain Diffusion Tensor Imaging in Correlation to Visual-EvokedPotentials inMultipleSclerosis:ATract-BasedSpatial StatisticsAnalysis.AJNRAmJNeuroradiol.2014Jul3.

483. Schlaeger R, Schindler C, Grize L, Dellas S, Radue EW, Kappos L, et al.Combined visual andmotor evoked potentials predictmultiple sclerosisdisability after 20 years. Multiple Sclerosis Journal. 2014Sep;20(10):1348–54.

484. MargaritellaN,MendozziL,GaregnaniM,NemniR,GilardiE,PugnettiL.TheEP-scoretoassesstreatmentefficacyinRRMSpatients:apreliminarystudy.IntJNeurosci.2014May8.

485. SchlaegerR,D'SouzaM,SchindlerC,GrizeL,KapposL,FuhrP.Predictionof MS disability by multimodal evoked potentials: Investigation duringrelapse or in the relapse-free interval? Clin Neurophysiol. 2014Sep;125(9):1889–92.

486. RederAT,OgerJJ.Anti-myelinoligodendrocyteglycoproteinantibodies inmultiplesclerosis.NEnglJMed.2004May12;62:1922–3.

487. IglesiasAA,Bauer JJ,LitzenburgerTT,SchubartAA,LiningtonCC.T-andB-cell responses tomyelinoligodendrocyteglycoprotein inexperimentalautoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Glia. 2001 Oct31;36(2):220–34.

488. deRosboNNK,MiloRR,LeesMBM,BurgerDD,BernardCCC,Ben-NunAA.

Bibiiografía 9

183

Reactivity to myelin antigens in multiple sclerosis. Peripheral bloodlymphocytes respond predominantly to myelin oligodendrocyteglycoprotein.JClinInvest.1993Nov30;92(6):2602–8.

489. Gaertner S, de Graaf KL, Greve B, Weissert R. Antibodies againstglycosylatednativeMOGareelevated inpatientswithmultiple sclerosis.Neurology.2004Dec28;63(12):2381–3.

490. ReindlM, Linington C, BrehmU, Egg R, Dilitz E, Deisenhammer F, et al.Antibodies against the myelin oligodendrocyte glycoprotein and themyelinbasicproteininmultiplesclerosisandotherneurologicaldiseases:acomparativestudy.Brain1999Oct31;122(Pt11)(11):2047–56.

491. MarkovicM,TrajkovicV,DrulovicJ,MesarosS,StojsavljevicN,DujmovicI,et al. Antibodies against myelin oligodendrocyte glycoprotein in thecerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. Journal of theNeurologicalSciences.2003Jul15;211(1-2):67–73.

492. LampasonaV,FranciottaD,FurlanR,ZanaboniS,FazioR,BonifacioE,etal.Similarlowfrequencyofanti-MOGIgGandIgMinMSpatientsandhealthysubjects.Neurology.2004Jun8;62(11):2092–4.

493. Lim ET, Berger T, ReindlM, Dalton CM, Fernando K, Keir G, et al. Anti-myelinantibodiesdonotallowearlierdiagnosisofmultiplesclerosis.MultScler.2005Aug1;11(4):492–4.

494. KhalilMM,ReindlMM,LutterottiAA,KuenzBB,EhlingRR,GneissCC,etal.Epitope specificityof serumantibodiesdirectedagainst theextracellulardomainofmyelinoligodendrocyteglycoprotein:Influenceofrelapsesandimmunomodulatory treatments. J Neuroimmunol. 2006 Apr 30;174(1-2):10–0.

495. Tintoré MM, Rovira AA, Brieva LL, Grivé EE, Jardí RR, Borrás CC, et al.Isolated demyelinating syndromes: comparison of CSF oligoclonal bandsanddifferentMRimagingcriteriatopredictconversiontoCDMS.MultipleSclerosis.2001Nov30;7(6):359–63.

496. MorrisseySP,MillerDH,KendallBE,KingsleyDPE,KellyMA,FrancisDA,etal.Thesignificanceofbrainmagneticresonanceimagingabnormalitiesatpresentationwith clinically isolated syndromes suggestiveofmultiplesclerosis.A5-yearfollow-upstudy.Brain.1993Jan31;116:135–46.

