Evaluación y Manejo de Tumores Ováricos Detectados por ... · Es importante destacar que la...

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Van Nagell et al Evaluación y Manejo de Tumores Ováricos Detectados por Ultrasonido en Mujeres Asintomáticas

© 2016 The American College of Obstetricians and Gynecologists (Obstet Gynecol 2016;127:848–58) www.greenjournal.org

El Ovario: Series de Especialidad Clínica

Evaluación y Manejo de Tumores Ováricos Detectados por Ultrasonido en Mujeres Asintomáticas John Rensselaer van Nagell Jr, MD, y Rachel Ware Miller, MD ___________________________________________________________________ Los datos encontrados en estudios con exámenes de detección indican que un porcentaje significativo de mujeres asintomáticas mayores de 50 años de edad desarrollará anomalías del ovario que son detectables mediante ultrasonografía. La mayoría de éstas son benignas, y muchas se resuelven espontáneamente; sin embargo, el riesgo de cáncer de ovario, particularmente en mujeres postmenopáusicas, es motivo de preocupación. La meta es utilizar un algoritmo de diagnóstico y tratamiento que detecte en forma fiable el cáncer de ovario en la fase más temprana posible, a la vez que limite el número de mujeres sometidas a cirugía por enfermedad benigna. La combinación de la determinación del índice morfológico y el análisis de biomarcadores séricos puede predecir con precisión el riesgo de malignidad en la mayoría de los tumores de ovario. Los tumores de ovario con morfología quística o septada tienen un riesgo mínimo de malignidad y se les puede dar seguimiento con series de evaluaciones ultrasonográficas, evitando así la morbilidad y el costo de una cirugía. Los tumores ováricos complejos o sólidos con puntuación alta de índice morfológico o aquellos con aumento de producción de biomarcadores,están en un alto riesgo de malignidad y las pacientes con estos tumores deben ser referidas a un ginecólogo oncólogo para mayor evaluación y tratamiento. (Obstet Gynecol 2016;127:848–58) DOI: 10.1097/AOG. 0000000000001384

___________________________________________________________________ De la División de Oncología Ginecológica, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Centro Médico Chandler de la Universidad de Kentucky, y Centro Markey del Cáncer, Lexington, Kentucky. Reconocimiento de educación médica continua disponible para este artículo en http://links.lww.com/AOG/A793. Autor a quien se puede remitir correspondencia: John Rensselaer van Nagell Jr, MD, Division of Gynecologic Oncology, University of Kentucky-Markey Cancer Center, 800 Rose Street, Lexington, KY 40536-0293; e-mail: [email protected]. ____________________________________________________________________________________________________________________________ Declaración Financiera Los autores no informaron conflicto potencial de interés alguno. _____________________________________________________________________________________________________________________________ © 2016 por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. Todos los derechos reservados. ISSN: 0029-7844/16

___________________________________________________________________ Se estima que 1520% de las mujeres desarrollará un tumor de ovario durante su vida.1,2 Con el aumento del uso de la ultrasonografía, muchas anomalías de ovario se detectan en mujeres que son totalmente asintomáticas. En ausencia de síntomas, a menudo es poco claro qué pacientes necesitan cirugía inmediata y cuáles requieren vigilancia con repetición de exámenes de ultrasonido. Aunque la edad de la paciente y sus antecedentes familiares pueden ser de ayuda en la toma de esta decisión, la morfología del tumor suele ser el factor más importante para determinar el manejo óptimo. Los estudios sobre detección del cáncer de ovario3-7 han proporcionado información valiosa acerca de la relación entre la morfología del tumor y el riesgo de malignidad. Del mismo modo, los patrones de los biomarcadores séricos8,9 y los análisis de flujo de sangre del tumor10,11 han mostrado ser útiles en casos selectos. Es importante recordar que los tumores de ovario por lo general se encuentran en un estado dinámico, aumentando o disminuyendo en volumen y complejidad con el tiempo. Por tanto, puede ser necesario realizar pruebas en serie, sobre todo en pacientes cuyos tumores de ovario tienen morfología indeterminada. Por último, cada caso debe ser evaluado e forma individual debido a que, es posible, que ocurran excepciones a las

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pautas generales y los hallazgos, a veces, se pueden contradecir. La meta es desarrollar un algoritmo de diagnóstico y tratamiento que detecte de forma fiable el cáncer de ovario en la etapa más temprana, al tiempo que limite el número de mujeres sometidas a cirugía por enfermedad benigna. Es importante destacar que la evaluación preoperatoria precisa de un tumor ovárico permite hacer un triaje de las pacientes con alto riesgo de malignidad para remitirlas a centros en que se trata un gran volumen de cánceres de ovario. Una cirugía primaria efectiva, incluyendo clasificación quirúrgica completa y citorreducción, es inherente a un tratamiento óptimo. Numerosos estudios han demostrado que la mayor supervivencia en las pacientes con cáncer de ovario se produce cuando el tratamiento se lleva a cabo en los centros que manejan altos volúmenes de casos, por un ginecólogo oncólogo que se adhiera a las directrices de la Red Nacional Integral del Cáncer.12-15 En contraste, el seguimiento a largo plazo de tumores quísticos de ovario de bajo riesgo indica que la mayoría de estas lesiones se resuelve espontáneamente, de manera que la cirugía es generalmente innecesaria y la morbilidad y el costo asociado a la intervención quirúrgica se pueden evitar. Esta revisión resume la literatura disponible sobre las variables asociadas al riesgo de malignidad en los tumores de ovario y proporciona una ruta de atención clínica para la evaluación y el tratamiento de las mujeres asintomáticas con estos tumores. Morfología del tumor Los tumores de ovario se pueden clasificar como probablemente benignos, probablemente malignos o indeterminados, de acuerdo a sus características morfológicas. Los tumores quísticos uniloculares de ovario ocurren en 514% de las mujeres postmenopáusicas y esencialmente todos son benignos (Tabla 1). Bailey y colaboradores16, por ejemplo, evaluaron 7,705 mujeres postmenopáusicas asintomáticas con ultrasonografía transvaginal anual durante un período de 8 años y señalaron que 256 desarrollaron quistes ováricos uniloculares. Ciento veinticinco (49%) de estos quistes se resolvieron espontáneamente en un lapso de 60 días, y 131 (51%) persistieron. Cuarenta y cinco pacientes con tumores ováricos quísticos persistentes fueron sometidas a extirpación quirúrgica del tumor y ninguno era maligno. A las 86 pacientes restantes se les dio seguimiento en intervalos de 3 a 6 meses con ultrasonografía transvaginal y ninguna desarrolló cáncer. En un estudio posterior, Modesitt y colaboradores2 informaron sobre los resultados de detección en 15,106 mujeres a quienes se les practicó ultrasonografía transvaginal anual. Se identificaron tumores ováricos quísticos uniloculares de menos de 10 cm de diámetro en 2,963 mujeres (18%). De estos tumores, 2,261 (69.4%) se resolvieron espontáneamente y 220 persistieron como una lesión unilocular. Se sometió a cirugía a 117 pacientes y ninguna tenía cáncer de ovario. En este estudio, se dio seguimiento con ultrasonografía transvaginal a 2,846 pacientes con tumores ováricos quísticos uniloculares de menos de 10 cm de diámetro en intervalos de 6 meses durante un periodo medio de 6.3 años y ninguna desarrolló cáncer de ovario. Aún en tumores quísticos uniloculares más grandes, el riesgo de malignidad es extremadamente bajo. En un análisis de 395 mujeres remitidas para evaluación de masa pélvica, McDonald y colaboradores17, identificaron 27 pacientes con tumor de ovario quístico unilocular mayor de 10 cm de diámetro. Todos estos tumores fueron retirados quirúrgicamente y ninguno era maligno.

