Clasificación y aspectosfarmacológicosLos corticosteroides son compuestos na-turales y sintéticos relacionados estructu-ralmente con la hidrocortisona, que seunen a un receptor endógeno común ca-paz de modular la respuesta antiinflama-toria. Los corticosteroides alteran la trans-cripción genética y así aumentan lasíntesis de algunos mediadores anti-infla-matorios. Disminuyen también la síntesisde mediadores proinflamatorios e inter-fieren con la quimiotaxis de las célulasinflamatorias1. Los corticosteroides inha-lados tienen una importante acción an-tiinflamatoria local, por lo que reducen lainflamación de la mucosa y la hiperreac-tividad bronquial. Sufren una rápida inac-tivación hepática, por efecto de primerpaso, y tienen pocos efectos sistémicos.Su acción comienza a manifestarse a los3 a 7 días de su administración.Actualmente existen seis corticosteroidesque pueden usarse por vía inhalatoria enel asma, aunque sólo cuatro (los cuatroprimeros) están comercializados en Espa-ña. Son los siguientes: dipropionato de be-clometasona (BDP), monopropionato debeclometasona (BMP), budesonida (BDS),propionato de fluticasona (FP), flunisolide(FLU), acetónido de triamcinolona (TAA) yfuroato de mometasona (MF). Cuando sediseña un corticosteroide inhalado se bus-ca, como objetivo, conseguir un efecto te-rapéutico prolongado en el lugar diana,minimizando la biodisponibilidad oral ylos efectos adversos, gracias al rápido acla-ramiento del fármaco que se absorbe sis-témicamente.

Mecanismo de accióny efectos farmacológicosMecanismo molecular de acción

Los corticosteroides inhalados son lipofíli-cos y, tras su depósito en las vías aéreas,

pasan rápidamente al espacio intracelular,en el que se unen al receptor citosólico glu-cocorticoideo, que pertenece a la superfa-milia de receptores que controlan la trans-cripción genética. Después de su unión conel esteroide, el receptor se activa, experi-mentando un cambio conformacional queexpone un dominio de unión al ADN. Estecomplejo esteroide-receptor forma un dí-mero y pasa al núcleo, donde en el ADNse une a los elementos de la respuesta es-teroidea, produciendo efectos tanto de in-hibición como de inducción. Los glucocor-ticoides tienen una alta afinidad por losreceptores esteroideos. Estos receptores seencuentran en todos los tejidos (aproxi-madamente de 3.000 a 10.000 por célula;su número varía en los diferentes tejidos)y están involucrados en varias funcionesmetabólicas. Independientemente de su lo-calización corporal, estos receptores sonesencialmente los mismos. Por ello, los glu-cocorticoides con mayor afinidad por el re-ceptor pulmonar también tienen mayor afi-nidad por los receptores del resto delorganismo. Este hecho tiene importantesimplicaciones a la hora de cuantificar losefectos sistémicos y el riesgo de toxicidadde estos fármacos.

Efectos antiinflamatoriose inmunosupresores

Los glucocorticoides inhiben tanto las ma-nifestaciones tempranas como las tardíasde la inflamación (por ejemplo, no sólo elenrojecimiento, el calor, el dolor y la hin-chazón inicial, sino también la cicatriza-ción y la reparación de las etapas tardíasy la respuesta proliferativa de la inflama-ción crónica). Afectan a todo tipo de reac-ciones inflamatorias, tanto las causadas poragentes patógenos invasivos o por estí-mulos físicos o químicos, como por pro-cesos inmunes inapropiados, como lasobservadas en enfermedades de hipersen-sibilidad o autoinmunes. Los corticosteroi-des inhalados ejercen sus acciones sobrelas células inflamatorias y sobre los me-diadores de la inflamación y la respuesta

inmune. Sus principales acciones sobre lascélulas inflamatorias son las siguientes:1. Disminución de la salida de los neu-trófilos de los vasos sanguíneos y reduc-ción de la actividad de los neutrófilos y losmacrófagos como consecuencia de unadisminución de la transcripción de los ge-nes de los factores de adhesión celular yde las citocinas.2. Disminución de la acción de los linfo-citos T4 y reducción de la proliferaciónclonal de los linfocitos T, principalmentea través de disminuir la transcripción delos genes de la interleucina (IL) 2 y del re-ceptor de la IL-2.3. Disminución de la función de los fi-broblastos y, por ello, reducción de la sín-tesis de colágeno y de glucosaminogli-canos.4. Reducción de la función de los osteo-blastos e incremento de la actividad de lososteoclastos (de ahí la tendencia a produ-cir osteoporosis).Sobre los mediadores de la inflamación yla respuesta inmune las acciones funda-mentales de los corticosteroides inhaladosson las siguientes:1. Disminución de la producción de pros-tanoides como consecuencia de una me-nor expresión de la ciclooxigenasa (COX)2. Disminución de la producción de cito-cinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8)del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), de factores de adhesión celular y delfactor de crecimiento de colonias de gra-nulocitos y macrófagos (GM-CSF), debidoa la inhibición de la transcripción de losgenes pertinentes.3. Reducción de la concentración de com-plemento en el plasma.4. Disminución de la producción de óxi-do nítrico.5. Disminución de la liberación de hista-mina por los basófilos.6. Disminución de la producción de in-munoglobulina (Ig) G.

