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Evaluación de la efectividad y costes del Quantiferon-TB Gold para el diagnóstico de infección tuberculosa latente en personal sanitario Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias SESCS Núm. 2007/02 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN

Álvarez León, EE. Evaluación de la efectividad y costes del Quantieron-TB Gold para el diagnóstico de infección tuberculosa latente en personal sanitario / autores, Álvarez León EE ... [et al.]. – Madrid : Ministerio

Servicio Canario de la Salud, D. L. 2009. – 91 p.; 24 cm. – (Colección: Informes, estudios e investigación. Ministerio de Ciencia e Innovación. Serie: Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. SESCS : 2007/02)

Bibliografía

D.L. TF 1607/09 ISBN NIPO 477-09-044-7 1. Tuberculosis 2. Quantiferon I. Canarias. Servicio Canario de Salud II. España. Ministerio de Ciencia

e Innovación

de Ciencia e Innovación.

Edita: Ministerio de Ciencia e Innovación.

Imprime: Litografía Gráficas Sabater

Este documento se ha realizado en el marco de colaboración previsto en el Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud elaborado por el

Ministerio de Sanidad y Politica Social, al amparo del convenio de colaboración suscrito por el Instituto de Salud Carlos III, organismo

autónomo del Ministerio de Ciencia e Innovación, y la Fundación Canaria de Investigación y Salud “FUNCIS”.

Para citar este informe: Álvarez León EE, Espinosa Vega E, Santana Rodríguez OE, Pérez Arellano JL, Molina Cabrillana JM, Linertová R, Duque González B, García Pérez L, Serrano Aguilar P. Evaluación de la efectividad y costes del Quantiferon-TB Gold para el diagnóstico de infección tuberculosa latente en personal sanitario. Plan Nacional para el Sistema Nacional deSalud del Ministero de Sanidad y Politica Social. Servicio de Evaluación

del Servicio Canario de la Salud; 200 . Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias: SESCS Nº 2007/02.

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EVALUACIÓN DE LA EFECTIVIDAD Y COSTES DEL QUANTIFERON-TB GOLD PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN TUBERCULOSA LATENTE EN PERSONAL SANITARIO 5

Agradecimientos

Al personal del Servicio de Medicina Preventiva del Complejo Hospitalario Universitario Insular-Materno Infantil (Lourdes Martín, Ángel Henríquez, Juana R. Hernández, Inmaculada Ojeda, Elías Córdoba, Isabel López, Anna Quori). Al personal de Servicio de Microbiología del Hospital Universitario Insular de Gran Canaria (José C. Guardia, Salvador López). Al personal de la Unidad de Gestión Analítica del Complejo Hospitalario Universitario Insular-Materno Infantil, Las Palmas de Gran Canaria (Luis Márquez Llabrés). A los investigadores que aportaron comentarios oportunos durante diversas fases del estudio (Arturo Noguerado, Enrique Navas, Esther Julián, Julián González, Mª Luisa de Souza, José Antonio Domínguez) Y a los 135 trabajadores que participaron voluntariamente en este estudio.


Índice

Agradecimientos .................................................................................................... 5

Resumen ................................................................................................................. 9

Summary ............................................................................................................... 11

I.I.I.I. AntecedentesAntecedentesAntecedentesAntecedentes .................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 13131313 II.II.II.II. Revisión sistemática de estudios comparativos de dos métodos Revisión sistemática de estudios comparativos de dos métodos Revisión sistemática de estudios comparativos de dos métodos Revisión sistemática de estudios comparativos de dos métodos diagnósticos de ITL en personal sanitariodiagnósticos de ITL en personal sanitariodiagnósticos de ITL en personal sanitariodiagnósticos de ITL en personal sanitario ................................................................................................................................................................................................................................ 17171717

II.1. Objetivo ........................................................................................................ 17

II.2. Metodología.................................................................................................. 17

II.2.1. Fuentes de información....................................................................... 17

II.2.2. Selección de estudios........................................................................... 18

II.2.3. Proceso de selección de referencias................................................... 19

II.3. Resultados .................................................................................................... 22

II.3.1. Resultados de los artículos incluidos. ................................................ 22

II.3.2. Resultados de las referencias adicionales ......................................... 26

III.III.III.III. Cribado de ITL en personal sanitario español: comparación de Cribado de ITL en personal sanitario español: comparación de Cribado de ITL en personal sanitario español: comparación de Cribado de ITL en personal sanitario español: comparación de Quantiferon TB Gold Quantiferon TB Gold Quantiferon TB Gold Quantiferon TB Gold in Tubein Tubein Tubein Tube con el test cutáneo de la tuberculina. con el test cutáneo de la tuberculina. con el test cutáneo de la tuberculina. con el test cutáneo de la tuberculina......................................................... 31313131

III.1. Objetivo....................................................................................................... 31

III.2. Material y métodos..................................................................................... 31

III.2.1. Diseño del estudio.............................................................................. 31

III.2.2. Participantes ....................................................................................... 31

III.2.3. Prueba TST......................................................................................... 33

III.2.4. Prueba QFG ....................................................................................... 33

III.2.5. Análisis estadístico............................................................................. 34

III.3. Resultados................................................................................................... 34

III.3.1. Descripción de la muestra................................................................. 34

III.3.2. Resultados de los tests....................................................................... 35

III.3.3. Acuerdo entre TST y QFG............................................................... 39

IV.IV.IV.IV. Estudio de costesEstudio de costesEstudio de costesEstudio de costes ............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 41414141

IV.1. Objetivo....................................................................................................... 41

IV.2. Métodos....................................................................................................... 41

IV.3. Resultados................................................................................................... 42

INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN 8

IV.3.1. Estimación de los costes unitarios del personal.............................. 42

IV.3.2. Estimación del coste de tratamiento de los casos positivos........... 43

IV.3.3. Costes de la prueba TST ................................................................... 43

IV.3.4. Costes de la prueba Quantiferon-TB Gold in Tube....................... 45

V.V.V.V. DiscusiónDiscusiónDiscusiónDiscusión ............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 47474747

V.1. Influencia de distintos aspectos en la interpretación de los resultados .. 47

V.1.1. Influencia del riesgo basal de presentar Infección Tuberculosa

V.1.2. Influencia de la metodología de realización de la prueba TST....... 51

V.1.3. Influencia de la vacunación BCG ...................................................... 51

V.2. Concordancia de resultados entre ambas pruebas ................................... 52

V.3. Prevalencia ITL diagnosticada mediante TST y QFG............................. 54

V.4. Recomendaciones para realizar las pruebas de diagnóstico ITL en

trabajadores sanitarios......................................................................................... 56

V.5. Comparación de los resultados y los costes de las pruebas

diagnósticas en práctica........................... ............................................................ 60

VI.VI.VI.VI. ConclusionesConclusionesConclusionesConclusiones........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 65656565 VII.VII.VII.VII. RecomendacionesRecomendacionesRecomendacionesRecomendaciones........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 67676767 Contribución de los autores y revisores externosContribución de los autores y revisores externosContribución de los autores y revisores externosContribución de los autores y revisores externos .................................................................................................................................................................................... 69696969 ReferenciasReferenciasReferenciasReferencias .................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 71717171 AnexosAnexosAnexosAnexos ................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ 75757575

Anexo 1. Perfiles de búsqueda para cada base de datos.................................. 75

Anexo 2. Fichas de los estudios incluidos.......................................................... 79

Latente (ITL) ................................................................................................. 47


Resumen

Introducción Los trabajadores sanitarios son una población en riesgo para desarrollar Infección Tuberculosa Latente (ITL), con riesgo de reactivación posterior. La ITL se detecta clásicamente mediante el Test Cutáneo de la Tuberculina (TST). Recientemente se ha aprobado el uso de pruebas inmunológicas in vitro (IGRAs), como el QuantiFERON TBGold® para detectar ITL, y se ha recomendado su uso en el cribaje de ITL en trabajadores sanitarios. El nuevo test QuantiFERON-TB Gold In Tube (QFG), utiliza un método ELISA para medir la producción de interferon gamma por los linfocitos T en respuesta a la presencia de antígenos específicos de M. tuberculosis. Aunque el nuevo test tiene una buena especificidad, son necesarios estudios que describan su comportamiento en poblaciones de alto riesgo, como los trabajadores sanitarios, así como sus costes en comparación con el TST.

Objetivo El objetivo de este informe es:

a) presentar los resultados de una revisión sistemática de la literatura que examina y sintetiza el conocimiento científico sobre la validez y efectividad del QFG frente a TST como instrumento de cribaje para detectar ITL en personal sanitario;

b) presentar los resultados de un estudio transversal de comparación de las dos pruebas diagnósticas;

c) evaluar los costes de la prueba de QFG frente al TST.

Resultados La revisión sistemática identificó 473 artículos, de los que fueron incluidos 6. Los trabajos incluidos estudian en total más de 1.400 trabajadores sanitarios, fundamentalmente de países con incidencia de tuberculosis media-alta (India, Japón y Corea) y con alta prevalencia de vacunados con BCG (>70%). La prevalencia de TST(+) osciló entre 4-7% en no vacunados y 40-60% en vacunados. La prevalencia de


QFG(+) fue menor (0-10%) independientemente del estado vacunal, con la excepción de un estudio indio (40% resultados positivos con ambas pruebas). Entre el 40-80% de los sujetos TST(+) presentaban QFG(-), sobre todo en vacunados. En cambio la mayoría de TST(-) también eran QFG(-).

En el estudio transversal participaron 134 trabajadores (75% mujeres, edad media 33 años (DT 9)). La prevalencia de ITL diagnosticada mediante alguna de las dos pruebas fue del 11,2% (IC 95% 6,6-18,1%). Doce trabajadores mostraron TST (+) y 8 mostraron QFG (+) (8,9% vs 5,9%, diferencias no significativas). La concordancia global entre ambas pruebas fue del 94% (índice kappa 0,56). Un 6% de trabajadores tuvieron TST desconocido por no acudir a la lectura del test, mientras que un 2% de los resultados del QFG fueron indeterminados (diferencias no significativas).

Los costes de la prueba QFG ascienden a 42 € por determinación y los costes de TST a 39 € por determinación. Las dos pruebas varían de forma importante en la estructura de costes. En el caso de TST, la mayoría (70%) de los costes totales proceden de costes indirectos, como el tiempo perdido de los participantes; mientras que para el QFG el componente más importante de los costes lo constituye el material fungible, que compromete el 50% de los costes totales.

Conclusiones De la revisión sistemática se extrae que la prueba QFG parece ser más específica que el TST para detectar ITL en trabajadores sanitarios, especialmente en lugares en los que la prevalencia de vacunados es alta, aunque la presencia de resultados discordantes entre ambas pruebas exige de la realización de más estudios.

El estudio transversal demuestra que en población sanitaria española la prevalencia de ITL es baja y que la concordancia entre ambos test diagnósticos es alta, especialmente frente a resultados negativos.

El análisis de costes concluye que el coste total de la prueba de QFG es comparable con el coste de TST, sin embargo la estructura de costes de cada prueba varía radicalmente.


SummarySummarySummarySummary Introduction Health care workers (HCW) are a population at risk of Latent Tuberculosis Infection (LTI), with actual possibilities of later reactivation. LTI is detected by the Tuberculin Skin Test (TST). In vitro immunological tests (IGRAs), such as QuantiFERON TBGold®, have been recently approved to detect LTI, and their use has been recommended for LTI screening in HCW. The new QuantiFERON-TB Gold In Tube (QFG) test uses an ELISA method to measure the production of gamma interferon by T lymphocytes as a reaction to specific antigens of M. tuberculosis. Although the new test has good specificity, it is necessary to study its performance in high-risk populations, as it is the case in HCW, together with its cost compared to TST.

Objective The aims of this report go as follows:

a) present a systematic revision of the literature that examines and synthesizes the scientific knowledge on the validity and effectiveness of QFG when compared to TST as a screening instrument to detect LTI in HCW;

b) present the results of a comparative study of the two diagnostic tests;

c) evaluate the costs of QFG when compared to those of TST.

Results

Our systematic revision found 473 articles, from which 6 were included. The works included study a total of more than 1,400 HCW, fundamentally from countries with a middle-high tuberculosis incidence (India, Japan and Korea) and with a high prevalence of BCG-vaccinated people (>70%). The prevalence of TST(+) ranged from 4-7% in the non-vaccinated population to 40-60% in the vaccinated one. The prevalence of QFG(+) was lower (0-10%), regardless of the vaccination state, except in the case of a study from India (40% of positive results with both tests). From 40% to 80% of the TST(+) subjects presented QFG(-), specially the vaccinated ones. However, most TST(-) were also QFG(-).


In our comparative study participated 134 Spanish HCW (75% women, average age 33 (SD 9)). The prevalence of LTI diagnosed by any of the tests was 11.2% (IC 95% 6.6-18.1%). Twelve HCW showed TST(+) and 8 QFG(+) (8.9% vs 5.9%, non-significant differences). The concordance between both tests was of 94% (kappa index 0.56%). 6% of HCW showed unknown TST for not attending the reading of the test, whilst 2% of the QFG tests remained undetermined (non-significant differences).

The costs of the QFG test were established at €42 per determination and those of the TST at €39. Both tests vary above all in the structure of their costs: in the case of TST, most of the total costs (70%) were indirect ones, basically time wasted by the participants, whereas QFG was more expensive in terms of fungible material, which meant 50% of the total costs.

Conclusions

Our systematic revision leads us to conclude that the QFG test seems to be more specific than the TST one when it comes to detecting LTI in HCW, especially if the prevalence of those vaccinated is high. Nevertheless, the existence of discordant results in both cases makes it necessary to develop further research.

The comparative study indicates that the Spanish HCW show a low prevalence of LTI. The degree of coincidence between both diagnostic tests is high, above all in the negative results.

The cost analysis leads us to conclude that the total cost of the QFG test is comparable to that of the TST one, although the cost structure of each test varies considerably.


I. Antecedentes Se estima que España presenta una tasa de incidencia anual de tuberculosis (TB) de 35 casos por 100.000 habitantes, siendo esta tasa una de las más altas de la Unión Europea (1). Los trabajadores sanitarios son una población en riesgo de infectarse por TB (2) y, en ellos, la TB se considera una enfermedad profesional (3).

Para prevenir la enfermedad tuberculosa se recomienda tratar la Infección Tuberculosa Latente (ITL), antes de que se desarrolle la enfermedad, entre otros casos a los sujetos infectados por VIH, niños menores de 5 años, personas que van a recibir moduladores biológicos, sujetos con lesiones sugerentes de TB que nunca han sido tratados o han sido tratados incorrectamente y a los sujetos “conversores tuberculínicos recientes”, es decir aquellos que se han infectado hace menos de 2 años (4). Hasta fechas recientes, la única prueba disponible para detectar ITL era el Test Cutáneo de la Tuberculina (Tuberculin Skin Test, TST). Organismos nacionales (5) e internacionales (6) recomiendan la realización periódica de un cribado mediante TST a los trabajadores sanitarios.

La prueba TST se basa en la detección de hipersensibilidad retardada frente a un derivado purificado de proteínas (PPD) compuesto por una mezcla de antígenos compartidos por varias micobacterias. La reacción de hipersensibilidad provoca una induración cutánea. Para realizar el TST son necesarias dos visitas, una para la inoculación del PPD (en la técnica de intradermoreacción de Mantoux, el PPD se administra intradérmicamente) y otra a las 48-72 horas para su interpretación, que se basa en el tamaño de la induración (7).

Recientemente se han desarrollado nuevas pruebas para diagnosticar ITL, que bajo la denominación genérica de IGRAs (Interferon Gamma Release Assays), cuantifican la respuesta inmunitaria de los linfocitos T de un sujeto ante la exposición In Vitro a antígenos peptídicos específicos de M. tuberculosis (8). Estos antígenos están codificados en una región del genoma de M. tuberculosis (región RD1) que no existe en la bacteria que se utiliza en la vacuna de Calmette-Guérin (BCG) ni en la mayor parte de las micobacterias ambientales (excepto M. kansasii, M. marinum y M. szulgai). Los individuos infectados por M. tuberculosis secretan Interferón gamma en respuesta a la exposición a dichos antígenos, y mediante análisis inmunoenzimático se mide la cantidad de Interferón gamma producido. En el año 2006 se comercializaron dos pruebas IGRA: el test T-


SPOT.TB® (laboratorio Oxford Inmunotec) y el QuantiFERON-TB GOLD® (laboratorio Cellestis, Australia).

En mayo del 2005, el Centro de Control de Enfermedades de EEUU recomendó la realización del QuantiFERON-TB Gold (QFG) como prueba estándar para el diagnóstico de ITL en trabajadores sanitarios (9).

El QFG presenta las siguientes ventajas (7): • Mayor especificidad en pacientes vacunados con BCG debido a

que no presenta reacción cruzada con esta micobacteria.

• Menor número de pérdidas de seguimiento debido a que solamente necesita una visita para su determinación mientras que la prueba de TST necesita de dos visitas (administración y lectura) separadas 48-72 horas.

Sin embargo también presenta algunas limitaciones (7):

• Mayor coste de reactivos y necesidad de medios técnicos.

• Falsos positivos (+) por reacción cruzada con algunas micobacterias ambientales (M. kansasii, M. marinum y M. szulgai)

• No se conoce aún el riesgo de desarrollar TB en el futuro que tienen los sujetos con esta prueba (+).

Existen algunas revisiones que muestran que la especificidad (% de sujetos sanos con prueba negativa) del QFG es 89-98%, superior a la especificidad del TST (49-95%) en población general. En cambio, la sensibilidad (% de pacientes enfermos con prueba positiva) es más baja y variable, dependiendo de las características del paciente, siendo similar en las dos pruebas (67-89% para QFG y 33-90% para TST), (10).