Tabla 1. Riesgo de Malignidad en Tumores Ováricos Quísticos y Septados de Menos de 10 cm de Diámetro

Autor Morfología

n Resolución Espontánea

Cirugía Malignidad Seguimiento (meses)

Bailey et al16 Unilocular 256 125 (49) 45 0 18 (1-75) Modesitt et al2 Unilocular 3,259 2,261 (69) 133 0 76 (1-96) Saunders et al18 Septado 2,870 1,114 (39) 128 0* 77 (4-252)

Los datos son n, n (%), o la media (rango). * Un caso de tumor ovárico epitelial etapa IB de malignidad limítrofe.

El riesgo de malignidad en los tumores quísticos septados de ovario también es extremadamente bajo (Tabla 1). Saunders y colaboradores18 identificaron 1,319 pacientes de la base de datos de Detección de Cáncer de Ovario de la Universidad de Kentucky que desarrollaron un total de 2,870 tumores de ovario quísticos


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septados durante un periodo de tiempo de 20 años. Ninguno de estos tumores tenía áreas sólidas o proyecciones papilares de la pared del quiste. La anchura del septo era de menos de 2 mm en 2,288 tumores (80%) y de 2 mm o más en 582 tumores (20%). Estos tumores fueron evaluados cada 6 meses mediante ultrasonografía transvaginal y 1,114 (38.8%) se resolvieron espontáneamente en el lapso de 1 año. Al resto de estos tumores se les dio seguimiento en intervalos de 6 meses mediante ultrasonografía transvaginal por una media de 77 meses,y ninguno desarrolló cáncer de ovario. Se practicó cirugía a 128 pacientes siendo la histopatología más común el cistoadenoma seroso, seguido de cistoadenoma mucinoso y endometrioma. Una paciente presentó un tumor seroso de ovario en estadio IB de malignidad limítrofe, pero no hubo casos de cáncer invasivo de ovario.18 Estas observaciones fueron confirmadas por Timmerman y colaboradores19 y por el grupo Internacional de Análisis de Tumores de Ovario, que no observaron malignidad en 50 tumores quísticos uniloculares de ovario con irregularidades de la pared, de menos de 3 mm de altura. Cabe señalar que un tumor quístico de ovario con septos mayores de 3 mm se debe evaluar con mucho cuidado para asegurarse de que un septo aparentemente grueso no sea en realidad una proyección papilar. Estos hallazgos son importantes porque indican que tanto los tumores ováricos quísticos uniloculares como los septados tienen un riesgo muy bajo de malignidad y se les puede dar seguimiento con ultrasonografía sin cirugía. Por el contrario, tanto los tumores complejos con áreas quísticas y sólidas como los tumores de ovario sólidos están en alto riesgo de malignidad. Granberg y colaboradores20, por ejemplo, informaron que 147 de 209 tumores de ovario (70%), descritos ultrasonográficamente como multiloculares con componentes sólidos, eran malignos. Del mismo modo, Timmerman y colaboradores19 informaron que 81 de 87 (93%) tumores de ovario sólidos con paredes irregulares eran malignos y que 30 de 83 (36%) tumores de ovario sólidos con paredes lisas eran malignos. Estos resultados fueron confirmados en el Estudio Colaborativo del Reino Unido de Detección de Cáncer de Ovario, que examinó a más de 48,000 mujeres asintomáticas. Dieciocho de los 24 cánceres invasivos de ovario detectados (75%) tenían morfología sólida o compleja en la ultrasonografía. En las pacientes con tumores de ovario sólidos o complejos, la presencia de líquido ascítico es altamente sugerente de malignidad. McDonald y colaboradores17, por ejemplo, observaron ascitis pélvica detectable ultrasonográficamente (60 mL o más) en 54 pacientes sometidas a cirugía por tumor ovárico complejo y en todas estas pacientes se confirmó histológicamente cáncer epitelial de ovario. En raras ocasiones, se puede asociar un fibroma sólido de ovario, un fibrotecoma o un tecoma, con ascitis y derrame pleural (síndrome de Meigs). En estos casos, los estudios de imagen de resonancia magnética son útiles para diferenciar fibromas de una condición ovárica maligna.21,22 Además, el CA 125 sérico y los perfiles de índice morfológico son estables en los tumores ováricos benignos sólidos, pero aumentan con el tiempo en los tumores malignos de ovario.8,23 Muchos tumores ováricos tienen hallazgos indeterminados en la ultrasonografía, por lo que es más difícil evaluar su riesgo de malignidad. En el intento de evaluar el riesgo de malignidad en un tumor de ovario en particular, se han desarrollado varios índices morfológicos basados en la complejidad morfológica y volumen.24-26 El índice morfológico más preciso es el informado por Ueland y colaboradores,26 que se basa en dos categorías: volumen ovárico y complejidad morfológica (Fig. 1). El volumen ovárico se calcula utilizando la fórmula del elipsoide alargado (longitud ancho altura 0.523), y se considera anormal un volumen de 10 cm3 o mayor en mujeres postmenopáusicas, y de 20 cm3 o más en mujeres premenopáusicas. Se asigna una puntuación numérica a cada categoría de volumen (05) y morfología (05) con una puntuación posible de 010 para cada tumor (Tabla 1). En las mujeres con quistes ováricos bilaterales, cada quiste se evalúa de forma individual y el tratamiento se basa en el quiste con el puntaje de índice morfológico más alto. Este índice se evaluó en 442 tumores ováricos, 53 de los cuales eran malignos o limítrofes. En una comparación ciega,26 la variación entre observadores fue mínima y una puntuación idéntica del índice morfológico fue registrada por cada observador en 437 casos (98.5%). El riesgo de malignidad se relacionó directamente con la complejidad estructural, volumen del tumor y puntuación total del índice morfológico (P<.001). Se encontraron 52 condiciones ováricas malignas invasivas o limítrofes en 127 tumores (41%) con un índice morfológico de 5 o mayor. Por el contrario, sólo se encontró una condición maligna en 315 tumores con un índice morfológico de menos de 5. Esta paciente tenía un tumor de células granulosas, en etapa IA, de 2 cm de diámetro. El índice de malignidad varió de 0.3% en los tumores de ovario con índice morfológico menor de 5 a 84% en tumores con un índice morfológico mayor a 7 (P<.001). Por tanto, este índice morfológico es particularmente efectivo en la identificación de tumores de bajo riesgo, a los que se puede dar seguimiento con ultrasonografía sin cirugía. Un valor de índice morfológico de 5 o más como indicativo de malignidad se asoció con los siguientes parámetros