Efectos sobre la hiperreactividadbronquial

Las acciones ejercidas por los corticoste-roides inhalados conllevan una reducciónen el número de células inflamatorias ac-tivadas en la vía aérea (macrófagos, lin-focitos, mastocitos, neutrófilos y eosinófi-los), lo que se ha podido comprobar en elestudio de diferentes biopsias de enfer-mos con asma. Similares resultados se ob-

4146

ESTEROIDES INHALADOSC. Villasante Fernández-Montes, M. Aguilar*, S. Mayoralas Alises y A.J. Carcas*Servicios de Neumología y *Farmacología Clínica. Hospital Universitario La Paz. Universidad Autónoma. Madrid.

Medicine 2002; 8(77):4146-4153

tuvieron al realizar un lavado broncoalve-olar (LBA) en pacientes asmáticos que ha-bían inhalado budesonida. En ellos se ob-servó una disminución en el número deeosinófilos y de la concentración de la pro-teína catiónica eosinófila. Además, tam-bién se detectó una reducción de la acti-vidad de los linfocitos CD4+ en el LBAtras la inhalación del corticosteroide. Estareducción de la inflamación de las vías aé-reas originada por los corticosteroides in-halados produce una disminución de la hi-perreactividad bronquial (fig. 1). Así, eltratamiento crónico con corticosteroidesinhalados reduce la respuesta a la hista-mina, a los agonistas colinérgicos, a losalergenos, al ejercicio, al frío, a la bradi-quinina, a la adenosina y a los irritantes.Finalmente, los corticosteroides inhaladosinhiben la expresión de la óxido nítricosintetasa (NOS), bloqueando la transcrip-ción del factor nuclear kB. Como conse-cuencia, en los pacientes asmáticos trata-dos con estos fármacos se observa unacaída en la concentración del óxido nítri-co exhalado, lo que se ha propuesto comoun método para evaluar la eficacia del tra-tamiento (prueba de medición del óxidonítrico exhalado).

FarmacocinéticaCuando se administra un corticosteroidepor vía inhalatoria, aproximadamente un10% de la dosis se deposita en los pul-mones (biodisponibilidad pulmonar). Estedepósito es el que determina la eficaciaterapéutica del fármaco. El 90% restantese deglute y pasa al tracto gastrointesti-nal, donde se absorbe. Tras sufrir un rá-pido metabolismo de primer paso en el hí-gado, pasa a la circulación sistémica. Hayque tener en cuenta que la fracción quellega a los pulmones también se absorbey alcanza la circulación sistémica, por loque la biodisponibilidad total se debe tanto a la fracción del esteroide que se de-glute y absorbe en el tracto gastrointesti-nal, como a la fracción que pasa a la cir-culación sistémica a través de la mucosarespiratoria.La seguridad de los fármacos administra-dos y activos por vía tópica, como los cor-ticosteroides, está determinada por la re-lación que existe entre la cantidad delfármaco que alcanza los tejidos diana yejerce un efecto terapéutico y la cantidaddel fármaco que llega a la circulación sis-

témica1. La biodisponibilidad oral de lafracción deglutida de la dosis de los dife-rentes esteroides inhalados varía en fun-ción de su grado de inactivación en el trac-to gastrointestinal y del efecto de primerpaso que sufren (metabolismo hepático delfármaco previo a su entrada en la circu-lación sistémica). Algunos corticosteroides,por ejemplo la budesonida, tienen una bio-disponibilidad oral mayor que, por ejem-plo, la fluticasona, que presenta una bajabiodisponibilidad oral debido a su escasaabsorción en el tracto gastrointestinal y aun alto metabolismo de primer paso. Lamometasona también tiene un alto meta-bolismo hepático, por lo que su absorciónsistémica es extremadamente baja.Una vez en la circulación sistémica la ma-yor parte de los corticosteroides muestranuna alta afinidad por la albúmina plas-mática. El grado de unión a las proteínasde los diversos esteroides es diferente:71% para la triamcinolona, 80% para elflunisolide, 87% para la beclometasona,88% para la budesonida y 90% para lafluticasona (no existen datos disponiblespara la mometasona). Por regla general,la unión a las proteínas plasmáticas (prin-cipalmente a la albúmina) y su volumende distribución es mayor cuanto más li-pofílico es el corticosteroide. La cortisonay la prednisona se convierten en formasactivas (cortisol y prednisolona) al redu-cirse la terminación cetónica de la posi-ción 11. El dipropionato de beclometaso-na es un profármaco que se metaboliza envarios tejidos a un metabolito más activo,denominado monopropionato de beclo-metasona.Una de las propiedades más importantesde los corticosteroides inhalados es el rá-

pido aclaramiento que presentan tras suabsorción, lo que minimiza sus efectos sis-témicos colaterales. Todos los esteroidesde uso inhalado poseen un rápido aclara-miento sistémico, que se correlaciona conel flujo sanguíneo hepático. Solamente seha descrito un aclaramiento sistémico ma-yor que el flujo sanguíneo hepático (230l/hora) para el dipropionato de beclome-tasona, lo que indica la existencia de unmetabolismo extrahepático, que da comoresultado un metabolito activo extrema-damente potente: el 17 monopropionatode beclometasona.La vida media de eliminación (t1/2) es unparámetro farmacocinético secundario,que depende del aclaramiento sistémico ydel volumen de distribución. La vida me-dia de eliminación cuantifica cómo de rá-pido varían las concentraciones plasmáti-cas, pero no indica la magnitud de laconcentración. Como consecuencia de sugran volumen de distribución, la flutica-sona posee la mayor vida media (de 7 a8 horas) tras su administración intrave-nosa, seguida por la budesonida (2,8 ho-ras), la triamcinolona (2 horas), el fluni-solide (1,6 horas) y el dipropionato debeclometasona (0,1-0,2 horas).La vida media terminal tras la adminis-tración inhalatoria puede ser diferente dela verdadera vida media de eliminacióntras la administración intravenosa si la ab-sorción del fármaco es lenta y éste es elpaso limitante (farmacocinética tipo “flip-flop”). De ahí que una vida de eliminaciónterminal más lenta tras la inhalación quetras la administración intravenosa indi-que una lenta absorción. Éste puede serel caso de la fluticasona, con valores demás de 10 horas de vida media tras la ad-

