ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA - 147.96.70.122147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Poster/ELENA FERNANDEZ... ·...
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ü Los estudios de bioequivalencia son necesarios para la autorización de comercialización de EFG. ü AUC y C máx permiten determinar si el medicamento problema cumple los criterios de bioequivalencia exigidos por la normativa vigente. ü Para medicamentos estándar, los cocientes P/R de las medias de AUC y C máx , con un IC del 90% se encuentran incluidos en el intervalo de bioequivalencia entre 0,8-1,25. ü La demostración de bioequivalencia permite asumir intercambiabilidad del genérico con el medicamento de referencia. Además se reconoce la intercambiabilidad con los demás medicamentos genéricos bioequivalentes. Efectuar una revisión bibliográfica sobre: Legislación vigente sobre EFG Tipo de diseño experimental Parámetros farmacocinéticos Regla de decisión vigente Para la autorización de comercialización de cualquier medicamento en la Unión Europea y países regulados por un sistema similar, los medicamentos deben cumplir una rigurosa evaluación que garantice su calidad, su eficacia y su seguridad. Los laboratorios farmacéuticos deben presentar a las agencias reguladoras (EMA, AEMPS) un dossier que aporte los datos y estudios exigidos➜ evaluar el medicamento en base a criterios técnicos y científicos. 1.1. MEDICAMENTOS GENÉRICOS (EFG) “Todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad.” [1] 1.2. DESARROLLO Y REGISTRO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS Hay que tener en cuenta varios factores que protegen al medicamento de referencia incluidos en el marco legal (del medicamento de referencia) [8] : I. Patente: Protege la invención del medicamento de referencia (hasta 20 años). Ø Certificados Complementarios de Protección (CCP o SPC), si hay un periodo largo de tiempo entre la presentación de una solicitud de patente y la obtención de comercialización. Hasta 5 años adicionales. Ø Extensión Pediátrica: protección adicional de la patente 6 meses. Ø Medicamentos huérfanos: protección adicional de la patente 2 años. II. Exclusividad de Datos: Sigue la fórmula 8+2+1 [2] . Los laboratorios de genéricos pueden presentar la solicitud de autorización de comercialización cuando hayan transcurrido los 8 primeros años. Tendrán que esperar 2 años más para poder comercializar el producto. Se podrá extender adicionalmente por 1 año si se registra una nueva indicación. La Clausula Bolar es una excepción por medio de la cual se puede llevar a cabo el desarrollo galénico y la preparación del registro, únicamente con fines de investigación y desarrollo durante este periodo. La solicitud de autorización de comercialización para un producto genérico se realiza siguiendo la estructura del formato acordado internacionalmente CTD. Se presenta la solicitud de autorización abreviada, en la que el módulo 4 (Seguridad) y el 5 (Eficacia) se sustituyen por el estudio de bioequivalencia. [8] 1.3. BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Ø Biodisponibilidad: parámetro biofarmacéutico que cuantifica la velocidad y extensión en que un principio activo es absorbido a partir de una forma farmacéutica y llega disponible al lugar de acción. [3] Ø Bioequivalencia: Dos productos que presentan una biodisponibilidad comparable en condiciones experimentales apropiadas que se realizan mediante un ensayo clínico, son bioequivalentes. 1.4. CONCEPTO DE ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA ELENA FERNÁNDEZ GOVANTES 1. INTRODUCCIÓN 3. MÉTODOS Y MATERIALES La guía Guideline on the Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) [4] del CHMP, describe, para productos con un efecto sistémico, cómo deben de ser los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, establece los criterios para su diseño, su procedimiento y su evaluación a nivel de toda la Unión Europea. Deben cumplir: Normas de Buena Práctica Clínica y a la normativa de Buenas Prácticas de Laboratorio (resultados fiables). 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 5. CONCLUSIÓN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA Para la autorización de medicamentos genéricos se debe demostrar la equivalencia terapéutica con el medicamento de referencia mediante los correspondientes estudios de BIOEQUIVALENCIA. [1] AEMPS. Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España. [Internet] . Madrid: 2014 Disponible en: https://www.aemps.gob.es/publicaciones/ publica /regulaci on_med-PS/v2/docs/reg_med-PS-v2-light.pdf [2] ¿Cuándo se puede comercializar un medicamento genérico? En Genérico. [Internet]. Ma drid; 7 dic. 2012. Disponible en: https://www . engenerico.com/cuando-se- puede-comercializar-un-medicamento-genérico [3] Molina Martínez, I. Bioequivalencia y genéricos. Educación continuada en Farmacia. [4] CHMP, Guideline on the Investigation of Bioequivalence, [Internet]. Londres: EMEA; 201 0; 27: 1-27. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guide line/g uideline-investigation-bioequivalence-rev1en.pdf [5] Rey, Mº Eugenia. Bioequivalencia, biodisponibilidad y EFG. Algunas consideraciones. [Internet]. Elservier. 2001; 15 (10): 7-93. [6] Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, por el que se aprueba el texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. [Internet] BOE núm. 177, de 25 de julio de 2015; 96: 62935-63030. Disponible en: https:// www.boe. es /diario_boe/txt.php?i d=BOE-A-2015-8343 [7] ¿Qué es ANOVA? [Internet]. Minitab. [Consultado 6 ene 2019]. Disponible en: https:// su pport.minitab.com /es-mx/minitab/18/help-and-how-to/modeling-statistics/anova/support ing-topics/basics/what-is-anova [8]Comunicación personal del Dpto. Jurídico, Dpto. de Registros, Dpto. De Producción, Dpt o. de Galénica, Dpto. I+D, Dpto. de Garantía de Calidad y Dirección Técnica de Laboratorios Normon S.A. ↓ Coste de desarrollo = Exigencias de fabricación y control = Garantías de calidad = Características farmacocinéticas = Características farmacodinámicas = Características terapéuticas EFG ® 8 años 2 años 1 año Exclusividad de datos Exclusividad de mercado Autorización de mercado del producto de referencia Solicitud de registro del genérico Lanzamiento del genérico si no aplica año extra Exclusividad de mercado extra (+1) Preparación del lanzamiento del genérico 2. OBJETIVO Diseñar un medicamento que cumpla, in vitro, con los atributos de calidad del principio activo y de la formulación correspondiente, a destacar los estudios de disolución del biolote frente al producto de referencia. Generar los protocolos necesarios con todo lo que supone el ensayo y su aprobación por la AEMPS. DISEÑO DEL ESTUDIO Ensayos clínicos en fase I. Condiciones estandarizadas • Cruzado: cada participante es su propio control (permite cuantificar la variabilidad interindividual). • Aleatorio • Abierto Periodo de lavado: 5 semividas eliminación MEDICAMENTO DE REFERENCIA • Comercializado durante más de 10 años en España o formar parte de la composición de un medicamento genérico en la Unión Europea. [6] MEDICAMENTO PROBLEMA • Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) • Biolote debe ser 1/10 del tamaño de lote industrial o de 100.000 • En el caso de procesos no estándar: tamaño industrial. VOLUNTARIOS SANOS • Criterios de inclusión y exclusión • Tamaño de muestra apropiado (potencia del ensayo ≥80%) • Consentimiento firmado, confidencialidad. TRATAMIENTO Y MANIPULACIÓN DE LAS MUESTRAS • Trabajar bajo Normas de Buena Práctica de Laboratorio (BPL o GLP). • Protocolizados por Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT o SOP). REALIZACIÓN DEL ENSAYO [8] Fase clínica: administración de formulaciones. Extracción de sangre a los tiempos predeterminados en el protocolo. Fase bioanalítica: concentración de fármaco en plasma a ≠ tiempos. Se determina por técnicas de HPLC-UV o HPLS-MS. Curva concentración en sangre-tiempo de ambos medicamentos Fase estadística: análisis de varianza (ANOVA) [7 ] . PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Los parámetros que reflejan la biodisponibilidad en magnitud y en velocidad requeridos por las guías oficiales son [5] : CRITERIOS DE ACEPTACIÓN Intervalo de aceptación para medicamentos estándar. IC: intervalo de confianza. Intervalo de aceptación para medicamentos con margen terapéutico estrecho. BIOEXENCIONES Eximen del estudio de bioequivalencia a las formas de administración oral que cumplan determinados requisitos. Se basan en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB): ¿Qué supone un estudio de