Sin embargo hasta la fecha no se ha publicado ninguna revisión que valore la validez y efectividad de la prueba del QFG frente a la prueba TST en personal sanitario.

Desde la reciente aprobación de la prueba QFG (10) se han publicado análisis de la eficacia del QFG (sensibilidad, especificidad, etc.) frente al TST para detectar ITL en diferentes colectivos (11). Aunque esta prueba está siendo actualmente utilizada en hospitales españoles (12), son escasos los estudios que han evaluado el QFG en el contexto de la vigilancia médica periódica de trabajadores sanitarios en el entorno español.

La agencia NICE del Reino Unido (13) plantea que cuando la prevalencia de ITL sea del 10-40%, se realice primero TST y si es


positiva o dudosa, se realice una prueba IGRA. Si la prevalencia de ITL es >40% la estrategia más coste-efectiva sería realizar directamente una prueba IGRA (14).


II. Revisión sistemática de estudios comparativos de dos métodos diagnósticos de ITL en personal sanitario

II.1. Objetivo El objetivo de este capítulo es presentar los resultados de una revisión sistemática de la literatura que examina y sintetiza el conocimiento científico sobre la validez y efectividad del QuantiFERON-TB Gold® (QFG) frente al Test Cutáneo de Tuberculina (TST) como instrumento de cribaje para detectar infección tuberculosa latente (ITL) en personal sanitario.

II.2. Metodología Entre el 2 de abril y el 31 de mayo del 2007 se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura científica en las siguientes fuentes de información.

II.2.1. Fuentes de información Se revisaron las siguientes bases de datos:

• Medline

• Medline in Process

• Embase

• Science Citation Index

• CINAHL

• Pascal Biomed


En el anexo I se muestran los historiales de búsqueda y las palabras clave utilizadas en cada base de datos.

Además, se contactó (vía e-mail y telefónica) con varios investigadores que habían publicado trabajos en congresos, etc. Se publicó información sobre el estudio en varias listas de distribución electrónica (Especialistas en Medicina Preventiva, Especialistas en Microbiología) y se localizaron 2 comunicaciones a congresos. Se realizó una búsqueda en Internet a través de varios buscadores para localizar trabajos sobre este tema.

También se revisó la bibliografía de los artículos seleccionados para evaluar la existencia de otras referencias de interés no localizadas previamente.

II.2.2. Selección de estudios Los criterios de inclusión fueron:

• Estudios que compararan los resultados de la prueba del QuantiFERON-TB-GOLD® frente al Test Cutáneo de Tuberculina para diagnosticar infección tuberculosa latente.

• Realizados en trabajadores sanitarios sanos. A efectos de esta revisión, se considerarán como trabajadores sanitarios a cualquier trabajador que realizara sus actividades laborales en un entorno sanitario (incluyendo trabajadores sin contacto directo con pacientes, o estudiantes sanitarios)

Los criterios de exclusión fueron:

• Estudios experimentales (animales, pruebas in Vitro, etc.)

• Utilización de la prueba de QuantiFERON de primera generación (no TB-GOLD), es decir, la prueba QuantiFERON-TB en la que los antígenos utilizados (PPD) presentaban reacción cruzada con la vacuna BCG.

• Comparación de QuantiFERON-TB-GOLD® con otra prueba diferente al Test Cutáneo de Tuberculina, o no compararlo con TST. En caso de que en un mismo artículo se utilizaran diferentes estrategias de comparación (por ejemplo: a unos sujetos se le realizan las pruebas de QFG y TST simultáneamente mientras que a otros sujetos sólo se les realiza una de las pruebas), se seleccionó únicamente la información


disponible sobre los sujetos en los que se realizaban estas dos pruebas al mismo tiempo.

• Utilización de las pruebas para evaluar efectividad para diagnosticar enfermedad tuberculosa (no infección) es decir, en sujetos enfermos.

• Utilización de las pruebas exclusivamente en sujetos que no sean personal sanitario (contactos domésticos, población pediátrica, etc.).

Se hizo un filtrado de los estudios identificados por fecha (límites de búsqueda: años 2000-2007 incluidos). Aunque la prueba del Quantiferon-TB apareció en 1998, la prueba utilizada en este estudio (Quantiferon-TB Gold) apareció en el año 2003. Para captar todos los estudios que utilizaran la prueba Quantiferon TB Gold, se amplió la búsqueda al periodo 2000-2007. Aunque no se realizó un filtrado previo por idioma, en la revisión fueron excluidos aquellos artículos que estaban escritos en idiomas chino o japonés, por imposibilidad de interpretarlos. No obstante se contactó con los autores de estos artículos si cumplían los criterios de inclusión, para solicitar el envío de información sobre el artículo en inglés. Se excluyeron 9 artículos por este motivo.

II.2.3. Proceso de selección de referencias En la primera fase se localizaron un total de 664 referencias. Tras eliminar los duplicados se quedaron en 442. En la segunda fase (actualización a 31 de mayo), se localizaron 38 referencias adicionales. Tras eliminar duplicados se quedaron en 31. En total se recuperaron 702 referencias, 473 sin duplicados. Los abstracts de estas 473 referencias fueron revisados por un único revisor (EEAL), para evaluar si cumplían los criterios de inclusión y no exclusión. De ellos, 383 artículos (80,8%) fueron excluidos en base a la información disponible en el abstract por no cumplir los criterios, y 91 fueron pre-seleccionados para una revisión en profundidad del texto íntegro. Se localizaron 71 artículos para su revisión en texto completo (78% de los pre-seleccionados). 12 artículos fueron imposibles de localizar y 9 fueron excluidos por motivos de idioma (8 en japonés y 1 en chino) aunque se contactó con los autores cuando fue posible. Finalmente 6 artículos (1,3% de la selección inicial) fueron incluidos en la presente revisión sistemática. En el gráfico 1 se


muestra el proceso de selección de referencias y en la tabla 1 se muestran las referencias extraídas en cada base de datos.

Gráfico 1. Proceso de selección de referencias bibliográficas publicadas.

Tabla 1. Referencias extraídas en cada base de datos

Base de datos

Plataforma de acceso

Página web Periodo buscado

Fecha acceso

Referencias obtenidas

MEDLINE OVID gateway.ovid.com

2000 a mayo

semana 4,

2007

31 de

mayo de

2007

202

EMBASE OVID gateway.ovid.com

2000 hasta

semana 21,

2007

31 de

mayo de

2007

251

Medline in

process and

other non-

indexed

citations

OVID gateway.ovid.com Hasta 30 de

mayo, 2007

31 de

mayo de

2007

23

473 abstracts revisados

Abstracts excluidos: 383 por no cumplir los criterios de inclusión

91 artículos seleccionados para revisión de texto íntegro

Artículos no localizados: 12

Artículos localizados pero excluidos por idioma japonés o chino e información

insuficiente en abstract: 9

71 artículos localizados para revisión de texto íntegro

Artículos excluidos: 64 por no cumplir criterios inclusión

6 artículos incluidos


Tabla 1. Referencias extraídas en cada base de datos

Base de

datos

Plataforma

de acceso Página web

Periodo

buscado

Fecha

acceso

Referencias

obtenidas

CINAHL OVID gateway.ovid.com

2000 a mayo,

semana 4,

2007

31 de

mayo de

2007

47

Science

Citation

Index (SCI)

Web of

Science.

FECYT.

Ministerio de

Educación y

Ciencia

http://www.accesowok.fecyt.

es/

2000 hasta

27 de mayo

de 2007

31 de

mayo de

2007

131

Pascal

Biomed OVID gateway.ovid.com

enero 2003 a

mayo 2007

31 de

mayo de

2007

51

Mediante la búsqueda en literatura gris y el contacto con los autores se localizaron 2 comunicaciones a congresos que también fueron incluidas, junto con 1 abstract al que no se pudo acceder al texto íntegro, aunque lógicamente la información disponible era mucho más reducida.

En total, 9 referencias bibliográficas (6 artículos con texto íntegro, 1 abstract y 2 comunicaciones a congresos) aportaron datos en mayor o menor medida para la revisión y síntesis del conocimiento científico sobre la efectividad del QuantiFERON-TB Gold® (QFG) frente a TST como instrumento de cribaje para detectar infección tuberculosa latente (ITL) en personal sanitario. Los resultados de esta revisión y síntesis se muestran a continuación.

En el anexo II se muestran las fichas de revisión de los estudios incluidos (validez interna, valoración general y descripción) según la adaptación de una plantilla de lectura crítica de estudios de pruebas diagnósticas recomendada en el Manual metodológico para elaboración de Guías Clínicas elaborado por el Ministerio de Sanidad y Consumo español (15).


II.3. Resultados

II.3.1. Resultados de los artículos incluidos. En la tabla 2 se detallan algunas características de los estudios realizados para comparar las pruebas de TST y QFG. En total se han estudiado más de 1.400 trabajadores sanitarios. Los estudios se han llevado a cabo fundamentalmente en Asia (Japón, Corea e India) y únicamente un estudio se ha realizado en Europa (Dinamarca). La población estudiada ha sido mayoritariamente mujeres jóvenes (edades medias 22-42 años) del entorno hospitalario. Tabla 2. Nº de trabajadores incluidos en los estudios seleccionados por edad,

sexo y lugar del estudio.

Referencia Fechas estudio

Nº de trabajadores sanitarios*

Edad media. % de

mujeres

(M)

Lugar del estudio

País

Soborg 2007 Enero 2005

139 40 años. 83% M

2 departamentos hospitalarios de enfermedades infecciosas 47 camas y 2 CCEE.

Dinamarca

Pai 2005 Enero-Mayo 2004

721 22 años. 62% M

Escuela rural de Medicina

India

Kang 2005

Febrero 2004 -Febrero 2005

Grupo 1 (estudiantes de medicina) = 99 Grupo 2 (trabajadores sanitarios sanos con contacto casual) = 72

G1: 25 años, 41% M. G2: 28 años, 33% M.

Hospital Nacional y Facultad de Medicina de Seúl

Corea del Sur

Kobashi 2006 Abril 2005-Junio 2006

Grupo control (estudiantes medicina) = 50

24 años. 36% M.

Facultad de Medicina de Kawasaki

Japón

Harada 2006 Marzo-Abril 2003

304 42 años. 78% M.

Hospital Fukujuji

Japón

Taggart 2006 Nov. 2004-Febrero 2005

G1 (administración simultánea TST y QFG) = 81

37 años. 58% M.

Clínica de Salud Laboral de laboratorios ARUP de Univ. Utah

EEUU (aunque provienen de 20 países)

* Se incluyen en la tabla únicamente los sujetos que fueran trabajadores sanitarios y a los que se les realizó simultáneamente TST y QFG. M: Mujeres. CCEE: Consultas Externas. TST: Prueba de Mantoux. QFG: Prueba de QuantiFERON-Gold®


Todos los estudios se realizaron de la misma manera: extracción de sangre para determinación de QFG y administración simultánea de TST. Las personas encargadas de interpretar los resultados de una prueba no conocían previamente el resultado de la otra prueba (cegamiento).

En la tabla 3 se detalla la política vacunal del país del estudio, referida por los autores. Se puede observar que, excepto en uno de los estudios (16), la población analizada procede de países donde la vacunación con BCG es ampliamente utilizada, en ocasiones más de una vez sobre el mismo sujeto. La prevalencia de vacunados en estos estudios varía entre 71% y 95%. En posteriores tablas se mostrarán los resultados de las pruebas de QFG y TST por separado para sujetos vacunados y no vacunados, cuando esta información estaba disponible. Respecto al estudio de Taggart (16), y teniendo en cuenta los objetivos de nuestro estudio, se han seleccionado únicamente los sujetos en los que se realizó simultáneamente la prueba de TST y QFG, entre los cuales no había ninguno vacunado.

En la tabla 3 también se detalla el riesgo de exposición a tuberculosis de los trabajadores estudiados, tanto por el tipo de trabajo desarrollado como por la epidemiología de la TB en el país del estudio. Se pueden diferenciar dos tipos de trabajadores: los que han tenido poco riesgo de exposición a pacientes con TB contagiosa (por ejemplo: estudiantes de medicina o enfermería, cribado previo a iniciar el trabajo en el centro sanitario, contacto casual con pacientes con TB, amplias medidas de control para evitar la transmisión intrahospitalaria de TB) (16, 17, 18). Y por otro lado, los que han tenido un riesgo medio-alto de exposición a pacientes con enfermedad tuberculosa activa (por ejemplo: contacto directo con pacientes bacilíferos, contacto frecuente con estos pacientes varias veces por semana, trabajar en una unidad que atiende específicamente a pacientes con TB) (19, 20, 21).

En la tabla 3 se muestra también la incidencia de TB en el país en el que se desarrolló el estudio. Cuando este dato no era referido por los propios autores, se consultó la base de datos de incidencia de TB de la Organización Mundial de la Salud (casos de TB notificados, por 100.000 habitantes, en el año 2005) (22). Se clasificó a los países en riesgo bajo si su tasa cruda de notificación es de <10 casos por 100.000 habitantes/año y cuya tasa está declinando (23), mientras que se consideraron países de riesgo alto aquellos cuya tasa de notificación es >40 casos/100.000 habitantes/año. Entre los estudios incluidos, solamente dos se han llevado a cabo en países de riesgo bajo: EEUU, con una tasa de 5/100.000 (16) y Dinamarca con una tasa de 7/100.000 (19). Sin embargo el dato de riesgo bajo en EEUU hay que tomarlo con


cautela, ya que los trabajadores participantes en dicho estudio procedían de 20 países diferentes. El resto de estudios se han llevado a cabo en países con riesgo medio y alto.

En la tabla 4 se detallan algunas características metodológicas de los estudios incluidos, por ejemplo cómo se midió la exposición a TB en los trabajadores, los criterios de inclusión y la tasa de participación. Resalta la baja participación del personal facultativo médico, hecho que ya ha sido constatado en otros estudios (24).

Y finalmente la tabla 5 muestra los resultados cuantificados de las pruebas de TST y QFG. En los casos en que esta información estaba disponible, se detallaron también los resultados de las pruebas de TST y QFG en vacunados y no vacunados por separado. En el estudio de Harada (21) los datos numéricos no estaban disponibles directamente pero pudieron extraerse de los gráficos aportados

En primer lugar se puede observar que existe más uniformidad con respecto a la prueba de QFG (metodología, criterio de prueba positiva) que con respecto al TST. Por ejemplo, el tipo de tuberculina empleado en la prueba de TST ha sido la PPD RT23 en 3 estudios pero la cantidad utilizada ha sido diferente (1 ó 2 Unidades de Tuberculina UT). Los otros estudios utilizaron tuberculina propia (Nipon equivalente a 2,5-3 UT o Aplisol equivalente a 5 US PPD). La lectura del resultado de TST varía entre 48 y 72 horas. Y el criterio para considerar una TST como positiva también varía, entre 10 y 15 milímetros, aunque Kobashi (18) no especifica el umbral donde establece su punto de corte. En cuanto al QFG, los criterios son más uniformes ya que solamente existe una empresa que lo fabrica y se siguen sus recomendaciones: se considera (+) un QFG >=0,35 UI/ml.

Respecto a los resultados de las pruebas, llama la atención la baja concordancia de resultados (+) en ambas pruebas. En los estudios de Soborg, Kang y Harada (19, 17, 21) solamente el 2-10% de los sujetos obtenían resultados (+) en ambas pruebas. En el estudio de Soborg (19) se pudieron detallar los resultados por separado en vacunados y no vacunados, observándose una concordancia ligeramente superior en no vacunados (4%) respecto a vacunados (1%) aunque sin alcanzar significación estadística. El estudio de Pai (20), que es el que más trabajadores incluyó (721 sujetos), mostró unos resultados diferentes en este aspecto, ya que el 31% de los sujetos obtenían resultados (+) en ambas pruebas. En cambio, la concordancia en resultados negativos ha sido más frecuente en todos los estudios, variando entre un 44% en el estudio de Kang (17) y el 96% en el estudio de Taggart (16). De nuevo, Soborg y Kobashi (19, 18) muestran que la concordancia en resultados


negativos también es más frecuente en no vacunados (>90%) que en vacunados (60%), y esta vez sí se alcanzó la significación estadística (p<0,01). Esta mayor concordancia en la negatividad de los resultados en sujetos no vacunados también puede explicar por qué en el estudio de Taggart (16), donde ningún sujeto estaba vacunado, la concordancia en negativos fue del 96,3%. Por último, la concordancia global varió entre 50% y 100%, siendo mayor entre no vacunados. La excepción fue el estudio de Harada (21) donde la concordancia global fue muy baja (14%).

En cuanto a los resultados discordantes, en primer lugar se detallan los estudios que han mostrado TST (+) con QFG (-). La discordancia se encuentra en un 30-40% de los casos en los estudios de Soborg, Kang y Kobashi (19, 17, 18) y llega a ser del 86% en Harada (21). Como se puede observar con los datos facilitados por Soborg y Kobashi (19, 18), es mucho más frecuente encontrar un TST (+) con QFG (-) en vacunados que en no vacunados. Este hecho podría explicar por qué en el estudio de Taggart (16) (población no vacunada) esta discordancia fue muy poco frecuente (3,7%). Sin embargo, llama la atención que en el estudio de Pai (20) la discordancia también fuera baja (10%) cuando la prevalencia de vacunados fue alta (71%). En segundo lugar se detallan los resultados discordantes debidos a presentar TST(-) con QFG (+). Esta discordancia fue muy poco frecuente, no encontrándose ningún caso en los estudios de Soborg, Kang, Kobashi ni Taggart (19, 17, 18, 16). Solamente se observó esta situación en un 8,6% de los resultados obtenidos por Pai (20) y en un 0,3% en Harada (21).