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ESTEROIDES INHALADOS

Hip

erre

acti

vid

ad b

ron

qu

ial

(PD

20)

Corticosteroides

Placebo

Tiempo (meses)

Fig.1 Efecto que ejercen los corticosteroides sobre la hiperreactividad bronquial.

ministración inhalatoria, lo que indica untiempo elevado de permanencia en los pul-mones, en los que ejerce su acción. La vidamedia de eliminación medida tras la ad-ministración inhalatoria para la budesoni-da y el flunisolide es similar a la intrave-nosa, lo que indica una rápida absorcióndesde los pulmones y el tracto gastroin-testinal (tabla 1)2.

IndicacionesAsma del adulto

La inflamación bronquial es un compo-nente fundamental del asma. Esta infla-mación se considera que es responsablede la aparición de lesiones en el epiteliobronquial, del engrosamiento de la mem-brana basal, de la hipertrofia e hiperpla-sia de la mucosa y de la proliferaciónvascular. En el momento actual el trata-miento del asma se dirige hacia el controlde dicho sustrato inflamatorio, que se sabeque está presente en todos los momentosevolutivos de la enfermedad y es el prin-cipal factor responsable de los fenómenosde hiperreactividad bronquial. En los con-sensos y protocolos más difundidos sobreel manejo de la enfermedad asmática, loscorticosteroides inhalados son la piedraangular del tratamiento. Su utilización serecomienda en todos los casos de asmapersistente (tabla 2)3-5.Los corticosteroides inhalados son fárma-cos antiinflamatorios muy potentes. Nu-merosos estudios han demostrado que eltratamiento con estos agentes tiene unprofundo efecto sobre la inflamación dela vía aérea, determinada mediante unabiopsia bronquial o un LBA6. A largo pla-zo los esteroides inhalados disminuyen elnúmero de células inflamatorias de la pa-red de la vía aérea (eosinófilos, linfocitos,

mastocitos, etc.), aumentan el número decélulas ciliadas del epitelio bronquial y re-ducen el engrosamiento de la membranabasal, consiguiendo la normalización his-tológica del epitelio respiratorio7,8. Todasestas alteraciones pueden identificarsedesde fases muy precoces de la evoluciónde la enfermedad. La normalización pro-gresiva de la estructura del epitelio se correlaciona con una mejoría de la fun-ción pulmonar (medida como volumen es-piratorio forzado en el primer segundo[FEV1] o como pico de flujo espiratorio[PEF]) y de la hiperreactividad de la víaaérea (medida por la prueba de la meta-colina)8.La eficacia clínica de los corticosteroidesinhalados se ha demostrado en múltiplesestudios. Su utilización regular produce, alargo plazo, una mejoría de las manifes-taciones clínicas, una reducción del nú-mero de exacerbaciones, una disminuciónde la utilización diaria de fármacos de res-cate (agonista beta-2 adrenérgicos de cor-ta duración), un descenso en la necesidadde utilizar corticosteroides sistémicos yuna disminución en la percepción de laobstrucción de la vía aérea9,10. En la ma-yoría de los ensayos clínicos realizados, lamejoría en el flujo aéreo, medida por elPEF, se produce tras 1 ó 2 semanas de tra-tamiento. Medida por el FEV1, tarda más,de 6 a 8 semanas11. Los cambios más im-portantes en la hiperreactividad bronquialse producen durante los primeros mesesde tratamiento. Además, se observa unamejoría progresiva durante el primer añode medicación12. Budesonida y fluticaso-na pueden tener un inicio de acción algomás precoz, especialmente en lo que serefiere al incremento del FEV1.Los corticosteroides inhalados en el asmabronquial se reservaron inicialmente parael tratamiento de los pacientes con unaenfermedad persistente y no bien contro-

lados con broncodilatadores. Tambiénpara los enfermos con dependencia a losesteroides sistémicos. En la actualidad nu-merosos estudios avalan la existencia deuna reacción inflamatoria desde las fasesmás precoces de la enfermedad asmática,por lo que se acepta ampliamente que loscorticosteroides deben usarse en todas lasmodalidades de asma persistente7,8. En elmomento actual está activo el estudio mul-tinacional START, que plantea el trata-miento precoz del asma con corticoste-roides inhalados, inmediatamente tras eldiagnóstico, para modificar la historia na-tural de la enfermedad, evitando así la apa-rición de fenómenos de remodelado bron-quial.La introducción precoz de los corticoste-roides inhalados en el asma se basa en lacomprobación de que el beneficio del tra-tamiento es menor cuando los esteroidesse administran a pacientes con una histo-ria previa prolongada, mientras que la res-puesta es mejor en los casos en los quese emplean desde el comienzo de la en-fermedad13. Igualmente, se ha sugeridoque el tratamiento debe iniciarse con do-sis altas, para bajar posteriormente a ladosis que consiga un buen control del pro-ceso asmático14. La utilización precoz delos esteroides inhalados frena el deterio-ro progresivo de la función pulmonar enlos enfermos con un asma persistente.Esto es así porque impiden el desarrollode lesiones irreversibles en la vía aéreaperiférica, que normalmente son las res-ponsables, a largo plazo, de la obstruccióncrónica al flujo aéreo. En el caso de la flu-ticasona hay evidencia de que los este-roides son capaces, incluso, de modificarel fenotipo de los miofibroblastos de la pa-red bronquial, responsables del engrosa-miento de la membrana basal15. Se ha ob-jetivado que los valores del PEF y del FEV1

en los pacientes que han recibido trata-

4148

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)