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estadísticos: sensibilidad 98%, especificidad 81%, valor predictivo positivo (VPP) 41% y valor predictivo negativo 99%.26 La precisión de este índice morfológico ha sido validada tanto en los Estados Unidos27 como internacionalmente.28,29

Fig. 1. Índice morfológico de tumores ováricos. Parte de esta figura es una reimpresión de Ueland FR, DePriest PD,

Pavlik EJ, Kryscio RJ, van Nagell JR Jr. Gynecol Oncol 2003;91:46–50, con permiso de Elsevier y también reimpreso de Elder JW, Pavlik EJ, Long A, Miller RW, DeSimone CP, Hoff JT, et al. Gynecol Oncol 2014;135:8–12, con permiso de Elsevier. van Nagell. Management of Asymptomatic Ovarian Tumors. Obstet Gynecol 2016.

En pacientes con tumores de morfología indeterminada pueden ser útiles las evaluaciones en serie del índice morfológico. Elder y colaboradores23, por ejemplo, evaluaron series morfológicas de 50 tumores malignos de ovario, 272 tumores ováricos benignos y 947 quistes ováricos uniloculares. El cambio en el índice morfológico a lo largo del tiempo se registró como índice morfológico Δ. La media del índice morfológico Δ para condiciones malignas de ovario fue de +1.6 por mes en comparación con una media de índice morfológico Δ de +0.3 por mes en tumores benignos de ovario y de 0.7 por mes en quistes ováricos (P<.001). Estos datos proporcionan evidencia cuantitativa de que las condiciones malignas de ovario aumentan de volumen y complejidad a lo largo del tiempo, mientras que los tumores ováricos benignos no lo hacen. En las pacientes con tumores de ovario de potencial maligno incierto, nuestra política es repetir la ultrasonografía transvaginal, con determinación del índice morfológico y CA 125 sérico cada 4 semanas durante 3 meses. Esta vigilancia más intensiva establece los patrones de biomarcadores y del índice morfológico, que son útiles para predecir el riesgo de malignidad en un tumor de ovario en particular. Menon y colaboradores9, por ejemplo, informaron que un algoritmo de riesgo que utiliza determinación en serie de CA 125 detectó el doble del número de cánceres de ovario en comparación con un sólo CA 125 con un valor de corte de más de 35 unidades/mL. Aunque los datos prospectivos todavía están por publicarse, los autores creen que un aumento en el índice

Complejo, áreas sólidas y quísticas con fluido extratumoral

Complejo, predominantemente sólido

Proyección papilar ≥3 mm

Engrosamiento de la pared, septo fino <3 mm

Pared lisa, sonolúcida

Pared lisa, ecogenicidad difusa

ESTRUCTURA DEL TUMOR VOLUMEN DEL TUMOR

ÍNDICE MORFOLÓGICO


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morfológico Δ de 1 o más en 1 mes, o la duplicación del CA 125 sérico en 1 mes, coloca un tumor de ovario en la categoría de alto riesgo. Ecografía Doppler Color El uso de la evaluación por ecografía Doppler color del flujo sanguíneo tumoral como un medio para diferenciar tumores de ovario benignos y malignos se basa en la diferencia estructural entre vasos sanguíneos normales y los originados por la angiogénesis tumoral. Las arterias formadas en respuesta a la angiogénesis tumoral tienen una túnica media ausente o mínima que da como resultado una reducción de la impedancia al flujo.30 La resistencia al flujo se mide mediante las siguientes fórmulas para el índice de pulsatilidad (IP) y el índice resistivo (IR):

IP= flujo sistólico pico – flujo diastólico final

flujo sistólico medio

IR= flujo sistólico pico – flujo diastólico final

flujo sistólico pico

Los valores Doppler indicativos de malignidad corresponden a un índice de pulsatilidad menor a 1.0 y

un índice resistivo inferior a 0.4. Con el uso de estos valores de referencia, Weiner y colaboradores31 informaron que en los vasos intratumorales de los 16 tumores malignos de ovario evaluados, estaba presente un flujo sanguíneo anormal. A pesar de que los valores del índice de pulsatilidad y del índice resistivo son generalmente más bajos en los tumores malignos de ovario que en los tumores ováricos benignos, la mayoría de los investigadores informan reportan un traslape consistente entre los dos grupos.32-34 Por tanto, el índice de pulsatilidad y el índice resistivo como variables independientes no son confiables para predecir cáncer de ovario.32 Quizás el hallazgo más útil de la ecografía Doppler en la diferenciación entre tumores benignos y malignos de ovario es la ubicación del flujo arterial. Se ha mostrado que un flujo sanguíneo centro intratumoral significativo, así como flujo dentro de las proyecciones papilares se asocia a un alto riesgo de malignidad, mientras que un flujo de sangre ausente o periférico se ha asociado con enfermedad benigna.34,35

Timmerman y colaboradores19, después de revisar los datos morfológicos y el flujo sanguíneo de ovario generados por ultrasonido en más de 1,000 casos del Grupo Internacional de Análisis de Tumores de Ovario, presentaron 10 reglas sencillas para diferenciar los tumores de ovario benignos de los malignos (Tabla 2). Si una o más reglas M aplicaban en ausencia de una regla B, el tumor de ovario se clasificaba como maligno. Si una o más reglas B aplicaban en ausencia de una regla M, el tumor se clasificaba como benigno. Si aplicaban tanto reglas B como M, el tumor no se podía clasificar. Estas 10 reglas se aplicaron de forma prospectiva a 509 tumores de ovario sometidos a extirpación quirúrgica. Con el uso de éstas, se pudieron clasificar 386 tumores (76%) con una sensibilidad de 95% y una especificidad de 91%. Sin embargo, casi una cuarta parte de todos los tumores ováricos no se pudo clasificar utilizando este sistema.