497. O'Riordan J. The prognostic value of brain MRI in clinically isolatedsyndromes of the CNS. A 10-year follow-up. Brain. 1998 Mar1;121(3):495–503.

498. TomassiniV,DeGiglioL,ReindlM,RussoP,PestalozzaI,PantanoP,etal.


184

Anti-myelin antibodies predict the clinical outcome after a first episodesuggestiveofMS.MultScler.2007Oct31;13(9):1086–94.

499. WangHH,MungerKLK,ReindlMM,O'ReillyEJE,LevinLIL,BergerTT,etal.Myelinoligodendrocyteglycoproteinantibodiesandmultiplesclerosis inhealthyyoungadults.Neurology.2008Oct6;71(15):1142–6.

500. LalivePH,HäuslerMG,MaureyH,MikaeloffY,TardieuM,WiendlH,etal.Highly reactive anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodiesdifferentiate demyelinating diseases from viral encephalitis in children.MultipleSclerosisJournal.2011Mar;17(3):297–302.

501. SelterRC,BrilotF,GrummelV,KrausV,CepokS,DaleRC,etal.Antibodyresponses to EBV and native MOG in pediatric inflammatorydemyelinatingCNSdiseases.Neurology.2010May25;74(21):1711–5.

502. DiPauliF,MaderS,RostásyK,SchandaK,Bajer-KornekB,EhlingR,etal.Temporaldynamicsofanti-MOGantibodiesinCNSdemyelinatingdiseases.ClinImmunol.2011Mar;138(3):247–54.

503. MiyauchiA,MondenY,WatanabeM, SugieH,MoritaM,KezukaT, et al.Persistent presence of the anti-myelin oligodendrocyte glycoproteinautoantibodyinapediatriccaseofacutedisseminatedencephalomyelitisfollowedbyopticneuritis.Neuropediatrics.2014May31;45(3):196–9.

504. BaumannM, Sahin K, Lechner C, Hennes EM, SchandaK,Mader S, et al.Clinical and neuroradiological differences of paediatric acutedisseminating encephalomyelitis with and without antibodies to themyelinoligodendrocyteglycoprotein.JournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry.2014Aug13.

505. RostasyK,MaderS,HennesEM,SchandaK,GredlerV,GuentherA,etal.Persistingmyelinoligodendrocyteglycoproteinantibodiesinaquaporin-4antibody negative pediatric neuromyelitis optica. Multiple SclerosisJournal.2013Jul;19(8):1052–9.

506. KezukaTT,UsuiYY,YamakawaNN,MatsunagaYY,MatsudaRR,MasudaMM,etal.RelationshipbetweenNMO-antibodyandanti-MOGantibodyinopticneuritis.JNeuroophthalmol.2012May31;32(2):107–10.

507. Kitley J, Waters P, Woodhall M, Leite MI, Murchison A, George J, et al.Neuromyelitis optica spectrum disorders with aquaporin-4 and myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibodies: a comparative study. JAMANeurol.2014Mar;71(3):276–83.

Anexo 10

187

ANEXO

PelayoR,TintoréM,MontalbanX,RoviraA,EspejoC,ReindlM,BergerTAntimyelin

antibodies with no progression to multiple sclerosis NEJM 2007 356;4 426-8

Anexo 10

189

T h e n e w e ng l a nd j o u r na l o f m e dic i n e

n engl j med 356;4 www.nejm.org january 25, 2007426

paired right atrial and ventricular filling. Emer-gency percutaneous drainage of the chest and surgical drainage of the subxiphoid pericardial cavity and abdominal cavity recovered 1800 ml, 450 ml, and 600 ml of clear f luid, respectively. The patient’s condition improved dramatically, and she was weaned from the ventilator 1 hour later. Pelvic ultrasonography disclosed bilateral ovarian enlargement. The plasma level of human chorionic gonadotropin beta subunit was 127 IU per liter. The patient was discharged from the in-tensive care unit on day 11 but had a spontaneous abortion on day 30.