TABLA 1Parámetros farmacocinéticos de los corticosteroides inhalados

Volumen Vida media Biodisponibilidad Biodisponibilidad UniónAclaramiento de distribución de eliminación pulmonar oral a proteínas Afinidad

(l/hora) (l) (horas) (%) (%) (%) por el recpetor*

Flunisolide 20 125 1,6 39 20 80 1,8

Triamcinolona 29 100 2 22 23 71 3,6

Beclometasona** 120 424 2,7 36 26 87 3

Budesonida 12 301 2,8 28 11 88 9,4

Fluticasona 10 258 7 16 <1 90 18,0

*Afinidad por el receptor glucocorticoideo en relación con la dexametasona. **Los datos suministrados son los del B-17-monopropionato de beclometasona, que es el metabolito más activo del dipropionato de beclome-tasona.

miento desde las fases iniciales de su en-fermedad son mejores que los de aquéllosen los que el tratamiento se introdujo deforma tardía. Existe, por tanto, una co-rrelación negativa entre la duración de lossíntomas en el período previo a la intro-ducción del tratamiento con corticosteroi-des inhalados y la mejoría funcional quese obtiene tras la introducción de estosfármacos16. En estudios comparativos lle-vados a cabo entre pacientes tratados conesteroides inhalados y otros que sólo re-cibieron agonistas beta-2 adrenérgicos seha visto que en los primeros se produceuna mejoría clínica y funcional y en laspruebas de hiperreactividad bronquial,mientras que en los segundos sólo se ob-serva una mejoría clínica7,8.La introducción de los agentes beta-2 adre-nérgicos de larga duración en el esquemade tratamiento del asma ha permitido con-trolar la enfermedad con dosis menores deesteroides inhalados, pero en ningún casoha posibilitado su supresión. El tratamien-to combinado con esteroides inhalados yagonistas beta-2 adrenérgicos de acción sos-tenida ha conseguido mejorar el control delasma y ha logrado que los resultados seanmejores que cuando, solamente, se aumentala dosis de los esteroides. El tratamientocombinado alivia la sensación de obstruc-ción bronquial y mejora los parámetros defunción pulmonar (PEF y FEV1)17-19

. Cuandolos esteroides inhalados no logran un buencontrol de los síntomas, el tratamiento com-binado es altamente eficaz y disminuye elriesgo de exacerbaciones20,21. En la actua-lidad hay dispositivos que administran losdos productos de forma simultánea, lo quepuede llevar a que la adherencia al trata-miento sea mayor22.

La búsqueda de nuevas alternativas tera-péuticas en el asma es muy amplia y va-riada. Se están investigando glucocorti-coides con potentes acciones locales, peroque se inactiven rápidamente in situ en lamucosa respiratoria. Se intenta así evitarsu absorción por la circulación bronquialo el tubo digestivo, una vez deglutidos,para reducir los efectos secundarios sisté-micos ocasionados por los esteroides in-halados actuales23.

Asma infantil

El asma infantil, al igual que el del adul-to, tiene una sustrato patogénico esen-cialmente inflamatorio. Por ello, los fár-macos antiinflamatorios y, en concreto,los esteroides inhalados son la base deltratamiento. En este sentido no hay dife-rencias, por tanto, con respecto al asmadel adulto y a su tratamiento.Los corticosteroides inhalados se introdu-jeron inicialmente en el tratamiento delasma infantil sólo como una alternativa alos esteroides orales en las fases tardías dela enfermedad. Existía el temor a los efec-tos secundarios ocasionados sobre el cre-cimiento, temor realmente infundado. Enel momento actual hay evidencia suficien-te como para afirmar la eficacia de esta me-dicación inhalatoria en el control sintomá-tico de la enfermedad y también en lareducción del número de agudizaciones yen la mejoría de la función pulmonar y lacalidad de vida relacionada con la salud24.Los corticosteroides inhalados están indi-cados incluso en el asma leve y del lactan-te, con la finalidad de prevenir la apariciónde cambios permanentes en la función pul-monar y el remodelado de la vía aérea25.