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Tabla 2. Diez Reglas Sencillas para Identificar un Tumor Benigno o Maligno

Reglas para Predecir un Tumor Maligno (Reglas M)

Reglas para Predecir un Tumor Benigno (Reglas B)

M1 – Tumor sólido irregular B1 – Unilocular M2 – Presencia de ascitis

B2 – Presencia de componentes sólidos donde el

componente de mayor tamaño tiene un diámetro mayor <7 mm

M3 – al menos cuatro estructuras papilares

B3 – Presencia de sombras acústicas

M4 – tumor sólido multilocular irregular con diámetro mayor ≥100 mm

B4 – Tumor multilocular liso con un diámetro mayor <100 mm

M5 – flujo sanguíneo muy fuerte

(calificación de color 4)

B5 – Sin flujo sanguíneo (calificación de color 1)

Si aplican una o más reglas M en ausencia de una regla B, la masa se clasifica como maligna. Si aplica una o más reglas B en ausencia de una regla M, la masa se clasifica como benigna. Si aplican tanto reglas M como B, la masa no se puede clasificar. Si no hay regla que aplique, la masa no se puede clasificar.

Reimpreso de Timmerman D, Testa AC, Bourne T, Ameye L, Jurkovic C, Paladini D, et al. Simple ultrasound-based rules for the diagnosis of ovarian cancer. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;31:681–90.

En una publicación posterior, el Grupo Internacional de Análisis de Tumores de Ovario evaluó la eficacia del modelo ADNEX como medio para discriminar entre tumores de ovario benignos y malignos.36 Se evaluaron los siguientes elementos de predicción clínicos, ultrasonográficos y de biomarcadores: edad de la paciente, CA 125 sérico, diámetro máximo del tumor, proporción de tejido sólido, lóculos quísticos mayores de 10 cm, número de proyecciones papilares, sombras acústicas, ascitis y tipo de centro al que las pacientes fueron remitidas (centro de oncología en comparación con otro hospital). El número de proyecciones papilares se obtuvo mediante la visualización de toda la superficie del quiste y contando la cantidad de proyecciones papilares hacia la cavidad del quiste desde la pared del quiste, de 3 mm de altura o más. Esta metodología se utilizó en todos los datos del Grupo Internacional de Análisis de Tumor de Ovario y se presenta en Timmerman et al.19 El Modelo ADNEX se evaluó en un estudio multi-institucional de 5,909 pacientes y fue preciso en discriminar tumores ováricos benignos de malignos en 94% de los casos. La proporción de tejido sólido en un tumor de ovario y el CA 125 sérico tuvieron la relación independiente más fuerte con el resultado. Biomarcadores séricos Los biomarcadores séricos más útiles para evaluar el potencial maligno de un tumor de ovario son CA 125, OVA1 y HE-4. El CA 125, descrito inicialmente por Bast y sus colegas en 1983, es el biomarcador más exhaustivamente estudiado en cáncer de ovario.37 Este antígeno se deriva tanto del epitelio celómico como del mülleriano y es producido por diversos tipos de tejido. El complejo antígeno CA 125 contiene los dominios principales A y B, que aglutinan a los anticuerpos monoclonales OC125 y M11. La prueba original CA 125 sólo reacciona con el OC125, mientras que los estudios más nuevos miden tanto las partículas OC125 como M11. El valor normal para CA 125 es de 35 unidades/mL o menos, mientras que el valor normal para CA 125-II es inferior a 20 unidades/mL.38 El CA 125 es expresado por 80% de los cánceres epiteliales ováricos, pero los cánceres mucinosos, los cánceres de células claras y los tumores müllerianos mixtos no lo producen de manera fiable. El CA 125 sérico se eleva en 90% de los estadios avanzados de cáncer de ovario, pero se incrementa en sólo el 50% de las pacientes con cáncer de ovario en estadio I detectado clínicamente y aún menos en los


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cánceres ováricos en estadio I temprano descubiertos mediante estudios de detección.4 Además, el CA 125 sérico se puede elevar en varias condiciones ginecológicas benignas como la endometriosis, adenomiosis y enfermedad inflamatoria pélvica, así como en cánceres no ginecológicos, enfermedad hepática, pancreatitis y diverticulitis.39 La mayoría de estas condiciones que se prestan a confusión ocurren en mujeres en edad reproductiva y un CA 125 sérico elevado es notablemente impreciso como factor de predicción de malignidad ovárica en esta población. Un CA 125 elevado tiene el siguiente comportamiento estadístico para predecir malignidad ovárica en mujeres premenopáusicas: sensibilidad 5074%, especificidad 2692%, y VPP (valor predictivo positivo) 564%.40 El CA 125 es más útil en la evaluación de tumores ováricos en mujeres postmenopáusicas, en las que tiene una sensibilidad de 6987%, una especificidad de 81100%, y un VPP de 73100%.40 Malkasian y sus colaboradores41 evaluaron el CA 125 sérico preoperatorio como un medio para predecir la malignidad en una masa anexial palpable en función de la menopausia. Estos autores informaron que un valor sérico de CA 125 de 65 unidades/mL o más se asociaba con tumores malignos de ovario en un 49% de las mujeres premenopáusicas y en 98% de las mujeres postmenopáusicas con masas pélvicas detectadas clínicamente.

Las determinaciones en serie de CA 125 a menudo son más adecuadas para predecir el riesgo de cáncer de ovario que un valor único de corte. Skates y colaboradores8 analizaron 33,621 determinaciones de CA 125 de 9,233 mujeres y llegaron a la conclusión de que las determinaciones en serie de biomarcadores, en comparación con un valor único elevado, aumentaban la sensibilidad de la detección preclínica del cáncer de ovario en mujeres postmenopáusicas de 63% a 86%. Un patrón de aumento constante de los valores de CA 125, incluso dentro del rango normal fue predictivo de cáncer de ovario. Por esta razón, los autores recomiendan la obtención de determinaciones mensuales en serie de CA 125, además de determinación mensual del índice morfológico en pacientes cuyo riesgo de malignidad es indeterminado de acuerdo a los hallazgos iniciales del ultrasonido. Se ha informado recientemente acerca de la combinación de CA 125 sérico y morfología del tumor como un medio para predecir el riesgo de malignidad en tumores de ovario.17 Se definió a las pacientes de alto riesgo como aquellas que tienen un tumor de ovario con morfología sólida o compleja y un CA 125 sérico de 35 unidades/mL o mayor. Esta definición tuvo un VPP de 92.4% e identificó correctamente al 77.3% de las pacientes con cáncer de ovario en estadio I o II y al 98.6% de las pacientes con cáncer de ovario en estadio III o IV. En este estudio, 82 de 87 pacientes (94%) con un CA 125 sérico de 120 unidades/mL o mayor y un tumor de ovario complejo o sólido tenían una condición maligna de ovario. OVA1 es un panel de biomarcadores que incorpora cinco proteínas: dos incrementadas ó upregulated (CA 125-II y microglobulina β2) y tres disminuidas ó downregulated (transferrina, transtiretina y apolipoproteína A-1).42 Esta prueba fue autorizada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. en 2009, como un medio para evaluar el riesgo de malignidad en tumores ováricos y facilitar referir adecuadamente a las pacientes de alto riesgo a un ginecólogo-oncólogo. El software con derechos de propiedad, Ova Calc, combina los valores para cada prueba y utiliza un algoritmo para generar un índice de riesgo de malignidad ovárica. Los resultados numéricos van de 0 a 10, con aumento del riesgo de malignidad de la siguiente manera:

Premenopáusico: Baja probabilidad de malignidad OVA1 menor de 5.0. Alta probabilidad de malignidad OVA1 5.0 o mayor.

