ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

DR. D. CARLOS GOVANTESDirector Médico

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DEFINICIÓN DE GENÉRICO O ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA GENÉRICA (EFG)

Las EFG son medicamentos esencialmente similares e intercambiables con el producto innovador de referencia. Dos medicamentos se consideran equivalentes desde el punto de vista farmacéutico cuando contienen el mismo principio activo y son idénticos en dosis y potencia.

DEFINICIÓN DE BIOEQUIVALENCIA

Si bien en un principio se admitía que dos equivalentes químicos o farmacéuticos eran bioequivalentes mientras no se demostrara lo contrario, hoy día esta premisa no es válida y se admite, en general, que dos equivalentes farmacéuticos no son bioequivalentes mientras no se demuestre lo contrario. Dos especialidades farmacéuticas serán bioequivalentes si siendo equivalentes químicos o farmacéuticos tienen una misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis molares en idénticas condiciones.

La biodisponibilidad, por su parte, se define como la cantidad de fármaco que llega de forma activa a la circulación sistémica y la velocidad a la que accede a ésta. Dos especialidades farmacéuticas presentarán, tal como luego se verá más detenidamente, una biodisponibilidad equivalente, y por tanto serán bioequivalentes, si tanto la concentración de fármaco activo como la velocidad a la que éste accede a la circulación sistémica difieren dentro de unos límites específicos (generalmente no superior al 20%) cuando se administran a las mismas dosis y bajo idénticas condiciones experimentales.

REQUERIMIENTO DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

No siempre es preciso realizar ensayos clínicos de biodisponibilidad y bioequivalencia (BD/BE) para aceptar la bioequivalencia e intercambiabilidad de dos productos con la misma dosis, preparación y principio activo. De hecho, la propia FDA indica que no es factible ni deseable que se realicen estudios de BD/BE para todos los fármacos.

Es claro que cuando un fármaco se administra por vía parenteral va a pasar a la circulación sistémica toda la dosis inyectada, ya que se administra disuelto y no

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requiere atravesar ninguna barrera, como en cambio sucede con algunos productos de administración oral. En este caso no se precisan los ensayos de BD/BE.

Aunque existen excepciones, tal como también reconoce la propia FDA, los estudios de BD/BE sí se requerirán en el caso de preparados que se administren por vía oral y que necesiten liberarse y disolverse para que puedan absorberse en la pared gastrointestinal. Este sería el caso de formas sólidas y dispersables que se tomen por esta vía, aunque, sin embargo, tampoco sería preciso realizar estos ensayos con productos que se administraran en forma de solución.

Los estudios de BD/BE para fármacos que se administran por otras vías, como la inhalada, no se encuentran en la actualidad del todo definidos.

GALÉNICA Y CALIDAD DE LA MATERIA PRIMA DE LOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS

Lo primero que se debe hacer para sacar un genérico al mercado es fabricar el preparado que va a presentarse como especialidad genérica.

La especialidad genérica debe tener la misma composición cualitativa y cuantitativa de principio activo que el preparado de referencia. Por otro lado, tanto principio activos como excipientes deben haber mostrado previamente su seguridad al haberse empleado para otros medicamentos.

A la hora de presentar el registro de la especialidad genérica será preciso entregar al Ministerio un dossier en el que se indica las características de la materia prima que conforma el producto (características físico químicas y biofarmacéuticas, esterilidad, límites de impurezas, etc), el método de síntesis utilizado, y los controles de calidad que se han realizado. Asimismo se deben realizar estudios de estabilidad del preparado, tanto a largo plazo y tiempo real (25ºC, 60% de humedad relativa) para conocer el plazo de validez en el que se garantiza que se mantienen las condiciones de seguridad y eficacia del producto, como en condiciones aceleradas (40ºC, 75% de HR) para conocer las condiciones especiales que precisa el preparado.

ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN Y EQUIVALENCIA IN VITRO

A medida que se van fabricando estos preparados se va estudiando la capacidad que tienen de disolverse bajo diferentes condiciones. Cuando tras realizar estos

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estudios se aprecia que el producto presenta un buen perfil de disolución se hace una comparación con la especialidad de referencia para comprobar que tienen unas características similares. Las condiciones que habitualmente se utilizan son las de un medio similar al gástrico (pH de 1,2) así como uno similar al de la luz intestinal (pH de 6,8). Cuando se acercan las curvas de disolución en el tiempo de las dos especialidades es el momento de pasar a realizar el ensayo clínico de bioequivalencia.

DETERMINACIÓN ANALÍTICA DE LAS MUESTRAS

Previo a la realización del ensayo se debe realizar la validación del método con el que se van a determinar las muestras. Para ello es necesario realizar una búsqueda bibliográfica exhaustiva, con el fin de conocer las características químicas del principio activo, y encontrar el método de análisis o datos que puedan facilitar su obtención. Con frecuencia el método tendrá que ser desarrollado completamente por el laboratorio investigador por falta de información. El método más frecuentemente utilizado es el de la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), con diferentes sistemas de detección (ultravioleta, fluorométrico, masas, etc) según el fármaco a determinar. Un problema que generalmente aparece en estos estudios es el de la búsqueda de un estándar interno. Este consiste en un compuesto de similares características al analizado, que aparece en la misma curva de detección que éste, y que sirve como referencia para cuantificar con exactitud las concentraciones del fármaco estudiado.

Durante la validación del método se debe tener en cuenta que el plasma de los sujetos del estudio no pueda ocultar los picos con los que se cuantifica el principio activo. Esto puede ser especialmente relevante cuando las concentraciones que se deben cuantificar del fármaco son muy bajas, en algunos casos inferiores a 1 ng/ml (1.000.000 ng = 1 mg), ante lo que existe una considerable posibilidad de que pequeños picos de componentes del plasma puedan interferir la determinación. Es también frecuente que aparte de determinar las concentraciones del fármaco haya que hacerlo con sus metabolitos activos. Mientras que no existe un interés especial en hacer ciega para los investigadores la parte clínica del ensayo de bioequivalencia, sí en cambio es recomendable que el personal que analiza las muestras obtenidas de los sujetos del estudio desconozca el período en que se han extraído con el fin de asegurar la objetividad.

DISEÑO DE LOS ESTUDIOS DE BD/BE

Cuando se plantea realizar un ensayo de BD/BE se debe diseñar un protocolo que sirva para asegurar la intercambiabilidad de este producto por el de referencia. Para

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ello se debe realizar una laboriosa búsqueda bibliográfica de la que se puedan extraer los datos farmacocinéticos del principio activo en cuestión, así como de su variabilidad. A partir de ella se pueden conocer las características del producto en cuestión y decidir los siguientes puntos:

- El objetivo principal.

Es siempre lo más relevante de un ensayo clínico. Se debe dejar bien definido, ya que no puede modificarse durante el desarrollo del ensayo y menos aún a raíz de los resultados obtenidos. Se debe tener en cuenta que un estudio de bioequivalencia no pretende no encontrar diferencias, eso se conseguiría simplemente con un estudio con baja potencia estadística, sino demostrar un determinado grado de equivalencia, esto es, que la diferencia máxima esperada no exceda de un determinado valor.

A veces no basta con considerar como objetivo principal la comparación de los datos farmacocinéticos entre el producto test (T) y el de referencia (R). Para muchos fármacos existen metabolitos activos de los que va a depender también el efecto de aquéllos. Si recordamos la definición de biodisponibilidad, apreciamos que habla sobre "la cantidad de fármaco que llega de forma activa a la circulación sistémica". Tanto es así que se puede llegar a la situación de que el principio activo original sea inactivo y sólo se obtenga una acción farmacodinámica cuando se biotransforma en otro compuesto. En este caso lo relevante sería comparar la farmacocinética del/los metabolito/s activo/s.