También se analizó la frecuencia de resultados inválidos, que varió entre un 1% y un 6% en la prueba de TST (por no acudir los trabajadores a la lectura) y un 0,3-6% en la prueba de QFG (por no cumplir los criterios de calidad de la prueba). Kang (17) excluyó del estudio a los sujetos con QFG indeterminado, pero en los grupos incluidos en esta revisión (sujetos sanos) no hubo ningún indeterminado.

Y por último se detalla la prevalencia de trabajadores con Infección Tuberculosa Latente (ITL). Cuando la ITL se diagnosticaba mediante la prueba de TST positiva, la prevalencia hallada variaba entre 4-7% en población no vacunada y 36-56% en población vacunada. En cambio, cuando la ITL se diagnosticaba mediante la prueba de QFG, la prevalencia hallada fue mucho más baja en la mayoría de los estudios, variando entre 0% y 9,9%, con resultados similares entre vacunados y no vacunados. De nuevo, la excepción fue el estudio de Pai (20), donde el 40,1% de los sujetos presentaron una prueba de QFG positiva. En los


estudios incluidos se menciona que a los trabajadores que tuvieron un resultado (+) para alguna prueba se les realizó radiografía de tórax para descartar enfermedad tuberculosa activa y, cuando estaba indicado, se recomendó realización de quimioprofilaxis para tratamiento de ITL.

II.3.2. Resultados de las referencias adicionales

En la tabla 6 se resumen los datos obtenidos de las 3 referencias adicionales (2 comunicaciones a congresos y 1 abstract). Los datos referenciados son lógicamente más escasos, pero confirman los hallazgos referidos por los demás autores de los estudios incluidos, en el sentido de observar mayor prevalencia de ITL mediante la prueba de TST respecto a QFG, y mayor concordancia en ambas pruebas en sujetos no vacunados.

27

Tabla 3. Prevalencia de vacunación BCG, riesg

o de exp

osición y epidemiología TB en lo

s estudios incluidos

Refe

ren

cia

P

olíti

ca v

acu

nal

Pre

vale

ncia

de

vacu

nad

os e

n

el estu

dio

R

iesg

o d

e e

xp

osic

ión

E

pid

em

iolo

gía

TB

en

su p

aís

*

Soborg 2007

Vacunación BCG rutinaria a niños

de 8 años, hasta 1980.

76%

76% cto directo.

20 casos TB contagiosa al año

Baja: 7 casos TB /100mil/año

Pai 2005

Vacunación BCG en infancia

71%

68% cto directo pte BK+. Internos,

residentes, médicos y enfermeras 3 ctos ptes

con TB en SEMANA previa. 300 casos TB

atendidos al año.

Alta: 200 casos TB con baciloscopia

positiva/100m

il/año.

Notificados a OMS: 105/100m

il.

Riesgo anual infección 1,2-1,6%

Kang 2005

Vacunación BCG al nacimiento y

otra vez a 12-13 años si no

responde a TST

G1: 94%

G1: 90%

Bajo (no contacto en G1 o contacto casual

ptes TB en G2)

Alta: 92 casos TB activa /100mil/ año.

Notificados OMS: 80/100m

il. Prevalencia

infección 44,4%

(1990) y 33%

(2004).

Prevalencia infección 59% a 20-29

años(1995)

Kobashi 2006

Población vacunada antes de

salir del instituto.

74%

No detalla

Autores no mencionan

Notificados a OMS: 21/100 mil

Harada 2006

Vacunación am

pliamente usada,

varias veces en mismo sujeto

(prim

era infancia, revacunación a

6 y 12 años)

95%

Hospital 370 camas, 50 en 2 salas de

pacientes con TB y una consulta externa de

TB.

Muchas medidas control (respirador N95,

sistem

as ventilación independiente en salas y

aislam

iento estricto de pacientes al ingresar)

Incidencia TB en trabajadores sanitarios

70/100m

il

Media: 20-30 casos TB año

Notificados a OMS: 21/100 mil

Taggart 2006

No mencionan

0%

G1 (cribado pre-contrato), no factores de

riesgo, no vacuna BCG, no AP infección TB.

Autores no mencionan

Notificados a OMS: 5/100 mil (baja)

* D

ato

s o

bte

nid

os

de

los

auto

res

y d

e la

Org

aniz

ació

n M

und

ial

de

la S

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S)

Cto

: C

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tact

o.

BK

: B

acilo

sco

pia

. P

tes:

Pac

ien

tes.

TB

: T

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losi

s. B

CG

: V

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a d

e C

alm

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-Gu

érin

. A

P:

An

tece

den

tes

Per

son

ales

.

EVALUACIÓN DE LA EFECTIVIDAD Y COSTES DEL QUANTIFERON-TB GOLD PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN TUBERCULOSA LATENTE EN PERSONAL SANITARIO

28

Tabla 4. Medición exposición TB, tipo de trabajadores, criterios exclusión y tasa de participación en lo


Refe

ren

cia

M

ed

ició

n e

xp

osic

ión

TB

T

ipo

tra

baja

do

res

Cri

teri

os e

xclu

sió

n

Tasa

part

icip

ació

n

Soborg 2007

Años en contacto directo con pacientes.

Residencia >3 meses área endém

ica.

No detalla

No consta

139 de 192

(72,4%

)

Pai 2005

Años de entrenam

iento, años en sanidad,

categoría profesional, rotación por

medicina interna, contacto directo con

pacientes BK (+) (lo suficientem

ente

cercano como para mantener

conversación), contacto domestico.

49% estudiantes (enfermería

/medicina) Residentes, enfermeras,

laboratorio, celadores, médicos.

Edad <18, embarazo, alergia a tuberculina,

TB activa en el pasado.

726 de 1081

(67,2%

) 91% en

estudiantes,

10% en

médicos

Kang 2005

No detalla

G1: Estudiantes medicina

G2: Personal del hospital con

exposición casual a pacientes con

TB (sin especificar)

Radiografía de tórax anormal, tratam

iento

inmunosupresor en <3m

eses, VIH+.

No detalla

Kobashi 2006

Antecedentes TB previa. Exposición a

pacientes con TB. Factores de riesgo TB

(leucem

ia, linfoma, diabetes, insuficiencia

renal) Tratam

iento inmunosupresor <3m

.

Estudiantes de medicina

VIH+ o presencia de factores de riesgo

obvios para infección VIH

No detalla

Harada 2006

Edad, duración trabajo en sanidad,

antecedentes trabajo en sala ptes TB o en

CCEE clínica TB durante >1 año, evidencia

RX de TB curada, realización

broncoscopios, categoría laboral.

50% DUE, 15%

admin, 10%

Médicos, 10% técnicos

Excluyen trabajadores con AP de reacción

TST muy fuerte. Incluyen un 2% con

Mantoux (+) previo pero sí le hacen

quantiferon. Tam

bién incluyen 5% con TB

pasada (5%)

332 de 510

(65,1%

)

Taggart 2006

Edad, infección TB confirm

ada o TST (+)

previo, vacunación BCG, TST en <12m

No detallan.

<18 años, inmunocomprometidos,

embarazo

No detalla.

Rx:

Rad

iog

rafía

de

Tó

rax.

CC

EE

: C

on

sulta

s E

xter

nas.

INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN

29

Tabla 5. Resultados de TST y QFG en lo


Ref.

T

ipo

tu

berc

ulin

a

Cri

teri

o

TS

T (+

) T

ST

(+

) Q

F (+

) T

ST

(+

) Q

F (-)

T

ST

(-)

Q

F (-)

T

ST

(-)

Q

F (+

) C

on

co

rdan

cia

G

LO

BA

L

Resu

ltad

os

INV

AL

IDO

S

Pre

vale

ncia

IT

L

en

co

ntr

ad

a

0,1 ml PPD RT23

eq. 2 UT

>=12 mm 72h

2/139

(1,4%)

45/139

(32,4%

) 92/139

(66,2%

) 0/139

67,6%

0 33,8% TST

1,4%

QFG

EN VACUNADOS (n=106)

1 (0,9%)

41

(38,7%

) 64 (60,4%

) 0

61,3%

0 39,6% TST 0,9%

QFG

Soborg

2007

EN NO VACUNADOS (n=27)

1 (3,7%)

1 (3,7%)

25 (92,6%

) 0

96,3%

0 7,4%

TST 3,7%

QFG

Pai 2005

PPD RT23

1UT

>=10 mm 48-

72h

226/721

(31,4%

) 72/721

(10%

) 359/721

(49,9%

) 62/721

(8,6%)

81,1%

5 TST no

acuden

lectura (0,7%)

41,4% TST

40,1% QFG

Kang

2005

PPD RT23 2UT

>=10 mm 48-

72h

G1: 4 / 99

G2: 7/ 72

(6,4%)

G1: 46 /

99

G2: 39/

72

(49,7%

)

G1: 49/ 99

G2: 26/ 72

(43,9%

) 0

50,3%

0 inválidos en

grupos 1 y 2

56,1% TST

6,4%

QFG

0,1 ml PPD Nipon

eq. ≈3UT

48 h

0 15 / 50

(30%

) 35 /50

(70%

) 0

70%

3 QFG

indeter. (6%

)

36% TST

0% QFG

EN VACUNADOS (n=37)

0 15 / 37

(40,5%

) 22/37

(59,5%

) 0

59,5%

0 40,5% TST

0% QFG

Kobashi

2006

EN NO VACUNADOS (n=13)

0 0

13/13

(100%)

0 100%

0

0% ambos

Harada

2006

0,1 ml de PPD

Nipon conteniendo

0,05 μg de PPD eq.

≈2,5UT

>10 mm 48h

24/304

(7,9%)

261/304

(85,9%

) 18/304

(5,9%)

1/304

(0,3%)

13,8%

20/324 TST

no disponibles

(6,2%)

1/333 QFG

indeter.

(0,3%)

93% TST

9,9%

QFG

Taggart

2006

0,1 ml PPD Aplisol,

eq. a 5 US PPD

>=10 mm 48 h

0 3 de 81

(3,7%)

78 de 81

(96,3%

) 0

96,3%

0 3,7%

TST

0% QFG

PP

D.

Eq

.: E

qu

ival

ente

UT

: U

nid

ades

de

Tu

ber

culin

a. T

ST

QF

G (+

) (-)

ind

eter

.


30

Tabla 6. Resultados adicionales extraídos de 1 abstract y 2 comunicaciones a congresos

Refe

ren

cia

L

ocalizació

n

Part

icip

an

tes

Vacu

nad

os

Co

nco

rdan

cia

P

revale

ncia

IT

L

Garcia de Vicuña, 2006

(Vizcaya)

Abstract XII Congreso

SEIMC

144 trabajadores sanos,

media 31 años, 81% mujeres

65%

Concordancia positiva 7%

, discordancia 17%.

Concordancia global mayor

en no vacunados.

Dom

ínguez, 2006

(Barcelona)

Abstract XII Congreso

SEIMC

52 trabajadores (ambas

pruebas simultáneam

ente)

7,7%

Concordancia global 97,6%

no vacunados y 75%

en

vacunados.

Nienhaus 2007

Abstract artículo alem

án

161 trabajadores sanitarios

TST 26,7%

QFG 12,4%



III. Cribado de ITL en personal sanitario español: comparación de Quantiferon TB Gold in Tube con el test cutáneo de la tuberculina.

III.1. Objetivo Comparar la efectividad de dos pruebas diagnósticas para detectar ITL (quantiferon TB Gold In Tube y Test Cutáneo de Tuberculina) en personal sanitario de un hospital universitario español.

III.2. Material y métodos

III.2.1. Diseño del estudio Se realizó un estudio de corte entre mayo y septiembre del 2007 en el Complejo Hospitalario Insular Materno-Infantil de Gran Canaria (CHUIMI). En este complejo de 800 camas, con asistencia a pacientes agudos adultos, pediátricos y maternal, se atienden cada año alrededor de 50 pacientes con tuberculosis, de los que ingresan una media de 30-40 pacientes, la mitad de ellos bacilíferos.

III.2.2. Participantes En este estudio se reclutaron trabajadores sanitarios sanos. Los criterios de exclusión fueron: edad <18 años, alergia al látex documentada severa, haber sido diagnosticado de enfermedad tuberculosa previamente, o haber sido diagnosticado de infección tuberculosa latente previa. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito y el estudio fue previamente aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del CHUIMI.


Como marcadores de exposición a la tuberculosis, se registraron las siguientes variables: años trabajados en contacto directo con pacientes (en total, y en el CHUIMI); riesgo autoreferido de exposición a pacientes con tuberculosis en el momento actual, y en los 2 últimos años con respecto a otros trabajadores del CHUIMI (riesgo alto, medio o bajo); haber trabajado en algún lugar donde tuviera contacto directo con pacientes con tuberculosis contagiosa (es decir con pacientes con tuberculosis pulmonar o laríngea, y baciloscopia positiva) . En caso de que refirieran haber tenido este tipo de contacto, se preguntó sobre el tiempo en el que trabajó en estos sitios, y si tuvieron exposición inadvertida a un paciente contagioso sin que en ese momento el trabajador llevara protección respiratoria. En este caso, se preguntaba por el número aproximado de pacientes con los que hubo exposición (en total en los últimos 2 años). Por último a todos los trabajadores se les preguntó si habían realizado con pacientes tuberculosos alguna de las actividades de especial riesgo de transmisión de tuberculosis (inducción de esputo, broncoscopio, manipulación de muestras respiratorias, radiografía de tórax o autopsia). Posteriormente a realizar el cuestionario, se recodificó el servicio médico en el que trabajaba considerando de Alto Riesgo a los servicios de medicina interna, enfermedades infecciosas (adultos y pediátricas), hematología, neumología (incluyendo pruebas funcionales), cirugía maxilofacial o torácica, ORL, medicina intensiva (adultos y pediátrico), anatomía patológica, microbiología, radiología, medicina de familia y las plantas generales de hospitalización de adultos.

Inmediatamente después de realizar el cuestionario, se extrajo sangre para la realización de la prueba de QFG, seguido de la administración de TST. El resultado de cada test se interpretó independientemente del resultado del otro test. No se realizó serología anti-VIH por no ser rutinaria en el examen de salud.

A los sujetos que presentaron un resultado positivo a cualquiera de las dos pruebas se les realizó examen médico, radiografía de tórax y baciloscopia de esputo (si necesario). A los trabajadores <35 años diagnosticados de ITL, y aquellos con conversión tuberculínica reciente se les recomendó tratamiento de la ITL mediante isoniacida (300 mg/día durante 9 meses).


III.2.3. Prueba TST El Test Cutáneo de Tuberculina fue realizado por diplomados universitarios en enfermería con formación y experiencia específica, mediante la técnica de la intradermorreacción de Mantoux. A cada trabajador se le administró 0,1 ml de tuberculina PPD Evans 2UT del lote RT-23 por vía intradérmica, no subcutánea, en la cara anterior del antebrazo. Se comprobó que la inyección causara una discreta elevación de la piel con un habón de 6 a 10 mm de diámetro. La lectura del TST (diámetro tranversal) se realizó a las 72 horas utilizando un bolígrafo mediante el método de Sokal acompañado de palpación directa. Se registró el tamaño de la induración en milímetros y la presencia de vesiculación, necrosis o linfangitis. Se consideró positiva toda induración con un diámetro tranversal ≥5 mm en sujetos no vacunados con BCG o ≥15 mm en sujetos vacunados con BCG. En sujetos vacunados con un primer TST negativo, se repitió el TST a los 7-10 días para descartar efecto booster, y se tomó como definitivo el resultado del segundo TST. Hasta haber dado por definitivo el resultado de la prueba de TST (positivo, negativo o no acude a lectura) no se accedió a los resultados del QFG.

III.2.4. Prueba QFG Se utilizó la prueba Quantiferon TB Gold In Tube® de laboratorios Cellestis. Los tubos para esta prueba se almacenaron en nevera. Se utilizaron tres tubos por paciente (antígeno, nulo y mitógeno) y se extrajo 1 ml de sangre para cada tubo. Se trasladaron al laboratorio de Microbiología donde fueron incubados a 37ºC durante 24 horas y posteriormente centrifugados para separar el plasma. Las muestras de plasma se almacenaron a -70ºC hasta tener almacenadas muestras de 28 trabajadores, que es la cantidad máxima analizable en una placa de ELISA de Quantiferon. La técnica ELISA se realizó de forma automatizada en el robot de ELISA “Génesis” que podía analizar hasta un máximo de 3 placas a la vez. Para el cálculo e interpretación de los resultados, se utilizó el software específico para Quantiferon-TB Gold IT, facilitado por Cellestis. El punto de corte para interpretar un resultado como positivo fue obtener ≥0,35 UI/ml. La interpretación de esta prueba se realizó sin conocimiento del resultado del TST.


III.2.5. Análisis estadístico Los análisis fueron realizados con el paquete estadístico SPSS 11. Los resultados incluyeron descripción de los resultados de cada test mediante porcentajes en caso de variables categóricas, y media y desviación típica (DT) en caso de variables continuas. Se estudiaron los factores de riesgo asociados con un resultado positivo mediante la regresión logística usando el resultado positivo (en QFG o en TST) como variable dependiente y ajustando por variables como la edad, sexo, años de trabajo en sanidad, categoría profesional y exposición a pacientes con TB. Los resultados se muestran mediante OR y el intervalo de confianza al 95%. La concordancia entre los test fue cuantificada mediante el coeficiente Kappa. Los factores asociados con un resultado discordante fueron explorados usando también la regresión logística. Se consideraron significativos los resultados p<0,05.

III.3. Resultados

III.3.1. Descripción de la muestra De los 140 sujetos estimados en la muestra inicial, 135 cumplieron los criterios de inclusión y aceptaron participar (tasa de participación 96,4%). Durante el procedimiento fue excluido 1 sujeto por reacción vagal durante extracción sanguínea.

