EsquizofreniaC. ArangoM. T. BascarnM. BousooG. FlrezM. P. G.-PortillaP. A. SizJ. Bobes

ndiceConcepto............................................................. 3Epidemiologa.................................................... 10Factores etiolgicos y/o de riesgo........................ 15Criterios diagnsticos.......................................... 43Formas prodrmicas y de inicio........................... 53Manifestaciones clnicas...................................... 83Evaluacin......................................................... 97Evolucin y pronstico...................................... 183Teraputicas biolgicas y psicolgicas................ 195Prevencin de recidivas y comportamientos suicidas...........................................................318Impacto de la enfermedad................................ 338Aspectos psiquitrico-legales............................. 362

1. ConceptoDesarrollo del concepto de esquizofrenia.............. 4-7Modelos conceptuales de esquizofrenia................... 8Clasificacin de las esquizofrenias segn criterios..... 9

Desarrollo del concepto de esquizofreniaSiglo XIX: psicosis nica1852Morel: dmence prcoce1871Hecker: hebefrenia1874Kahlbaum: catatona1899KraepelinDemencia precoz: hebefrenia, catatona, paranoideParanoiaPsicosis manaco-depresiva

Desarrollo del concepto de esquizofrenia (cont.)1911E. BleulerEsquizofreniasSntomas primarios y secundariosSntomas fundamentales y accesoriosEsquizofrenia simpleK. JaspersFenomenologa. Jerarqua de los sntomasProceso/desarrollo1937LangfeldtPsicosis esquizofreniformeEsquizofrenia verdaderaContina

Desarrollo del concepto de esquizofrenia (cont.)1943Jung: esquizofrenia como regresin del yo1950K. Schneider: sntomas de primer rango C. Schneider: visin dimensional de la enfermedad1972Feighner: criterios diagnsticos1978Spitzer y cols.: RDC (criterios diagnsticos de investigacin)Contina

Desarrollo del concepto de esquizofrenia (cont.)1980Crow: esquizofrenias tipos I y IIHuberSntomas bsicosFrankfurt Complaint Questionnaire1982Kay y Andreasen: SANS y SAPS

Modelos conceptuales de esquizofreniaNeurodegenerativo o kraepelinianoJ. LiebermanNeurodesarrolloD. WeinbergerCognitivo/socialTarrier, J. van OsIntegradoresR. MurrayLlopis

Clasificacin de las esquizofrenias segn criteriosClnicos (Pinel)Evolutivos (Keller)Etiopatognicos (Kraepelin)Matemticos (Cluster)Categoriales-dimensionalesOrganizacin neurolgica (Jackson)Respuesta al tratamientoCriteriolgicos (Kay, Andreasen...)

2. EpidemiologaEpidemiologa de la esquizofrenia..................... 11-13Epidemiologa comparada..................................... 14

Epidemiologa de la esquizofreniaLas tasas de incidencia de las esquizofrenias aparecen estables, a lo largo del tiempo, en diferentes culturas y pasesLa incidencia anual se considera en torno a 1/10.000, con un rango de oscilacin entre el 0,3 y el 3,7%En mujeres se presenta con un retraso medio de 3-4 aos, probablemente a causa del efecto protector de los estrgenosHfner y cols., 1997

Epidemiologa de la esquizofrenia (cont.)Dos terceras partes de las psicosis esquizofrnicas evolucionan hacia la cronicidadEl nmero total de personas con esquizofrenia aumenta con la edad de las muestras estudiadasEl nmero de nuevas esquizofrenias vara con la edad de la muestraLieberman

Epidemiologa de la esquizofrenia (cont.)LiebermanIncidencia acumulada de esquizofrenia en una cohorte de 100.000 personasEdad de la cohorteN. de esquizofrenias

Epidemiologa comparadaOMS. Abril, 1999

Trastornos mentales y neurolgicosN. de casos (millones)Trastorno depresivo mayorProblemas de alcoholRetraso mentalEsquizofreniaEpilepsiaDemencias34028860454029

3. Factores etiolgicos y/o de riesgoEtiopatogenia: neurodesarrollo frente a neurodegeneracin...................................... 16-19Factores de riesgo neurobiolgicos y genticos. 20-42

NeurodesarrolloEl cerebro sufre una alteracin en su desarrollo normal, principalmente en el segundo trimestre intratero, que da lugar a sntomas que se manifiestan slo cuando tienen que utilizarse las reas disfuncionantes (adolescencia). (Weinberger, 1987; Murray, 1997)Contina

Neurodesarrollo (cont.)Indicios a favor de la hiptesis del neurodesarrollo:Falta de gliosis (seal de procesos atrficos en el cerebro)Falta de migracin neuronal normal intratero en pacientes con esquizofreniaCambios dermatoglficos y anomalas fsicas que suceden intratero en personas que desarrollan esquizofreniaPresencia de alteraciones cognitivas y signos neurolgicos menores en nios y adolescentes prepsicticosContina

Neurodesarrollo (cont.)Indicios a favor de la hiptesis del neurodesarrollo:Estudios de neuroimagen en los que las alteraciones cerebrales estn presentes en el primer episodio y son estticasLesiones cerebrales en el segundo trimestre del embarazo (hambrunas, infecciones vricas, estrs emocional grave) aumentan el riesgo de presentar esquizofrenia en el futuro

NeurodegeneracinTrabajos longitudinales recientes muestran que al menos un subgrupo de pacientes presenta una disminucin del volumen cerebral mayor de lo esperado en los primeros aos de enfermedad (Gur y cols., 1998; Lieberman y cols., 2001; Mathalon y cols., 2001; Thompson y cols., 2001)Factores indirectos como el cortisol secundario al estrs pueden producir muerte neuronal o disminucin de la neurognesis en reas cerebrales como el hipocampo (Arango y cols., 2001)

Factores de riesgo para el desarrollo de esquizofreniaR. Murray, 2002GenticosSocialesTxicosLesionalesInfecciosos?Otros

Factores genticosTasas de concordanciaCardno y cols. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 162-168Mltiples genes de pequeo efecto, interactuando entre ellos y el ambienteIncrementan la vulnerabilidad

EmbarazoPartoNutricinVirusAlteraciones cognitivasAnsiedad socialAislamientoIdeas abstractasEstrsDrogasOtrosEsquizofreniaTrastorno bipolarPsicosis cicloideEsquizoafectivos

Volumen ventricular

Complicaciones obsttricasCon complicacionesControles

Todos los familiares

Esquizofrenia familiarLa sensibilidad a la hipoxia se transmite familiarmente y correlaciona con la esquizofreniaVolumen del hipocampo izquierdoSin complicacionesCannon, 2002

Volumen del hipocampo izquierdoEl volumen del hipocampo izquierdo correlaciona con la memoria verbalLa memoria verbal es el dficit cognitivo ms importante en la esquizofreniaEl dficit en el volumen del hipocampo correlaciona con la aparicin de esquizofrenia

Riesgo de desarrollo de psicosisEl riesgo de psicosis es mayor en funcin del hbitatMortenson, 1999

Factores de proteccinAntecedentes familiares de psicosis afectivas (Fowler, 1972)Ausencia de complicaciones obsttricas (Jones, 1999; Verdoux, 1997)Buen apoyo social (Done, 1994; Jones, 1994; van Os, 1997)Buen nivel de inteligencia (IQ) (Goldman, 1993)Buena memoria verbal y vigilancia (Green, 1996)

Factores de riesgoSexo masculino (Castle, 1993)Comienzo precoz (Andreasen, 1990; Hoff, 1996; Yang, 1995)Mal ajuste premrbido (Bromet, 1974; Ciompi 1980)Abuso de drogas (Turner, 1990)Nivel socioeconmico bajo (Cooper, 1961; Myers 1968; Eaton, 1975; Gift, 1985)

Factores de riesgo y mal pronstico

RiesgoMal pronsticoAjuste premrbido deficienteDisfuncin cognitivaSexo masculinoComplicaciones obsttricasComienzo precozTamao ventricular aumentadoNivel socioeconmico bajoConsumo de drogasLarga duracin del perodo previo al tratamiento