Los parámetros farmacocinéticos sobre los que va a recaer principalmente la conclusión de si existe o no bioequivalencia entre los dos productos T y R, son el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima alcanzada (Cmax), que se explicarán posteriormente en el apartado sobre el análisis farmacocinético.

-El diseño del ensayo clínico

El diseño habitual para los productos orales suele ser el de un ensayo clínico en fase I cruzado simple, con dosis única por vía oral, abierto y randomizado.

En este tipo de ensayo se realizan dos días o fases de ingreso, en una de ellas se administra a cada voluntario el producto test (T) o de referencia (R), y en la siguiente aquel preparado que no hubieran tomado en la primera fase.

La separación temporal (período de lavado) entre estos dos días de ingreso depende del tipo de fármaco. Deberá ser mayor para aquellos con una vida media de eliminación (tiempo que tardan las concentraciones en reducirse a la mitad)

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prolongada, ya que no puede realizarse la segunda fase sin haberse eliminado por completo el fármaco administrado en la primera fase; así como para aquellos que ejercen un efecto de arrastre, produciendo una modificación en el organismo que pueda alterar la farmacocinética del medicamento que se administra la segunda vez. Por lo general se establece como tiempo mínimo de este intervalo el correspondiente a 5 semividas de eliminación.

Mientras que para un fármaco de administración oral y liberación inmediata basta con realizar el tipo de ensayo antes mencionado, cuando se trata de un producto de liberación modificada, como ocurre con los preparados retard, el diseño del ensayo se puede hacer muy complejo. Por ejemplo, en caso de un preparado retard, con el que se ha visto que interacciona la comida, o se desconoce si existe esta interacción, es preciso realizar, aparte de un ensayo como el anteriormente descrito, un ensayo con dosis múltiple, en el que en cada fase se administran durante varios días los preparados T y R, así como un estudio de interacción con la comida con cuatro fases de ingreso, dos para los preparados T y R con comida de alto contenido en grasa, y otros dos sin ella.

En este tipo de estudio lo que se randomiza, o se asigna por azar, no será el tratamiento, ya que todos los sujetos van a tomar los dos preparados, sino que lo que va a variar es el orden o secuencia en que estos se administran. Así pues, mediante el uso de programas específicos que permiten la generación de tablas de números aleatorios lo que se conseguirá es conocer si existen diferencias según el orden en que se administran los dos preparados, más que buscar diferencias entre los dos preparados.

-El número de sujetos

El cálculo del tamaño muestral se realiza partiendo del supuesto de que se están comparando dos medidas iguales y se quiere que el intervalo de confianza al 90% de la razón de estas dos medidas no exceda de el 20% del valor de referencia. De los dos parámetros principales, Cmax y AUC, son los logaritmos de este último las medidas que se van a utilizar para la determinación del tamaño muestral.

Para calcular el número de sujetos que requiere un estudio de bioequivalencia es necesario conocer la variabilidad (coeficiente de variación) de los valores de AUC. Pero, por lo general, existe falta de información sobre estos datos, con lo que normalmente se realizará una estimación del tamaño muestral a partir de los datos de variabilidad de estudios paralelos, que generalmente sobreestiman la muestra para un estudio cruzado. El seguir estos resultados supondría pues un menor riesgo estadístico, pero un gasto innecesario de recursos, mientras que existiría una incertidumbre si la decisión fuera emplear un número menor de sujetos que el calculado. Se debe reseñar que es frecuente encontrarse con varios estudios con variabilidades distintas, y que la variabilidad final del estudio de bioequivalencia puede a su vez ser bastante diferente a las previamente publicadas.