We are not aware of previous reports of the ovarian hyperstimulation syndrome with cardiac tamponade and bilateral pleural effusions. Rare cases of isolated right-sided pleural effusion have been described.2 In a Belgian multicenter study of 128 patients with the ovarian hyperstimulation syndrome, only 4 patients (3%) had pericardial effusions, without tamponade.3 In our patient, the echocardiographic findings suggest that right

pleural effusion may have contributed to the car-diac compression, as previously described.4

Because individual responses to the induction of ovulation are unpredictable, prevention of the ovarian hyperstimulation syndrome is difficult. The main risk factors are an age of less than 35 years, a history of the polycystic ovary syndrome, pregnancy, and an exaggerated ovarian response, with serum estradiol levels of more than 200 pg per milliliter and the presence of more than 10 follicles at the end of the stimulation period.3

In 2003, a total of 122,872 assisted-reproduc-tion procedures were reported in the United States.5 The widespread use of such procedures underscores the need for recognition of the com-plications. Physicians should be aware that car-diac tamponade is a rare but life-threatening potential complication of the ovarian hyperstimu-lation syndrome.Frédéric Le Saché, M.D. Alain Dibie, M.D. Christian Lamer, M.D.Institut Mutualiste Montsouris 75014 Paris, France [email protected]

Budev MM, Arroliga AC, Falcone T. Ovarian hyperstimula-tion syndrome. Crit Care Med 2005;33:Suppl:S301-S306.

Thomas F, Kalfon P, Niculescu M. Acute respiratory failure, lactic acidosis, and shock associated with a compressive isolated right pleural effusion following ovarian hyperstimulation syn-drome. Am J Med 2003;114:165-6.

Delvigne A, Dubois M, Battheu B, et al. The ovarian hyper-stimulation syndrome in in-vitro fertilization: a Belgian multi-centric study. II. Multiple discriminant analysis for risk predic-tion. Hum Reprod 1993;8:1361-6.

Kaplan LM, Epstein SK, Schwartz SL, Cao QL, Pandian NG. Clinical, echocardiographic, and hemodynamic evidence of car-diac tamponade caused by large pleural effusions. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:904-8.

Wright VC, Chang J, Jeng G, Macaluso M. Assisted reproduc-tive technology surveillance — United States, 2003. MMWR Sur-veill Summ 2006;55(SS-4):1-22. (Also available at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ss5504a1.htm.)

1.

2.

3.

4.

5.

16p6

AUTHOR Lamer

FIGURE 1 of 1

JOB: ISSUE:

4-CH/T

RETAKE 1st2nd

SIZE

ICM

CASE

EMail LineH/TCombo

Revised

AUTHOR, PLEASE NOTE: Figure has been redrawn and type has been reset.

Please check carefully.

REG F

FILL

TITLE3rd

Enon ARTIST:

1-25-07

mst

35604

Figure 1. Transthoracic Two-Dimensional Echocardiogram.

A subxiphoid view shows circumferential pericardial effusion (arrow) associated with left pleural effusion (arrowhead).

Antimyelin Antibodies with No Progression to Multiple Sclerosis

To the Editor: The presence of antibodies against myelin, myelin oligodendrocyte glycopro-tein (MOG), and myelin basic protein (MBP) in serum from patients with a clinically isolated syn-drome and multiple lesions detected on magnetic resonance imaging (MRI) has been associated with the more rapid development of a second neurologic event and conversion to clinically def-

inite multiple sclerosis. However, there is contro-versy concerning this issue.1-3 Discordant results have not been explained, but clinical or laboratory differences in assay methods have been identified as possible causes. We investigated whether the presence of serum antibodies against MBP and MOG in patients with a clinically isolated syn-drome was associated with the rate of and time

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190

correspondence

n engl j med 356;4 www.nejm.org january 25, 2007 427

to conversion to clinically definite multiple scle-rosis. We used the same laboratory methods as the investigators who reported such an associa-tion.1

Our study was based on longitudinal clinical, cerebrospinal fluid, and MRI data prospectively collected from a cohort of patients with a clinically isolated syndrome; recruitment started in 1995.4,5 Brain MRI was performed within 3 months after the first demyelinating event. From the total co-hort of 463 patients, only the 290 patients with frozen serum samples were considered for inclu-sion in these analyses. There were no significant differences in demographic, clinical, or MRI char-acteristics between the group with preserved se-rum samples and the group without preserved samples. A total of 114 patients with a clinically isolated syndrome were included in the analysis. We used the same inclusion criteria that were used previously1: abnormal baseline MRI as de-scribed by Fazekas et al., at least 1 year of follow-up, and a positive test for oligoclonal bands. Serum samples were evaluated by technicians who were not aware of the clinical status of the patients. Antibody tests were determined ac-cording to a previously described technique.3,6,7 We compared the characteristics of the patients and their disease according to antibody status by means of one-way analysis of variance, chi-square testing, or Kruskal–Wallis testing. A P value of 0.05 or lower was considered to indicate statisti-cal significance.