Es la esquizofrenia una enfermedad gentica?Epidemiologa genticaEstudios familiaresEstudios de gemelosEstudios de adopcinGentica molecularEstudios de ligamientoEstudios de asociacin

Estudios familiaresFrecuencia de distintos trastornos en familiares de individuos afectadosEstablecer si existen factores hereditarios en etiologaGrado de solapamiento entre distintos sndromes clnicos o aspectos biopsicosociales asociadosEstudiar la interaccin de factores familiares y factores sociales y ambientales

Estudios familiares y gemelares en esquizofreniaRiesgo de desarrollar esquizofreniaParentesco con el paciente esquizofrnicoGenes compartidos:0% poblacin general12,5% familiar de tercer grado25% familiar de segundo grado50% familiar de primer grado100% gemelo monocigticoGottesman, 1991

Estudios en gemelosComparar la incidencia de un trastorno en gemelos idnticos respecto a la incidencia en gemelos no idnticosHermanos criados juntos desde el nacimientoMonocigotos criados aparteHijos de monocigotos discordantes

Estudios en gemelosTasa de concordancia

Estudios de adopcinDistinguir entre factores etiolgicos genticos y no genticosComparar el riesgo de padecer enfermedad en familiares biolgicos y adoptivos

Estudios de adopcin y esquizofreniaPorcentaje de hijos con esquizofrenia

Heredabilidad de distintos trastornos mentales

TrastornoHeredabilidad (%)AnsiedadDepresin mayorSuicidioEsquizofreniaTrastorno bipolar3030456070

Enfermedades genticamente complejasClaro componente genticoNo presentan un patrn de herencia que se ajuste al modelo mendelianoGenes de susceptibilidadFactores ambientales+EnfermedadContina

Enfermedades genticamente complejas (cont.)No existe correspondencia genotipo-fenotipoMismo genotipo: distintos fenotiposDiferentes genotipos: mismo fenotipoEdad de inicio variablePosibilidad de cambio diagnsticoValidez de categoras diagnsticas

Modelos de umbral de susceptibilidadUmbral de susceptibilidadUmbral de susceptibilidadRiesgo en poblacin generalRiesgo en familiaresModelo polignico multifactorial

Estudios de ligamiento: regiones cromosmicas implicadas en esquizofreniaBray y Owen, 2001

Estudios de asociacin: algunos genes candidatos

Hiptesis dopaminrgicaReceptores dopaminrgicos (D1-D5)MAOA, MAOB COMTTransportador dopaminrgicoTir HHiptesis 5-HTReceptores 5-HT (5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT1D, etc.)Transportador 5-HTOtros neurotransmisoresReceptores glutamato (NMDA y no NMDA)Transportador glutamato/aspartatoReceptores GABA-ANeurodesarrolloNeurotrofina-3Factor ciliar neurotrficoNeurodegeneracinApolipoprotena EProtena precursora del amiloideToxicidadN-acetiltransferasa 2Enzima desbrioquina-4-hidroxilasaOtras teorasComplejo interleucina 1Enzima de conversin de la angiotensina (ECA), etc.

4. Criterios diagnsticosCIE-10........................................................... 44-46DSM-IV.......................................................... 47-52

Esquizofrenia CIE-10Criterios bsicosSntomas caractersticos durante un mesSi est presente un trastorno afectivo, debe ir precedido por un mes de sntomas caractersticosNo atribuible a enfermedad orgnica cerebral ni abuso de sustanciasOMS

Sntomas caractersticosAl menos uno de los siguientes:Eco, bloqueo o difusin del pensamientoDelirios de control, influencia o pasividad; percepcin deliranteVoces comentando o discutiendo, voces que proceden de algn lugar del cuerpoDelirios persistentes que sean culturalmente inapropiados y completamente imposibles, como los de identidad religiosa o poltica, o los poderes sobrenaturalesOMSContina

Sntomas caractersticos (cont.)O, al menos, dos de los siguientes:Alucinaciones persistentes de cualquier modalidad cuando se acompaan de deliriosNeologismos, bloqueos o interrupciones del desarrollo del pensamiento, que dan lugar a incoherencia o a lenguaje divagatorioConducta catatnicaSntomas negativos como apata importante, empobrecimiento del lenguaje y aplanamiento o incongruencia de las respuestas emocionalesOMS

Esquizofrenia DSM-IVCriterios bsicosSntomas caractersticos durante un mesDisfuncin social u ocupacionalDuracin total superior a 6 mesesNo atribuible a trastornos del humorNo atribuible a uso de sustancias o enfermedad mdica generalAPA

Criterio A: sntomas caractersticosAl menos dos de los siguientes, presente cada uno de ellos durante un intervalo de tiempo significativo en un perodo de un mes (o menos si se trat con xito)Ideas delirantesAlucinacionesLenguaje desorganizado (descarrilamiento frecuente o incoherencia)Conducta catatnica o desorganizadaSntomas negativos (aplanamiento afectivo, alogia o abulia)APA

Criterio B: disfuncin social u ocupacionalUna o ms reas de funcionamiento notablemente por debajo del nivel previo TrabajoRelaciones interpersonales oCuidado personalComienzo en la infancia o adolescencia: si no se alcanza el nivel de desarrollo que cabra esperarInterpersonalAcadmico uOcupacional

APA

Criterio C: duracin globalSignos continuos del trastorno al menos durante 6 mesesEste perodo de 6 meses debe incluir al menos un mes con sntomas que cumplan criterios A (sntomas de fase activa) y puede incluir perodos de sntomas prodrmicos o residualesDurante estos perodos prodrmicos o residuales, los signos del trastorno pueden manifestarse como sntomas negativos slo, o dos o ms sntomas de los enumerados en el criterio A si se presentan de forma atenuada (creencias extraas o experiencias perceptivas inslitas)APA

Criterio D: exclusin de trastornos afectivos o esquizoafectivosSe descartan los trastornos esquizoafectivos y los afectivos con rasgos psicticos porque:No ha habido episodios depresivos mayores o manacos simultneamente a los sntomas de fase activa, oSi los episodios afectivos han ocurrido durante los sntomas de fase activa, su duracin total ha sido breve en relacin con la duracin de los perodos activo y residualAPA

Criterio E: exclusin de consumo de sustancias y enfermedad mdicaEl trastorno no se debe a los efectos directos de:Una sustancia (drogas de abuso, medicacin) oUna enfermedad mdicaAPA

5. Formas prodrmicas y de inicioFormas prodrmicas.....................................54-63El paso a la psicosis........................................64-71Formas de inicio.. 72-82

Formas prodrmicas: conceptoPrdromo es un trmino que se emplea para describir los sntomas y signos tempranos de una enfermedad que preceden a las manifestaciones caractersticas de sta cuando se ha desarrollado por completo; por tanto, siempre es retrospectivoEn el caso de la esquizofrenia, el prdromo implica todos los cambios que se presentan en el individuo con respecto a su funcionamiento premrbido y que se mantienen de forma constante en el tiempo, aunque con intensidad variable, hasta que surge la clnica francamente psictica

Formas prodrmicas: duracinBasndose en los distintos trabajos publicados hasta el momento, la duracin media de los prdromos del primer episodio psictico es de unos 2 aos, con una mediana de un ao (medida ms fiable dada la dispersin de los resultados obtenidos en los estudios)Esta duracin es muy superior a la de los prdromos de las recadasMcGlashan y Johannessen

Formas prodrmicas: clnicaClnica neurtica: ansiedad, irritabilidad, inestabilidad, clera e inquietudClnica afectiva: depresin, anhedonia, sentimientos de culpabilidad, falta de confianza, ideas suicidas y estado de nimo inestableTrastornos de la voluntad: apata, aburrimiento, prdida de intereses, fatiga y prdida de energaAlteraciones cognitivas: trastornos de la atencin y de la concentracin, prdida de capacidad de abstraccin, bloqueo de pensamiento, excesivas preocupaciones y conductas de ensimismamientoYung y JacksonContina

Formas prodrmicas: clnica (cont.)Sntomas fsicos: prdida de peso, prdida de apetito, trastornos del sueo y quejas somticasTrastornos del comportamiento: deterioro laboral, aislamiento social, impulsividad, comportamientos extravagantes o agresivosOtros sntomas: fenmenos obsesivo-compulsivos, fenmenos disociativos, aumento de la sensibilidad interpersonal, alteraciones de la motricidad, alteraciones del lenguaje, alteraciones perceptivas, suspicacia, cambios en el afecto y cambio en los sentimientos con respecto a uno mismo, a los otros y al mundo(En negrita, los ms frecuentes)Yung y JacksonContina

Formas prodrmicas: clnica (cont.)McGorry demostr en poblacin juvenil la elevada inespecificidad de la sintomatologa prodrmica51% presentaba fenmenos de ideacin mgica45,6% percepciones inusuales41,1% alteraciones intensas del funcionamiento social39,7% anergia25,2% comportamientos inadecuados21,7% afecto inapropiado y alteraciones del pensamiento18,4% aislamiento social8,1% deterioro importante de la higiene personalLo fundamental es, por tanto, la constelacin de sntomas que presenta cada paciente y su evolucinMcGorry y cols.