La muestra final fue de 134 sujetos, la mayoría mujeres, con una edad media de 33,4 años (DT 9,4). La mitad de la muestra estaba formada por personal en formación (mayoritariamente residentes de Medicina). Todos los sujetos habían estado en contacto directo con pacientes (trabajando o en prácticas), y el tiempo medio de exposición fue de 10,8 años (DT 8,2). Un 40% de los sujetos habían estado en contacto directo con pacientes con tuberculosis, y la mitad referían que en alguna ocasión este contacto fue sin protección respiratoria. Los sujetos que referían haber tenido este tipo de exposiciones de riesgo con pacientes tuberculosos consideraban con más frecuencia que su riesgo de exposición a pacientes era alto.


Tabla 7. Características de los participantes (n=134)

Característica Nº (%) de participantes

Hombres 33 (25) Sexo

Mujeres 101 (75)

<25 30 (22)

26-30 38 (45)

31-35 23 (17)

36-40 13 (10)

Edad, años

>40 30 (22)

Personal en formación (MIR, FIR, EIR) 70 (52)

DUE (incluye fisioterapeutas) 18 (13)

Médico 15 (11)

Auxiliares 14 (10)

Celador 10 (7)

Categoría profesional

Otros (estudiantes, técnicos) 7 (5)

Presencia de cicatriz BCG 45 (33)

<5años 37 (27)

5-10 años 48 (35)

11-15 años 20 (14)

16-20 años 12 (9)

Tiempo en contacto

directo con pacientes

(años)

>20 años 17 (12)

Contacto directo con pacientes con tuberculosis 55 (41)

Contacto directo con pacientes con tuberculosis sin protección 28 (20)

Bajo 55 (41)

Medio 50 (37) Riesgo actual de exposición

a tuberculosis (autorreferido) Alto 29 (21)

III.3.2. Resultados de los tests Un total de 15 trabajadores mostraron un resultado positivo en alguna de las dos pruebas, lo que da una prevalencia de ITL del 11,2% con un IC 95% de 6,6 a 18,1%. Las radiografías de tórax de los trabajadores positivos fueron normales. Se recomendó quimioprofilaxis o tratamiento de ITL (isoniacida 9 meses) a 6 trabajadores, 4 de ellos por conversión tuberculínica reciente y dos por primer TST positivo (+) en trabajador <35 años. El cumplimiento de la quimoprofilaxis fue variable.


III.3.2.1. Resultados TST Se obtuvo un resultado definitivo de la prueba del TST en 126 sujetos. En 8 casos (6%) no se obtuvo un resultado definitivo porque los trabajadores no acudieron a la lectura del TST. Un 64% de la muestra (86 sujetos) obtuvo 0 mm en la medición. El gráfico 2 muestra la distribución del TST en los 40 sujetos que obtuvieron una induración >0 mm. Gráfico 2. Distribución de respuestas a TST >0mm (n=40)

Resultados TST

0

1

2

3

4

5

6

7

8

3 4 5 6 8 9

10

12

13

14

18

19

25

27

28

33

35

50

Induración TST, mm

Po

rce

nta

je

Con un punto de corte ≥5 mm en sujetos no vacunados, 10 (11,5%) de los 87 sujetos no vacunados fueron TST (+) con un intervalo de confianza de 6 a 21%. En 4 sujetos (4,6%) no se pudo determinar el resultado de TST porque no acudieron a la lectura. Con un punto de corte ≥15 mm en sujetos vacunados, solamente 2 (4,3%) de los 47 sujetos vacunados fueron TST (+) con un intervalo de confianza de 1 a 16%. En otros 4 sujetos (8,5%) no se pudo determinar el resultado de TST porque no acudieron a la lectura.

La tabla 2 muestra los factores de riesgo para un resultado TST (+). En el análisis ajustado, el único factor asociado a mayor riesgo de presentar TST (+) fue pertenecer a la categoría celador.

37

Tabla 8. Variables aso

ciadas co

n un resultado TST (+) (≥5 mm en no vacunados, ≥15 m

m en vacunados) y a un

resultado QFG (+) (≥0,35 UI/ml)

V

ari

ab

le

TS

T +

/to

tal (%

) O

R (IC

95%

) Q

FG

+

/to

tal (%

) O

R (IC

95%

)

Hom

bres

2/33 (6)

1,00

1/33 (3)

1,00

Sexo

Mujeres

10/101 (10)

1,79 (0,37-8,62)

7/101 (7)

2,46 (0,29-20,7)

<25

2/30 (7)

1,00

1/30 (3)

1,00

26-30

2/38 (5)

0,82 (0,11-6,23)

2/38 (5)

1,61 (0,14-19)

31-35

2/23 (9)

1,65 (0,21-12,8)

0/23 (0)

No aplicable

36-40

1/13 (8)

1,27 (0,10-15,5)

0/13 (0)

No alicable

Edad, años

>40

5/30 (17)

2,92 (0,52-16,4)

5/30 (17)

6,30 (0,69-58)

Edad, años (continua)

- 1,05 (0,99-1,11)

- 1,08 (1,02

1,08 (1,02

1,08 (1,02

1,08 (1,02- ---1,16)*

1,16)*

1,16)*

1,16)*

Formación

3/70 (4)

1,00

3/70 (4)

1,00

DUE

3/18 (17)

5,77 (0,87-38)

2/18 (11)

3,31 (0,43-25)

Médico

0/15 (0)

No aplicable

1/15 (7)

1,89 (0,16-22)

Auxiliares

1/14 (7)

2,08 (0,17-25)

1/17 (7)

2,20 (0,19-26)

Celador

4/10 (40)

16,7 (2,50

16,7 (2,50

16,7 (2,50

16,7 (2,50- ---111)*

111)*

111)*

111)*

0/10 (0)

No aplicable

Categoría profesional

Otros

1/7 (14)

4,17 (0,33-53)

1/7 (14)

4,42 (0,35-56)

Si

2/47 (4)

1,00

2/47 (4)

1,00

Presencia de cicatriz BCG

No

10/87 (11)

2,60 (0,54-12,5)

6/87 (7)

1,56 (0,30-8,04)

No

11/129 (8)

1,00

7/129 (5)

1,00

Contacto familiar con TB

Si

1/5 (20)

2,58 (0,26-2,53)

1/5 (20)

4,67 (0,45-48,4)

No

6/82 (7)

1,00

6/82 (7)

1,00

Servicio de alto riesgo

Si

6/52 (12)

1,71 (0,52-5,66)

2/52 (4)

0,52 (0,10-2,69)

Tiem

po en contacto directo

<5años

1/37 (3)

1,00

1/37 (3)

1,00


38

Tabla 8. Variables aso

ciadas co

n un resultado TST (+) (≥5 mm en no vacunados, ≥15 m

m en vacunados) y a un

resultado QFG (+) (≥0,35 UI/ml)

V

ari

ab

le

TS

T +

/to

tal (%

) O

R (IC

95%

) Q

FG

+

/to

tal (%

) O

R (IC

95%

)

5-10 años

7/48 (15)

6,28 (0,74-53)

2/48 (4)

1,64 (0,14-18)

11-15 años

1/20 (5)

2,06 (0,12-35)

0/20 (0)

No aplicable

16-20 años

1/12 (8)

3,50 (0,20-61)

3/12 (25)

12 (1,11

12 (1,11

12 (1,11

12 (1,11- ---129)*

129)*

129)*

129)*

con pacientes (años)

>20 años

2/17 (12)

5,39 (0,45-64)

2/17 (12)

4,80 (0,40-57)

Tiem

po en contacto directo con pacientes (años,

continua)

- 1,03 (0,97-1,10)

- 1,08 (1,01

1,08 (1,01

1,08 (1,01

1,08 (1,01- ---1,15)*

1,15)*

1,15)*

1,15)*

No

7/77 (9)

1,00

5/77 (7)

1,00

Contacto directo con

pacientes con tuberculosis

Si

5/55 (9)

0,99 (0,30-3,30)

3/55 (6)

0,82 (0,19-3,60)

No

8/74 (11)

1,00

5/74 (7)

1,00

Contacto directo con

pacientes con tuberculosis

sin protección

Si

1/28 (4)

0,33 (0,04-2,77)

0/28 (0)

No aplicable

Bajo

3/55 (6)

1,00

4/55 (7)

1,00

Medio

5/50 (10)

1,90 (0,43-8,42)

3/50 (6)

0,83 (0,18-3,91)

Riesgo actual de exposición

a tuberculosis

(autorreferido)

Alto

4/29 (14)

2,97 (0,61-14,4)

1/29 (3)

0,49 (0,05-4,61)

Bajo

4/59 (7)

1,00

6/59 (10)

1,00

Medio

6/54 (11)

1,67 (0,44-6,29)

1/54 (2)

0,17 (0,02-1,49)

Riesgo pasado de

exposición a tuberculosis

(autorreferido) en últimos 2

años

Alto

2/21 (10)

1,32 (0,22-7,78)

1/21 (5)

0,47 (0,05-4,12)

No

9/106 (8)

1,00

6/106 (6)

1,00

Realización de actividades

de riesgo

Sí

3/28 (11)

1,32(0,33-5,26)

2/28 (7)

1,24 (0,24-6,53)

* p

<0

,05



III.3.2.2. Resultados QFG Se obtuvo un resultado definitivo de la prueba QFG en 131 trabajadores. Con un punto de corte de ≥0,35 UI/ml, ocho trabajadores (6%) tuvieron un resultado QFG (+). En 3 trabajadores (2%) el resultado del QFG fue indeterminado.

La tabla 2 muestra los factores de riesgo para un resultado QFG (+). En el análisis crudo, la edad y los años trabajados en contacto directo con pacientes (sobre todo > 15 años) fueron factores de riesgo para presentar QFG (+). En el análisis ajustado, la edad mantuvo su significación como factor de riesgo (OR 1,20 con IC 95% 1,03-1,41 por año de edad, p<0,05).

III.3.3. Acuerdo entre TST y QFG Los datos sobre grado de concordancia entre los resultados del TST y del QFG estaban disponibles en 123 sujetos (92%). Los 8 sujetos con TST desconocido (por no acudir a lectura) presentaron QFG negativo. En cambio los 3 trabajadores cuya prueba QFG arrojó un resultado indeterminado, presentaron un TST (+) con induraciones entre 27 y 35 mm.

Entre los 123 sujetos con resultados disponibles en ambas pruebas, como se observa en la tabla 9, la mayor coincidencia se encontró cuando ambas pruebas daban un resultado negativo. En el 94% de las ocasiones en las que una prueba daba negativa, la otra también daba negativa. Sin embargo, cuando una prueba daba positiva, las posibilidades de que la otra diera también positivas eran solo del 42%. Tabla 9. Concordancia entre los resultados TST y QFG

Resultados Total

N (%)

Vacunados

N (%)

No vacunados

N (%)

TST + y QFG + 5 (4) 1 (2,5) 4 (5)

TST- y QFG - 111 (90) 38 (95) 73 (88)

TST + y QFG - 4 (3) 0 (0) 4 (5)

TST – y QFG + 3 (2) 1 (2,5) 2 (2)

Nº sujetos 123 (100) 40 (100) 83 (100)

Concordancia 94,3% 97,5% 92,8%

Kappa 0,56 0,65 0,53


Se analizó con detalle qué casos daban resultados discordantes. Respecto a presentar un TST+ pero QFG-, esta situación se observó en 4 sujetos. Se trataba de 3 mujeres y un varón, con una edad media de 30 años. Todos llevaban entre 5 y 10 años en contacto con pacientes (2 como celadores, un DUE y un residente) Ninguno de ellos estaba vacunado de BCG. La induración de TST varió entre 18 y 33 mm. Tres de ellos se habían realizado un TST previo que fue de 0 mm de induración (uno 3 años antes y otros dos un año antes) y, debido a la conversión reciente, se les recomendó la realización de quimioprofilaxis (INH 9 meses) que fue aceptada por dos de ellos. La concentración de QFG hallada en estos 4 trabajadores fue de 0,24 UI/ml en un caso y <0,05 UI/ml en los otros tres.

Y por último, respecto a presentar TST- y QFG+, se observó en 3 sujetos. Todas eran mujeres, con una edad media de 41 años. Todas llevaban >10 años en contacto con pacientes (una como auxiliar, otra como residente y otra formaba parte del equipo de mantenimiento). Una estaba vacunada y las otras dos no. La induración del TST fue de 0 mm en dos casos y 5 mm en la mujer vacunada. Ninguna se había realizado TST previo. La trabajadora vacunada tuvo un QFG de 3,95 UI/ml, y las otras dos tuvieron 0,81 y 0,39 UI/ml respectivamente. Debido a la edad y a la ausencia de TST negativo previo, no se recomendó la realización de quimioprofilaxis a ninguna.


IV. Estudio de costes

IV.1. Objetivo Comparar los costes directos e indirectos de las dos pruebas diagnósticas (quantiferon TB Gold In Tube y Test Cutáneo de Tuberculina) para detectar ITL en personal hospitalario.

IV.2. Métodos Se realizó un estudio de análisis de costes para obtener información sobre los costes asociados a cada una de las estrategias de diagnóstico. No ha sido posible realizar un estudio de coste-efectividad, ya que no existe una prueba gold estándar para diagnosticar ITL. Además, para comparar la sensibilidad de las dos pruebas a partir de la aparición de enfermedad tuberculosa hubiera sido necesario un tiempo de seguimiento muy prolongado, que excede de los objetivos de este estudio.

Se compararon los costes de dos pruebas para detectar ITL:

1. Test Cutáneo de la Tuberculina (TST) 2. Prueba Quantiferon-TB Gold in Tube (QFG)

Se incluyeron en el análisis tanto costes directos como indirectos. Los datos sobre costes de material fungible, costes de personal, costes del tiempo perdido y costes de pruebas diagnósticas se consiguieron a través del servicio de gestión económica del Hospital Insular-Materno Infantil de Gran Canaria (CHUIMI) y de la base de datos de costes sanitarios SOIKOS. Todos los costes se expresan en euros de 2007. Los porcentajes de pruebas indeterminadas, casos sospechosos y quimioprofilaxis recomendada fueron calculados a partir de los resultados del estudio descriptivo transversal incluido en este informe (véase capítulo III).


IV.3. Resultados

IV.3.1. Estimación de los costes unitarios del personal

Dado que los participantes en el estudio son trabajadores del propio hospital, la estimación del coste unitario del personal sanitario que realizó la intervención (coste directo sanitario) y la estimación del coste por pérdida de productividad debido al abandono del trabajo para acudir a la realización de las pruebas y consultas médicas (coste indirecto), se obtuvo a partir de los datos económicos facilitados por el propio hospital.

Costes directos sanitarios: Los costes del tiempo empleado en la realización de las pruebas por los enfermeros y médicos se calcularon a partir de los datos de la gestión económica del hospital. El coste de una hora normal de un enfermero es 30,62 € (coste/hora medio mensual de enfermería del servicio de medicina preventiva); una hora de un médico cuesta 44,19 € (coste medio mensual de facultativo de servicio de medicina preventiva). Los tiempos empleados en la realización de las pruebas se estimaron a partir del estudio descriptivo transversal incluido en este informe.

Costes indirectos: La composición del grupo de trabajadores en los que se realizaron las pruebas y sus salarios respectivos se pueden ver en la tabla 10. Cinco de los participantes fueron estudiantes de enfermería, por lo que no se incluyeron en el cálculo.

Tabla 10. Composición de la cohorte

Categoría N Coste/hora medio mensual (€)

Médico jefe de sección 1 60,92

Médico especialista área 12 55,77

Físico no sanitario 1 42,74

Médico residente 53 26,96

Farmacéutico residente 1 27,34

Psicólogo residente 2 17,30

Enfermero 15 31,88

Enfermero residente 15 13,54

Técnico de radiología 2 22,99

Técnico de laboratorio 2 22,22


Tabla 10. Composición de la cohorte

Categoría N Coste/hora medio mensual (€)

Auxiliar de enfermería 12 20,36

Celador 10 18,34

Fisioterapeuta 3 28,76

Coste/hora promedio 27,52

Fuente: CHUIMI

Costes de 2007

IV.3.2. Estimación del coste de tratamiento de los casos positivos

Los costes de tratar los casos positivos están resumidos en la tabla 11. El tratamiento médico de un paciente con un resultado positivo es igual para las dos pruebas. El trabajador con un resultado positivo es invitado a una consulta con el médico, se le hace una radiografía de tórax y según el caso se le recomienda la quimioprofilaxis. El tratamiento de quimioprofilaxis consiste en tomar dos comprimidos diarios de Cemidon B6 150 durante 9 meses. Según los resultados del estudio prospectivo, la quimioprofilaxis era más frecuentemente recomendada para la prueba de TST (42% de casos positivos) en comparación con la prueba de QFG (25% de casos positivos).

Tabla 11. Costes de los casos positivos

Coste por caso positivo (€)

Radiografía de tórax 20,26

Consulta médica (15 minutos) 11,05

Tiempo perdido (60 minutos) 27,52

Quimioprofilaxis durante 9 meses 56,16

Fuente: CHUIMI (Quimioprofilaxis), SOIKOS (Radiografía), estimación (tiempos)

Costes de 2007

IV.3.3. Costes de la prueba TST Los costes directos e indirectos de esta prueba se pueden ver en la tabla 12. Los costes de material incluyen una dosis de Tuberculina y


material para la aplicación. La mayor parte de los costes de TST está formada por los costes indirectos del tiempo perdido del personal sanitario que acude a la prueba debido a que se necesitan dos visitas de cada trabajador, una para la realización de la prueba y otra para la lectura. Esto conlleva el riesgo de pérdidas de seguimiento, ya que alrededor del 6% de los trabajadores no acudieron a la lectura que hay que hacer 48-72 horas después de la administración de tuberculina para obtener un resultado definitivo.