En la mayoría de las guías para el mane-jo del niño asmático las cromonas siguensiendo el fármaco de elección en el asmaleve persistente. Un estudio realizado porAgertoft y Pedersen13 concluye que la in-halación de budesonida, a las dosis de 400µg al día, durante un largo período detiempo, además de carecer de efectos se-cundarios, reduce el número de exacer-baciones, mejora la función pulmonar alargo plazo y previene el desarrollo de unalimitación crónica al flujo aéreo. En unestudio posterior de Benedictis et al26 seconcluye que la fluticasona es el corticos-teroide de elección en el tratamiento alargo plazo de los niños con asma, espe-cialmente si sólo se requieren dosis mo-deradas del fármaco. Se ha demostradoque todos los corticosteroides inhaladosmejoran la función pulmonar, pero es lafluticasona la que consigue mejores resul-tados con menor número de efectos so-bre el crecimiento. Una vez hecho el diag-nóstico, los esteroides inhalados son elmejor tratamiento en el asma persistenteporque disminuyen la morbimortalidad yevitan el remodelado de la vía aérea. De-ben usarse de modo regular, incluso enlos pacientes en los que no se ha confir-mado el diagnóstico del asma.Los niños asmáticos tratados con corti-costeroides inhalados tienen un patrón decrecimiento característico, superponible alpatrón “variante de la normalidad” de losniños con un retraso constitucional de cre-cimiento (de la maduración ósea)27. Haymúltiples estudios sobre el efecto de loscorticosteroides a medio y largo plazo so-bre el crecimiento infantil. Se ha conclui-do que los efectos sistémicos adversos serelacionan con las dosis suministradas yque no existen evidencias de que se mo-difique la talla final del adulto. Por ello,los esteroides inhalados son seguros en losniños, aunque siempre hay que utilizar ladosis mínima eficaz.

Asma en el embarazo

El asma es una complicación posible du-rante el embarazo. Esta enfermedad pue-de producir graves trastornos para la ma-dre y el feto, por lo que durante lagestación a menudo debe recurrirse a untratamiento adecuado. Sólo se ha publi-cado un ensayo clínico aleatorio en el quese ha valorado la eficacia de la medica-ción antiasmática (beclometasona inhala-da) en el embarazo28. Los datos sobre su

4149

ESTEROIDES INHALADOS

TABLA 2Recomendaciones para el tratamiento del asma estable del adulto

Escalones Tratamiento de fondo Tratamiento de rescate

4 Corticosteroides inhalados > 800-2.000 µg Agonistas beta-2 adrenérgicos Persistente grave Agonistas beta-2 adrenérgicos de de acción corta a demanda

acción larga y/o teofilinaCorticosteroides orales

3 Corticosteroides inhalados > 500 µg Agonistas beta-2 adrenérgicosPersistente moderada Agonistas beta-2 adrenérgicos de de acción corta a demanda

acción larga o teofilinaAntileucotrienos

2 Corticosteroides inhalados (200-500 µg) Agonistas beta-2 adrenérgicosPersistente leve o cromoglicato o teofilina de acción cortaa demanda

Considerar los antileucotrienos

1 Ninguno Agonistas beta-2 adrenérgicosIntermitente de acción cortaa demanda

Agonistas beta-2 adrenérgicos de acción corta o cromoglicatoantes del ejercicio

En cada escalón aparece en negrita la opción que debe considerarse como la primera elección terapéutica. Modificada de Williams1.

seguridad en los seres humanos se limi-tan a estudios observacionales. En ellosno se ha comprobado que los esteroidesinhalados aumenten el riesgo de pree-clampsia, malformaciones congénitas, par-tos pretérmino o recién nacidos con bajopeso. En consecuencia, puede afirmarseque en el tratamiento del asma gestacio-nal estos fármacos son eficaces y seguros.

Enfermedad pulmonarobstructiva crónica

Los cambios patológicos que suceden en la enfermedad pulmonar obstructivacrónica (EPOC) se localizan en las víasaéreas centrales, en los bronquiolos y enel parénquima pulmonar. En las vías aé-reas la inflamación se caracteriza por lapresencia de neutrófilos y macrófagos. Encambio, en el parénquima pulmonar pre-dominan los linfocitos CD8 y los macró-fagos29.El papel exacto que pueden tener los fár-macos antiinflamatorios en el tratamien-to de la EPOC es motivo de controversia.La existencia de un proceso inflamatoriosubyacente en esta enfermedad podría jus-tificar la utilización de estos fármacos,pero la literatura médica está dividida res-pecto a su efectividad en el tratamientode estos enfermos. En general, se admiteque los glucocorticosteroides sistémicosson relativamente eficaces en los pacien-tes con una EPOC agudizada grave. Sinembargo, la utilidad de los esteroides in-halados, como tratamiento a largo plazoen la EPOC en fase estable, todavía no seha establecido. Un trabajo reciente (un me-taanálisis de todos los trabajos aleatoriosprospectivos y controlados) ha señaladoque, en los pacientes con una EPOC mo-deradamente grave, el uso de esteroidesinhalados durante un largo período detiempo (al menos durante 2 años), a do-sis medias o elevadas, disminuye el de-clive anual del FEV1 basal30. Otro estudiomulticéntrico, que ha comparado la fluti-casona con un placebo durante 6 mesesen pacientes con una EPOC moderada, hapermitido concluir que los corticosteroi-des inhalados desempeñan un papel im-portante en el control a largo plazo de laEPOC. Su administración se traduce en unmenor número de exacerbaciones, unamejoría de la función pulmonar, una dis-minución de los síntomas respiratorios yun aumento en la distancia recorrida en