Postmenopáusico: Baja probabilidad de malignidad OVA1 menor de 4.4. Alta probabilidad de malignidad OVA1 4.4 o mayor. En general, la sensibilidad de OVA1 es de 99% para cáncer ovárico epitelial, 82% para condiciones

malignas de ovario no epiteliales, y 75% para tumores ováricos limítrofes.43 En comparación con el CA 125 solo, o el CA 125 con evaluación del médico, el OVA1 detectó correctamente más cánceres de ovario en mujeres premenopáusicas, así como más cánceres de ovario en fase temprana. También, el OVA1 se asoció a un valor predictivo negativo de 98% en mujeres postmenopáusicas.

La proteína 4 del epidídimo humano detecta un antígeno derivado de un producto del gen WFDC-2 que se sobreexpresa en el suero de pacientes con cáncer epitelial de ovario.44 Está presente más consistentemente en los adenocarcinomas serosos y endometrioides y en menor medida en los tumores ováricos mucinosos o de células germinales. Aunque el riesgo de cáncer de ovario es notablemente mayor en las mujeres con niveles


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elevados de proteína 4 del epidídimo humano (oportunidad relativa 37.2), se ha utilizado ampliamente como un biomarcador complementario con el CA 125. El algoritmo de riesgo de malignidad combina el CA 125 y la proteína 4 del epidídimo humano en dos algoritmos de regresión logística separados, dependiendo del estado menopáusico de la paciente. El algoritmo de riesgo de malignidad se evaluó inicialmente en un estudio multi-institucional de 129 mujeres con cáncer epitelial de ovario y 352 mujeres con tumores ováricos benignos. En las pacientes postmenopáusicas, el algoritmo de riesgo de malignidad clasificó con éxito tumores como de alto o bajo riesgo con una sensibilidad de 92% y una especificidad de 75%. En pacientes premenopáusicas, la sensibilidad de la prueba disminuyó a 76%, pero la especificidad se mantuvo estable en 75%.45 En un estudio prospectivo europeo posterior,46 el algoritmo de riesgo de malignidad definió con precisión los tumores de ovario como de alto o bajo riesgo de malignidad con una sensibilidad de 91% y una especificidad de 66% en mujeres postmenopáusicas. Sin embargo, la proteína 4 del epidídimo humano sola o el algoritmo de riesgo de malignidad no aumentaron la detección de condiciones malignas de ovario en comparación con el CA 125 solo. Edad y antecedentes familiares Al evaluar el potencial maligno de un tumor de ovario, la edad y los antecedentes familiares son relevantes. El riesgo de malignidad de un tumor ovárico se relaciona directamente con la edad de la paciente. Koonings y colaboradores,47 por ejemplo, evaluaron la frecuencia relativa de malignidad en tumores ováricos extirpados quirúrgicamente según la edad y el estado menopáusico. Estos autores informaron que el índice de malignidad en tumores ováricos aumentó de 4% en mujeres de 2029 años de edad a 46% en mujeres de 5059 años de edad y a 49% en mujeres de 6069 años. Los tumores de ovario fueron malignos en 13% de las mujeres premenopáusicas y en 45% de las mujeres postmenopáusicas. Un análisis reciente de los datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales48 indica que el mayor porcentaje de nuevos casos de cáncer de ovario (23.8%) se detecta en mujeres de 5564 años de edad, mientras que sólo el 11% de los casos nuevos se diagnostican en pacientes de 2045 años. Esta información puede ser muy útil, sobre todo en los casos con resultados no concluyentes sobre morfología del tumor y análisis de biomarcadores. Se debe elaborar cuidadosamente una historia familiar de las pacientes sometidas a evaluación de un tumor de ovario. Existen datos recientes que sugieren que la frecuencia de mutaciones BRCA en la línea germinal de pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado puede ser tan alta como 22%.49,50 Del mismo modo, las pruebas múltiples han establecido que las mutaciones de línea germinal en otros genes, tales como RAD5IC, RAD5ID, y BRIP1 así como en los genes reparadores de errores por desapareamiento MLH1, PM5Z, y MSHH6 confieren un riesgo vitalicio de 510% de cáncer de ovario.51-53 Por tanto, una evaluación del riesgo de cáncer hereditario es importante en la identificación de pacientes que pueden estar en mayor riesgo de cáncer de ovario. Esta información puede ser útil para determinar si la cirugía está indicada en la evaluación de un tumor de ovario complejo. Los elementos recomendados de esta evaluación incluyen antecedentes personales de cáncer y antecedentes de cáncer de familiares en primero y segundo grado.54 Esta historia debe incluir una descripción del tipo de cáncer primario, edad de aparición, y linaje (paterno en comparación con materno) del miembro de la familia. Las indicaciones de referencia para la evaluación de la predisposición al cáncer se resumen en los lineamientos de práctica del Colegio Americano de Genética Médica.55 Los síndromes de cáncer hereditario más comunes relacionados con el cáncer de ovario son el síndrome hereditario de cáncer de mama y de ovario y el síndrome de Lynch. El síndrome hereditario de cáncer de mama y de ovario es causado por mutaciones en línea germinal en uno o ambos de los genes autosómicos dominantes de reparación del ADN, BRCA1 y BRCA2. Las mujeres con mutaciones BRCA1 tienen un riesgo vitalicio de 3946% de cáncer de ovario y las que tienen una mutación BRCA2 tienen un riesgo vitalicio de 1220% de cáncer de ovario.56 La aparición de cáncer de mama o de ovario en dos o más familiares menores de 50 años de edad debe despertar la preocupación de que una paciente podría tener este síndrome. La presencia de una anomalía BRCA1 o BRCA2 confirmada en una paciente con un tumor de ovario complejo confirmado por ultrasonografía aumentaría obviamente la probabilidad de malignidad e influenciaría el tratamiento. El síndrome de Lynch es un síndrome de cáncer hereditario autosómico dominante altamente penetrante causado por defectos en los genes de reparación de errores por desapareamiento del ADN, MSH2, MLH1, PMS1 y PMS2.57 En el síndrome de Lynch, el riesgo vitalicio de cáncer de ovario se incrementa hasta en 24%. Los antecedentes de aparición temprana de cáncer de colon del lado derecho en una paciente con un


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tumor ovárico complejo confirmado ultrasonográficamente deben plantear inquietudes acerca de este síndrome y, si se documenta, sería un fundamento para retirar el tumor. Algoritmo de evaluación Una vez que un tumor de ovario ha sido identificado clínicamente o mediante un ultrasonido de detección, la paciente debe someterse a un examen de ultrasonido integral, incluyendo la evaluación de la morfología y el volumen del tumor (Fig. 2). En este examen , el número y el grosor de los septos, las dimensiones de las papilaciones de la pared o áreas sólidasy el volumen de la ascitis pélvica deben ser documentados.