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-Toma de muestras y duración de las fases de ingreso

Es muy importante conocer la farmacocinética de un fármaco para decidir cuando se van a tomar las muestras de sangre a los sujetos participantes. Siempre se tomará una muestra antes de administrar los preparados. Con aquellos principios activos, con una rápida absorción y eliminación, será preciso concentrar la toma de muestras en las primeras horas tras la administración del fármaco. Mientras tanto, para aquellos compuestos con lenta absorción y eliminación la toma de muestras podrá distanciarse más en los primeros momentos tras la administración, pero deberá hacerse de forma más continuada y prolongada pasadas las primeras horas. Con estos fármacos será preciso mantener ingresados a los sujetos uno o incluso más días completos, mientras que con los primeros es posible que basten unas horas para recoger todas las muestras necesarias. Si no se escogen bien los momentos de la recogida de las muestras puede que a la hora de realizar el análisis farmacocinético final nos encontremos con que nos faltan datos esenciales de concentraciones plasmáticas, que hagan que tengan que desecharse algunas curvas o incluso el estudio completo.

Se debe tener también en cuenta la estabilidad de cada uno de los principios activos, con el fin de conocer cómo se deben manejar las muestras de sangre obtenidas. Con frecuencia habrá que actuar rápida y eficazmente con aquellos productos inestables. En algunos casos no existirán problemas de estabilidad en una nevera normal o en medio ambiente, mientras que en otros será estrictamente necesario su almacenamiento en congeladores a -70ºC.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN

Los criterios de inclusión y exclusión son aquéllos que se van a seguir para admitir o no los voluntarios candidatos a participar en el estudio. Hay muchas razones por las que estos criterios son precisos.

Tal como se comenta en el apartado sobre seguridad existen sujetos que pueden ser especialmente sensibles a los fármacos en estudio, y por lo tanto deben ser rechazados. Un ejemplo claro sería el de no permitir a las mujeres embarazadas o a sujetos con enfermedades importantes que participen en estos ensayos.

Otra razón importante es la de disminuir la variabilidad. Ejemplos de esto serían los límites de edad y masa corporal, la exclusión de sujetos fumadores o en tratamiento actual o reciente con otros fármacos (ya que pueden interaccionar con los compuestos en estudio), etc. Con el fin de disminuir esa variabilidad no sólo se

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actuará al nivel de los participantes, sino que se exigirán unas condiciones similares para todos aquéllos que participen (reposo, horario de comidas, cantidad de líquido a ingerir con el producto estudiado, etc.).

Existen sujetos que pueden estar incapacitados para decidir libremente la participación en estos ensayos, o con los que se sospecha que van a existir dificultades a la hora de seguir lo protocolizado. Estaríamos en el caso de los discapacitados físicos o psíquicos.

Otro posible motivo de exclusión sería el de presentar enfermedades infectocontagiosas que pusieran en peligro la salud del personal que trabaja en contacto con los participantes, o la de estos mismos. Por ejemplo, aquellos sujetos con infección VIH.

ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO

El análisis farmacocinético se realiza generalmente mediante complejos programas informáticos. Primero se obtienen los valores individuales para cada una de las curvas a partir de cada voluntario y fase de ingreso, y posteriormente se aplican a los datos resultantes diversas funciones estadísticas, entre otras la media y la desviación estándar.

Para poder afirmar que dos preparados son bioequivalentes debe demostrarse que la diferencia de los parámetros cinéticos que miden velocidad de absorción y cantidad total de fármaco absorbida no sobrepasan unos límites considerados.

De todos los parámetros, Cmax y Tmax se obtienen directamente de los resultados de las concentraciones plasmáticas. Se considera la Cmax como el valor de concentración más alto obtenido, y es un parámetro que sirve para estimar la velocidad y cantidad de absorción. Tmax es el tiempo de la extracción con la que se obtiene la muestra con las concentraciones más elevadas. Este parámetro nos sugiere la velocidad de absorción del producto en estudio.