la prueba de la marcha de los 6 minutos31.Sin embargo, también hay estudios en losque no se ha observado que estos fárma-cos ofrezcan beneficio alguno, ni clíniconi funcional respiratorio, en los pacientescon una EPOC avanzada32.Recientemente se han publicado dos nue-vos estudios (multicéntricos, prospectivosy controlados a largo plazo) centrados enel uso de los corticosteroides inhalados en la EPOC: el EUROSCOP y el estudioISOLDE. El estudio EUROSCOP33 ha anali-zado la respuesta de los pacientes con unaEPOC leve tratados durante 3 años con-secutivos con budesonida inhalada (800mcg/día). En los primeros 6 meses de tra-tamiento se objetivó un aumento del FEV1,que a partir de los 9 meses dejó de sersignificativo en relación con lo observadoen el grupo control. Los autores del tra-bajo concluyeron, por tanto, que los cor-ticosteroides inhalados no modifican la his-toria natural de la enfermedad. El estudioISOLDE34 analizó la respuesta de pacien-tes con una enfermedad más grave(FEV1<50 %). En este caso se valoró laefectividad de la fluticasona. Se compro-bó que este fármaco aumenta el FEV1 du-rante los primeros meses de tratamiento,de forma significativa con respecto al gru-po control, y que la mejoría se mantienedurante los 3 años de seguimiento del es-tudio. Además, esta mejoría del FEV1 seacompañó de una reducción significativaen el número de exacerbaciones.Pese a todo lo expuesto, en el momentoactual no hay aún criterios definitivos paraidentificar cuáles son los pacientes conEPOC ideales para ser tratados habitual-mente con esteroides por vía inhalatoria.Una opción correcta sería la de recomen-dar el uso de estos fármacos en los pa-cientes con una EPOC grave o con agudi-zaciones frecuentes, en los enfermos conuna prueba de broncodilatación positiva ocon un deterioro funcional rápido y pro-gresivo y en los pacientes con una res-puesta favorable a un ensayo terapéuticocon esteroides orales o inhalados (tabla 3).

Otras indicaciones

Los corticosteroides alcanzan niveles te-rapéuticos suficientes en el parénquimapulmonar cuando se administran por víainhalatoria, por lo que estos fármacos po-drían convertirse en una alternativa en eltratamiento de enfermedades pulmonaresde naturaleza inflamatoria que, de forma

habitual, se tratan con esteroides sistémi-cos. En este sentido, los corticosteroidesinhalados se han utilizado en enfermeda-des como la sarcoidosis, la bronquiolitis,las bronquiectasias, la aspergilosis bron-copulmonar alérgica, la neumopatía de losgrandes quemados, etc. El posible efectobeneficioso de los esteroides inhalados enlos enfermos con una bronquiolitis es con-trovertido35,36. En las bronquiectasias el usoregular de estos fármacos mejora la fun-ción pulmonar37, aunque el tamaño de lasmuestras estudiadas en cada uno de estostrabajos es demasiado pequeño como pararecomendar su utilización en una guía clí-nica. En la aspergilosis broncopulmonaralérgica la administración de esteroidesinhalados, a altas dosis y durante 18 me-ses, ha producido efectos beneficiososrespecto a los síntomas y el grado de hi-perreactividad bronquial, sin cambios sig-nificativos en la función pulmonar38. Porúltimo, en la sarcoidosis pulmonar activalos corticosteroides inhalados modificanlas alteraciones del recuento celular delLBA, disminuyen los niveles séricos de laenzima convertidora de angiotensina (ECA)y mejoran la capacidad inspiratoria y lasanomalías radiológicas en comparacióncon lo conseguido por el placebo39.

Efectos secundariosLos corticosteroides inhalados actuales po-seen un perfil de seguridad excelentecuando se administran a las dosis reque-ridas para controlar los síntomas. Sin em-bargo, existe preocupación sobre los po-sibles efectos sistémicos que puedenproducir cuando se administran a altas do-sis durante largos períodos de tiempo.Dosis superiores a 1 mg/día de dipro-pionato de beclometasona o de budeso-nida pueden provocar la supresión del eje córtico-suprarrenal, desmineralizaciónósea o adelgazamiento de la piel40. Pare-

4150

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)

TABLA 3Indicaciones de los corticosteroides inhalados

en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

EPOC grave

Agudizaciones frecuentes

Prueba de broncodilatación positiva

Deterioro funcional rápido

Respuesta favorable a un ensayo terapéuticocon esteroides orales o inhalados

ce que la actividad glucocorticoidea de 400µg de beclometasona por vía inhalatoriaequivale a la de 7,5 mg de prednisona ad-ministrados por vía oral.La actividad sistémica de los esteroidesinhalados depende de los factores si-guientes: dosis administrada al pacien-te, potencia y biodisponibilidad del fár-maco, metabolismo de primer pasohepático, vida media de eliminación de lasustancia, lugar de depósito del esteroide(tracto gastrointestinal y pulmones) y va-riabilidad en la respuesta a los esteroidesde cada enfermo.Cuando se analizan los efectos adversos delos corticosteroides inhalados es impor-tante considerar algunos aspectos genera-les sobre la relación dosis-respuesta de es-tos fármacos y la aparición de efectossistémicos (fig. 2). En un determinado in-tervalo de dosis existe una relación lineal(o logarítmicamente lineal) entre la mag-nitud del efecto y la dosis del fármaco. Parauna sustancia dada, siempre hay una do-sis por debajo de la cual no se detecta efec-to alguno y, a su vez, siempre hay un in-tervalo de dosis dentro del cual su efectose puede cuantificar por uno o más pará-metros. A partir de un determinado pun-to, la curva dosis-respuesta se aplana y sise aumenta la dosis únicamente se pro-ducen pequeños cambios en la respuestaclínica, pero con un elevado riesgo de queaparezcan efectos adversos40.

