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Anestésicos Inhalados una mirada molecular

Carlos Andrés Calderón. Residente de Anestesiología y Reanimación. USCO 1

HISTORIA Y EVOLUCIÓN DE LOSANESTESICOS INHALADOS

Hasta mediados de Siglo XIX los actosquirúrgicos estaban limitados por la

seguridad de la anestesia y por el dolorque pudiera tolerar el paciente. Hasta1842 y 1847 cuando Crawford - Mortondescriben Dietil Éter (Inflamable,  lento

inicio de acción y lenta recuperación),Horace Wells reporta el Oxido nitroso ogas hilarante ( potente analgésico aun en

dosis de sedación), J. Y. Simpson Reportael Cloroformo (Inflamable, lento inicio

de acción y lenta recuperación) se dapaso al desarrollo de los actos quirúrgicospues ya no estaba la limitante del dolor ylos gritos del paciente. La incesantebúsqueda del anestésico ideal lleva aldesarrollo del Halotano primeranestésico inhalado  potente y no

inflamable, contiene Bromo en suestructura, que luego modificaron al éteren su cadena lateral para dar paso a otros

anestésicos: Isoflurano, Sevoflurane yDesflurane, estos gases confarmacocinética mas predecible aunado ala evolución de los sistemas deadministración y monitoreo de los gases(concentraciones alveolares) dieron

comodidad al acto quirúrgico y marcaronla evolución de la anestesia como ciencia.

Pese al avance en la definición de laestructura de los anestésicos inhalados

dilucidar su mecanismo de acción siguesiendo uno los retos más críticos de lafarmacología, debido principalmente a laamplia gama de estructuras químicas norelacionadas que pueden produciranestesia, esto llevó a la Teoría unitaria

de los gases que postulaba que no hayrelación entre estructura y actividadanestésica de los gases y que todos losgases producen anestesia por laspropiedades de los gases. Perodemostraciones recientes entre estructurade los anestésicos y respuesta clínica delos mismos indica que si tienen blancosterapéuticos específicos, probablementeproteínas en el SNC.

Aunque todos los anestésicos inhalados separecen mucho en su efecto anestésico,difieren en sus propiedadesfarmacocinéticas, efectos adversos,efectos secundarios y acción sobre otrosórganos, los Anestésicos inhalados están

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entre los medicamentos más peligrosospor su índice terapéutico estrecho 2-4.

La elección del anestésico se debe basaren la farmacocinética, efectos

secundarios, según el contexto delpaciente como edad, fisiopatología

MECANISMOS DE ACCION

Primero definiremos anestesia general:es depresión reversible del SNC lo

suficiente para permitir el acto

quirúrgico, sin movimiento, sin descarga

adrenérgica y sin recuerdo. 

Localización anatómica de los sitios deacción

Corteza cerebral, hipocampo, tallocerebral, medula espinal y SNP. Con solo2 MAC Isoflurano produce silencioeléctrico en el EEG e inhibe todas las víasneuronales.

La inhibición de circuitos medulares 

produce la falta de respuesta motora alestímulo quirúrgico para isoflurano perono ha sido demostrado para los otrosgases anestésicos.

N2O produce analgesia al estimulardirectamente las neuronas opioides en lasustancia gris periacueductal, estas

neuronas se proyectan a las neuronas delasta dorsal de la medula espinal yproducen modulación del dolor a travésde receptores 2 adrenérgicos y NEcomo neurotransmisor (NT), efectosimilar a Dexmedetomidina.

La amnesia se produce por inhibición delos circuitos sinápticos del hipocampo (importante en la formación de losrecuerdos).

El sitio específico donde se produce lainconsciencia sigue sin definirse ocomprobarse porque puede postularse quealteraciones en las vías sinápticas de lasustancia reticular activadora del tallocerebral puede estar implicada, así mismose han asociado que la inhibición de los

circuitos talamocorticales puede ser eltarget para producción de inconsciencia.

Acciones fisiológicas de los anestésicosinhalados.