Coste por determinación (TST) = (Material + Tiempo enfermero + Tiempo perdido) + Tasa asistencia a lectura * (Tiempo lectura enfermero + Tasa sospechosos * Tiempo lectura médico + Tiempo perdido) + Tasa positivos * (Tiempo médico consulta + Radiografía + Tiempo perdido + Tasa recomendada * Quimioprofilaxis)

Tabla 12. Costes de la prueba TST

Prueba TST Coste por un

caso positivo (€)

Coste total por

grupo (€)

N=134

Coste por

determinación

(€)

Realización de la pruebaRealización de la pruebaRealización de la pruebaRealización de la prueba

Material 1,65 221,00 1,65

Tiempo de enfermero (2 minutos) 1,02 136,77 1,02

Tiempo perdido (30 minutos) 13,76 1843,51 13,76

Lectura del resultado Lectura del resultado Lectura del resultado Lectura del resultado

Tiempo de enfermero (2 minutos) 1,02 128,60 a 0,96 a

Tiempo de médico (10 minutos) 7,37 297,79 a, b 2,22 a, b

Tiempo perdido (30 minutos) 13,76 1733,45 a 12,94 a

Subtotal todos casosSubtotal todos casosSubtotal todos casosSubtotal todos casos 33,5733,5733,5733,57 4361,124361,124361,124361,12 32,5532,5532,5532,55

Tratamiento de casos positivos 114,99 928,26 c 6,93 c

TotalTotalTotalTotal 148,56148,56148,56148,56 5289,385289,385289,385289,38 39,4839,4839,4839,48

a. El 6% de los trabajadores no acudieron a la lectura.

b. El 33% de los que acudieron a la lectura fueron casos sospechosos, que requirieron una consulta con

médico.

c. En 9% de los casos dio en la prueba un resultado positivo (punto de corte ≥ 5mm en no vacunados, ≥ 15

mm en vacunados). Los costes del tratamiento están detallados en la tabla 2. Se recomendó quimioprofilaxis al 45%

de los casos sospechosos.

Fuente: CHUIMI; tiempos estimados por el Servicio de Medicina Preventiva.


IV.3.4. Costes de la prueba Quantiferon-TB Gold in Tube

La tabla 13 ofrece la lista de costes de la prueba de QFG. La mayor parte de los costes totales está formada por los costes directos de la realización de la prueba, que incluyen material fungible (tubos de TB antigen, tubos de MITOGEN, tubos NULOS y kit de ELISA) y personal del laboratorio. Aunque el tiempo necesario para la realización de la prueba es algo más largo que para la prueba de TST, el tiempo perdido del trabajador es más reducido, ya que es necesaria sólo una visita del trabajador a la consulta de médico.

Costes por determinación (QFG) = (Material + Laboratorio + Tiempo enfermero + Tiempo perdido) + Tasa positivos * (Tiempo médico consulta + Radiografía + Tiempo perdido + Tasa recomendada * Quimioprofilaxis)

Tabla 13. Costes de la prueba Quantiferon-TB Gold in Tube

Prueba Quantiferon-TB

Gold in Tube

Coste por un caso

positivo (€)

Coste total por

grupo (€)

N=134

Coste por

determinación (€)

Material fungible 19,12 2562,08 19,12

Personal del laboratorio 3,56 477,04 3,56

Tiempo enfermero - prueba 1,79 235,35 1,79

Tiempo perdido - prueba 13,76 1843,51 13,76

SubtotalSubtotalSubtotalSubtotal 38,2338,2338,2338,23 5117,985117,985117,985117,98 38,2338,2338,2338,23

Tratamiento de casos positivos 114,99 569,83 a 4,25 a

TotalTotalTotalTotal 153,22153,22153,22153,22 5687,815687,815687,815687,81 42,4842,4842,4842,48

a. Tasa de casos positivos = 6%. El 2,24% de las determinaciones fueron indeterminadas. Los costes del

tratamiento están detallados en la tabla 2.Se recomendó quimioprofilaxis al 25% de los casos positivos.

Fuente: CHUIMI; tiempos estimados por el Servicio de Medicina Preventiva.


V. Discusión Según nuestro conocimiento, esta es la primera revisión sistemática de la literatura que analiza los resultados de estudios que comparan las pruebas del Test Cutáneo de la Tuberculina (TST) y la prueba de QuantiFERON-GOLD® (QFG) para detectar Infección Tuberculosa Latente (ITL) en personal sanitario. La mayoría de los estudios localizados se han realizado en países con una incidencia de TB alta y una prevalencia de trabajadores vacunados mayor del 70%. Esta situación puede afectar de manera significativa a la interpretación de los resultados de la prueba de TST (7) y, por tanto, condicionar su efectividad.

En esta revisión se han localizado 6 estudios comparativos, realizados entre los años 2003 y 2006, en los cuales se han estudiado más de 1.400 trabajadores, destacando el estudio de Pai (20) con más de 700 trabajadores, el más numeroso hasta la fecha.

A continuación se discuten varias características de los estudios incluidos que pueden influir en la interpretación de sus resultados, y finalmente se plantean una serie de recomendaciones para la realización de estas pruebas para diagnosticar ITL en personal sanitario de instituciones sanitarias españolas.

V.1. Influencia de distintos aspectos en la interpretación de los resultados

V.1.1. Influencia del riesgo basal de presentar Infección Tuberculosa Latente (ITL)

El 85% de los trabajadores estudiados en los artículos incluidos en esta revisión provenían de Asia (regiones del Sudeste Asiático (India) y del Pacífico Occidental (Corea, Japón)) donde la incidencia de TB es alta (OMS, 2005). Este dato hay que tenerlo en cuenta a la hora de aplicar los resultados del estudio a poblaciones procedentes de otras zonas geográficas, donde la incidencia de TB pueda ser muy diferente. Según los datos de la OMS, España sería un país de riesgo medio (tasa de TB


notificada 17 casos/100.000 habitantes/año), similar al caso de Japón (tasa 21/100.000).

Otro aspecto a tener en cuenta a la hora de extrapolar los resultados de estos estudios a contextos diferentes, es el entorno en el que se han llevado a cabo, el cual condiciona el riesgo de exposición a TB de los trabajadores estudiados. La exposición previa a pacientes con enfermedad tuberculosa activa podría ser un factor importante a la hora de interpretar los resultados de las pruebas diagnósticas de ITL. Se sabe que el valor predictivo de un resultado (positivo o negativo) de cualquier prueba diagnóstica depende de la prevalencia de la enfermedad en la población analizada (10). Por ello, a la hora de interpretar los resultados de la prueba, deben considerarse también la exposición previa del sujeto a la TB, porque a mayor exposición previa, mayor valor predictivo tendrá un resultado positivo para detectar ITL, y a menor exposición previa, mayor valor predictivo tendrá un resultado negativo para descartar ITL.

Así, en los estudios realizados con sujetos considerados de “bajo riesgo” (estudiantes, cribado inicial previo al trabajo, contacto casual con pacientes con TB) que corresponderían a los estudios de Kang, Kobashi y Taggart (17, 18, 16), sería esperable una alta prevalencia de resultados negativos. En cambio, entre los sujetos con “riesgo medio-alto de exposición” (trabajadores con contacto directo frecuente con pacientes con TB activa, trabajo en unidades de enfermedades infecciosas, años de exposición a pacientes con TB…), se esperaría una alta prevalencia de resultados positivos.

En la tabla 13 se muestran los resultados agregados (sumando el total de sujetos de cada estudio) obtenidos para los sujetos participantes en los 6 estudios incluidos, clasificados en función del riesgo de exposición a TB. Se puede observar que efectivamente donde se obtienen más resultados negativos es en los estudios clasificados como “riesgo bajo”, mientras que donde se obtienen más resultados positivos es en los estudios de “riesgo alto”. Parece ser, por tanto, que el valor predictivo de ambas pruebas se relaciona con la prevalencia esperada de ITL. En este aspecto, destaca especialmente el estudio de Pai (20), en el que la prevalencia de sujetos con QFG (+) fue del 40%, seis veces superior a la prevalencia de sujetos con QFG (+) hallada en los otros estudios de riesgo alto.


Tabla 14. Prevalencia global de resultados positivos y negativos, según el riesgo de exposición a TB.

Riesgo de exposición a

TB

Resultados agregados de

TST

Resultados agregados de

QFG

TST (-) TST (+) QFG (-) QFG (+)

BAJO

(Kang, Kobashi, Taggart) 61%61%61%61% 39% 96,4%96,4%96,4%96,4% 3,6%

ALTO

(Harada, Soborg, Pai) 45,9% 54,1%54,1%54,1%54,1% 72,9% 27,1%27,1%27,1%27,1%

Algunos autores han analizado con mayor detalle los factores de riesgo asociados a un resultado positivo. Respecto al TST, Soborg (19) menciona que no se observó asociación significativa entre la probabilidad de presentar un TST (+) (presente en 34% de los sujetos) y la edad, referir contacto directo con pacientes ni con el hecho de haber vivido en un área endémica de TB durante 3 meses o más. El único factor que en su estudio incrementó significativamente el riesgo de presentar TST (+) fue estar vacunado con BCG (OR=6,4). En cambio, en el estudio de Pai (20) donde la prevalencia de TST (+) fue similar al estudio de Soborg (19) (41%) los factores de riesgo para presentar TST (+) fueron tener más de 20 años de edad y llevar más de 5 años trabajando en sanidad, mientras que la vacunación con BCG no incrementó el riesgo de presentar un resultado TST (+) (OR=0,98).

Respecto a los factores de riesgo para presentar un resultado de QFG (+), los resultados fueron más homogéneos ya que la prueba de QFG está estandarizada al ser nueva y provenir de un mismo laboratorio comercial. Pai (20) observó como factores de riesgo independientes para presentar un resultado de QFG (+), la edad (>41 años), ser celadores y llevar más de 5 años en la profesión sanitaria, todos con OR alrededor de 3. En este estudio, estar vacunado con BCG no aumentó el riesgo de presentar QFG (+). Harada (21) mostró igualmente una mayor prevalencia de QFG (+) entre los sujetos de mayor edad, mayor duración del empleo en sanidad y haber trabajado en una unidad de pacientes tuberculosos. En el metaanálisis realizado por Menzies (24), se comparó el resultado de QFG con TST en función de un gradiente de exposición a TB en 3 estudios (uno de ellos incluido en la presente revisión). Estos 3 estudios (tabla 14) mostraron que la prevalencia de resultados positivos era más alta en los grupos más expuestos, tanto para TST (+) como para


QFG (+). En los menos expuestos, solamente en el estudio de Kang (17) la prevalencia de resultados TST (+) fue significativamente mayor que QFG (+). El motivo de esta alta reactividad a TST puede deberse a que en Corea los sujetos son vacunados con BCG al nacimiento y otra vez a los 12-13 años si no responden al TST, mientras que en Nigeria solamente reciben una vacunación en la infancia. Según refiere Menzies, en poblaciones que reciben la vacunación BCG en la infancia, los test tipo QFG pueden ser ligeramente más específicos que el TST durante la infancia, pero no serán más específicos en la adolescencia o en la vida adulta (25). En el estudio de Brock (27), donde no había sujetos vacunados con BCG, la prevalencia de ITL diagnosticada mediante TST fue ligeramente superior a la diagnosticada mediante QFG, pero las diferencias no alcanzaron la significación estadística ni entre los sujetos de bajo riesgo ni entre los de alto riesgo de exposición. Teniendo en cuenta estos resultados, podría esperarse que en un centro sanitario español, donde la proporción de trabajadores vacunados es generalmente baja, la prevalencia de resultados positivos fuera similar independientemente de la prueba utilizada (TST o QFG).

Tabla 15. Estudios comparando QFG con TST según gradiente de exposición.

Brock 2004 Kang 2005 Nakaoka 2006

País Dinamarca Corea Nigeria

Prevalencia vacunados 0% 81% 90%

Tamaño (n) 45 48 72

QFG (+) 46% 44% 74%** Alta exposición

TST (+) 53% 71%** 53%

Tamaño (n) - 72 81

QFG (+) - 10% 10% Moderada exposición

TST (+) - 60%** 16%

Tamaño (n) 40 99 39

QFG (+) 5% 4% 10% Baja exposición

TST (+) 10% 51%** 15%

Fuente: Adaptado de Menzies 2007a. **p<0,05 al comparar TST con QFG en el mismo nivel de exposición.


V.1.2. Influencia de la metodología de realización de la prueba TST

La diferencia entre los resultados de Soborg (donde la vacunación con BCG aumenta el riesgo de presentar TST (+)) y de Pai (no efecto de vacuna BCG) puede deberse a la heterogeneidad en la realización de la prueba TST, a pesar de los esfuerzos de organismos como la Organización Mundial de la Salud para estandarizar esta prueba (19, 20). Soborg menciona que utilizó 2 Unidades de Tuberculina (UT) PPD- RT23, mientras que Pai utilizó la mitad (1 UT) que contiene un 250% menos de antígeno (19, 20). Existen estudios que demuestran que la administración de dosis altas de tuberculina provoca induraciones de mayor diámetro en sujetos infectados por M. tuberculosis y en sujetos vacunados con BCG (26). Este resultado indicaría que la prevalencia de TST (+) en el estudio de Pai (20), si hubiera usado 2UT, podría haber sido considerablemente mayor (hasta el 50-60% de TST (+)) y en ese caso tal vez habría encontrado relación entre la positividad a TST y la vacuna BCG. Este hecho puede explicar también por qué el estudio de Pai (20) es el único donde la prevalencia de ITL detectada mediante QFG y la detectada mediante TST fue muy similar. Si se hubieran usado 2UT, la prevalencia de TST (+) podría haber sido mucho mayor que la prevalencia de QFG (+), como ha ocurrido en los demás estudios. La tuberculina recomendada por la OMS y la más utilizada a nivel mundial, incluida España, es la PPD-RT23 (28), recomendándose que se usen 2 UT.

V.1.3. Influencia de la vacunación BCG Otra característica diferencial de los estudios revisados, relacionada con la anterior, es que la mayoría de ellos han sido realizados en países donde la prevalencia de sujetos vacunados con BCG es muy alta (>70%). Este dato resulta de interés a la hora de interpretar los resultados de la prueba de TST, que como ya se ha mencionado pueden verse afectados por la vacunación previa con BCG, así como por la edad de la vacunación y el número de dosis de vacuna administradas. En España, excepto determinadas zonas como el País Vasco (12) la prevalencia de trabajadores sanitarios vacunados es menor que la de los estudios incluidos en esta revisión (20-30% en Canarias (datos propios), 36% en Murcia (29)) ya que la vacunación sistemática de los recién


nacidos con BCG solamente se realizó en España entre 1965-1985 aproximadamente (29).

La prueba de TST fue positiva en más del 40% de los sujetos vacunados en los estudios incluidos en esta revisión. Dependiendo del punto de corte utilizado, se observa que a mayor punto de corte, menor % de (+). Sin embargo, en estos mismos trabajadores, la prueba de QFG es mayoritariamente negativa. Este dato podría estar indicando un resultado falso (+) de la prueba de TST, que vendría motivado por la reacción cruzada de la prueba de TST con la bacteria BCG usada en la vacunación (28). Sin embargo estudios más recientes minimizan la importancia de la vacunación con BCG en la interpretación del TST, sobre todo si la vacuna se realiza en la infancia y >10 años antes de la realización del TST (30). Entre las ventajas del QFG se ha mencionado que sus resultados no están afectados por la vacunación previa del sujeto con BCG (10) debido a que los antígenos que se utilizan en el QFG no están presentes en el bacilo de Calmette-Guérin, fabricado con una cepa atenuada de Mycobacterium bovis en los cuales la región genómica RD1 está suprimida (31).

V.2. Concordancia de resultados entre ambas pruebas

En esta revisión también se ha valorado la concordancia o discordancia entre resultados en ambas pruebas.

La concordancia global en resultados (positivos y negativos) ha variado entre un 14% (21) y un 94% (19), muy similar a la concordancia encontrada por Menzies en su revisión (24), mientras que la revisión de Pai (8) menciona una concordancia global estimada en otros estudios que varía entre 60-90%. Llama la atención la baja concordancia encontrada por Harada (21), fundamentalmente debido a que el 86% de los trabajadores presentaban TST (+) pero QFG (-). Hay que resaltar que en este estudio participó directamente un miembro de los laboratorios Cellestis (fabricantes de la prueba QFG). El estudio de Harada (21) se realizó con trabajadores japoneses de los que el 95% estaban vacunados con BCG, y muchos de ellos habían sido vacunados varias veces a lo largo de su infancia. En el estudio de Kang (17), realizado en Corea, los trabajadores también habían sido vacunados varias veces y esta discrepancia (TST (+) QFG (-)) se encontró también en un porcentaje alto de sujetos (50%). Sin embargo el otro estudio japonés


(18) solo encuentra esta discrepancia en el 40% de los trabajadores vacunados, que al ser japoneses también deben haber recibido el mismo nº de dosis previas. Es obvio que se necesitan más estudios para averiguar la base biológica de esta discordancia, como menciona Pai (8).

Respecto a la concordancia en resultados positivos (TST (+) y QFG (+)), es llamativa la baja concordancia encontrada. En el estudio de Soborg (19) la concordancia en (+) fue del 1% en vacunados y del 4% en no vacunados. En el estudio de Kang (17) la concordancia fue del 6%. En el estudio de Pai (20) fue superior, alcanzando el 31%. Respecto a la concordancia en resultados negativos, ésta fue más alta en general, variando entre el 6% en Harada (la más baja de todas) y el 96% en Taggart, y de nuevo Soborg y Harada mostraron mayor concordancia en no vacunados (>90%) que en vacunados (60%) (16, 19, 21). En poblaciones con una baja prevalencia de trabajadores vacunados, como por ejemplo España, los resultados sugieren que entre trabajadores sanitarios no infectados ambas pruebas van a dar resultados negativos.