Formas prodrmicas: secuencias de evolucin de sntomas. Secuencia unoYung y McGorry

Secuencia dosYung y McGorry

Secuencia tresYung y McGorryOutpost*PrdromoPsicosis*Sntomas de tipo prodrmico, de duracin breve y resolucin espontnea

Secuencia cuatro: modelo interactivoYung y McGorry

Deficit de sustancias y otras alteraciones biolgicas a nivel lmbico-paralmbicoAlteraciones en la atencin y en el procesamiento de la informacin medibles de forma experimental

Susceptibilidad a experimentar alteraciones cognitivo-afectivas(sntomas bsicos)InteraccinFactores de vulnerabilidadRuptura del procesamiento normal de la informacin

Alteraciones funcionales, electrofisiolgicas, neurobioqumicas, y otras correlaciones a nivel cerebral

Fases intermediasPrdromos(sntomas bsicos)Clnicapsicticaesquizofrnica

Resultado

Red sociofamiliar crtica o sobreimplicada

Habilidades de afrontamiento, personalidad premrbida, ambiente social

Estresores diarios, sucesos vitales crticos

Factores psicosociales

El paso a la psicosisEn algn punto de la trayectoria vital del individuo surgen los sntomas psicticos. Estos sntomas se van acumulando de forma ms o menos rpida hasta que adquieren suficiente envergadura para ser definidos como un episodio psictico esquizofrnico que cumple criterios diagnsticos DSM o CIE. Es difcil determinar con exactitud en qu momento se produce este cambio, ya que se trata de un proceso dinmico, flexible, cuantitativo y cualitativo.

El paso a la psicosis (cont.)Grivois establece que las relaciones diarias entre los individuos son espontneas, recprocas y elementales, y se rigen por mecanismos sensoriales y motores inconscientes.En la fase prodrmica, estos mecanismos elementales se alteran y provocan cambios en las competencias sociales, los comportamientos y las vivencias subjetivas. Surgen sentimientos de extraeza o familiaridad que pueden alternarse produciendo una gran inestabilidad. En estos momentos, el individuo experimenta el concernimiento, una percepcin que implica una diferenciacin del sujeto frente al resto del grupo social y que trae consigo incertidumbre, perplejidad, preocupacin y desconfianza. Ante esta experiencia, el individuo est perplejo, inquieto y puede aislarse o sentir un jbilo increble.H. Grivois, L. Grosso

El paso a la psicosis (cont.)Esta sensacin avanza de forma fluctuante hasta abarcar a toda la sociedad; en ese momento, entra en la psicosis a travs de la centralidad sentimiento de estar en el centro de la humanidad y de toda realidad; junto a ella, y de forma fluctuante, surgen comportamientos imprevisibles, sensaciones de fuerza y debilidad, sensaciones de adivinacin, de interpretacin y luego alucinaciones auditivas. De los intentos de explicar esa centralidad surgirn las ideas delirantes.H. Grivois, L. Grosso

El paso a la psicosis (cont.)Irritacin basal: alteraciones cognitivas del manejo de la informacin provocan alteraciones perceptivas y de la comprensin de los mensajes verbales, y dificultades para establecer distinciones, con las consiguientes dificultades en la vida diaria. Todo esto se acompaa de trastornos afectivos. Trastornos aislados del movimiento y de la accin generan percepciones inquietantes de prdida de control de las propias acciones y movimientos

J. Klosterktter, M. Hellmich, E. Steinmeyer, F. Schultze-LutterOtros autores, como Klosterktter, explican el paso a la psicosis por fases:

El paso a la psicosis (cont.)Fase de externalizacin: si avanza la inestabilidad cognitivo-afectiva, surge una atmsfera de cambio en la que el individuo siente que todo lo sucedido y experimentado tiene que ver con l. Las experiencias inquietantes son vividas como si no fuesen ejecutadas por el propio individuo, sino por una fuerza externa; ms adelante se viven como autnticamente ejecutadas por esa fuerza extraaFase de concretizacin: los cambios percibidos en la externalizacin son concretados en una estructura delirante. El individuo descubre o explica el porqu de ese intento de controlar sus acciones y movimientosJ. Klosterktter, M. Hellmich, E. Steinmeyer, F. Schultze-Lutter

El paso a la psicosis (cont.)La aparicin de la sintomatologa psictica estara en relacin con alteraciones en el sistema dopaminrgico mesolmbico, en concreto con una hiperactividad de este sistema.El sistema dopaminrgico mesolmbico media la Atribucin de Preponderancia (proceso a travs del cual los acontecimientos y los pensamientos recaban la atencin, impulsan la accin e influyen en el comportamiento centrado en un objetivo dada su relacin con una recompensa o un castigo). Es decir, cada estmulo produce una liberacin determinada de dopamina que media la adquisicin y expresin de las oportunas preponderancias motivacionales en respuesta a las experiencias y predisposiciones del individuo.S. Kapur

El paso a la psicosis (cont.)Cuando el sistema dopaminrgico mesolmbico se altera, lo primero que se produce es una asignacin aberrante de preponderancia a objetos externos y a representaciones internas, surgiendo las alteraciones propias de la fase prodrmica (el concernimiento de Grivois y la fase de externalizacin de Klosterktter).Si se mantiene ese estado de hiperactividad dopaminrgica, el paciente comenzar a buscar explicaciones a las asignaciones de preponderancia aberrantes que realiza; esto dar lugar a la aparicin de ideas delirantes, ideas que estarn en relacin con las experiencias previas y con las ideas culturales propias de cada paciente. Estas ideas delirantes crean un esquema cognitivo que tiende a autoconfirmarse y autoperpetuarse con el tiempo.S. Kapur

El paso a la psicosis (cont.)En cuanto a las alucinaciones, su causa sera una preponderancia anmala de la representacin interna de percepciones y recuerdos.S. Kapur

Formas de inicioFormas de aparicin de la enfermedadBrusca: sndrome delirante-alucinatorioInsidiosaObsesivaDepresivaEvitacin socialDisminucin de los rendimientosAlteraciones comportamentales

Formas de inicio (cont.)Formas de toma a cargo asistencialExpectativa armadaIntervencin psicosocial inmediataIntervencin psicofarmacolgica inmediata

Formas de inicio: fase de psicosis sin tratar. Concepto de DUPSi la fase prodrmica ya implica una disfuncin sociolaboral considerable, la irrupcin de la sintomatologa psictica implica una ruptura con la realidad que dificulta en grado sumo las relaciones sociales, familiares y laborales. Dificultades tan intensas deberan hacer que los pacientes fuesen rpidamente identificados como tales y envados a los servicios de psiquiatra con la mxima celeridad posible. Sin embargo, ya autores como Stack Sullivan se quejaban del gran retraso que se produca entre el inicio de la clnica psictica y el inicio del tratamiento adecuado. A este perodo se le ha denominado Duration of untreated psychosis (DUP) o fase de psicosis sin tratar.H. Stack Sullivan

Formas de inicio: fase de psicosis sin tratar. Concepto (cont.)Inconsistencia en los tipos de sntomas utilizados para definir el inicio de la psicosisArbitrariedad a la hora de considerar cundo un sntoma deja de ser prodrmico y pasa a ser psicticoLa naturaleza tan privada, ya comentada, de los sntomas psicticos que hace que pacientes y observadores den fechas diferentesR. Norman, A. MallaEstimar la DUP es un proceso complejo y a la hora de comparar los resultados obtenidos por los distintos trabajos hay que tener en cuenta las siguientes dificultades indicadas por Norman y Malla:

Formas de inicio: fase de psicosis sin tratar. Concepto (cont.)Las dificultades del anlisis retrospectivo: alteraciones cognitivas en los pacientes; capacidad perceptiva, tolerancia a la excentricidad, negacin de la enfermedad y presencia o no de comportamientos extraos son factores que influirn en la capacidad del entorno del paciente para detectar la psicosisLa DUP finaliza cuando se administra el tratamiento antipsictico adecuado. Los criterios utilizados por los distintos estudios para definir adecuado son diferentes. En algunos casos, basta con el inicio de la medicacin; en otros, la pauta tiene que cumplir unos requisitos: dosis, tiempo de administracin, etc.R. Norman, A. Malla

Formas de inicio: fase de psicosis sin tratar. Concepto (cont.)Distintos instrumentos usados para medir la DUP: la IRAOS de Hfner, el RPMIP de McGorry, el CASH de Andreasen o la entrevista estructurada de Beiser. No se han realizado estudios comparativos entre estos diferentes instrumentosEl uso de diferentes tcnicas estadsticasEl uso de diferentes modelos de estudio R. Norman, A. Malla

Formas de inicio: fase de psicosis sin tratar. DuracinDesde los inicios de la dcada de 1990 se han realizado numerosos trabajos para determinar la DUP.En conjunto, y tal como indica McGlashan, la DUP tiene una duracin media de 2 aos, con una mediana (medida ms fiable debido a la dispersin de los resultados) de un ao. Unas cifras que sorprenden por su larga duracin y que se muestran muy estables en diferentes medios y pases.T. McGlashan

Formas de inicio: fase de psicosissin tratar. Implicaciones pronsticasDUI: duration of untreated illness. DUP: duration of untreated psychosis.

Autor/ao nDUI mediaDUP media Resultados pronsticosLoebel, 199270150,8 semanas51,9 semanasLa DUP se asocia con la rapidez y el grado de remisin de la clnica psictica. La DUP es independiente de la edad de inicio, el modo de inicio o la gravedad de la clnica al inicio del estudioLarsen, 199643114,2 semanasLa DUP es un factor pronstico independiente con respecto a la edad de inicio y al ajuste premrbido, y se correlaciona con el nivel de sntomas negativosHaas, 1998103La DUP es un factor pronstico independiente con respecto al ajuste premrbido y se correlaciona con clnica negativa ms grave al ingreso y al alta, y clnica positiva ms grave al ingreso

Formas de inicio: fase de psicosis sin tratar. Implicaciones pronsticas (cont.)

Edwards, 1998227209,5 semanasLa DUP es un factor pronstico independiente del ajuste premrbido y se correlaciona con la respuesta de la clnica positiva al tratamientoDe Haan, 2000205No se encuentra correlacin entre la DUP y la evolucin a largo plazoHoff, 2000323,4 aos11,4 mesesLa DUP no se correlaciona ni con alteraciones volumtricas cerebrales ni con alteraciones cognitivas en el momento de la valoracin inicialDrake, 200024838 semanasLa DUP es el factor pronstico individual ms significativo tras 6-12 meses de evolucinBrowne, 20004622,7 mesesLa DUP es un factor pronstico independiente a la hora de determinar la calidad de vida

Formas de inicio: fase de psicosis sin tratar. Implicaciones pronsticas (cont.)

Barnes, 200053104 semanas26 semanasNo se observa correlacin entre la DUP/DUI y la evolucin clnicaHo, 200074130,5 semanas60,8 semanasNo se hall una correlacin significativa entre la DUP y la evolucin (medida a travs de la calidad de vida)Norman, 200111339,4 meses14,6 mesesNo se hall correlacin entre la DUP y el rendimiento de los pacientes en una batera cognitivaMalla, 20014142,4 meses17 mesesNo se hall una correlacin significativa entre la DUP y la evolucin (medida a travs de la calidad de vida)

Formas de inicio: fase de psicosis sin tratar. Implicaciones pronsticas (cont.)

Amminger, 200242246,3 dasSe hall correlacin entre la DUP y el rendimiento de los pacientes en una batera cognitivaMalla, 200288124 semanas44,6 semanasLa DUP es un factor pronstico independiente del ajuste premrbido y de la DUI en lo referente a la evolucin de la clnica positivaHo, 200315674,3 semanasNo se hall correlacin entre la DUP y el rendimiento de los pacientes en una batera cognitiva y con las medidas volumtricas cerebrales

6. Manifestaciones clnicasIntroduccin................................................... 84-85Sntomas positivos............................................... 86Sntomas negativos......................................... 87-90Disfuncin cognitiva........................................ 91-93Sntomas afectivos.......................................... 94-95Necesidades en la esquizofrenia............................ 96

Manifestaciones clnicasen la esquizofreniaSufrimiento del paciente y su familiaPrdida de productividadMenor calidad de vidaTrastornos orgnicos y mentales concomitantesRiesgo de suicidioRiesgo de conductas antisociales-agresividadCoste sanitario elevadoLa esquizofrenia es una de las enfermedades que ms discapacidad produce durante la adolescencia y la edad adulta, lo que se traduce en:

Sntomas centrales de la esquizofrenia Alteraciones de la conducta Disfuncin sociolaboral, familiar e interpersonal Prdida de autonomaIV.AfectivosDisforia Depresin Autolisis

Sntomas positivosDelirios, alteraciones sensoperceptivas y desorganizacin conductualNo son los sntomas nucleares en la esquizofreniaLa discapacidad del paciente depende ms de otros tipos de sntomas (negativos, cognitivos, etc.)Son tiles para detectar las fases agudas o brotesSuponen mal pronstico slo cuando persisten a pesar de los tratamientosSu presencia est ligada a hiperfuncin dopaminrgica en el lmbico y accumbens

Definicin de sntomas negativosAunque las definiciones son variables, existe un grupo de sntomas negativos aceptados por la mayora:Embotamiento afectivoRetraimiento emocionalApataAlogiaDesmotivacinAnhedonia

Tandon y cols., 1995

Esquema de sntomas negativosSecundariosDficit o primarios persistentes

Perfiles de sndromes negativos

AoAutorManifestaciones clnicas1980CrowAplanamiento afectivoPobreza del lenguaje1988CarpenterConcepto de sndrome deficitario:Restriccin afectivaConducta social deficienteEstrechamiento del pensamientoRespuesta emocional deficientePrdida de la finalidad o propsitos1993Kibel18 sntomas en 5 categorasPrdida de espontaneidad (PANSS): define la esencia

Discapacidad en el paciente esquizofrnico: variables influyentesSntomas positivos:Breier, 1991OConnor y Herman, 1993Montero, 1998Sntomas negativos:WHO, 1979Mller, 1982Kay, 1987Carpenter, 1988Goodman, 1989Breier, 1991Hwu, 1995Shankar, 1995Bailer, 1996

Disfuncin cognitivaen la esquizofreniaKraepelin defini la esquizofrenia como una demenciaPosteriormente, el dficit neurocognitivo se ha considerado un componente central de la enfermedad y afecta sobre todo a:LenguajeFunciones ejecutivasMemoria de trabajoAtencinLos cambios inducidos por los frmacos y por la institucionalizacin slo pueden explicar una parte del dficit

Disfuncin cognitiva en la esquizofrenia (cont.) El funcionamiento cognitivo determina la adaptacin social independientemente de la gravedad de los sntomas negativos (McGurk, 2000)La conciencia de enfermedad y de la necesidad de tratamiento se asocia con mejores rendimientos cognitivos (Marks, 2000)Las experiencias subjetivas de las que a menudo se quejan los esquizofrnicos son verdaderos trastornos cognitivos (Cuesta y Peralta, 1996)

Disfuncin cognitiva en la esquizofrenia (cont.)La disfuncin cognitiva predice el mantenimiento de la situacin laboral del esquizofrnico (Meltzer, 1999)Los antipsicticos atpicos combinados con las intervenciones psicosociales mejoran la funcionalidad laboral (McGurk, 1999)