Reducción de la excitabilidadneuronal  Hiperpolarización cortical yespinal

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   Inhibición del la automaticidad  neuronal alterando los canalesdependientes de voltaje (estimulalos canales de K)

Función sináptica

   Potenciando la duración de

acción sináptica inhibitoria delGABA (corteza cerebral) y deGlicina  (tallo cerebral y medulaespinal) por alteración estructuraldel receptor proteínico.En el receptor de glicina seencontró que dos residuos aminos

en el dominio transmembranaTM1, TM2 son las responsablesde la potenciación de la funcióndel receptor por isoflurano yenflurano pero la deleción de estosresiduos no afecto la potencia deAlcanos como Halotano yCloroformo. Se encontró que laefectividad de estos anestésicos se

afecta por la deleción de unresiduo amino en TM1 de losreceptores de GABA y Glicina

   Inhibiendo los receptores pos

 sinápticos excitatorios: ElGlutamato es el principalneurotransmisor excitatorio en elSNC y sus tres receptores AMPA,NMDA y Kainato son inhibidosreversiblemente por

concentraciones clínicas de losanestésicos inhalados.N2O actúa principalmente sobrelos receptores NMDA sin efectosobre receptores de Kainato oAMPA

   Inhibiendo la síntesis y

liberación de neurotransmisores

excitatorios. Ratnakumari y Hemmings.

Demostraron que Halotano inhibecanales de Na presinápticos conello la despolarización e inhibecanales de calcio voltajedependientes atenuando la entradade calcio y por ende la exocitosisde NT.

  Se ha demostrado una fuerteinhibición de los   receptores

 nicotínicos pre sinápticos 

cerebrales y de gangliossimpáticos por Halogenados yÉter, se ha postulado estemecanismo como responsable dela inconsciencia y diminución dela respuesta al dolor.

  Parece que los anestésicosinhalados  potencian la unión de

 serotonina-receptor en SNC  yexplicaría de esta manera lasrespuestas desagradables comonáusea y vómito.

  Otro mecanismo implicado es lapotenciación de la Protein KinasaC (PKC) y de Protein Fosfatasacon ello se aumenta laFosforilación (actividad) deciertas proteínas presumiblementede receptores inhibidores, pero no

se ha demostrado que estoaumente la síntesis de receptorGABA.

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Bases bioquímicas de la acción deanestésicos inhalados.

La ley de Meyer Overton: la potenciaanestésica de cualquier anestésico

alifático es directamente proporcional asu relación de solubilidad aceite-agua.

Características del Anestésico InhaladoIdeal.

1.   Inoloro, inducción suave, rápida

Desflurane >6% puede causarirritación de la VA.

2.  Potente, permitiendo suministrar altasconcentraciones de oxigeno.

Oxido Nitroso y Xenón no tienen estapropiedad.3.   Rápida emergencia y flexibilidad en

el ajuste de la profundidad 

anestésica. Esta característica esinversamente proporcional a lasolubilidad, como ocurre conSevorane y Desflurane.

4.  Fácil de administrar y medible.5.   Económico. Xenón es muy costoso.6.  Ser estable fuera del cuerpo es decir

seguro para el medio ambiente, noinflamable y resistente al

metabolismo.

N2O puede favorecer la combustión,Sevorane puede reaccionar conácidos, sólo el Xe no es metabolizado.

7.   Actuar específicamente en el SNC  produciendo inconsciencia. Todos losanestésicos pueden tener actividadestimulante.

8.   Desprovisto de efectos

cardiopulmonares y toxicidad  paraotros órganos. En general estosefectos aumentan proporcional a laconcentración de los mismos.

9.   Efectivo control del dolor POP.Ningún anestésico inhaladodisponible actualmente tiene estapropiedad

Anestésicos Inhalados que han sidoabandonados de la práctica clínica.

  Dietil éter: inflamable, aumenta

secreciones en la VA.  Cloroformo: Hepato y

nefrotóxico, arritmogénico,carcinogénico.

  Ciclopropano: Explosivo conN2O y Oxigeno.

  Tricloroetileno: arritmogénico.   Fluroxeno: Emetizante,

inflamable.   Metoxiflurano: Nefrotóxico,

lenta inducción y lenta

emergencia de la anestesia. 