Interesa también saber con qué frecuencia se encuentran resultados discordantes. Lo más frecuente ha sido encontrar discordancia debido a TST (+) y QFG (-). Este hecho fue mucho menos frecuente entre los trabajadores no vacunados, encontrándose en un 0% (18) o en un 4% de los trabajadores (16, 19). Sin embargo, entre trabajadores vacunados, este porcentaje aumentaba considerablemente, variando entre un 30-50% con la excepción ya mencionada de Harada (86%) (21). Otros autores han mencionado que la discrepancia en TST (+) y QFG (-) puede deberse a la vacunación previa con BCG aunque no todos los autores están de acuerdo (8) y puede considerarse demasiado simplista atribuir la discrepancia únicamente al efecto de la vacuna y asumir que todos los resultados QFG (+) son siempre correctos (24). De hecho, el estudio de Pai (20) es el único de los incluidos en esta revisión en el que, a pesar de que la prevalencia de vacunados era del 71%, solamente el 10% de los trabajadores presentan TST (+) y QFG (-). Con finalidad descriptiva, para esta revisión hemos realizado una correlación entre la prevalencia de vacunados y la prevalencia de resultados discordantes TST (+) con QFG (-), encontrando una importante correlación positiva entre ambas (Rho de Spearman=0,889, p<0,001). Pai y Menzies mencionan que esta discrepancia puede deberse a: (a) falsos (+) de TST por la vacuna BCG; (b) falsos (-) de QFG por una menor sensibilidad de esta última prueba a la ITL, debido a que solamente detectaría ITL “reciente” o (c) resultados falsos en alguna de las dos pruebas debido a su proximidad con el punto de corte (ambas pruebas son cuantitativas) (20, 24).


Por último, respecto a los resultados discordantes por la situación inversa, es decir TST (-) y QFG (+), la frecuencia ha sido mucho más baja. En la mayoría de los estudios esa situación no se ha dado en ningún caso. En el estudio de Harada solamente ocurrió en un trabajador (prevalencia 0,3%) mientras que en el estudio de Pai ocurrió en un 8,6% de los trabajadores (20, 21). Como el propio Pai menciona en su revisión (8), esta discordancia es menos frecuente y no se ha explicado el motivo de la misma, aunque resalta la importancia de que ambas pruebas ofrezcan resultados cuantitativos y que sea mediante determinados puntos de corte (variables en el caso de TST, fijos en QFG) por los que se transforman en resultados dicotómicos (positivos o negativos). Un análisis detallado de esos resultados discordantes podría mostrar que se deben a variaciones menores alrededor de los umbrales de TST y QFG.

V.3. Prevalencia ITL diagnosticada mediante TST y QFG

Una vez comentadas las diferencias entre las pruebas de TST y QFG, es lógico pensar que la prevalencia de resultados positivos por cada prueba será diferente. En los estudios incluidos en la presente revisión, cuando la ITL se diagnosticaba mediante la prueba de TST (+), la prevalencia hallada variaba entre 4-7% en población no vacunada y 36-56% en población vacunada. En cambio, cuando la ITL se diagnosticaba mediante la prueba de QFG, la prevalencia hallada fue mucho más baja en la mayoría de los estudios, variando entre 0% y 9,9%, con resultados similares entre vacunados y no vacunados. De nuevo, la excepción fue el estudio de Pai, donde la prevalencia de ITL fue del 40% con ambas pruebas (20). Recientemente se ha publicado una revisión sobre la prevalencia de ITL entre personal sanitario (diagnosticado mediante TST) que muestra una prevalencia mediana de ITL del 63% (rango de 30-80%), siendo más baja (24%) en países de nivel socioeconómico alto (31).

En el gráfico 3 se muestra la prevalencia de ITL diagnosticada mediante TST o QFG en tres grupos: estudios con sujetos con “alto riesgo” de infección por TB, es decir aquellos realizados en población con contacto directo con pacientes con TB (20); estudios con “riesgo medio” donde aunque hubiera exposición a pacientes con TB, las medidas de control son muy altas (19, 21); y estudios con “riesgo bajo”


realizados con sujetos con muy baja o nula exposición (16, 17, 18). Se puede observar que la prevalencia de ITL mediante QFG se relaciona directamente con el riesgo de infección por TB, mientras que el TST no muestra esa relación.

Como los propios autores de los estudios incluidos en esta revisión mencionan, la probabilidad de presentar un resultado (+) en alguna de las dos pruebas era mayor en sujetos de mayor edad, con más años de trabajo en sanidad, que refieren haber trabajado en áreas específicas de pacientes con TB o con contacto previo directo con pacientes con TB. En la revisión de Menzies (32), también se señalan como factores de riesgo de ITL: mayor edad, más años de trabajo en sanidad (exposición acumulativa), trabajar en salas médicas o de neumología, participación en procedimientos como recolección de esputo y autopsias, y antecedentes de contacto con pacientes con TB. En los países con mayor nivel socioeconómico, donde la prevalencia de ITL es más baja, aunque continúan siendo importantes los factores de riesgo ocupacionales así como indicadores directos de exposición a TB (ingresos de pacientes con TB o % de pacientes con TB o VIH atendidos), el riesgo de presentar ITL se asocia mayoritariamente a exposiciones no ocupacionales: mayor edad, proceder de países con mayor riesgo, vacunación con BCG y contacto no laboral con pacientes con TB. Sin embargo, y como muestra gráficamente el gráfico 3, en la presente revisión se ha observado que la prueba que más parece correlacionarse con el riesgo previo de exposición a TB es el QFG, como mencionan Pai y Harada (20, 21).

Gráfico 3. Prevalencia de ITL diagnosticada mediante TST o QFG a partir de los estudios incluidos en la revisión.

Fuente: Elaboración propia.

0102030405060708090

100

Bajo Medio Alto Bajo Medio Alto

TST (+) QFG (+)

Grupo de Riesgo

% d

e s

uje

tos

(+)


V.4. Recomendaciones para realizar las pruebas de diagnóstico ITL en trabajadores sanitarios

Teniendo en cuenta los datos discutidos en los puntos anteriores, y siguiendo la clasificación propuesta por Jensen (9), se pueden plantear 3 situaciones clínicas en las que sería conveniente realizar cribado de ITL en el contexto de trabajadores sanitarios y que podría aplicarse a una institución sanitaria española.

En una situación de cribado inicial por nueva incorporación de un trabajador que, hasta el momento, ha tenido poco riesgo de exponerse a un paciente con TB activa, lo más recomendable podría ser efectuar una prueba más específica, teniendo en cuenta que se esperan muchos resultados negativos. En esta situación es esperable que en trabajadores sin ITL, tanto el TST como el QFG den resultados negativos. Se podría usar la prueba de TST con un punto de corte amplio (>=10 mm en no vacunados y >=15 mm en vacunados) y en caso de TST (+) o dudoso se podría confirmar con QFG. Dado que este cribado se hace a la firma del primer contrato, es esperable una alta participación de todo el personal, tanto a la hora de realizarse las pruebas como a la hora de acudir a la lectura del TST. En los estudios incluidos en esta revisión, entre el 1% y el 6% de los resultados de las pruebas para diagnosticar TST han resultado no válidos, en el caso del TST, por no acudir el trabajador a la lectura de la prueba; y en el caso del QFG por no poder interpretar los resultados debido a características técnicas.

La realización secuencial de TST y, en los casos positivos, la reconfirmación con QFG coincide con las recomendaciones del National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido, que ha elaborado una Guía Clínica sobre diagnóstico y manejo de la Tuberculosis (33). En esta Guía los autores tienen en cuenta la posibilidad de actualizar las recomendaciones en función de las evidencias que vayan apareciendo respecto a las pruebas con Interferon-gamma como herramienta diagnóstica de infección tuberculosa latente. Los autores recomiendan que para diagnosticar ITL se realice la prueba TST, y en aquellos casos en los que el TST sea (+), o en los que el resultado del TST sea menos fiable (por ejemplo: infección por VIH), se considere la realización de un test inmunológico de Interferon-gamma, si está disponible.


Esta estrategia de diagnóstico mediante pruebas “en serie” consiste en usar la prueba más sensible (en este caso, TST) y ante un resultado positivo, usar una prueba más específica (IGRA). El efecto que se busca es mejorar la especificidad, y se utiliza cuando no se necesita un diagnóstico urgente o inmediato, cuando alguna de las pruebas tiene un coste alto o conlleva riesgos, y cuando ninguna de las pruebas individuales es muy especifica. Exige utilizar más tiempo para llegar al diagnóstico aunque se maximiza la especificidad y el valor predictivo de un positivo. El riesgo es que al maximizar la especificidad, se minimiza la sensibilidad (la cual pasa a ser menor que la de la prueba menos sensible) y aumentan los falsos negativos. Esta estrategia parece adecuada para confirmar sujetos con ITL pero no para descubrirlos, porque existe el peligro de no diagnosticar algunos sujetos con ITL. Bajo esas premisas, en el contexto de un cribado de ITL en personal sanitario, en los estudios incluidos en esta revisión se ha utilizado la estrategia de realizar “pruebas múltiples en paralelo”. Es decir, se han realizado las dos pruebas al mismo tiempo, considerando que existe ITL cuando alguna de las pruebas o ambas dan un resultado (+), y ausencia de ITL cuando las dos pruebas dan un resultado negativo. En este caso, la sensibilidad de la combinación es mayor que la prueba más sensible (TST) aislada. Se consigue mejorar la sensibilidad y disminuir los falsos negativos, aumentando el valor predictivo de un negativo. Sin embargo la especificidad será menor que la de la prueba menos especifica (TST), aumentando los falsos (+) y disminuyendo el valor predictivo de un positivo. Esta estrategia se suele utilizar cuando por motivos de la enfermedad a diagnosticar se necesita hacer un diagnóstico rápido. Se consigue mas sensibilidad y menor tiempo a costa de menor especificidad y mas falsos (+). Aumenta la probabilidad de diagnosticar a un sujeto con ITL, pero existe el peligro de sobre-diagnosticar ITL y la probabilidad de considerar como ITL a sujetos sanos.

Si nos ceñimos por lo tanto al contexto de “cribado de ITL en trabajadores sanitarios sanos”, y dado el distinto comportamiento de la prueba TST en vacunados y no vacunados, se podrían dar 8 situaciones potenciales, que se comentan en la tabla 15.


Tabla 16. Planteamiento de secuencias de pruebas para diagnóstico ITL

Sujetos Pauta Ventajas Inconvenientes

Pruebas en Paralelo (TST +

QFG)

Más sensibilidad.

Mayor valor predictivo de

un Negativo

Coste alto (QFG a

todos)

Menor especificidad

Más falsos (+)

Pruebas en serie

(TST� QFG)

Más especificidad.


un Positivo.

Coste medio (TST a

algunos)

Menor sensibilidad

Más falsos negativos

Sólo TST Menor coste Poco específica (falsos

(+) en vacunados)

Vacunados

Sólo QFG Más específica Coste alto

Pruebas en Paralelo (TST +

QFG)

Más sensibilidad.


un Negativo

Coste alto (QFG a

todos)

Menor especificidad

Más falsos (+)

Pruebas en serie

(TST� QFG)

Más especificidad.


un Positivo.

Coste medio (TST a

algunos)

Menor sensibilidad

Más falsos negativos

Sólo TST Menor coste

Poco específica

(aunque más que en

vacunados)

No vacunados

Sólo QFG Más específica Coste alto

Fuente: Elaboración propia

En cambio, en una situación de estudio de contactos por un caso de exposición conocida a paciente con TB bacilífera, en la que los trabajadores ya hubieran sido sometidos, previamente, a una prueba para diagnosticar ITL negativa (por cribado inicial), lo más recomendable podría ser usar la combinación más sensible para identificar a todos los posibles infectados, aún a riesgo de incluir falsos positivos. Se podría aplicar la prueba de TST con un punto de corte estrecho (incremento >=5 mm respecto a TST previo) y al mismo tiempo la prueba de QFG. Cualquier positivo se consideraría ITL, de manera que aumentaría la sensibilidad total del diagnóstico. Además, esta estrategia presenta la


ventaja de que en los estudios de contacto realizados en centros sanitarios habitualmente se estudian muchos sujetos en un breve espacio de tiempo, lo cual disminuiría el coste de la prueba QFG porque se analizarían numerosas muestras al mismo tiempo usando la misma placa.

Y por último, ante la situación de estudio de cribado periódico en sujetos con prueba previa de ITL negativa, y en los que no ha ocurrido una exposición conocida de riesgo a un paciente con TB activa, sería recomendable utilizar la prueba más barata (solo TST) utilizando como punto de corte cualquier incremento >=10 mm. La indicación de usar solamente TST para realizar cribado periódico se basa en el hecho de que no existen aún suficientes estudios de calidad que avalen la utilización de la prueba de QFG como herramienta de vigilancia periódica (reproducibilidad de resultados a largo plazo), y aunque parece una prueba prometedora, la interpretación de los resultados seriados es aún complicada debido a variaciones inespecíficas, difíciles de diferenciar de nuevas infecciones o conversiones, y a la falta de estudios longitudinales que avalen a partir de qué punto se debe considerar que un resultado QFG (-) ha pasado a ser (+), y cuál es el riesgo de desarrollar TB a largo plazo en los sujetos que hagan conversión (20). Igualmente problemático resulta el hecho, mencionado por Menzies (25), de que en dos estudios, entre el 24-28% de las personas con una prueba IGRA (+) habían revertido espontáneamente a IGRA (-) al cabo de 1-2 años de seguimiento, lo cual estaba asociado a valores de IGRA más cerca del umbral. Por lo tanto, en el momento actual utilizar un test IGRA como única prueba repetida a lo largo del tiempo podría proporcionar resultados difícilmente interpretables (25).

Una de las limitaciones de realizar un estudio de cribado periódico es la escasa participación del personal sanitario en este tipo de cribados, y se ha defendido que la prueba de QFG puede tener mayor aceptación por parte del personal que la prueba de TST, debido a que solamente exige una extracción de sangre y una sola visita. Esta baja tasa de participación puede deberse a una escasa percepción de riesgo de TB y/o poca confianza en la utilidad del cribado o en el tratamiento de ITL (24), o a imposibilidad de realizar el cribado periódico en el mismo centro debido a la alta movilidad de este colectivo. De hecho, en un estudio realizado en Nueva York entre los años 1995 y 2001, el 52% de los trabajadores incluidos en la cohorte inicial habían cambiado su puesto de trabajo posteriormente (26). Son necesarios más estudios que determinen si la realización de QFG aporta alguna ventaja en cuanto a incrementar la participación del personal sanitario.


V.5. Comparación de los resultados y los costes de las pruebas diagnósticas en práctica

El estudio descriptivo transversal incorporado en este informe ha encontrado una prevalencia de ITL del 9% cuando se utilizó el TST y del 6% cuando se utilizó el QFG. El número de resultados definitivos en la prueba QFG es mayor que en TST, aunque las diferencias no son significativas. La prevalencia de ITL en nuestro estudio es inferior a la encontrada en otros estudios realizados en trabajadores sanitarios españoles. Así, en un hospital de Murcia (15) el 25% de los trabajadores sanitarios mostraron un primer TST (+), si bien los trabajadores estudiados en Murcia tenían mayor edad media y referían contacto frecuente con pacientes. En un hospital de Barcelona (16) el 41% de los trabajadores estudiados fueron positivos a un primer TST, sin observarse asociación con la exposición a pacientes. En nuestro estudio, la baja prevalencia de ITL puede deberse a que el 52% de la muestra lo formaban residentes (médicos, enfermeros y otros), población joven y con menos tiempo trabajando en el hospital.

En nuestro estudio, el único factor de riesgo asociado significativamente a la presencia de ITL diagnosticada mediante TST fue pertenecer a la categoría de “celador”. Cuando se pidió a los celadores de nuestro estudio que autoevaluaran su riesgo de exposición a pacientes con tuberculosis, el 90% referían haber tenido un riesgo “medio-alto”, frente a un 53% de las demás categorías (p<0,05) Otros estudios realizados en hospitales españoles han mostrado que la categoría “celador” es una categoría de riesgo para desarrollar ITL. Por ejemplo, un estudio realizado en trabajadores de un hospital de Cádiz (17) mostró que la incidencia de conversión tuberculínica entre celadores era de 69 casos por 1.000 personas-año, más del doble de la incidencia global. Este hecho podría justificarse porque los celadores trabajan en contacto con un alto número de pacientes, y/o al menor nivel educativo de este colectivo.

Respecto a otros factores, aparte de la categoría profesional, asociados a mayor riesgo de ITL, en el estudio de Cádiz se observó que la edad (>38 años) y trabajar en un área de alto riesgo como enfermedades infecciosas, neumología, urgencias, etc. se asociaban a mayores incidencias de conversión. En una reciente revisión (18), también se señalan como factores de riesgo de ITL trabajar en salas médicas o de neumología, participación en procedimientos como recolección de esputo y autopsias, y antecedentes de contacto con


pacientes con TB. El estudio de Murcia mencionado previamente (15) encontró mayor prevalencia de ITL en sujetos de mayor edad y vacunados con BCG, aunque consideraron como resultado TST (+) cualquier induración ≥5mm, independientemente del estado vacunal. En nuestro estudio, no hemos observado que estar vacunado se asocie a mayor prevalencia de ITL, como tampoco el hecho de trabajar en áreas de alto riesgo de contacto con pacientes con TB, ni la duración del contacto con este tipo de pacientes ni la realización de maniobras de riesgo con estos pacientes.