Sntomas afectivos y esquizofreniaPrevalencia del 30 al 60% de sntomas depresivos (mediana, 25%)Asociado a importante sufrimiento de pacientes y familiaresPredice una evolucin desfavorable y la aparicin de recadasDisminuye la actividad y la calidad de vidaTasa de suicidios del 10%

Depresin y calidad de vida del esquizofrnicoLa autoestima y el estado de nimo condicionan la satisfaccin general respecto a la vida (Kemmler, 1997)La depresin disminuye la percepcin subjetiva de calidad de vida (Carpiniello, 1997)La disforia inducida por neurolpticos repercute negativamente en la calidad de vida (Browne, 1998)

Necesidades en la esquizofreniaHospitalizacin: tratamiento agudo (15-20% de su vida)Cuidados ambulatorios: prevencin de las recadas y rehabilitacin80-85% del tiempo fuera del hospitalMaurer y Biehl, 1988

7. EvaluacinEvaluacin psicomtrica................................. 98-165Evaluacin neurofisiolgica e iconogrfica......166-182

Evaluacin psicomtricaPsicopatologaPrdromos.. 99-119Formas establecidas. 120-129Evaluacin neuropsicolgica ........................ 130-138Evaluacin del tratamientoTolerabilidad......................................... 139-149Actitud hacia la medicacin.................... 150-151Evaluacin del impacto de la enfermedadNivel de funcionamiento/discapacidad..... 152-156Calidad de vida ..................................... 157-165

Psicopatologa: prdromosSPI-A (Schultze-Lutter y Klosterktter, 1999)Instrumento de prediccin de la esquizofreniaSIPS-SOPS (McGlashan, Miller y Woods, 2001)Entrevista estructurada para los sndromes prodrmicos (SIPS)Escala de sntomas prodrmicos (SOPS)

Instrumento de prediccin de esquizofrenia (SPI-A)Derivada de la Bonn Scale for the Assessment of Basic Symptoms (BSABS)Generadas basndose en el concepto de sntomas bsicos (Huber, 1960):Dficit que los propios pacientes esquizofrnicos perciban y que comunicaron retrospectivamente

Instrumento de prediccin de esquizofrenia (SPI-A) (cont.)Evala la presencia de sntomas bsicos:Fatiga (7 tems)Dficit dinmicos (3 tems)Impedimentos cognitivos (4 tems)Alteraciones cognitivas (6 tems)Alteraciones en la percepcin corporal (9 tems)Distanciamiento y alteraciones motoras y de la percepcin (12 tems)tems adicionales (20 tems)

Instrumento de prediccin de esquizofrenia (SPI-A) (cont.)Para cada tem se tiene en cuenta a la hora de puntuar:Su frecuencia y nmero de veces que ocurreSu gravedadSer percibido como algo nuevo o diferenteCunto esfuerzo adicional es necesario para contrarrestarloSu efecto en el comportamiento, en el grado de funcionamiento o en el ambiente, y sobre todo si induce al paciente a buscar ayuda mdicaLas situaciones en las que se presentaLas reas de la vida afectadas por lEscala Likert de 7 grados:0 = ausente, 6 = extremo/grave y psictico

Instrumento de prediccin de esquizofrenia (SPI-A) (cont.)FatigaTolerancia disminuida al estrs normalAumento de la reactividad emocional ante interacciones sociales rutinarias que afecten a personas significativas para el paciente o al propio pacienteAumento de la indecisinAumento de la autorreflexin, disminucin de la espontaneidad

Instrumento de prediccin de esquizofrenia (SPI-A) (cont.)Dficit dinmicosCambios en el estado de nimo y la sensibilidad emocionalDisminucin de la sensibilidad emocional positiva hacia los demsDificultades de concentracin

Instrumento de prediccin de esquizofrenia (SPI-A) (cont.)Impedimentos cognitivosDificultades en la memoria inmediataDificultades en la memoria a corto plazoPensamiento enlentecidoFalta de energa del pensamiento o pensamientos dirigidos hacia un objetivo

Instrumento de prediccin de esquizofrenia (SPI-A) (cont.)Alteraciones cognitivasIncapacidad para dividir la atencinInterferencia del pensamientoPresin del pensamientoAlteraciones en la recepcin del lenguajeAlteraciones en la produccin del lenguajeIdeas de referencia inestables (centralidad)

Instrumento de prediccin de esquizofrenia (SPI-A) (cont.)Alteraciones en la percepcin corporalSensaciones inusuales de rigidez/entumecimientoDespersonalizacin corporal somatopsquicaSensaciones inusuales de dolorSensaciones corporales migratoriasSensaciones corporales elctricasSensaciones corporales de movimientoSensaciones corporales de extensin, reduccin, ...Sensaciones vestibularesCrisis disestsicas

Instrumento de prediccin de esquizofrenia (SPI-A) (cont.)Distanciamiento y alteraciones motoras y de la percepcinDisminucin de la capacidad para diferenciar entre distintos tipos de emocionesPerseverancia del pensamientoBloqueo del pensamientoVisin parcialHipersensibilidad a la luz o a ciertos estmulos pticosFotopsiaMacropsia, micropsiaAlteracin en la percepcin de la cara

Instrumento de prediccin de esquizofrenia (SPI-A) (cont.)tems adicionalesDisminucin de la habilidad para discriminar entre ideas y percepciones, entre fantasas y recuerdos verdaderosConcretismoOtras alteraciones perceptivas visuales (metamorfopsias, cambios en la visin del color, ...)Otras alteraciones de la percepcin acstica (acoasmas, ecos acsticos, etc.)

SIPS-SOPS Dos entrevistas semiestructuradas complementarias para la evaluacin de los prdromos de la esquizofreniaLa SIPS incluye a la SOPS y recoge informacin sobre:DemografaRiesgo gentico (personalidad esquizotpica y/o familiar de primer grado con trastorno psictico)Nivel de funcionamiento global actualPsicopatologa: SOPS

SIPS-SOPS: recomendaciones de uso Evaluacin inicial: orientacin sobre el diagnsticoUtilizar la SIPSSeguimiento: evolucin de la psicopatologaUtilizar la SOPS

Entrevista estructurada para los sndromes prodrmicos (SIPS)Objetivo principal: orientacin diagnsticaDescartar la presencia de psicosis pasada o actualIdentificar la presencia de uno o ms de los 3 sndromes prodrmicos:A.Sndrome psictico breve intermitente: presencia clara de sntomas psicticos breve y recientemente B.Sndrome con sntomas positivos atenuados: sntomas psicticos atenuados recientesC.Sndrome de riesgo gentico y disfuncin globalEvaluar la gravedad de los sntomas prodrmicos

Entrevista estructurada para los sndromes prodrmicos (SIPS) (cont.)Recoge informacinDemogrficaRiesgo genticoFuncionamiento global actualPsicopatologaSntomas positivosSntomas negativosSntomas de desorganizacinSntomas generalesSOPS

Entrevista estructurada para los sndromes prodrmicos (SIPS) (cont.)Riesgo genticoPresencia de trastorno esquizotpico de la personalidad (DSM-IV), y/oTener un pariente de primer grado con un trastorno psicticoFuncionamiento globalActual: evaluacin del funcionamiento global (GAF) en el ltimo mesDisfuncin global: 30% de reduccin en la puntuacin en la GAF en el ltimo mes respecto de la puntuacin de hace un ao

Escala de sntomas prodrmicos (SOPS)Objetivos de la entrevistaEvaluar la gravedad y la evolucin de los sntomas y signos prodrmicos de la esquizofreniaPositivos (5 tems)Negativos (6 tems)Desorganizacin (4 tems)Generales (4 tems)Cada sntoma se punta mediante una escala Likert de intensidad de 7 gradosDe 0 (ausente) a 6 (extremo/grave y psictico)

Escala de sntomas prodrmicos (SOPS)Escala de sntomas positivosSntomas positivosP1. Contenido del pensamiento inusual/ideas delirantes0123456P2. Suspicacia/ideas persecutorias0123456P3. Ideas de grandiosidad0123456P4. Percepciones anmalas/alucinaciones0123456P5. Comunicacin desorganizada0123456