Farmacocinética.Tenemos claro que el sitio de acción delos anestésicos inhalados es el SNC, peroestos no se pueden liberar directamenteallí, estos son depositados en el interiordel pulmón, atravesar la membranaalveolo capilar, captados por la sangre,transportados hasta la barrerahematoencefálica, atravesarla y llegar a

sus sitios de unión y la cantidad detiempo y efectividad de este “viaje” depende de varios factores:

  Presión parcial inspirada de

anestésico (F  I ) es la fracción deanestésicos administrada

  Presión alveolar de Anestésico

(F  A) corresponde al la presión teleespirada y refleja la absorción delanestésico por la sangre yposteriormente por los tejidos, de

igual manera refleja laconcentración cerebral actual, yaque FSC es alto.

   Relación F  A /F  I : El factor másimportante

  Flujo de gas fresco.

  Ventilación: el aumento de la FRincrementa de la relación FA /FI. 

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  Gasto cardiaco: el bajo gastocardiaco favorece que la FA /FI

aumente de manera rápida.(cuidado con los pacientes conICC que pueden alcanzar

concentraciones rápidas einadvertidas y bajar todavía másel GC)

  El tiempo de recuperación oemergencia anestésica (enminutos) depende también del tiempo a que se fue expuesto al

gas anestésico (en horas) asi:Agente 2 horas 8 horas

RecuperaciónSevorane

11 – 18 min 14-28 min

R. Desflurane 11 – 18 min 14-28 min

Se observa la saturación de los diferentestejidos en función del tiempo

  Solubilidad del anestésico

(coeficiente de partición): Entremenos soluble el anestésico másrápido se alcanza el nivel teleespirado o presión alveolardeseada.

El coeficiente de partición (CP) es larelación de la concentración de dos fasesen equilibrio y se puede expresar paracualquier tejido, por ejemplo el CPsangre/gas de Sevoflurano es de 0.65

quiere decir que en estado de equilibrio lasangre contiene el 65% de laconcentración que hay en el alveolo, peroel CP cerebro/sangre es de 1.7 lo quequiere decir que en estado de equilibrio elcerebro tiene 170% de la concentraciónque la sangre.

Agente S/Gas Cerebro/S Grasa/SSevoflurano 0.65 1.7 48Desflurano 0.42 1.3 27Isoflurano 1.40 2.6 45

S=Sangre

Concentración Alveolar Mínima(MAC): Es la concentración Alveolar(tele espirada) a la cual el 50% de lossujetos no tienen respuesta motora a laincisión quirúrgica.

Anestésico MAC% atm

MACdespertar

MACintubación

N2O 104 66 >120Isoflurano 1.15 0.37 1.76Sevoflurano 1.85 0.67 4.52Desflurano 7.25 2.60 ND

Variables fisiológicas y MAC

Los requerimientos anestésicos sonmáximos alrededor de los 6 meses deedad y decrecen alrededor de 6% por cadadécada de vida. El descenso de latemperatura también aumenta losrequerimientos porque aumenta lasolubilidad en los tejidos.Se debe reducir aproximadamente un25% del MAC en embarazadas y en elposparto inmediato.Factores como sexo, estado ácido base,función tiroidea no se ha probado suinfluencia.

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El N2O aumenta los espacios aéreos delcuerpo por lo que está proscrito en cirugíalaparoscópica.

Coadyuvantes

Se ha determinado que diferentes agentescomo N2O y opioides pueden disminuir elconsumo de Halogenados.

Adyuvante Dosis Agente % MACRequerido

RMF 1,37 ng/ml Isoflurano 50FNT 3 mcg/kg/h Desflurano 59FNT 3 mcg/kg/h Sevoflurano 61FNT 3 mcg/kg/h N2O 33N2O 70% Isoflurano 50N2O 63% Sevoflurano 50N2O 60% Desflurano 50

Se han descrito otros agentes comoMidazolam, Dexmedetomidina o tóxicoscomo el alcohol pero solo hay estudioscon Halotano.

Isoflurano (Forane):

El isoflurano es resistente a ladegradación por la cal sodada. Producereducción presión de la sanguínea dosisdependiente debido a vasodilatación

 periférica.  No arritmogénico. In vitro hacausado vasodilatación coronaria ysíndrome del  robo coronario. Durante

este suceso la sangre se desvía lejos de lasáreas isquémicas a causa de lavasodilatación en las partes sanas delcorazón. Esto puede empeorar la isquemiamiocárdica o infarto. Sin embargo, lamayoría de los estudios clínicos hanprobado una incidencia más alta deisquemia miocardica debido al isoflurano.