BIOEQUIVALENCIA? REFERENCIATIN ® 300mg GABAPENTINA Comprimidos Tfg Gabapentina UCM 600mg comprimidos recubiertos con película EFG 90 COMPRIMIDOS VÍA ORAL LABORATORIOS UCM, S.A. 190219.0 TDL ! Precio final más bajo sin que afecte a la calidad Perfil de concentración - tiempo 0 2 4 6 8 10 0 20 40 60 80 100 Tiempo (horas) ug/ml Perfil de concentración - tiempo 0 2 4 6 8 10 0 20 40 60 80 100 Tiempo (horas) ug/ml Efecto Referencia Efecto Referencia Efecto Test Efecto Test Velocidad de absorción Velocidad de absorción Cantidad absorbida Cantidad absorbida Velocidad de absorción Velocidad de absorción Cantidad absorbida Cantidad absorbida Formulación Test Formulación Test Formulación Referencia Formulación Referencia = = = Revisión bibliográfica Más actualizada posible. Comparan las biodisponibilidades de dos formulaciones. Constan de 3 partes: Ø Clínica: administración y extracción de muestras, controles. Ø Bioanalítica: análisis de las muestras. Ø Estadística : evaluación estadística de los resultados. Patentina® 500mg PERIODO 1 PERIODO DE LAVADO PERIODO 2 SECUENCIA 1 P 1 R 1 SECUENCIA 2 R 2 P 2 Voluntarios sanos Edad: 18-55 años 50% ICM 18.5 - 30 kg/m 2 Genotipo "#$ % "#$ & = ()*+),-*.)/)0)+1+ 23014)51 C máx T máx Tiempo Concentración AUC 100% 80% 125% IC 90% 100% 90% 111,11% IC 90% CLASE SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD I Alta Alta II Baja Alta III Alta Baja IV Baja Baja 6. BIBLIOGRAFÍA Bioexención más común Ø PA.: Clase I. Ø Disolución rápida Ø Los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad son cuantitativa y cualitativamente iguales o que no contenga excipientes que puedan influir en la absorción del fármaco. Ø No incluya un fármaco con un índice terapéutico estrecho. TFG- CONVOCATORIA FEBRERO 2019 FACULTAD DE FARMACIA UCM → Límites de aceptación → Biodisponibilidad mto. de referencia → Límites de aceptación → Biodisponibilidad mto. de referencia
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ü Los estudios de bioequivalencia son necesarios para la autorización de comercialización de EFG.ü AUC y Cmáx permiten determinar si el medicamento problema cumple los criterios de bioequivalencia
exigidos por la normativa vigente.ü Para medicamentos estándar, los cocientes P/R de las medias de AUC y Cmáx, con un IC del 90% se encuentran incluidos
en el intervalo de bioequivalencia entre 0,8-1,25.ü La demostración de bioequivalencia permite asumir intercambiabilidad del genérico con el medicamento de
referencia. Además se reconoce la intercambiabilidad con los demás medicamentos genéricos bioequivalentes.
Efectuar una revisión bibliográfica sobre:Legislación vigente sobre EFG
Tipo de diseño experimental
Parámetros farmacocinéticos
Regla de decisión vigente
Para la autorización de comercialización de cualquier medicamento en la Unión Europea y países regulados por un sistema similar, los medicamentos deben cumplir una rigurosa evaluación que garantice su calidad, su eficacia y su seguridad.
Los laboratorios farmacéuticos deben presentar a las agencias reguladoras (EMA, AEMPS) un dossier que aporte los datos y estudios exigidos➜ evaluar el medicamento en base a criterios técnicos y científicos.
1.1. MEDICAMENTOS GENÉRICOS (EFG)“Todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la
misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad.” [1]
1.2. DESARROLLO Y REGISTRO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOSHay que tener en cuenta varios factores que protegen al medicamento de referencia incluidos en el marco
legal (del medicamento de referencia)[8]:
I. Patente: Protege la invención del medicamento de referencia (hasta 20 años).
Ø Certificados Complementarios de Protección (CCP o SPC), si hay un periodo largo de tiempo entrela presentación de una solicitud de patente y la obtención de comercialización. Hasta 5 años adicionales.
Ø Extensión Pediátrica: protección adicional de la patente 6 meses.Ø Medicamentos huérfanos: protección adicional de la patente 2 años.
II. Exclusividad de Datos: Sigue la fórmula 8+2+1[2]. Los laboratorios de genéricos puedenpresentar la solicitud de autorización de comercialización cuando hayan transcurrido los 8 primeros años.Tendrán que esperar 2 años más para poder comercializar el producto. Se podrá extender adicionalmente por1 año si se registra una nueva indicación.