Los tumores ováricos quísticos uniloculares y septados tienen un riesgo extraordinariamente bajo de malignidad y, si no causan síntomas, se les puede dar seguimiento sin cirugía, mediante exámenes periódicos con ultrasonografía. En las pacientes con estas lesiones de bajo riesgo, por lo general, no es necesaria la medición de los biomarcadores. Son escasos los datos prospectivos sobre los cuales determinar el intervalo de tiempo óptimo entre los exámenes de ultrasonido de vigilancia. Sin embargo, los autores recomiendan un ultrasonido inicial de seguimiento a los 3 meses en pacientes con tumores de ovario de bajo riesgo. A los tumores que se mantienen estables en morfología y volumen se les puede dar seguimiento mediante repetición de exámenes con ultrasonido cada 12 meses durante 5 años. Si una paciente se vuelve sintomática o si se nota clínicamente una nueva anomalía del ovario, debe realizarse inmediatamente un examen de ultrasonido. De manera óptima, estos exámenes de ultrasonido se deben realizar con equipo estandarizado por un ultrasonografista experimentado para minimizar la variación en la detección y el error de interpretación. Los tumores ováricos complejos o sólidos están en mayor riesgo de malignidad, y las pacientes con estos tumores deben someterse a una evaluación secundaria. Esto incluye la medición del CA 125 sérico, la determinación del índice morfológico del tumor y la evaluación Doppler del flujo sanguíneo tumoral. Las variables asociadas a tumores ováricos de alto y bajo riesgo se presentan en la Tabla 3. Las pacientes con tumores de ovario que están en alto riesgo de acuerdo a cualquier variable morfológica o biomarcador deben ser referidas inmediatamente a un ginecólog- oncólogo para mayor evaluación y tratamiento. Las mujeres que tienen un tumor de ovario con riesgo de malignidad indeterminado deben someterse a evaluaciones repetidas de ultrasonido con determinación de índice morfológico del tumor y evaluación de CA 125 sérico cada 4 semanas durante 3 meses. Las mujeres cuyos tumores de ovario estén disminuyendo en complejidad, volumen o ambos, de acuerdo a la evidencia de una disminución de la calificación del índice morfológico o con disminución de los niveles de CA 125 sérico, deben repetir la evaluación en 3 meses. Si el volumen del tumor o la complejidad continúan disminuyendo o permanecen estables, estas pacientes pueden someterse a vigilancia mediante ultrasonido en los mismos intervalos de tiempo que aquellas con tumores de ovario de bajo riesgo. Cabe señalar, sin embargo, que la extirpación quirúrgica del tumor es siempre una opción en pacientes postmenopáusicas con hallazgos indeterminados en el análisis de los biomarcadores o la morfología del tumor. Las mujeres con tumores ováricos complejos cuyo índice morfológico Δ esté aumentando en 1 por mes o más o cuyo CA 125 sérico se esté duplicando cada mes, se encuentran en alto riesgo de malignidad y se deben referir a un ginecólogo -ncólogo tan pronto como sea posible para mayor evaluación y tratamiento.


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Fig. 2 Algoritmo de evaluación y tratamiento de la Universidad de Kentucky para mujeres con tumor ovárico confirmado ultrasonográficamente. Morfología tumoral compleja, quística con componentes sólidos o papilares. CA 125 (unidades/mL): bajo riesgo, 35 o menos; riesgo intermedio, 35–200; alto riesgo, mayor de 200. van Nagell. Management of Asymptomatic Ovarian Tumors. Obstet Gynecol 2016.

Tabla 3. Definiciones de Riesgo para Mujeres con Tumores Ováricos Ultrasonográficamente Confirmados

Bajo Riesgo

Alto Riesgo*

Morfología unilocular o septada2,16,18

Morfología compleja o sólida2,16,18

Índice morfológico (MI, por sus siglas en inglés) 4 o menor26

Índice morfológico (MI) mayor a 426

ΔMI menor de 1.0/mes23 ΔMI de 1.0/mes o mayor23 ADNEX de bajo riesgo36 ADNEX de alto riesgo36 Flujo Doppler ausente34,35 Flujo Doppler central34,35 CA 125 menor a 200 unidades/mL (premenopáusico)40 CA 125 200 unidades/mL ó mayor

(premenopáusico)40 CA 125 menor a 35 unidades/mL (postmenopáusico)40 CA 125 35 unidades/mL ó mayor

(postmenopáusico)40 CA 125 estable/mes8 CA 125 en aumento 2/mes8 OVA1 menor a 5.0 (premenopáusico)43 Ova1 de 5.0 o mayor (premenopáusico)43 OVA1 menor a 4.4 (postmenopáusico)43 OVA1 de 4.4 o mayor (postmenopáusico)43 ROMA de bajo riesgo45,46 ROMA de alto riesgo45,46 Fluido pélvico ausente17 Ascitis pélvica mayor a 60 cm3 17

ROMA, riesgo de algoritmo de malignidad (por sus siglas en inglés). * Las pacientes con tumores ováricos de alto riesgo de acuerdo a cualquiera de estas definiciones se deben referir

al ginecólogo-oncólogo para evaluación y tratamiento.