After a mean (±SD) follow-up period of 46.7±21.2

months, there were no significant differences in the rate of conversion to clinically definite multi-ple sclerosis according to antibody status. More-over, among patients with conversion to clinically definite multiple sclerosis during the study pe-riod, no significant differences in the median time to conversion were found between patients with and those without antimyelin antibodies (Table 1).

Our study, which used the same assay as that used in the previously reported study,1 did not show an association between the presence of anti-myelin antibodies and a higher or earlier rate of conversion to clinically definite multiple sclerosis.

Raul Pelayo, M.D. Mar Tintoré, M.D. Xavier Montalban, M.D. Alex Rovira, M.D. Carmen Espejo, Ph.D.Vall d’Hebron University Hospital 08035 Barcelona, Spain

Markus Reindl, Ph.D. Thomas Berger, M.D.Innsbruck Medical University A-6020 Innsbruck, Austria

Berger T, Rubner P, Schautzer F, et al. Antimyelin antibodies as a predictor of clinically definite multiple sclerosis after a first demyelinating event. N Engl J Med 2003;349:139-45.

Lampasona V, Franciotta D, Furlan R, et al. Similar low fre-quency of anti-MOG IgG and IgM in MS patients and healthy subjects. Neurology 2004;62:2092-4.

Lim ET, Berger T, Reindl M, et al. Anti-myelin antibodies do not allow earlier diagnosis of multiple sclerosis. Mult Scler 2005; 11:492-4.

1.

2.

3.

Table 1. Conversion to Clinically Definite Multiple Sclerosis among 114 Patients with a Clinically Isolated Syndrome, According to Antibody Status.*

Antibody StatusNo. of

Patients Conversion to Clinically

Definite Multiple Sclerosis Time to Conversion among

Patients with a Relapse

Median Range

no. (%) mo

Negative for anti-MOG and anti-MBP antibodies

42 23 (54.8) 12.9 1.5–57.4

Positive for anti-MOG antibodies and negative for anti-MBP antibodies

44 30 (68.2) 14.8 1.7–104.4

Positive for anti-MOG and anti-MBP antibodies

18 7 (38.9) 13.7 4.1–18.7

Negative for anti-MOG antibodies and positive for anti-MBP antibodies

10 3 (30.0) 20.4 9.0–72.2

* The characteristics were compared by means of one-way analysis of variance, chi-square testing, or Kruskal–Wallis testing (P>0.05 for all comparisons).



Anexo 10

191

n engl j med 356;4 www.nejm.org january 25, 2007428

correspondence

Tintore M, Rovira A, Rio J, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: application in first demyelinating episode. Neurology 2003;60:27-30.

Tintore M, Rovira A, Rio J, et al. Is optic neuritis more be-nign than other first attacks in multiple sclerosis? Ann Neurol 2005;57:210-5.

Reindl M, Linington C, Brehm U, et al. Antibodies against

4.

5.

6.

the myelin oligodendrocyte glycoprotein and the myelin basic protein in multiple sclerosis and other neurological diseases: a comparative study. Brain 1999;122:2047-56.

Egg R, Reindl M, Deisenhammer F, Linington C, Berger T. Anti-MOG and anti-MBP antibody subclasses in multiple sclerosis. Mult Scler 2001;7:285-9.Correspondence Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society.

7.

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Letters to the Editor are considered for publication, subject to editing and abridgment, provided they do not contain material that has been submitted or published elsewhere. Please note the following: •Letters in reference to a Journal article must not exceed 175 words (excluding references) and must be received within three weeks after publication of the article. Letters not related to a Journal article must not exceed 400 words. All letters must be submitted over the Internet at http://authors.nejm.org. •A letter can have no more than five references and one figure or table. •A letter can be signed by no more than three authors. •Financial associations or other possible conflicts of interest must be disclosed. (Such disclosures will be published with the letters. For authors of Journal articles who are responding to letters, this information appears in the original articles.) •Include your full mailing address, telephone number, fax number, and e-mail address with your letter.

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