La Clausula Bolar es una excepción por medio de la cual se puede llevar a cabo el desarrollo galénico yla preparación del registro, únicamente con fines de investigación y desarrollo durante este periodo.
La solicitud de autorización de comercialización para un producto genérico se realiza siguiendo la estructuradel formato acordado internacionalmente CTD. Se presenta la solicitud de autorización abreviada, en la que elmódulo 4 (Seguridad) y el 5 (Eficacia) se sustituyen por el estudio de bioequivalencia. [8]
1.3. BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
Ø Biodisponibilidad: parámetro biofarmacéutico que cuantifica la velocidad y extensión en que unprincipio activo es absorbido a partir de una forma farmacéutica y llega disponible al lugar de acción. [3]
Ø Bioequivalencia: Dos productos que presentan una biodisponibilidad comparable en condicionesexperimentales apropiadas que se realizan mediante un ensayo clínico, son bioequivalentes.
1.4. CONCEPTO DE ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
ELENA FERNÁNDEZ GOVANTES1. INTRODUCCIÓN
3. MÉTODOS Y MATERIALES
La guía Guideline on the Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) [4] del CHMP, describe, para productos con un efecto sistémico, cómo deben de ser los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, establece los criterios para su diseño, su procedimiento y su evaluación a nivel de toda la Unión Europea.
Deben cumplir: Normas de Buena Práctica Clínica y a la normativa de Buenas Prácticas de Laboratorio(resultados fiables).
4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
5. CONCLUSIÓN
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
Para la autorización de medicamentos genéricos se debe demostrar la equivalencia terapéutica con
el medicamento de referencia mediante los correspondientes estudios de BIOEQUIVALENCIA.
[1] AEMPS. Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España. [Internet]. Madrid: 2014 Disponible en: https://www.aemps.gob.es/publicaciones/ publica /regulacion_med-PS/v2/docs/reg_med-PS-v2-light.pdf[2] ¿Cuándo se puede comercializar un medicamento genérico? En Genérico. [Internet]. Madrid; 7 dic. 2012. Disponible en: https://www. engenerico.com/cuando-se-puede-comercializar-un-medicamento-genérico[3] Molina Martínez, I. Bioequivalencia y genéricos. Educación continuada en Farmacia.[4] CHMP, Guideline on the Investigation of Bioequivalence, [Internet]. Londres: EMEA; 2010; 27: 1-27. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guide line/guideline-investigation-bioequivalence-rev1en.pdf[5] Rey, Mº Eugenia. Bioequivalencia, biodisponibilidad y EFG. Algunas consideraciones.
[Internet]. Elservier. 2001; 15 (10): 7-93. [6] Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, por el que se aprueba el texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. [Internet]BOE núm. 177, de 25 de julio de 2015; 96: 62935-63030. Disponible en: https://www.boe.
es/diario_boe/txt.php?i d=BOE-A-2015-8343[7] ¿Qué es ANOVA? [Internet]. Minitab. [Consultado 6 ene 2019]. Disponible en: https://support.minitab.com/es-mx/minitab/18/help-and-how-to/modeling-statistics/anova/supporting-topics/basics/what-is-anova[8]Comunicación personal del Dpto. Jurídico, Dpto. de Registros, Dpto. De Producción, Dpto. de Galénica, Dpto. I+D, Dpto. de Garantía de Calidad y Dirección Técnica de Laboratorios Normon S.A.
↓ Coste de desarrollo= Exigencias de fabricación y control= Garantías de calidad= Características farmacocinéticas= Características farmacodinámicas= Características terapéuticas
EFG®
8 años 2 años 1 año
Exclusividad de datos Exclusividad de mercado
Autorización de mercadodel producto de referencia
Solicitud de registro del genérico
Lanzamiento del genérico si no aplica año extra
Exclusividad de mercado extra (+1)
Preparación del lanzamiento del genérico
2. OBJETIVO
Diseñar un medicamento que cumpla, in vitro, conlos atributos de calidad del principio activo y de laformulación correspondiente, a destacar losestudios de disolución del biolote frenteal producto de referencia.
Generar los protocolos necesarios con todo loque supone el ensayo y su aprobación por la AEMPS.
DISEÑO DEL ESTUDIOEnsayos clínicos en fase I.