Para el área bajo la curva (AUC), a diferencia de los anteriores parámetros, es precisa la realización de una serie de complicadas operaciones matemáticas. Este parámetro nos da una buena información sobre la cantidad de fármaco que se ha absorbe y pasa a la circulación sistémica para que pueda ejercer su acción. Este parámetro corresponde, tal como dice su nombre, al área bajo la curva que van formando las concentraciones obtenidas en los diferentes tiempos.

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80

70

60

50

40

30

20

10

0 0 0.5 1 1.5 2 3 4 5 6 8 10 12

Tiempo ( horas )

El AUC total (AUC0-) se calcula mediante la suma de dos AUC parciales: a) AUC0-t, entre el tiempo de dosificación y el último punto con concentraciones detectables, calculada mediante la regla trapezoidal; y b) AUCt-, calculada como el cociente “C/k” siendo “C” la última concentración cuantificada y “k” la pendiente de la recta obtenida mediante regresión lineal a partir de los puntos correspondientes a la fase de eliminación del fármaco. Para determinar el número de puntos utilizados en el cálculo de k, el programa informático comienza la regresión a partir de los 3 últimos puntos detectables, calculando R2 ajustado al número de puntos añadiendo en cada paso un cuarto, quinto...punto. Se estima entonces la pendiente de la recta de eliminación con los puntos que proporcionan el R2 más alto mediante una regresión lineal del logaritmo natural de las concentraciones.

Las normas de consenso internacional recomiendan que para la evaluación de la bioequivalencia de dos formulaciones se disponga de, al menos, el número de puntos de recogida de muestras suficientes para realizar el cálculo del 80% del AUC, de manera que solo se extrapole un 20 % para el cálculo del AUC0- y que se utilicen al menos 3 puntos para el cálculo de la pendiente de la recta correspondiente a la eliminación terminal. Esta recomendación tiene sentido en el contexto de explorar la mayor porción posible del auténtico perfil de eliminación y por tanto, del comportamiento farmacocinético de las sustancias estudiadas.

Este requisito implica, por otra parte, que las extracciones de muestras deben prolongarse al menos durante 5 vidas medias tras alcanzarse la Cmax, y el número y distribución de las muestras debe estar, además, calculado para explorar las

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Tmáx

AUC

Cmáx

Con

cen

traci

ón

(n

g/m

l)

diferentes fases (pendientes) de eliminación del fármaco y al mismo tiempo, para no someter a extracciones innecesarias a los participantes en el estudio.

Diversos autores sostienen que la razón Cmax/AUC (parámetro p) estima mejor la velocidad de absorción que Cmax. De hecho algunos de estos autores, a la luz de estudios reales y simulados, concluyen que Cmax/AUC es un parámetro más potente que Cmax para establecer bioequivalencia cuando las formulaciones son verdaderamente bioequivalentes y más sensible para detectar diferencias en la velocidad de absorción si es que realmente existen. Asimismo se ha recomendado, sobre la base de datos obtenidos de 20 estudios de bioequivalencia, que para fármacos con vidas medias de eliminación menores de 5 horas, se utilice Cmáx/AUC como el parámetro que caracteriza mejor la velocidad de absorción. Su empleo estaría aún más justificado con aquellos fármacos que presentan una elevada variabilidad para la Cmax.

Se recomienda que tanto AUC como Cmax se analicen también con transformación logarítmica para normalizar los datos.

Existen otros parámetros farmacocinéticos que pueden obtenerse en estos ensayos clínicos, aunque son menos relevantes a la hora de concluir si existe o no bioequivalencia, tales como la vida media (t1/2), el aclaramiento (Cl) y el tiempo de residencia medio (MRT), ajustados a la biodisponibilidad.,

ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS

Tal como se indicó, tras determinar los datos farmacocinéticos de todas las curvas se procede a obtener los datos generales (p.e. media y desviación estándar), así como a comparar estos resultados según el tratamiento, el período (fase de ingreso), y la secuencia (grupo que primero recibió el preparado T y luego el R, con el grupo en que se invirtió este orden).