Alto riesgo, aumento en índice morfológico y/ó

aumento en CA 125

Bajo riesgo, disminución en índice

morfológico y/ó disminución en CA 125

Referir a un ginecólogo oncólogo

Repetir índice morfológico y CA 125 cada 4 semanas 3

veces

Repetir ultrasonografía en 3 meses

Alto riesgo

Riesgo intermedio Bajo riesgo

Índice morfológico y CA 125

Morfología sólida o compleja

Vigilancia con ultrasonido cada 12 meses por 5 años

Repetir ultrasonografía en tres meses

Morfología unilocular o septada

Ultrasonografía exhaustiva


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ANÁLISIS La evaluación inicial de una mujer asintomática con un tumor de ovario confirmado ultrasonográficamente a menudo se lleva a cabo mejor por un ginecólogo general que tiene un profundo conocimiento de su estado de salud y sus antecedentes familiares. Con la disponibilidad de la ultrasonografía de alta resolución, la determinación del índice morfológico y el análisis de biomarcadores séricos ahora es posible predecir el riesgo de malignidad en un tumor de ovario con un alto grado de precisión. Muchos de los tumores ováricos de bajo riesgo se resolverán espontáneamente y se puede evitar la cirugía. Para las mujeres con tumores de ovario de potencial maligno indeterminado, la vigilancia estrecha con ultrasonografía en serie y determinaciones de biomarcadores en intervalos de 4 semanas durante 3 meses puede proporcionar datos valiosos sobre los cuales basar una decisión de tratamiento. Las mujeres con tumores de ovario de alto riesgo deben ser remitidas a la brevedad posible a un ginecólogo oncólogo, preferentemente en un centro de alto volumen en el que se sigan las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer para el tratamiento del cáncer de ovario. REFERENCIAS 1. Pavlik E, Ueland FR, Miller R, DeSimone CP, Elder J, Hoff J, et al. Frequency and disposition of ovarian abnormalities followed with serial transvaginal ultrasonography. Obstet Gynecol 2013;122:210–7. 2. Modesitt SC, Pavlik EJ, Ueland FR, van Nagell JR Jr. Risk of malignancy in unilocular ovarian cystic tumors less than 10 cm in diameter. Obstet Gynecol 2003;102:594–9. 3. Menon U, Gentry-Maharh A, Hallett R, Ryan A, Burnell M, Sharma A, et al. Sensitivity and specificity of a multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer and stage distribution of detected cancers: results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS). Lancet Oncol 2009;10:327–40. 4. van Nagell JR Jr, Miller RW, DeSimone C, Ueland FR, Podzielinski I, Goodrich S, et al. Long-term survival of women with epithelial ovarian cancer detected by ultrasonographic screening. Obstet Gynecol 2011;118:1212–21. 5. Buys S, Partridge E, Black A, Johnson CC, Lamerato L, Isaacs C, et al. Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. JAMA 2011;305:2295–303. 6. Greenlee RT, Kessel B, Williams CR, Riley TL, Ragard LR, Hartage P, et al. Prevalence, incidence, and natural history of simple ovarian cysts among women .55 years old in a large cancer screening trial. Am J Obstet Gynecol 2010;202:373.e1–9. 7. Sharma A, Apostolidou S, Burnell M, Campbell S, Habib M, Gentry-Maharaj A, et al. Risk of epithelial ovarian cancer in asymptomatic women with ultrasound-detected ovarian masses: a prospective cohort study within the UK collaborative trial of ovarian cancer screening (UKCTOCS). Ultrasound Obstet Gynecol 2012;40:338–44. 8. Skates SJ, Menon U, MacDonald N, Rosenthal A, Oram DH, Knapp RC, Jacobs IJ. Calculation of the risk of ovarian cancer from serial Ca-125 values for preclinical detection in postmenopausal women. J Clin Oncol 2003;21(suppl):206s–210s. 9. Menon U, Ryan A, Kalsi J, Gentry-Maharaj A, Downey A, Habib M, et al. Risk algorithm using serial biomarker measurements doubles the number of screen-detected cancers compared with a single-threshold rule in the United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS). J Clin Oncol 2015;33:2062–71.


12



10. Kinkel K, Hricak H, Lu Y, Tsuda K, Filly RA. US characterization of ovarian masses: a meta-analysis. Radiology 2000;217:803–11. 11. Valentin L. Pattern recognition of pelvic masses by gray-scale ultrasound imaging: the contribution of Doppler ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;14:338–47. 12. Bristow RE, Zahurak MI, Diaz-Montes TP, Guiritol RI, Armstrong DK. Impact of surgeon and hospital ovarian cancer surgical case volume on in-hospital mortality and related shortterm outcomes. Gynecol Oncol 2009;115:334–8. 13. Bristow RE, Palis BE, Chi DS, Cliby WA. The National Cancer Database report on advanced stage epithelial ovarian cancer: impact of hospital surgical case volume on overall survival and surgical treatment paradigm. Gynecol Oncol 2010;118:262–7. 14. Earle CC, Schrag D, Neville BA, Yabroff KR, Topor M, Fahey A, et al. Effect of surgeon specialty on outcomes for ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 2006;98:172–80. 15. Engelen MJ, Kos HE, Willemse PH, Aalders JG, de Vries EG, Schaapveld M, et al. Surgery by consultant gynecologic oncologists improves survival in patients with ovarian cancer. Cancer 2006;106:589–98. 16. Bailey CL, Ueland FR, Land GL, DePriest PD, Gallion HH, Kryscio RJ, van Nagell JR Jr. The malignant potential of small cystic ovarian tumors in women over 50 years of age. Gynecol Oncol 1998;69:3–7. 17. McDonald JM, Doran S, DeSimone CP, Ueland FR, DePriest PD, van Nagell JR, et al. Predicting risk of malignancy in adnexal masses. Obstet Gynecol 2010;115:687–94. 18. Saunders BA, Podzielinski I, Ware RA, Goodrich S, DeSimone CP, Ueland FR, et al. Risk of malignancy in sonographically confirmed septated cystic ovarian tumors. Gynecol Oncol 2010;188:278–82. 19. Timmerman D, Testa AC, Bourne T, Ameye L, Jurkovics C, Van Holsbeke C, et al. Simple ultrasound-based rules for the diagnosis of ovarian cancer. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;31:681–90. 20. Granberg S, Wikland M, Jansson I. Macroscopic characterization of ovarian tumors and the relation to the histological diagnosis: criteria to be used for ultrasound evaluation. Gynecol Oncol 1989;35:139–44. 21. Chung BM, Park SB, Lee JB, Park HJ, Kim Y, Yoon JO. Magnetic resonance imaging features of ovarian fibroma, fibrothecoma, and thecoma. Abdom Imaging 2015;40:1263–72. 22. Yen P, Khong K,Lamba R, Corwin MT,GerscovichEO. Ovarian fibromas and fibrothecomas: sonographic correlation with computed tomography and magnetic resonance imaging: a 5-year single-institution experience. J Ultrasound Med 2013;32:13–8. 23. Elder JW, Pavlik EJ, Long A, Miller RW, DeSimone CP, Hoff JT, et al. Serial ultrasonographic evaluation of ovarian abnormalities with a morphology index. Gynecol Oncol 2014;135:8–12. 24. DePriest PD, Varner E, Powell J, Fried A, Puls L, Higgins R, et al. The efficacy of a sonographic morphology index in identifying ovarian cancer: a multi-institutional investigation. Gynecol Oncol 1994;55:174–8. 25. Sassone M, Tumor-Tritsch IE, Artner A, Westhoff C, Warren WB. Transvaginal sonographic characterization of ovarian disease: evaluation of a new scoring system to predict ovarian malignancy. Obstet Gynecol 1991;78:70–6.