Los resultados de nuestro estudio muestran que presentar un resultado QFG (+) se asociaba a tener mayor edad y llevar más tiempo en contacto directo con pacientes, aunque este último factor perdía significación en el análisis multivariante. Los otros factores de riesgo analizados no mostraron asociación significativa con ninguna de las dos pruebas. En otros estudios se han asociado a mayor prevalencia de QFG (+) factores como edad >40 años, no tener estudios universitarios, ser celador y llevar más de 6 años trabajando en el entorno sanitario (20).

Aunque el objetivo de nuestro estudio no era analizar la incidencia de conversión tuberculínica reciente, detectamos 4 sujetos en esta situación. Llama la atención que en estos 4 sujetos, la prueba del QFG no detectó infección tuberculosa ya que dos sujetos tuvieron QFG <0,05 UI/ml, uno QFG 0,24 UI/ml y otro QFG indeterminado. Parece que la prueba QFG presenta limitaciones a la hora de detectar infecciones recientes, y como ya mencionan otros autores (8), es necesario determinar cuánto tiempo tardan estos tipos de test en positivizarse después de que el individuo se haya infectado por Mycobacterium tuberculosis.

Aunque el TST y el QFG usan diferentes combinaciones de antígenos, en nuestro estudio los resultados mostraron un alto grado de concordancia en resultados negativos. De hecho, en el 94% de las ocasiones en las que una prueba daba negativa, la otra también daba negativa. En el estudio de Pai (20), esta concordancia en negativos fue del 72%, fundamentalmente debido a sujetos con TST (-) y QFG (+). Los autores explican esta discordancia como un falso (+) del QFG porque en la India la infección por Mycobacterium leprae es endémica y el QFG podría tener la capacidad potencial de hacer reacción cruzada con esta bacteria. Esta reacción cruzada con M. leprae no sería un problema importante en un país como España ni en otros países de Europa. De hecho, en el estudio realizado en Dinamarca (19) mencionado previamente, la concordancia en resultados negativos fue del 96% en no


vacunados pero solo del 61% en vacunados. Todas las discordancias se debieron a que los sujetos presentaban TST (+) y QFG (-). Los autores justificaban esta discordancia como un falso (+) del TST por la existencia de una reacción cruzada al TST en sujetos vacunados con BCG. Sin embargo, en nuestro estudio, la concordancia en negativos en vacunados fue del 97%, incluso ligeramente superior a la encontrada en sujetos no vacunados (92%). Es de esperar que en poblaciones con una baja prevalencia de trabajadores vacunados, como por ejemplo España, entre trabajadores sanitarios no infectados ambas pruebas den resultados negativos.

La situación más problemática en nuestro estudio, sin embargo, se daba cuando una de las pruebas era positiva, porque las posibilidades de que la otra diera también positivas eran solo del 42%, similar entre vacunados y no vacunados. En el estudio de Pai (20), la concordancia en positivos era del 63%. Los resultados discordantes se distribuían casi por igual entre TST (+) con QFG (-) o a la inversa. Los autores justificaban esta discordancia debido a falsos (+) del TST por la alta prevalencia de sujetos vacunados con BCG (> 70%) y de infectados por micobacterias no tuberculosas en la India, y a falsos (+) del QFG por la alta prevalencia de infectados por M. leprae. El estudio de Soborg en Dinamarca (21), en cambio, muestra un panorama totalmente diferente. Este autor encontró que solamente un 5% de los resultados positivos coincidían en ambas pruebas. La mayor parte de los resultados discordantes se justificaban por falsos (+) del TST por reacciones cruzadas con la vacuna BCG.

En nuestro estudio, donde la prevalencia de vacunados fue de solamente 33%, no se puede explicar fácilmente el motivo de los resultados discordantes entre ambas pruebas. Es necesario, como ya mencionan otros autores (8), averiguar la explicación biológica de un resultado discordante entre TST y QFG. Esta discordancia puede deberse a: (a) falsos (+) de TST por la vacuna BCG; (b) falsos (-) de QFG por una menor sensibilidad de esta última prueba a la ITL, o (c) resultados falsos en alguna de las dos pruebas debido a su proximidad con el punto de corte (ambas pruebas son cuantitativas). Aclarar estas discordancias es importante si se pretende introducir la prueba QFG en un colectivo como el personal sanitario, donde resulta fundamental identificar sin dudas a los sujetos que se han infectado recientemente con M. tuberculosis (conversores recientes).

Existen pocos estudios económicos que hayan comparado los costes de las dos pruebas diagnósticas. Un estudio recientemente realizado (34) desarrolló un modelo de decisión para comparar costes de


diferentes estrategias de cribado de ITL. Este estudio concluyó que la estrategia menos costosa es usar el TST como la prueba básica y aplicar la prueba QFG solamente en casos TST-positivos. En el caso de que se utilizara sólo una de las pruebas, la prueba QFG resultó menos costosa que el TST (61€ y 91€ por determinación respectivamente). Sin embargo, la perspectiva de este estudio era la del sistema sanitario, por lo tanto no se incluyeron los costes del tiempo perdido de los trabajadores.

Nuestro análisis de costes, que incluyó también los costes indirectos del tiempo perdido, demostró que el coste de la prueba de Quantiferon-TB Gold in Tube es comparable con el coste de la prueba del Test Cutáneo de Tuberculina, 42,48 € y 39,48 € respectivamente. Sin embargo, la estructura de costes de cada prueba varía radicalmente. El 70% del coste total de la prueba de TST está formado por costes de tiempo perdido por los trabajadores, mientras que casi el 50% de los costes totales de QFG se deben al material fungible (gráfico 4).

0

5

10

15

20

25

30

Material Personal Tiempo perdido

Categoría de costes

€

TST QFG

Gráfico 4. Distribución de costes

Está claro que si se compararan las dos pruebas solamente desde la perspectiva del hospital, es decir, sin costes de tiempo perdido de los trabajadores que acuden a la prueba, el coste de la prueba de TST es mucho más bajo que el coste de QFG (10,5 € y 27,1 € respectivamente). Sin embargo, los cotes sociales no se deberían omitir en ninguna evaluación económica.

En resumen, en nuestro estudio se compararon los resultados y costes de dos pruebas diagnósticas para detectar ITL en trabajadores


sanitarios. Para implantar el QFG como herramienta diagnóstica definitiva de ITL en trabajadores sanitarios en una institución sanitaria española, son necesarios más estudios que evalúen la concordancia entre conversión TST y QFG, el punto de corte idóneo del QFG para considerar una conversión, y el impacto (en términos coste-efectividad e impacto en la organización de servicios) de introducir esta prueba en el programa de vigilancia periódica de la ITL en trabajadores sanitarios.


VI. Conclusiones

• Esta es la primera revisión sistemática de la literatura que ha revisado estudios que comparan simultáneamente las pruebas de Test Cutáneo de Tuberculina (TST) y QuantiFERON-Tb Gold (QFG) para detectar Infección Tuberculosa Latente (ITL) en trabajadores sanitarios.

• La prevalencia de ITL en este colectivo varía entre 0% y 93%, dependiendo del riesgo de exposición a Tuberculosis (TB) y de la prueba utilizada.

• Existe mayor prevalencia de ITL en los trabajadores de mayor edad, con más años de trabajo en sanidad, que refieren haber trabajado en áreas específicas de pacientes con TB o con contacto previo directo con pacientes con TB.

• La prueba de QFG parece ser más específica que la prueba de TST para detectar ITL en trabajadores de mayor riesgo, sobre todo entre sujetos vacunados.

• La prueba de QFG es más costosa en términos de costes directos, sin embargo desde la perspectiva de la sociedad, los costes de las dos pruebas se igualan.


VII. Recomendaciones Se recomienda una estrategia híbrida para el estudio de ITL en trabajadores sanitarios de instituciones españolas:

• Para el cribado inicial por nueva incorporación, se recomendaría

realizar TST (siendo (+) >= 10 mm en no vacunados o >=15 mm en vacunados) y en caso de TST (+) o dudoso se confirmaría con QFG.

• En un estudio de contactos por un caso de exposición conocida a paciente con TB bacilífera se usarían ambas pruebas simultáneamente (siendo el punto de corte para TST (+) el incremento >=5 mm respecto a TST previo). Un (+) en cualquiera de las dos pruebas se consideraría ITL.

• Y finalmente para realizar un estudio de cribado periódico en sujetos con prueba previa de ITL negativa, y en los que no ha ocurrido una exposición conocida de riesgo a un paciente con TB activa, se utilizaría la única prueba en la que está ampliamente estudiado el riesgo de TB asociado a una conversión y el punto de corte para considerar conversión, que es la prueba de TST (utilizando como punto de corte cualquier incremento >=10 mm)

Para implantar el QFG como herramienta diagnóstica definitiva de ITL en trabajadores sanitarios en una institución sanitaria española, son necesarios más estudios que evalúen: el punto de corte idóneo del QFG para considerar una conversión, la concordancia entre conversión TST y QFG, y el impacto (en términos de coste-efectividad e impacto en la organización de servicios) de introducir esta prueba en el programa de vigilancia periódica de la ITL en trabajadores sanitarios.


Contribución de los autores y revisores externos • Eva Elisa Álvarez León. Complejo Hospitalario Universitario Insular

Materno-Infantil. Servicio Canario de Salud – Investigadora principal. Planteamiento del estudio, revisión sistemática, estudio transversal, informe final.

• Elisabeth Espinosa Vega. Hospital Universitario Insular de Gran

Canaria. Servicio Canario de Salud – Estudio transversal. • O. Évora Santana-Rodriguez. Hospital Universitario Insular de Gran

Canaria. Servicio Canario de Salud – Estudio transversal. • José Luis Pérez Arellano. Hospital Universitario Insular de Gran

Canaria. Servicio Canario de Salud – Revisión metodología. • Jesús M. Molina-Cabrillana. Complejo Hospitalario Universitario

Insular Materno-Infantil. Servicio Canario de Salud – Estudio transversal.

• Renata Linertová. Fundación Canaria de Investigación y Salud –

Estudio de costes, informe final. • Beatriz Duque González. Servicio Canario de la Salud – Revisión

sistemática. • Lidia García Pérez. Fundación Canaria de Investigación y Salud –

Estudio de costes, informe final. • Pedro Serrano Aguilar. Servicio Canario de la Salud – Planteamiento

del estudio, revisión sistemática, estudio transversal, informe final.


Revisores externos: • José Antonio Caminero Luna. Hospital Universitario Dr. Negrín.

Servicio Canario de la Salud. • Juan José Criado Álvarez. Instituto de Ciencias de la Salud de

Castilla- La Mancha. Consejería de Sanidad de Castilla la Mancha.


Anexos

Anexo 1. Perfiles de búsqueda para cada base de datos

Tabla A.

Medline

1) exp Tuberculosis/ or exp Mycobacterium tuberculosis/ 2) tubercul$.ti,ab. 3) TB infection$.ti,ab. 4) TB disease$.ti,ab. 5) 1 or 2 or 3 or 4 6) exp Enzyme-Linked Immunosorbent Assay/ 7) exp Interferon Type II/ 8) exp Immunoassay/ 9) exp T-Lymphocytes/

10) quantiferon$.ti,ab. 11) IGRA$.ti,ab. 12) T-lymphocyt$.ti,ab. 13) QFT-G.ti,ab. 14) interferon-gamma release assay$.ti,ab. 15) 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 16) exp Tuberculin Test/ or exp Tuberculin/ 17) tuberculin.ti,ab. 18) mantoux.ti,ab. 19) 16 or 17 or 18 20) 5 and 15 and 19 21) exp "Sensitivity and Specificity"/ 22) exp Diagnostic Errors/ 23) exp Likelihood Functions/ 24) exp "Reproducibility of Results"/ 25) exp Area Under Curve/ 26) exp Probability/

27) (accurac$ or false positive$ or false negative$ or false rate$ or likelihood or probabilit$).tw.

28) (receiver operat$ or roc or sensitiv$ or specificity).tw. 29) ((observer adj variation$) or (predictive adj3 value$)).tw. 30) exp Diagnosis, Differential/ 31) (validity or reliability).tw. 32) diagnos$.tw. 33) 21 or 22 or 23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 or 32 34) 20 and 33 35) limit 34 to yr="2000 - 2007" 36) Humans/


37) Animals/ 38) 37 not 36 39) 35 not 38 40) (editorial or letter).pt. 41) 39 not 40

Tabla B.

Embase

1) exp TUBERCULOSIS/ or exp TUBERCULOSIS CONTROL/ 2) exp Mycobacterium Tuberculosis/ 3) tubercul$.ti,ab. 4) TB infection$.ti,ab. 5) TB disease$.ti,ab. 6) 1 or 2 or 3 or 4 or 5 7) exp Gamma Interferon/ 8) exp Enzyme Linked Immunosorbent Assay/ 9) exp IMMUNOASSAY/

10) exp T Lymphocyte/ 11) quantiferon$.ti,ab. 12) IGRA$.ti,ab. 13) T-lymphocyt$.ti,ab. 14) QFT-G.ti,ab. 15) interferon-gamma release assay$.ti,ab. 16) 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 17) exp TUBERCULIN TEST/ or exp TUBERCULIN/ 18) tuberculin.ti,ab. 19) mantoux.ti,ab. 20) 17 or 18 or 19 21) 6 and 16 and 20 22) exp "Sensitivity and Specificity"/ 23) exp Diagnostic Errors/ 24) exp Likelihood Functions/ 25) exp "Reproducibility of Results"/ 26 exp Area Under Curve/ 27) Exp Probability/

28) (accurac$ or false positive$ or false negative$ or false rate$ or likelihood or probabilit$).tw.

29) (receiver operat$ or roc or sensitiv$ or specificity).tw. 30) ((observer adj variation$) or (predictive adj3 value$)).tw. 31) exp Diagnosis, Differential/ 32) (validity or reliability).tw. 33) diagnos$.tw. 34) 22 or 23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 or 32 or 33 35) 21 and 34 36) Humans/ 37) Nonhuman/ 38) 37 not 36


39) 35 not 38 40) (editorial or note or letter).pt. 41) 39 not 40 42) limit 41 to yr="2000 - 2007"

Tabla C.

Medline in process 1) Enzyme-Linked Immunosorbent Assay.ti,ab. 2) Immunoassa$.ti,ab. 3) T-Lymphocyt$.ti,ab. 4) quantiferon$.ti,ab. 5) IGRA$.ti,ab. 6) QFT-G.ti,ab. 7) interferon-gamma release assa$.ti,ab. 8) 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 9) tubercul$.ti,ab.

10) TB infection$.ti,ab. 11) TB disease$.ti,ab. 12) 9 or 10 or 11 13) tuberculin.ti,ab. 14) mantoux.ti,ab. 15) 13 or 14 16) 8 and 12 and 15

Tabla D.

CINAHL

1) exp TUBERCULOSIS/ or exp MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS/ 2) tubercul$.ti,ab. 3) TB infection$.ti,ab. 4) TB disease$.ti,ab. 5) 1 or 2 or 3 or 4

6) exp Immunoassay/ or exp Enzyme-Linked Immunosorbent Assay/ or exp Interferons/

7) Exp T Lymphocytes/ 8) quantiferon$.ti,ab. 9) IGRA$.ti,ab.

10) T-lymphocyt$.ti,ab. 11) QFT-G.ti,ab. 12) interferon-gamma release assay$.ti,ab. 13) elisa.ti,ab. 14) 6 or 7 or 8 or 10 or 11 or 12 or 13 15) exp TUBERCULIN TEST/ 16) tuberculin.ti,ab. 17) mantoux.ti,ab. 18) 15 or 16 or 17 19) 5 and 14 and 18


20) limit 19 to yr="2000 - 2007"

Tabla E.

Science Citation Index (SCI) 1) TS=Mycobacterium tuberculosis 2) TS=tubercul* 3) TS=TB infection* 4) TS=TB disease* 5) #4 OR #3 OR #2 OR #1 6) TS=Enzyme-Linked Immunosorbent Assay 7) TS=Interferon Type II 8) TS=Immunoassay 9) TS=quantiferon*

10) TS=IGRA* 11) TS=T-lymphocyt* 12) TS=QFT-G 13) TS=interferon-gamma release assa* 14) #13 OR #12 OR #11 OR #10 OR #9 OR #8 OR #7 OR #6 15) TS=Tuberculin 16) TS=mantoux 17) #16 OR #15 18) #17 AND #14 AND #5 (Timespan=2000-2007)

Tabla F.

Pascal Biomed

1) tubercul$.tw. 2) TB infection$.tw. 3) TB disease$.tw. 4) 1 or 2 or 3 5) Enzyme-Linked Immunosorbent Assay.tw. 6) elisa.tw. 7) T-Lymphocyt$.tw. 8) Immunoass$.tw. 9) quantiferon$.tw.

10) igra$.tw. 11) QFT-G.tw. 12) interferon-gamma release assay$.tw. 13) 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 14) tuberculin.tw. 15) mantoux.tw. 16) 14 or 15 17) 4 and 13 and 16 18) limit 17 to yr="2000 - 2007"

79

Anexo 2. Fichas de los estudios incluidos

Ficha 1

Identificación del estudio: SOBORG, B. 2007. D

etecting a low prevalence of latent tuberculosis among health care workers in Denmark

detected by M. tuberculosis specific IFN-gamma whole-blood test. S

cand J Infect Dis.; 39(6-7):554-9.

SECCIÓN 1: VALIDEZ INTERNA

Criterios de evaluación

¿En qué medida se cum

ple este criterio?

A: Se cumple adecuadam

ente.

B: Se cumple parcialmente.

C: No se cum

ple adecuadam

ente.