En un ensayo clínico habitualmente basta con realizar un análisis de varianza (ANOVA) y si se obtienen diferencias significativas se concluye que existe una diferencia entre los grupos comparados, pero en los ensayos de bioequivalencia se considera como criterio de bioequivalencia el intervalo de confianza al 90% al comparar T con R, que no debe superar el límite del 20%. Esto se debe a que mientras que el ANOVA establece las diferencias entre las medias de los parámetros estudiados, el intervalo de confianza permite cuantificar mejor la variabilidad entre los mismos.

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Los datos de AUC y Cmax, que son variables continuas, se comparan habitualmente mediante el análisis paramétrico de varianza (ANOVA), y sólo en el caso de que se obtengan con este método diferencias entre los períodos (efecto período) o entre las secuencias (efecto secuencia) se debe realizar un análisis no paramétrico, para anular la influencia de estos resultados.

Para el caso de la Tmax, ya que es una variable discontinua, pues sólo se extraen muestras a unos determinados tiempos, se emplea un análisis no paramétrico.

El intervalo de confianza al 90% de estos parámetros se obtiene a partir de las razones entre los resultados del preparado T y los del preparado R para los diferentes voluntarios.

EFECTO PERÍODO

Cuando en el análisis estadístico de los datos aparece una diferencia significativa en los parámetros cinéticos entre los tratamientos de la primera administración respecto a los de la segunda (periodo 1 vs. periodo 2) puede ser debida a varias causas:

1) El periodo de lavado no ha sido suficiente y al administrar el segundo tratamiento no se ha eliminado en su totalidad el primero. En este caso, o bien AUC o bien Cmáx sería más elevado en el periodo 2 que en el periodo 1.

2) Presencia de fenómenos de inducción o inhibición metabólica.

3) Existencia de algún factor externo que actúe de manera diferente en los dos periodos, por ejemplo, la temperatura.

4) Por último, la aparición de un efecto periodo puede ser debida a alguna modificación en las condiciones de administración, manejo de las muestras, etc.

EFECTO SECUENCIA

En este caso existe una diferencia estadísticamente significativa entre los parámetros cinéticos obtenidos a partir de los voluntarios que primero tomaron el

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producto T y luego el R, y los voluntarios que siguieron el orden inverso, inicialmente R y finalmente T. El efecto secuencia puede a su vez deberse a los siguientes factores:

1) Defectos en la selección aleatoria de los individuos para las dos secuencias.

2) Diferencias farmacocinéticas o farmacodinámicas entre los dos preparados que conduzcan a modificaciones en el segundo período de ingreso.

CRITERIOS DE BIOEQUIVALENCIA

Las recomendaciones de la FDA y de la Unión Europea para considerar dos preparados como bioequivalentes, suponen el establecimiento previo de una diferencia entre ambos preparados, en términos de AUC, Cmax y Tmax, que pueda asumirse como clínicamente relevante. La FDA recomienda que, salvo en casos explícitamente determinados, se establezca como criterio de bioequivalencia que los intervalos de confianza estándar de la formulación T con respecto la R se encuentren dentro del 20% (80-120% para los datos no transformados y 80-125% para los datos con transformación logarítmica), pudiéndose ampliar este intervalo por causas estadísticas (notable asimetría de los valores promedio de los parámetros) o clínicas (gran variabilidad interindividual o amplio margen terapéutico).

En los casos de fármacos con gran variabilidad se acepta ampliar los intervalos de confianza de Cmax a 70%-143%

Con respecto los resultados de Tmax, se puede decir que son menos vinculantes que AUC y Cmax a la hora de concluir si existe o no bioequivalencia, ya que mientras que para algunos fármacos con los que se busca una acción rápida (p.e. antianginosos) este parámetro sí tiene especial importancia, para otros (p.e. hipolipemiantes) su interés es relativo.