13



26. Ueland FR, DePriest PD, Pavlik EJ, Kryscio RJ, van Nagell JR Jr. Preoperative differentiation of malignant from benign ovarian tumors: the efficacy of morphology indexingand Doppler flow sonography. Gynecol Oncol 2003;91:46–50. 27. Barnsfather K, Fitzpatrick CB, Wilson J, Linn CL, Brizendine E, Schilder JM. The morphology index: predictive value of malignancy among clinicians at various levels of training. Gynecol Oncol 2012;127:94–7. 28. Jeoung HY, Choi HS, Lim YS, Lee MY, Kim SA, Han SJ, et al. The efficacy of sonographic morphology indexing and serum Ca-125 for preoperative differentiation of malignant from benign ovarian tumors in patients after operation with ovarian tumors. J Gynecol Oncol 2008;19:229–35. 29. Klangsin S, Suntharasai T, Suwanrath C, Kor-Anantakul O, Prasartwanakit V. Comparison of the five sonographic morphology scoring systems for the diagnosis of malignant ovarian tumors. Gynecol Obstet Invest 2013;76:248–53. 30. Emoto M, Iwasaki H, Mimura K, Kawarabayashi T, Kituchi M. Differences in the angiogenesis of benign and malignant ovarian tumors demonstrated by analysis of color Doppler ultrasound, immunohistochemistry and microvessel density. Cancer 1997;80:899–907. 31. Weiner Z, Thaler I, Beck D, Rottem S, Deutsch M, Brandes JM. Differentiating malignant from benign ovarian tumors with transvaginal color flow imaging. Obstet Gynecol 1997;79:159–62. 32. Salem S, White LM, Lai J. Doppler sonography of adnexal masses: the predictive value of the pulsatility index in benign and malignant disease. AJR Am J Roentgenol 1994;163:1147–50. 33. Tekay A, Jouppila P. Validity of pulsatility and resistance indices in classification of adnexal tumors with transvaginal color Doppler ultrasound. Obstet Gynecol 1992;2:338–44. 34. Fleischer AC, Milam MR, Crispens MA, Shappell HW. Sonographic depiction of intratumoral vascularity with 2- and 3- dimensional color Doppler techniques. J Ultrasound Med 2005;24:533–7. 35. Guerriero S, Alcazar L, Coccia ME, Ajossa S, Scarselli G, Boi M, et al. Complex pelvic mass as a target of evaluation of vessel distribution by color Doppler sonography for the diagnosis of adnexal malignancies: results of a multicenter European study. J Ultrasound Med 2002;21:1105–11. 36. Van Calster B, Van Hoorde K, Valentin L, Testa AC, Fischerova D, Van Holboeke C, et al. Evaluating the risk of ovarian cancer before surgery using the ADNEX model to differentiate between benign, borderline, early, and advanced stage invasive and secondary metastatic tumours: prospective multicentre diagnostic study. BMJ 2014;349:g5920. 37. Jacobs I, Bast RC Jr. The CA 125 tumour-associated antigen: a review of the literature. Hum Reprod 1989;4:1–12. 38. Bonfrer JM, Korse CM, Verstraeten RA, van Kamp GJ, Hart GA, Kenemans P. Clinical evaluation of the Byk LIAmat CA125 II assay: discussion of a reference value. Clin Chem 1997;43:491–7. 39. Miralles C, Orea M, España P, Provencio M, Sánchez A, Cantos B, et al. Cancer antigen 125 associated with multiplebenign and malignant pathologies. Ann Surg Oncol 2003;10:150–4. 40. Miller RW, Ueland FR. Risk of malignancy in sonographically confirmed ovarian tumors. Clin Obstet Gynecol 2012; 55:52–64.


14



41. Malkasian GD Jr, Knapp RC, Lavin PT, Zurawski VR Jr, Podratz KC, Stanhope CR, et al. Preoperative evaluation of serum Ca-125 levels in premenopausal and postmenopausal patients with pelvic masses: discrimination of benign from malignant disease. Am J Obstet Gynecol 1988;159:341–6. 42. Fung ET. A recipe for proteomics diagnostic test development: the OVA1 test, from biomarker discovery to FDA clearance. Clin Chem 2010;56:327–9. 43. Ueland FR, DeSimone CP, Seamon LG, Miller RA, Goodrich S, Podzielinski I, et al. Effectiveness of a multivariate index assay in the preoperative assessment of ovarian tumors. Obstet Gynecol 2011;117:1289–97. 44. Hellström I, Raycraft J, Hayden-Ledbetter M, Ledbetter JA, Schummer M, McIntosh M, et al. The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma. Cancer Res 2003;63:3695–700. 45. Moore RG, McMeekin DS, Brown AK, DiSilvestro P, Miller MC, Allard WJ, et al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and Ca-125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2009;112:40–6. 46. Van Gorp T, Cadron I, Despierre E, Daemen A, Lauren K, Amant F, et al. HE4 and CA125 as a diagnostic test in ovarian cancer: prospective validation of the risk of ovarian malignancy algorithm. Br J Cancer 2011;104:863–70. 47. Koonings PP, Campbell K, Mishell DR Jr, Grimes DA. Relative frequency of primary ovarian neoplasms: a 10-year review. Obstet Gynecol 1989;74:921–6. 48. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Garshell J, Miller D, Altekruse SF, et al. SEER cancer statistics review: Bethesda (MD): National Cancer Institute; 1975–2012. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/. 49. Alsop K, Fereday S, Meldrum C, deFazio A, Emmanuel C, George J, et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012;30:2654–63. 50. Rebbeck TR, Mitra N, Wan F, Sinilnikova OM, Healey S, McGuffog L, et al. Association of type and location of BRCA1 and BRCA2 mutations with risk of breast and ovarian cancer. JAMA 2015;313:1347–61. 51. Walsh T, Casadei S, Lee MK, Pennil CC, Nord AS, Thornton AM, et al. Mutation in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:18032–7. 52. Loveday C, Turnbull C, Ramsay E, Hughes D, Ruark E, Frankum JR, et al. Germline mutations in RAD51D confer susceptibility to ovarian cancer. Nat Genet 2011;43:879–82. 53. Frey MK, Kim SH, Bassett RY, Martineau J, Dalton E, Chern JY, et al. Rescreening for genetic mutations using multi-gene panel testing in patients who previously underwent non-informative genetic screening. Gynecol Oncol 2015;139:211–5. 54. Hereditary cancer syndromes and risk assessment. Committee Opinion No. 634. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2015;125:1538–43. 55. Lu KH, Wood ME, Daniels M, Burke C, Ford J, Kauff ND, et al. American Society of Clinical Oncology Expert Statement: collection and use of a cancer family history for oncology providers. J Clin Oncol 2014;32:833–40.


15



56. Hereditary breast and ovarian cancer syndrome. ACOG Practice Bulletin No. 103. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2009;113:957–66. 57. Lynch HT, Lynch PM, Lanspa SJ, Snyder CL, Lynch JF, Boland CR. Review of the Lynch syndrome: history, molecular genetics, screening differential diagnosis and medico-legal ramifications. Clin Genet 2009;76:1–18.

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