0 Ausente 1 Presencia dudosa2 Leve 3 Moderado 4 Moderadamente grave5 Grave perono psictico6 Grave y psictico

Escala de sntomas prodrmicos(SOPS) (cont.)Escala de sntomas negativosSntomas negativosN1. Anhedonia social o aislamiento0123456N2. Abulia (Apata)0123456N3. Expresin emocional disminuida0123456N4. Expresin emocional y del Yo disminuida0123456N5. Pensamiento empobrecido0123456N6. Deterioro en el funcionamiento global0123456

0 Ausente 1 Presencia dudosa2 Leve 3 Moderado 4 Moderadamente grave5 Grave perono psictico6 Grave

Escala de sntomas prodrmicos(SOPS) (cont.)Escala de sntomas de desorganizacinSntomas de desorganizacinD1. Apariencia o comportamiento raro0123456D2. Pensamiento extrao0123456D3. Problemas de atencin y concentracin0123456D4. Higiene personal/habilidades sociales0123456

0 Ausente 1 Presencia dudosa2 Leve 3 Moderado 4 Moderadamente grave5 Grave perono psictico6 Grave

Escala de sntomas prodrmicos(SOPS) (cont.)Escala de sntomas generalesSntomas generalesG1. Alteraciones del sueo0123456G2. Humor disfrico0123456G3. Alteraciones motoras0123456G4. Tolerancia disminuida al estrs normal0123456

0 Ausente 1 Presencia dudosa2 Leve 3 Moderado 4 Moderadamente grave5 Grave perono psictico6 Grave

Psicopatologa:formas establecidasBPRS (Overall y Gorham, 1962)Escala breve de evaluacin psiquitricaSANS y SAPS (Andreasen, 1983 y 1984)Escalas de valoracin de sntomas negativos y positivosPANSS (Kay, Fiszbein, Opler, 1987)Escala para el sndrome positivo y negativo de la esquizofrenia

Escala breve de evaluacin psiquitrica (BPRS)Escala heteroaplicada para evaluacin de la gravedad de los sntomas y subtipificacin positivo o negativo del trastorno esquizofrnicoCluster de sntomas positivos: tems 4 (desorganizacin conceptual), 11 (suspicacia), 12 (alucinaciones) y 15 (contenidos inusuales del pensamiento)Cluster de sntomas negativos: tems 3 (retraimiento emocional), 13 (enlentecimiento motor), 16 (aplanamiento afectivo) y 18 (desorientacin)

Escala breve de evaluacin psiquitrica (BPRS) (cont.)Consta de 18 tems que se evalan mediante una escala Likert de intensidad de 5 grados0 = ausente, 4 = muy gravePuntos de corte propuestos:0-9: ausencia de trastorno10-20: trastorno leve> 20: trastorno grave

Escala breve de evaluacin psiquitrica (BPRS) (cont.)Preocupaciones somticasAnsiedad (psquica)Retraimiento emocionalDesorganizacin conceptualSentimientos de culpabilidadAnsiedad (somtica)Manierismos y posturasGrandiosidadHumor depresivoHostilidadSuspicaciaAlucinacionesEnlentecimiento psicomotorFalta de colaboracinContenidos inusuales pensamiento Afectividad embotada o inapropiadaAgitacin psicomotoraDesorientacin

Escalas de valoracin de sntomas positivos y negativos (SAPS y SANS)SANSPobreza afectiva (8 tems)Alogia (5)Abulia-apata (4)Anhedonia-insociabilidad (5)Atencin (3)SAPSAlucinaciones (7 tems)Ideas delirantes (13)Comportamiento extravagante (5)Trastornos formales del pensamiento (9)Puntuacin: 0 (sntoma ausente) a 5 (grave)

Escala para el sndrome positivo y negativo de la esquizofrenia (PANSS)Evala el sndrome esquizofrnico desde una doble perspectivaDimensional: la gravedad del sndrome positivo, negativo y de la psicopatologa general Categorial: clasifica el trastorno esquizofrnico en positivo, negativo o mixtoEntrevista semiestructurada heteroaplicada, con criterios operativos para la evaluacin y puntuacin

Escala para el sndrome positivo y negativo de la esquizofrenia (PANSS) (cont.)Consta de 30 tems agrupados en tres escalas:Positiva: tems 1 a 7Negativa: tems 8 a 14Psicopatologa general: tems 15 a 30Se ha definido adems un factor de agitacin:tems P4 (excitacin), PG14 (control deficiente de impulsos), PG4 (tensin motora) y P7 (hostilidad)

Escala para el sndrome positivo y negativo de la esquizofrenia (PANSS) (cont.)Puntuacin de los tems segn una escala Likert de intensidad de 7 grados:1 = ausente, 7 = gravedad extremaProporciona puntuaciones en 4 escalas:Positiva (de 7 a 49)Negativa (de 7 a 49)Psicopatologa general (de 15 a 112)Compuesta: sustraer la puntuacin de la escala negativa a la de la escala positiva (de 42 a +42)

PANSSLa escala positiva (PANSS-P) incluye:DeliriosDesorganizacin conceptualComportamiento alucinatorioExcitacinGrandiosidadSuspicacia/perjuicioHostilidadLa escala negativa (PANSS-N) incluye:Embotamiento afectivoRetraimiento emocionalContacto pobreRetraimiento socialDificultad pensamiento abstractoAusencia de espontaneidad y fluidez en la conversacinPensamiento estereotipado

PANSS (cont.)Preocupaciones somticasAnsiedadSentimientos de culpaTensin motoraManierismos y posturasDepresinRetardo motorFalta de colaboracinContenidos inusuales del pensamientoDesorientacinAtencin deficienteAusencia de juicio y conciencia de enfermedadTrastornos de la volicinControl deficiente de los impulsosPreocupacinEvitacin social activaLa escala de psicopatologa general (PANSS-PG) incluye:

Evaluacin neuropsicolgicaGeneralesWAIS-III (escala de inteligencia de adultos-III) de WechslerCapacidades intelectuales generalesPuntuacin: CI para la escala total, verbal y manipulativaMatrices progresivas de RavenConceptualizacinTest de analogas espaciales mediante estmulos visualesPuntuacin: nmero correcto

Evaluacin neuropsicolgica (cont.)Generales (cont.)Batera multilinge de afasiaLenguaje8 subtestsPuntuacin: percentiles obtenidos para cada individuoMiniexamen cognoscitivoEvaluacin breve del funcionamiento cognitivo general35 tems que evalan las capacidades de orientacin, concentracin y clculo, memoria, lenguaje y construccin (maxias)Puntuacin total de aciertos

Evaluacin neuropsicolgica (cont.)AtencinPrueba de tarea continuadaAtencinPresenta series de nmeros o letras y el sujeto presiona un botn cada vez que aparece un estmulo diana predesignadoRastros A y BAtencin y secuenciacinConexin de tems en una serie, de unos tems presentados aleatoriamente en una pgina

Evaluacin neuropsicolgica (cont.)Funciones ejecutivasPrueba de ordenacin de tarjetas de WisconsinConceptualizacinTarea de formacin de conceptosPuntuacin: nmero total de categoras obtenidas, nmero total de errores continuadosTest de colores y palabras de StroopExamina la capacidad para cambiar la batera de respuestas, la atencin y el control mental

Evaluacin neuropsicolgica (cont.)Funciones ejecutivas (cont.)LaberintosLa capacidad del individuo para planificar es desafiada por la tarea de imaginarse un camino entre la entrada y la salidaTorre de LondresPrueba de planificacin que requiere el desarrollo de una estrategia para mover bolas alineadas en palos desde una posicin inicial hasta un objetivo final

Evaluacin neuropsicolgica (cont.)Fluidez verbalFluidez verbal literalEl individuo debe nombrar tantas palabras como le sea posible que comiencen por una letra determinadaFluidez categorialNombrar tantas palabras como sea posible que pertenezcan a una categora semntica especfica (p. ej., frutas, animales, etc.)