Condiciones estandarizadas
• Cruzado: cada participante es su propio control(permite cuantificar la variabilidad interindividual).
• Aleatorio• Abierto
Periodo de lavado: 5 semividas eliminación
MEDICAMENTO DE REFERENCIA
• Comercializado durante más de 10 años enEspaña o formar parte de la composición de unmedicamento genérico en la Unión Europea. [6]
MEDICAMENTO PROBLEMA
• Buenas Prácticas de Fabricación (GMP)• Biolote debe ser 1/10 del tamaño de lote
industrial o de 100.000• En el caso de procesos no estándar: tamañoindustrial.
VOLUNTARIOS SANOS• Criterios de inclusión y exclusión
• Tamaño de muestra apropiado (potencia delensayo ≥80%)
• Consentimiento firmado, confidencialidad.
TRATAMIENTO Y MANIPULACIÓN DE LAS MUESTRAS
• Trabajar bajo Normas de Buena Práctica deLaboratorio (BPL o GLP).
• Protocolizados por Procedimientos Normalizadosde Trabajo (PNT o SOP).REALIZACIÓN DEL ENSAYO [8]
Fase clínica: administración deformulaciones. Extracción de sangre a los tiempospredeterminados en el protocolo.
Fase bioanalítica: concentración defármaco en plasma a ≠ tiempos. Se determina portécnicas de HPLC-UV o HPLS-MS.
Curva concentración en sangre-tiempo de ambos medicamentos
Fase estadística: análisis de varianza(ANOVA)[7].
PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOSLos parámetros que reflejan la biodisponibilidad enmagnitud y en velocidad requeridos por las guíasoficiales son [5]:
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
Intervalo de aceptación para medicamentos estándar.IC: intervalo de confianza.
Intervalo de aceptación para medicamentos conmargen terapéutico estrecho.
BIOEXENCIONESEximen del estudio de bioequivalencia a las formas
de administración oral que cumplan determinadosrequisitos. Se basan en el Sistema de ClasificaciónBiofarmacéutica (SCB):
¿Qué supone un estudio de
BIOEQUIVALENCIA?
REFERENCIATIN ®
300mg GABAPENTINA
Comprimidos
Tfg
Gabapentina UCM 600mgcomprimidos recubiertos con película EFG
90 COMPRIMIDOS
VÍA ORALLABORATORIOS UCM, S.A.
190219.0 TDL !
Precio final más bajo sin que afecte a la
calidad
Perfil de concentración - tiempo
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0 20 40 60 80 100Tiempo (horas)
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Efecto ReferenciaEfecto Referencia Efecto TestEfecto Test
Velocidad de absorciónVelocidad de absorciónCantidad absorbidaCantidad absorbida
Velocidad de absorciónVelocidad de absorciónCantidad absorbidaCantidad absorbida
Formulación TestFormulación TestFormulación ReferenciaFormulación Referencia
=
=
=
Revisión bibliográficaMás actualizada posible.
Comparan las biodisponibilidades de dosformulaciones.
Constan de 3 partes:
Ø Clínica: administración y extracción de
muestras, controles.
Ø Bioanalítica: análisis de las muestras.
Ø Estadística : evaluación estadística de los
resultados.
Patentina®
500mg
PERIODO 1
PERI
ODO
DE
LAVA
DO
PERIODO 2
SECUENCIA 1 P1 R1
SECUENCIA 2 R2 P2
Voluntarios sanos
Edad: 18-55 años 50%
ICM 18.5 - 30 kg/m2
Genotipo
"#$%"#$&
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Cmáx
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Conc
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AUC
100%
80% 125%
IC 90%
100%
90% 111,11%
IC 90%
CLASE SOLUBILIDAD PERMEABILIDADI Alta AltaII Baja AltaIII Alta BajaIV Baja Baja
6. BIBLIOGRAFÍA
Bioexención más comúnØ PA.: Clase I.Ø Disolución rápidaØ Los excipientes que pueden afectar la biodisponibilidad son
cuantitativa y cualitativamente iguales o que no contengaexcipientes que puedan influir en la absorción del fármaco.
Ø No incluya un fármaco con un índice terapéutico estrecho.
TFG- CONVOCATORIA FEBRERO 2019FACULTAD DE FARMACIA UCM
→ Límites de aceptación→ Biodisponibilidad mto. de referencia
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