Efectos adversos locales

Los efectos adversos locales de los este-roides inhalados son frecuentes y, aunquerara vez son graves, pueden disminuir elcumplimiento terapéutico. Se incluyenaquí la candidiasis orofaríngea y la disfo-nía, que son dosis-dependientes. El uso deespaciadores de gran volumen disminuyeel depósito orofaríngeo y, por tanto, la in-cidencia y la gravedad de estos efectos ad-versos locales.La disfonía, que se observa en más de lamitad de los pacientes, parece que se debea la miopatía esteroidea que afecta a lascuerdas vocales. La candidiasis orofarín-gea, que provoca síntomas en el 5% delos enfermos, se debe a una inmunosu-presión local y puede reducirse si se dis-minuye la frecuencia en la administracióndiaria del fármaco, si el paciente se en-juaga la boca tras cada inhalación y si seutilizan cámaras espaciadoras de gran vo-lumen41.

Efectos adversos sistémicos

Supresión del eje hipotálamo-hipofisario

Los corticosteroides exógenos producenun efecto de retroalimentación negativasobre los receptores glucocorticoideos dela hipófisis anterior y del hipotálamo, su-primiendo la liberación de la hormona ade-nocorticotrópica (ACTH) y de la hormonaliberadora de ACTH (CRH), respectiva-mente. En consecuencia, disminuyen lasecreción de cortisol por la corteza adre-nal42. La existencia de unos niveles bajosde cortisol endógeno no tiene una impor-tancia clínicamente relevante mientraspersista en la circulación sistémica una ac-tividad glucocorticoidea adicional por losesteroides exógenos.La supresión del eje hipotálamo-hipofofi-siario originada por los esteroides inhala-dos es dosis dependiente y se produce enmenor medida que la que se induce cuan-do los corticosteroides se administran porvía sistémica. La supresión de la secreciónbasal de cortisol ocurre al administrar do-sis superiores a 1.500 µg diarios de be-clometasona en los adultos y a 800 µg dia-rios en los niños. Los estudios realizadoscon dosis entre 1.000 y 1.500 µg en losadultos y entre 400 y 800 µg diarios enlos niños han sido contradictorios. Sólo al-gunos trabajos han sugerido la existenciade un efecto supresor, a pesar de mante-nerse la concentración basal del cortisolsérico dentro del rango normal.

Retraso del crecimiento infantil

Cualquier enfermedad crónica, incluida elasma, puede afectar al crecimiento de losniños. Una enfermedad crónica que no secontrola adecuadamente puede provocar

una disminución en el crecimiento pre-puberal y un retraso de la pubertad. Sinembargo, estos retrasos pueden seguirsede una etapa de aceleración del creci-miento puberal y postpuberal, lográndoseal final, ya de adulto, la misma estatura.El efecto de la enfermedad crónica pue-de, por tanto, introducir un factor de con-fusión importante a la hora de interpretarlas manifestaciones que, sobre el creci-miento, puede tener el tratamiento concorticosteroides inhalados.No es fácil estudiar las alteraciones del cre-cimiento de los niños y no resulta apro-piado extrapolar los datos obtenidos engrupos de edades diferentes, ya que losprincipales factores que determinan el cre-cimiento son distintos según los diversosgrupos de edad. Además, es importantetener en cuenta que los esteroides ejercensu efecto sobre la edad ósea al igual quesobre la velocidad de crecimiento, por loque, siempre y cuando se reduzcan am-bas en la misma proporción, el niño pue-de mantener el potencial completo paraalcanzar la estatura adulta normal espera-da. Si la velocidad del crecimiento dismi-nuye más que la edad ósea, es posible quela estatura final se afecte gravemente42.A pesar de que existen diferencias entrelos distintos esteroides inhalados y sus dis-positivos de administración, el tratamien-to con dosis bajas (400 µg/día) de beclo-metasona no se asocia con un retrasosignificativo en el crecimiento, siempre ycuando la dosis se adapte a la gravedadde la enfermedad. Por el contrario, se handescrito retrasos del crecimiento signifi-cativos en niños con una enfermedad levetratados durante el primer año con com-binaciones de esteroides inhalados a do-sis mayores de las necesarias43,44. En un

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ESTEROIDES INHALADOS

Relación beneficio/riesgoEfecto deseado

Efecto adverso

Dosis

Res

pu

esta

Fig. 2. Relación dosis-respuesta de los corticosteroides inhalados y efecto sobre la aparición de acontecimientos adversos.

metaanálisis que incluía doce trabajos enlos que los enfermos fueron tratados condipropionato de beclometasona (200-900µg/día) y seguidos a medio plazo, no seapreciaron efectos adversos sobre el cre-cimiento, en contraste con lo que se ob-servó en ocho estudios en los que los pa-cientes fueron tratados con prednisona yen los que se constató un retraso signifi-cativo del crecimiento45.En una cohorte de 2.355 niños de 1 a 15años de edad, seguida durante 4 años, seevidenció que los enfermos que habían re-cibido dosis de corticosteroides inhaladosmayores de 400 µg/día y que requirieronatención hospitalaria sufrieron una dismi-nución significativa de la estatura. Sin em-bargo, el grado del retraso del crecimien-to producido específicamente por losesteroides inhalados fue menor que el de-bido a la deprivación socioeconómica, loque pone de manifiesto que otros factores,como el estado nutricional, pueden ser másrelevantes que los pequeños efectos origi-nados por el tratamiento farmacológico46.En un estudio llevado a cabo por el grupode investigación creado para el estudio delasma en la infancia (The Childhood Asth-ma Management Program Research Group),en el que se compararon los efectos a lar-go plazo de la budesonida (200 µg/día) ydel nedocromil sódico (8 mg/día), en 1.041niños de edades comprendidas entre los5 y los 12 años, se llegó a la conclusiónde que el tratamiento con el esteroide sóloproducía una reducción transitoria del cre-cimiento, que se producía sobre todo enel primer año de crecimiento47. En otrotrabajo similar, efectuado con dipropio-nato de beclometasona (400-600 µg/día) ya más largo plazo, se ha demostrado que, a pesar de que el tratamiento con este fár-maco producía un retraso en la pubertad,no impedía conseguir la estatura final pre-dicha para cada niño48. De igual forma, enotro estudio prospectivo de cohortes secompararon 153 niños asmáticos (58 delos cuales recibían un esteroide inhalado)con 153 controles sanos, emparejados porsexo y edad. Se observó que la estaturaadulta de los niños asmáticos no presen-taba diferencias significativas respecto ala de los controles y que, además, no seprodujeron, en términos generales, efec-tos adversos significativos con la cortico-terapia, administrada tanto por vía oralcomo por vía inhalatoria49.En conclusión, los resultados de estos es-tudios son alentadores y sugieren que su-