Evaluacin neuropsicolgica (cont.)Memoria verbalSubtest de memoria lgica de la escala clnica de memoria de WechslerEvaluacin de memoria inmediata e intermediaEl individuo escucha una historia coherente y debe recordar tantos detalles como le sea posibleAprendizaje auditivo-verbal de ReyCapacidad del individuo para aprender una lista de palabras de memoriaEvala memoria inmediata e intermedia y establece una curva de aprendizajeAprendizaje de asociacin por parejasEl individuo debe aprender una lista de palabras asociadas con un conjunto de palabras clave

Evaluacin neuropsicolgica (cont.)Memoria de reconstruccin visualFigura compleja de Rey-OsterreithCopia de un diseo complejoEvaluacin de niveles elevados de habilidades espacialesTest de retencin visual de BentonReproduccin de figuras geomtricasPuntuacin: nmero total de aciertos y de errores

Evaluacin neuropsicolgica (cont.)Funcin motrizOscilaciones de los dedosMide la velocidad de repiqueteo de los dedos con las manos derecha e izquierdaEvala las asimetras laterales de la funcin motoraTest de clavijas y tableros de PurdueTarea de motricidad fina, examina la destreza manualNmero de clavijas colocadas en 30 s Medida til de lateralizacin

Evaluacin del tratamiento: tolerabilidadBARS (Barnes, 1989)Escala de acatisia de BarnesSAS (Simpson y Angus, 1970)Escala de acatisia de Simpson-AngusAIMS (Guy, 1976)Escala de movimientos involuntarios anormalesUKU (Lingjaerd y cols., 1987)Escala de efectos secundarios

Escala de acatisia de Barnes (BARS)Escala heteroaplicada que evala la presencia y gravedad de la acatisia inducida por frmacosConsta de 4 tems1 tem objetivo observacional de los movimientos del paciente2 tems subjetivosConsciencia de la inquietudMalestar relativo a la inquietud1 tem de valoracin clnica global de la acatisia

Escala de acatisia de Barnes (BARS) (cont.)Los tres primeros tems se puntan con una escala Likert de 4 grados, con claros criterios operativos de puntuacinDe 0 (ausencia) a 3 (grave)El tem 4, de valoracin clnica global, oscila entre 0: ausente y 5: acatisia graveClaros criterios operativos de puntuacin que tienen en cuenta los 3 tems anteriores

Escala de acatisia de Simpson-Angus (SAS)Escala heteroaplicada para la evaluacin de sintomatologa extrapiramidalConsta de 10 temsParkinsonismo (9 tems)DeambulacinRigidezReflejo glabelarTemblorSalivacinAcatisia (1 tem)

Escala de acatisia de Simpson-Angus (SAS) (cont.)Existe una versin abreviada de 6 tems que evala:Parkinsonismo (4 tems)Expresin facialRigidezTemblorAcinesia Acatisia (1 tem)Distona (1 tem)

Escala de acatisia de Simpson-Angus (SAS) (cont.)Criterios operativos de evaluacin y de puntuacinPuntuacin de los tems segn la escala Likert de intensidad de 5 grados0 = ausente, 4 = grado extremo

Escala de acatisia de Simpson-Angus (SAS) (cont.)temsForma de andarCada de brazosMovimiento de hombrosRigidez de codosRigidez de la muecaRotacin de la cabezaGolpeo de la glabelaTemblorSalivacinAcatisia

Escala de movimientos involuntarios anormales (AIMS)Consta de 12 tems que evalan la existencia y gravedad de movimientos anormalesFaciales y orales: msculos de expresin facial, labios y rea perioral, mandbula, lenguaDe las extremidades: superiores e inferioresDel troncoJuicio global sobre los movimientos anormales: gravedad de stos, incapacidad que producen, conciencia del pacienteEstado dental

Escala de movimientos involuntarios anormales (AIMS) (cont.)Escala de puntuacin tipo Likert de intensidad de 5 grados0 = ausente, 4 = grave

Escala de efectos secundarios (UKU)Consta de 54 tems que evalan:Presencia e intensidad de sntomas o signos (efectos secundarios)Relacin causal con la medicacin4 subescalasEfectos secundarios psquicos (9 tems)Efectos secundarios neurolgicos (8 tems)Efectos secundarios autonmicos (11 tems)Otros efectos secundarios (25 tems)

Escala de efectos secundarios (UKU) (cont.)2 tems finales que evalan:Interferencia de los efectos secundarios en el funcionamiento diarioConsecuencias de la interferencia en el cumplimiento teraputicoCada tem se punta segn una escala Likert de intensidad de 4 grados0 = no o dudosamente presente, 3 = graveExisten versiones para el clnico y para el paciente

Evaluacin del tratamiento: actitud hacia la medicacinDAI (Hogan, Awad y Eastwood, 1983)Inventario de actitudes hacia la medicacin

Inventario de actitudes hacia la medicacin (DAI)Evala la respuesta subjetiva a los neurolpticosExisten dos versionesLarga (30 tems)Breve (10 tems) que se refiere al efecto percibido de la medicacinEscala autoaplicadatems de respuesta dicotmica (s/no)No existen puntos de corte definidosA mayor puntuacin, efecto percibido de la medicacin ms positivo

Evaluacin del impacto de la enfermedad: nivel de funcionamiento/discapacidadEEAG (APA, 1994)Escala de evaluacin de la actividad globalWHODAS-II 36 tems (OMS, 2001)Cuestionario de evaluacin de discapacidades

Escala de evaluacin de la actividad global (EEAG)Evala el funcionamiento general de los pacientes a lo largo de un hipottico continuum de salud-enfermedadEl nico tem, actividad global del paciente, se punta mediante una escala que oscila entre:100: actividad satisfactoria1: expectativa manifiesta de muerte

Escala de evaluacin de la actividad global (EEAG) (cont.)Crtica: en los criterios operativos de puntuacin incorpora sntomas junto con la discapacidadMarco de referencia temporal: momento actual

Cuestionario de evaluacin de discapacidades (WHODAS-II 36 tems)36 tems que evalan el nivel de funcionamiento del paciente en 6 reas:Comprensin y comunicacinCapacidad para moverse en su alrededor/entornoCuidado personalCapacidad de relacin con otras personasActividades de la vida diariaParticipacin en la sociedad

Cuestionario de evaluacin de discapacidades (WHODAS-II 36 tems) (cont.)Cada tem se evala teniendo en cuenta:Grado de dificultadGrado de dependencia del individuoY se punta con una escala Likert de 5 grados:1 = ausencia de dificultad, 5 = dificultad extremaProporciona:Perfil objetivo de funcionamiento en las 6 reasPercepcin subjetiva del paciente sobre el impacto que le producen las dificultades en cada rea

Evaluacin del impacto de la enfermedad: calidad de vidaInstrumentos especficos:Escala de calidad de vida (QLS) (Heinrichs y cols., 1984)Entrevista de calidad de vida (QOLI) (Lehman, 1994) Cuestionario Sevilla de calidad de vida (CSCV) (Giner y cols., 1997)Instrumentos genricos:Cuestionario de salud SF-36 (Ware y Sherbourne, 1992)WHOQOL-100 (OMS, 1995)

Escala de calidad de vida (QLS)Modelo conceptual: evaluacin por parte del clnico del defecto esquizofrnicoDimensiones:Funciones intrapsquicasRelaciones interpersonalesRol instrumentalUso de objetos comunes y AVCAdministracin: heteroadministradoN de tems: 21

Entrevista de calidad de vida (QOLI)Modelo conceptual: sentimiento de bienestar personal influido por caractersticas personales e indicadores objetivos y subjetivos de calidad de vidaEntrevista semiestructuradaDimensiones:Satisfaccin global8 reas de la vida: lugar de residencia, AVC, relaciones familiares, sociales, ingresos, trabajo/estudio, legal, salud

Entrevista de calidad de vida (QOLI) (cont.)Cada una de las 8 reas de la vida se evalan:Objetivamente: medidas de funcionamiento y acceso a recursosSubjetivamente: medidas de satisfaccin (Andrews y Whithey, 1976)