Ejemplo

Se tomaron los resultados del estudio realizado por Normon con Amoxicilina Comprimidos que se comparó con Clamoxyl, especialidad de referencia, en la misma forma farmacéutica. En la figura siguiente se muestra las curvas de concentraciones de ambas formulaciones en el tiempo.

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Tiempo (horas)

Tal y como se puede apreciar, ambas curvas se superponen y sugieren la existencia de bioequivalencia, hecho que se puede constatar valorando los datos de la siguiente tabla, en que los intervalos de confianza del 90% se sitúan dentro de los 80-125% establecidos para los parámetros farmacocinéticos más relevantes (Cmax y AUC).

IC estándar 90% (test/ref.)

Ln AUC 0- 98,87-111,61

Ln AUC 0-t 101,67-115,57

Ln Cmax 99,52-115,38

Tmax* 100-143,8

* Test no paramétrico de Hauschke

Así pues se puede concluir que ambos preparados son bioequivalentes y por tanto intercambiables.

LA SEGURIDAD Y TOLERANCIA

Un objetivo secundario de los estudios de bioequivalencia es el de evaluar y comparar la seguridad de ambos preparados.

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Para la valoración de la tolerancia de un fármaco, se registran y describen temporalmente todos los efectos adversos comunicados espontáneamente por los voluntarios. Además es recomendable que al inicio de cada visita y coincidiendo con la administración del fármaco y con cada una de las extracciones de sangre se pregunte sobre la posible aparición de efectos adversos. Para valorar la causalidad de un evento adverso se siguen una serie de criterios o algoritmos preestablecidos, atendiendo a la relación temporal, la farmacología del producto, el conocimiento previo de la reacción, la existencia de causa alternativa, la desaparición al suspender el tratamiento y la reaparición con la reexposición al fármaco.

La valoración de la intensidad de la reacción adversa se hace también según una escala arbitraria, definida previamente, de tres grados (leve, moderada, grave). Cualquier acontecimiento adverso grave debería ponerse en inmediato conocimiento del monitor del ensayo, el Comité de Etica y las autoridades ministeriales.

Es también importante en este caso conocer las características de los productos estudiados con el fin de elaborar el protocolo del ensayo. Por ejemplo, en los ensayos clínicos con algunos fármacos que se asocian a importantes y frecuentes efectos adversos, como los antineoplásicos, los sujetos participantes deberían ser enfermos que requirieran este tipo de productos, ya que su administración a voluntarios sanos supone un riesgo indebido.

Aunque cada fármaco se asocia con unos determinados efectos adversos, por lo general se debe hacer un control de seguridad de cada uno de los participantes del estudio para evitar que puedan surgir complicaciones. Dentro de los parámetros de seguridad se incluyen los parámetros clínicos, que comprenden historia clínica, exploración física, toma de constantes, ECG, y los parámetros analíticos, con hemograma, bioquímica, tiempo de protrombina y análisis urinario, prueba del embarazo, serología para algunas enfermedades infecciosas (hepatitis B y C, VIH).

Con el fin de proteger a los sujetos expuestos a un ensayo clínico, los ensayos de bioequivalencia deben seguir al igual que otro tipo de estudios clínicos las recomendaciones éticas internacionales (Declaración de Helsinki y sus revisiones), y la legislación española en materia de Ensayos Clínicos en seres humanos. Asimismo, el protocolo de los ensayos deben ser revisados y aprobados por el Comité de Ética en la Investigación Clínica (CEIC) correspondientes a los centros en los que se van a realizar.

Antes de participar en el ensayo, los voluntarios deben dar su consentimiento por escrito tras ser informados de forma verbal y por escrito. Finalmente, la empresa promotora debe asegurar a todos los participantes por si pudiera surgir algún acontecimiento adverso. Se debe decir a este respecto que como los estudios de bioequivalencia se realizan con fármacos ya conocidos, es raro que surjan problemas graves durante su realización.

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