D: No sé.

1.1

La naturaleza del test estudiado está claram

ente especificado

A

1.2

¿Se comparó la prueba con un patrón de referencia (“gold standard”)

apropiado?

C

1.3

Si no existe patrón de referencia, ¿se utiliza un estándar de referencia

validado como comparador?

A

1.4

Los pacientes son seleccionados o bien como series consecutivas o

aleatoriamente, a partir de una población de estudio claramente definida?

B (com

entario: selección no aleatoria pero población bien definida)

1.5

¿Se midieron la prueba y el patrón de referencia de forma mutuamente

independiente (ciega)?

D (no lo especifica)

1.6

¿El tests y el patrón de referencia son aplicados de forma próxima en el

tiempo?


1.7

Los resultados se miden en todos los pacientes que se incluyen en el

estudio

A

SECCIÓN 2: VALORACIÓN GENERAL DEL ESTUDIO


2.1

¿Hasta qué punto son fiables las conclusiones del estudio? Codifique la

respuesta con ++,+ o -

+

Si la respuesta fue + o - ¿en qué sentido podría afectar el sesgo a los

resultados del estudio?

Al no especificar si hubo enmascaramiento, puede existir un sesgo que tendría un

sentido “positivo” hacia la nueva prueba (mayor sensibilidad y especificidad al

conocer previam

ente los resultados de la otra prueba)


80

Ficha 1

Identificación del estudio: SOBORG, B. 2007. D

etecting a low prevalence of latent tuberculosis among health care workers in Denmark

detected by M. tuberculosis specific IFN-gamma whole-blood test. S

cand J Infect Dis.; 39(6-7):554-9.

2.2

¿Los resultados de este estudio son directam

ente aplicables al grupo de

pacientes a los que va dedicada esta revisión?

Solam

ente si la prevalencia de vacunados es similar (76%

)

SECCIÓN 3: DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO

3.1

¿Cuántos pacientes incluye el estudio? (indique el nº de pacientes incluidos,

y los criterios de inclusión y exclusión utilizados en su selección)

Incluyen 139 trabajadores que aceptaron participar de los 192 trabajadores

permanentes (72%

) de los dos departamentos de enfermedades infecciosas.

No especifican criterios de inclusión / exclusión.

3.2

¿Cuál es la prevalencia (proporción de personas con la enfermedad que van

a ser evaluadas) en la población de la que se seleccionan los pacientes?

No lo especifican, pero debería ser BAJA. En Dinam

arca la tasa de incidencia de

tuberculosis es baja (7 casos TB /100m

il/año según OMS) y el 1% de los casos de

TB activa notificados es el resultado de exposición ocupacional.

3.3

¿Cuáles son las características principales de la población?

83% mujeres, la mayoría entre 30-50 años, 76%

con contacto directo con

pacientes, 31% han residido >3 meses en área endém

ica de TB, 76% vacunados

BCG, ninguno inmunodeprim

ido.

3.4

¿Cuál es la prueba a evaluar en el estudio?

QuantiFERON® TB-Gold de segunda generación (estimulación en placa de cultivo)

3.5

¿Cuál es el patrón de referencia con el que se compara la prueba?

Prueba TST con 0,1m

l de tuberculina PPD RT 23 2UT medido a las 72 horas.

Positivo si >= 12 mm.

3.6

¿Cóm

o se ha financiado el estudio?

No consta. El prim

er autor trabaja en el Statens Serum Institut, empresa pública

del Ministerio de Sanidad danés cuyas investigaciones están financiadas por

fundaciones externas.


81

Ficha 2

Identificación del estudio: P

AI, M

. 2005 M

ycobacterium tuberculosis infection in health care workers in rural India: comparison of a

whole-blood interferon gamma assay with tuberculin skin testing. JA

MA.; 293(22):2746-55




ple este criterio?


ente.


C: No se cum

ple adecuadam

ente.

D: No sé.

1.1


ente especificado

A

1.2


apropiado?

C

1.3

Si no existe patrón de referencia, ¿se utiliza un estándar de referencia validado

como comparador?

C (comentario: Se utilizó 1UT de tuberculina PPD RT23 cuando lo recom

endado

internacionalmente son 2UT)

1.4



B (com

entario: selección no aleatoria pero población bien definida)

1.5



A

1.6

¿El tests y el patrón de referencia son aplicados de forma próxima en el tiempo?

A

1.7

Los resultados se miden en todos los pacientes que se incluyen en el estudio

B (se incluyen 726 y se realiza en 724)



2.1



++



2.2




Solam

ente si la prevalencia de vacunados es similar (71%

) y si se utiliza 1UT de

tuberculina en vez de 2UT.


3.1

¿Cuántos pacientes incluye el estudio? (indique el nº de pacientes incluidos, y

los criterios de inclusión y exclusión utilizados en su selección)

726 pacientes incluidos. Criterios inclusión: todos los trabajadores sanitarios.

Criterios exclusión: Edad <18, embarazo, alergia a tuberculina, TB activa en el


82

Ficha 2

Identificación del estudio: P

AI, M

. 2005 M

ycobacterium tuberculosis infection in health care workers in rural India: comparison of a

whole-blood interferon gamma assay with tuberculin skin testing. JA

MA.; 293(22):2746-55

pasado.

3.2

¿Cuál es la prevalencia (proporción de personas con la enfermedad que van a

ser evaluadas) en la población de la que se seleccionan los pacientes?

No lo especifica, aunque debería ser ALTA. Indican que 33%

de residentes de

medicina interna desarrollaron TB durante su residencia. En India la incidencia de

TB es alta (200 casos bacilíferos/100 mil/año)

3.3


62% mujeres, la mayoría entre 18-30 años, 48%

estudiantes de medicina o

enfermería con 2-5 años de prácticas, 68%

contacto directo pacientes con TB,

71% vacunados BCG.

3.4


QuantiFERON-TB Gold In-Tube, versión simplificada (estimulación en el propio

tubo)

3.5


Prueba TST con tuberculina PPD RT23 1UT medida con caliper a las 48-72 horas.

Positivo si >=10 mm.

3.6

¿Cóm


Beca de Fogarty AIDS Internacional Training and Research Program. Apoyo en

diseño del estudio y aspectos relacionados con laboratorio por Cellestis.


83

Ficha 3

Identificación del estudio: KANG, Y

A. 2005 Discrepancy betw

een the tuberculin skin test and the whole-blood interferon gam

ma assay for

the diagnosis of latent tuberculosis infection in an interm

ediate tuberculosis-burden country. JAMA.; 293(22):2756-61




ple este criterio?


ente.


C: No se cum

ple adecuadam

ente.

D: No sé.

1.1


ente especificado

A

1.2


apropiado?

C

1.3



A

1.4



B (com

entario: selección prospectiva, no aleatoria pero población bien definida)

1.5



D (comentario: Los investigadores que realizaban el TST y el QFG eran ciegos

respecto al grupo al que pertenece el sujeto, pero no especifican si eran ciego

respecto al resultado de la otra prueba)

1.6

¿El test y el patrón de referencia son aplicados de forma próxima en el

tiempo?

A

1.7


estudio

C (excluye los sujetos con test indeterminado)



2.1



+





conocer previam

ente los resultados de la otra prueba) Igualmente la exclusión de

resultados inválidos en QFG puede dar un sesgo positivo hacia esta prueba.


84

Ficha 3

Identificación del estudio: KANG, Y

A. 2005 Discrepancy betw

een the tuberculin skin test and the whole-blood interferon gam

ma assay for

the diagnosis of latent tuberculosis infection in an interm

ediate tuberculosis-burden country. JAMA.; 293(22):2756-61

2.2




Solam

ente si la prevalencia de vacunados es similar (95,7%

)


3.1



277 sujetos incluidos. Para esta revisión se analizaron los resultados de los sujetos

sanos: grupos 1 (99 sujetos) y 2 (72 sujetos)

Criterios exclusión: radiografía de tórax anormal, tratamiento inmunosupresor en 3

meses previos, VIH (+)

Criterios inclusión: (Grupo 1) estudiantes de medicina sanos sin exposición

conocida a TB. (Grupo 2) personal del hospital con exposición casual a TB.

3.2



Esperan un 33% de prevalencia de infección tuberculosa en todos los grupos (sin

especificar riesgo de exposición).

3.3


Grupo 1 (estudiantes): 59%

hombres, 24-36 años, 94%

vacunados

Grupo 2 (trabajadores): 67%

hombres, 25-36 años, 90%

vacunados.

3.4


QuantiFERON-TB Gold In-Tube, versión simplificada (estimulación en el propio

tubo)

3.5


Prueba TST con tuberculina PPD RT23 2UT medida con bolígrafo a las 48-72

horas. Positivo si >=10 mm.

3.6

¿Cóm


Beca de la Universidad de Seúl. El material para TST fue donado por el Instituto

Coreano de Tuberculosis. El material para QFG fue donado por la empresa

Woongbee Meditech, distribuidora de QFG en Corea.


85

Ficha 4

Identificación del estudio: KOBASHI, Y. 2006. C

linical reevaluation of the Quan

tiFERON TB-2G test as a diagnostic m

ethod for

differentiating active tuberculosis from nontuberculous mycobacteriosis.Clin Infect Dis.;43(12):1540-6.




ple este criterio?


ente.


C: No se cum

ple adecuadam

ente.

D: No sé.

1.1


ente especificado

A

1.2


apropiado?

C

1.3



B (Utiliza tuberculina japonesa equivalente a 3 Unidades Internacionales cuando lo

recomendado son 2 UT)

1.4



B (com

entario: selección prospectiva, no aleatoria, población moderadam

ente

definida)

1.5




1.6

¿El test y el patrón de referencia son aplicados de forma próxima en el

tiempo?

A

1.7


estudio

A



2.1



+





conocer previam

ente los resultados de la otra prueba)

2.2




Solam

ente si prevalencia de vacunados es similar (74%

) aunque no especifica

punto de corte para considerar TST positivo, lo que dificulta la aplicabilidad.


86

Ficha 4

Identificación del estudio: KOBASHI, Y. 2006. C

linical reevaluation of the Quan

tiFERON TB-2G test as a diagnostic m

ethod for

differentiating active tuberculosis from nontuberculous mycobacteriosis.Clin Infect Dis.;43(12):1540-6.


3.1



200 sujetos incluidos. Para esta revisión se analizaron los resultados de los

controles sanos (50 estudiantes de medicina)

Criterios inclusión: VIH (-), no factores de riesgo para VIH.

3.2



No lo especifica, aunque debería ser MEDIA. La tasa de TB en Japón es de 21

casos/100m

il/año.

3.3


Grupo de controles sanos: Estudiantes de medicina, 64%

hombres, edad 22-26

años, 74% vacunados.

3.4



3.5


Prueba TST con 0,1 ml de tuberculina PPD Nipon BCG equivalente a 3UT de

solución PPD, m

edida a 48 horas. NO especifica a partir de qué milímetros se

considera positivo.

3.6

¿Cóm


No especificado. Los autores trabajan en facultad de Medicina de Kurashiki

(Japón)


87

Ficha 5

Identificación del estudio: H

ARADA, N

. 2006 Screening for Tuberculosis Infection using whole-blood Interferon- and M

antoux testing

among Japanese Healthcare W

orkers. Infect Control H

osp Epidemiol.; 27(5):442-8




ple este criterio?


ente.


C: No se cum

ple adecuadam

ente.

D: No sé.

1.1


ente especificado

A

1.2

¿Se comparó la prueba con un patrón de referencia (“gold

standard”) apropiado?

C

1.3

Si no existe patrón de referencia, ¿se utiliza un estándar de

referencia validado como comparador?

B (Utiliza tuberculina japonesa equivalente a 2,5 Unidades Internacionales cuando lo

recomendado son 2 UT)

1.4

Los pacientes son seleccionados o bien como series

consecutivas o aleatoriamente, a partir de una población de

estudio claramente definida?

C (no especifica proceso de selección)

1.5

¿Se midieron la prueba y el patrón de referencia de forma

mutuamente independiente (ciega)?

A

1.6

¿El test y el patrón de referencia son aplicados de forma

próxima en el tiempo?

A

1.7

Los resultados se miden en todos los pacientes que se incluyen

en el estudio

NO. Participaron 332 sujetos y se midió TST solo en 304.



2.1

¿Hasta qué punto son fiables las conclusiones del estudio?

Codifique la respuesta con ++,+ o -

+

Si la respuesta fue + o - ¿en qué sentido podría afectar el sesgo

a los resultados del estudio?

La selección de la muestra no está bien descrita. Los resultados de TST no están bien

descritos (puede sesgar los resultados)

2.2


ente aplicables al

grupo de pacientes a los que va dedicada esta revisión?

Solam

ente si prevalencia de vacunados es similar (91,3%) aunque no especifica punto de

corte para considerar TST positivo, lo que dificulta la aplicabilidad.


88

Ficha 5

Identificación del estudio: H

ARADA, N

. 2006 Screening for Tuberculosis Infection using whole-blood Interferon- and M

antoux testing

among Japanese Healthcare W

orkers. Infect Control H

osp Epidemiol.; 27(5):442-8


3.1

¿Cuántos pacientes incluye el estudio? (indique el nº de

pacientes incluidos, y los criterios de inclusión y exclusión

utilizados en su selección)

Incluyeron 332 trabajadores. No había criterios de exclusión.

3.2

¿Cuál es la prevalencia (proporción de personas con la

enfermedad que van a ser evaluadas) en la población de la que

se seleccionan los pacientes?

No lo especifica, aunque debería ser MEDIA. La tasa de TB en Japón es de 21

casos/100m

il/año.

3.3


78% mujeres, edad media 41 años, 91,3%

vacunados, 11% habían trabajado en sala de TB al

menos 1 año, 8% en consultas externas de TB 1 año.

3.4



3.5

¿Cuál es el patrón de referencia con el que se compara la

prueba?

Prueba TST con 0,1 ml de tuberculina PPD Nippon BCG equivalente a 2,5UT de solución

PPD, m

edida a 48 horas. NO especifica a partir de qué milímetros se considera positivo.

3.6

¿Cóm


Financiado por Ministerio de Salud de Japón. Uno de los autores trabaja en Cellestis

(com

pañía fabricante del test QFG)


89

Ficha 6

Identificación del estudio: T

AGGART, E

W. 2006 Evaluation of an in vitro assay for interferon gam

ma production in resp

onse to the

Mycobacterium tuberculosis-synthesized peptide antigens ESAT-6 and CFP-10 and the PPD skin test. A

m J Clin Pathol.;125(3):467-73.




ple este criterio?


ente.


C: No se cum

ple adecuadam

ente.

D: No sé.

1.1


ente especificado

A

1.2

¿Se comparó la prueba con un patrón de referencia (“gold

standard”) apropiado?

C

1.3

Si no existe patrón de referencia, ¿se utiliza un estándar de

referencia validado como comparador?

B (com

entario: El criterio para considerar el TST positivo es confuso (>=5 mm en algunos

casos, >=10 mm si factores de riesgo o >=15 mm si no factores de riesgo).

1.4

Los pacientes son seleccionados o bien como series

consecutivas o aleatoriamente, a partir de una población de

estudio claramente definida?

No especifica cómo se reclutaron los pacientes.

1.5

¿Se midieron la prueba y el patrón de referencia de forma

mutuamente independiente (ciega)?

D

1.6

¿El test y el patrón de referencia son aplicados de forma

próxima en el tiempo?

A

1.7

Los resultados se miden en todos los pacientes que se incluyen

en el estudio

A



2.1

¿Hasta qué punto son fiables las conclusiones del estudio?

Codifique la respuesta con ++,+ o -

+

Si la respuesta fue + o - ¿en qué sentido podría afectar el sesgo

a los resultados del estudio?

Al no especificar si hubo enmascaramiento, puede existir un sesgo que tendría un sentido

“positivo” hacia la nueva prueba (mayor sensibilidad y especificidad al conocer previam

ente los

resultados de la otra prueba)

2.2


ente aplicables al

Si (en el grupo de sujetos considerados en esta revisión, no había sujetos vacunados con


90

Ficha 6

Identificación del estudio: T

AGGART, E

W. 2006 Evaluation of an in vitro assay for interferon gam

ma production in resp

onse to the

Mycobacterium tuberculosis-synthesized peptide antigens ESAT-6 and CFP-10 and the PPD skin test. A

m J Clin Pathol.;125(3):467-73.

grupo de pacientes a los que va dedicada esta revisión?

BCG)


3.1

¿Cuántos pacientes incluye el estudio? (indique el nº de

pacientes incluidos, y los criterios de inclusión y exclusión

utilizados en su selección)

Participan 137 sujetos, 81 en el grupo considerado en esta revisión (bajo riesgo) Criterios

inclusión: sanos, no inmunocom

prometidos, no embarazo, >18 años.

3.2

¿Cuál es la prevalencia (proporción de personas con la

enfermedad que van a ser evaluadas) en la población de la que

se seleccionan los pacientes?

No especificada, aunque debe ser BAJA (grupo de sujetos de bajo riesgo, cribado previo al

empleo, no factores de riesgo de exposición a TB, no antecedentes de infección) Tasa de TB

en EEUU 5 casos/100 mil/año.

3.3


Trabajadores de Clínica. 58%

mujeres. Rango edad 20-67 años. Provienen de 20 países.

Ninguno vacunado BCG.

3.4



3.5

¿Cuál es el patrón de referencia con el que se compara la

prueba?

Prueba TST con 0,1m

l de tuberculina PPD RT 23 equivalente e 5US medido a las 48 horas. El

criterio para considerarlo positivo es confuso (>=5 mm en algunos casos, >=10 mm si factores

de riesgo o >=15 mm si no factores de riesgo).

3.6

¿Cóm


No especifican


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