primir la actividad de la enfermedad as-mática en los niños compensa, en granmedida, el potencial riesgo de usar los es-teroides inhalados frente al de retrasar elcrecimiento.

Alteraciones en el metabolismo óseo

Una de las mayores preocupaciones queocasiona la administración de esteroidesa largo plazo es la que se relaciona con laalteración que se produce en el recambioóseo. Esta alteración se asocia con un au-mento en el riesgo de presentar osteopo-rosis y fracturas óseas. Los corticosteroidesafectan predominantemente al esqueletoaxial (vértebras), ya que ahí la estructuraósea contiene una proporción mayor detrabéculas metabólicamente activas que elhueso cortical. El mecanismo de la pérdi-da ósea inducida por los esteroides escomplejo e incluye diferentes aspectos: a) inhibición de la función osteoblástica;b) incremento de la resorción ósea, comoconsecuencia de una disminución de la se-creción de hormonas sexuales; y c) aumento de los niveles de hormona para-tiroidea en respuesta a la disminución dela absorción intestinal y renal de calcio42.Los estudios realizados a corto y medioplazo en voluntarios sanos y en pacientesasmáticos a los que se les administraroncorticosteroides inhalados han detectadola aparición de diversas alteraciones dosisdependientes en los marcadores bioquí-micos óseos. Sin embargo, estos trastor-nos se observan con una frecuencia me-nor que con la que aparecen cuando seutilizan los esteroides orales. En todo caso,debe tenerse en cuenta que los marcado-res referidos no pueden emplearse comoparámetros de densidad ósea para prede-cir el riesgo de una osteoporosis. Algunosestudios controlados han evaluado las al-teraciones en la densidad ósea que se pro-ducen, a largo plazo, en niños y adultosasmáticos tratados con esteroides inhala-dos. No se han encontrado diferencias sig-nificativas cuando se han comparado losenfermos asmáticos tratados con los con-troles asmáticos que no recibían trata-miento esteroideo50.En las mujeres adultas afectas de un asmabronquial tratadas con esteroides inhala-dos se ha constatado el papel protectoróseo del tratamiento hormonal sustituti-vo. Por ese motivo, algunos autores reco-miendan que a las mujeres perimeno-páusicas que vayan a ser tratadas con

esteroides se les administre concomitan-temente dicho tratamiento sustitutivo51.

Alteraciones oculares

Los corticosteroides sistémicos son un fac-tor de riesgo para el desarrollo de catara-tas subcapsulares posteriores. El uso pre-vio de esteroides sistémicos en muchosenfermos tratados con corticosteroides in-halados hace difícil establecer la relacióncausal entre la aparición de unas cataratasy la corticoterapia inhalada42. Sin embar-go, existe un estudio australiano, realizadoen pacientes mayores de 49 años de edad,expuestos mínimamente a los esteroidesorales, que demostró que los pacientes querecibían corticosteroides inhalados pre-sentaban una prevalencia relativa de cata-ratas subcapsulares posteriores del 1,9%(IC95%: 1,3%-2,8%), en comparación conlos que no recibían dichos esteroides52. Endos estudios realizados en niños asmáticostratados con corticosteroides inhalados nopudo demostrarse que existiera una aso-ciación entre estos fármacos y una mayorpredisposición a desarrollar cataratas sub-capsulares53. Finalmente, también se ha su-gerido que la actividad sistémica de la cor-ticoterapia inhalada puede llegar a produciruna hipertensión ocular o un glaucoma deángulo abierto54.

Alteraciones dérmicas

Los esteroides inhalados pueden producir,con un efecto dosis dependiente, adelga-zamiento y hematomas cutáneos. La pre-sencia de hematomas en la piel puede con-siderarse como una señal visible de losefectos adversos que los corticosteroidesocasionan sobre la regeneración del colá-geno del tejido conectivo. Por ello, el exa-men periódico de la piel puede ser útilpara monitorizar los potenciales efectosadversos sistémicos en los enfermos tra-tados con altas dosis de esteroides inha-lados. Sin embargo, no se sabe si esta sus-ceptibilidad precoz a la aparición dehematomas se relaciona con un posibleefecto sobre el colágeno en otros tejidoscomo el hueso. Por ello, la ausencia de he-matomas no puede servir como marcadorde seguridad de la dosis de corticoterapiainhalada utilizada. De cualquier modo, lapresencia de hematomas pone de mani-fiesto la posibilidad de que aparezcan efec-tos sistémicos en otros tejidos y estructu-ras del organismo42.

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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)

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