El isoflurano debe evitarse en pacientes

con estenosis valvular aórtica ya queellos toleran pobremente una disminuciónen las resistencias vasculares sistémicas.Como el Halotano, puede provocar

hipertermia maligna. El despertar de laanestesia con isoflurano es más rápidoque con el halothano o enflurano.Potencia la acción de los relajantesmusculares porque se acumula en elmúsculo.

Desflurano (Suprane):

Requiere el uso de vaporizadorescalentados eléctricamente. Es muyresistente a la degradación por la calsodada. Produce una reducción de lapresión arterial dosis dependiente por

vasodilatación periférica. Puede produciraumento de la frecuencia cardiaca. Por lotanto no debería utilizarse en pacientescon estenosis valvular aórtica. Noarritmogénico o  ni causa síndrome del 

 robo coronario. Puede provocarhipertermia maligna. La baja solubilidadtisular produce una eliminación ydespertar rápido.

Sevoflurane (Ultane):

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El Sevoflurano experimenta unadegradación temperatura dependiente

 por la cal sodada. Por lo tanto, no puedeusarse en bajos flujos o sistemas cerradosde anestesia. El flujo de gas fresco

mínimo ha sido recomendado por lomenos ser de dos litros por minuto. ElSevoflurano produce vasodilatación condisminución de la presión arterial dosisdependiente. Por lo tanto no deberíausarse en pacientes con estenosis valvularaortica. No arritmogénico y no producesíndrome del robo coronario. No irritala vía aérea. Inducción rápida de laanestesia sin anestésicos intravenosos,ideal para la inducción con mascarilla en

pacientes pediátricos. Parecido a todos losanestésicos inhalatorios, el Sevofluranopuede provocar hipertermia maligna enpacientes susceptibles.

El Sevoflurano no produce tos yexcitación durante la inducción. La bajasolubilidad del Sevoflurano en los tejidosproduce una rápida eliminación ydespertar

Óxido nitroso (óxido nitroso):

Es un gas inorgánico no inflamable quemantiene la combustión.

El óxido nitroso se almacena en cilindrosazules. Es un débil anestésico por lo quese utiliza como complemento de otrosanestésicos inhalados. Por su bajasolubilidad produce una inducción yrápido despertar. La utilización de altas

concentraciones de óxido nitroso facilitanel incremento de la concentraciónalveolar de un segundo gas administradoa la vez. Esto se llama efecto del segundo

 gas. El óxido nitroso es resistente a la

degradación de la cal sodada y por lotanto utilizado en los circuitos deanestesia con bajos flujos o sistemascerrados de anestesia. Diferente a otrosagentes inhalados, el óxido nitroso noinhibe la respuesta vasoconstrictorahipóxica pulmonar. Puede produciraumento HTP. Está por lo tantocontraindicado en pacientes con shuntintracardiaco derecha-izquierda. El óxidonitroso es simpaticomimético

(Vasoconstricción). No producedisminución de la presión arterialsistémica. Distinto a los anestésicosinhalatorios, el óxido nitroso no producerelajación del músculo esquelético. Notiene ningún efecto importante sobre lacontractilidad uterina. Es un débildesencadenante de la hipertermiamaligna.

 El óxido nitroso difunde dentro de las 

 cavidades que contienen aire 34 vecesmás rápido que el nitrógeno. Esto puedeocasionar una acumulación peligrosa devolumen y doblar la presión en losespacios cerrados como el intestino, oidomedio, neumotorax, neumoencéfalo,neumoperitoneo, o manguitos de tubosendotraqueales en tan solo 10 minutos.

Como la MAC es 104% no podemosreemplazar todo el contenido gaseoso por

N2O puro pues produciríamos Hipoxemiacon daño cerebral hipóxico.  La dosis

máxima de óxido nitroso no debería

exceder el 70 %. El óxido nitroso puedeusarse en dosis de 0 al 70 % durante lainducción o mantenimiento de laanestesia.