N. de tems: core: 78; v. original: 143InsatisfechoSatisfecho(igual satisfaccinque insatisfaccin)

Cuestionario Sevilla de calidad de vida (CSCV)Modelo conceptual: valoracin subjetiva de la enfermedad, su impacto y el impacto del tratamientoDimensiones:Favorable: satisfaccin vital, armona, autoestimaDesfavorable: falta de aprehensin cognitiva, prdida de energa, falta de control interno, dificultad de expresin emocional y cognitiva, extraamiento, miedo prdida de control, hostilidad contenida, automatismoAdministracin: autoadministradoN. de tems: 59

Cuestionario de salud SF-36Modelo conceptual: valoracin subjetiva del estado de salud bidimensional (fsica y mental)Dimensiones:Funcionamiento fsico, rol fsico, dolor, salud general, vitalidad, funcionamiento social, rol emocional, salud mentalAdministracin: autoadministradoN. de tems: 36

Cuestionario de salud SF-36 (cont.)VitalidadFuncin socialRol emocionalSalud mental

WHOQOL-100Modelo conceptual: calidad de vida como percepcin subjetiva de la discrepancia entre la situacin actual y los objetivos y expectativasModelo mtrico: tres niveles jerrquicos: tems, facetas (agregacin de tems) y dominios (agregacin de facetas)

WHOQOL-100 (cont.)100 tems24 facetasCalidad de vida y salud general global6 dominios:FsicoPsicolgicoIndependenciaSocialEntornoEspiritual

Evaluacin neurofisiolgica e iconogrficaEvaluacin neurofisiolgica.......................... 167-170Exploraciones iconogrficas.......................... 171-182

Evaluacin neurofisiolgicaEEG para diagnstico diferencial con epilepsia (principalmente lbulo temporal)Reduccin en amplitud, en potencial evocado P300Dificultad para inhibir estmulos irrelevantes medido con el potencial evocado P50 Utilizacin de la P50 como marcador de rasgo endofenotpico para la esquizofenia

Potencial evocado P50El cociente entre la respuesta al segundo estmulo y el primer estmulo en los primeros 80 milisegundos (mayor capacidad de inhibir la respuesta a estmulos repetidos cuanto menor sea el cociente) est alterado en pacientes con esquizofrenia y familiares no afectadosSe normaliza con nicotina y clozapina, pero no con otros antipsicticos

Potencial evocado P50 (cont.)VP50 Click 2P50 Click 1ControlesPacientes

5,744,603,462,321,180,03-1,11-2,25-3,39-4,53-5,67

-83-50-17164982115148181214247

ms

Potencial evocado P300Amplitud de onda (v)Tiempo (ms)ControlesPacientes

Exploraciones iconogrficasPermiten el estudio in vivo de:Aspectos estructurales y funcionales del SNCEstructuras corticales y subcorticalesNinguna tcnica tiene sensibilidad o especificidad suficiente para ser utilizada de forma sistemtica en el diagnstico de esquizofreniaImportancia principal en diagnstico diferencial e investigacin

Exploraciones iconogrficas (cont.)Estudian la estructura:TAC (tomografa axial computarizada)RM (resonancia magntica)Estudian la funcin:PET (tomografa por emisin de positrones)SPECT (tomografa computarizada por emisin de fotn nico)RMf (Resonancia magntica funcional)RM por espectroscopia (estudio bioqumico)MEG (magnetoencefalografa)

Exploraciones iconogrficas: TACTratamiento computarizado de rayos XImgenes de estructuras corticales y subcorticalesIndicada en todos los casos en que se sospecha organicidad (diagnstico diferencial)En esquizofrenia ventrculos laterales ventrculo medio surcos corticales< tamao del vermis cerebelosoMayor frecuencia en sintomatologa negativa

Exploraciones iconogrficas: RMCerebro sometido a campo magntico emisin electromagntica imagenResolucin superior a la TACPermite distinguir sustancia gris y sustancia blancaNo irradia al pacienteObtencin de todo tipo de planos. Reconstruccin tridimensionalNo se producen artefactos seos

Exploraciones iconogrficas: RM (cont.)Principales hallazgos en esquizofrenia:Aumento del volumen de los ventrculos laterales y del tercer ventrculoAumento del LCRMenor volumen del hipocampoMenor volumen del giro temporal superior (correlacin con sntomas positivos)Falta de la lateralidad normal de los hemisferios cerebralesAumento de los caudados con antipsicticos convencionales (reversibles con tratamiento con clozapina)

Exploraciones iconogrficas: PETInyeccin de sustancia marcada con una sustancia emisora de positronesImagen que informa del consumo de la sustancia en un momento determinado y las modificaciones que se producen al realizar una tarea o tras un estmuloPermite visualizar aspectos como:Metabolismo cerebral de la glucosaUtilizacin del oxgeno por el cerebro (flujo)Mecanismo de accin de psicofrmacosDensidad de receptores

Exploraciones iconogrficas: PET (cont.)Principales hallazgos en esquizofrenia:Hipofuncin prefrontal durante la activacin cognitivaAumento de flujo en lbulo temporal izquierdo en pacientes con alucinacionesCorrelatos neurofuncionales para cada una de las tres dimensiones sintomticas principales de la esquizofrenia: positiva, negativa, desorganizada (Liddle y cols., 1992)

Exploraciones iconogrficas: RMfRMf de perfusin que permite trazar un mapa de perfusin cerebral en reposo o ante estmulos, utilizada sobre todo para estudios vascularesDifusin o DTI (Diffusion tensor imagin) que se emplea para estudiar cambios en las fibras de sustancia blanca Contraste-BOLD (Blood oxygen level dependent) que detecta cambios regionales en la hemoglobina (oxigenada frente a desoxigenada) que acompaan a las variaciones de flujo. Es la ms utilizada en investigacin

Exploraciones iconogrficas: RMf (cont.)Principales hallazgos con RMf:Mayor flujo sanguneo cerebral en las regiones posteriores del cerebroTendencia a la lateralizacin patolgica (ipsilateral) Incremento de la actividad en el crtex auditivo primario asociado a la presencia de alucinaciones auditivas

Exploraciones iconogrficas:RM espectroscpicaUtilizacin de la RM para la funcin neuroqumicaUtilizacin slo en investigacinPrincipales hallazgos en esquizofrenia:Disminucin del N-acetil aspartato (marcador de integridad neuronal)Hipoactividad glutamatrgica y aumento de fosfodisteres

Exploraciones iconogrficas: SPECTTomografa computarizada por emisin de fotn nicoUtiliza radionclidos que emiten radiacin gamma (fotones)Visualiza el SNC en tres dimensionesPara los trastornos psiquitricos clsicos no existen suficientes pruebas de que posea la sensibilidad o especificidad necesarias para el desarrollo de nuevas tcnicas diagnsticas o pronsticas

SPECT y PET de receptores. Respuesta teraputica y ocupacional de receptoresTcnicas cada vez ms utilizadas para el desarrollo y evaluacin de nuevos antipsicticosLa ocupacin entre el 53 y el 74% de los receptores D2 se acompaa de respuesta teraputica, excepto en esquizofrenias resistentes (Kapur y cols., 1996)La ocupacin superior al 85% genera sintomatologa extrapiramidal (Farde y cols., 1992)

8. Evolucin y pronsticoCurso y pronstico...................................... 184-188Factores de buen pronstico........................ 189-191Principales estudios a largo plazo........................ 192Evolucin de la esquizofrenia....................... 193-194

Curso clnico en la esquizofreniaLa esquizofrenia es una enfermedad que cursa en forma de mltiples brotes (90%)La repeticin de los brotes agudos induce una prdida progresiva de capacidades cognitivas, sociolaborales y funcionales, ms acusada en los primeros 5 aosLos objetivos bsicos son el tratamiento eficaz de los brotes, la rehabilitacin funcional y la prevencin de recadas

Curso clnico en la esquizofreniaSignos prodrmicos Deterioro progresivoFuncionamiento premrbido DficitBrotesFuncionamiento normal Estabilizacin

Curso y pronsticoLa esquizofrenia es una enfermedad de evolucin crnica y discapacitanteKraepelin revisa a la baja su porcentaje del 13% de recuperaciones al 4% despus de separar las esquizofrenias de las psicosis funcionales y los trastornos bipolaresLa vida media de los pacientes se acorta en 10 aos con respecto a la poblacin general

Curso y pronstico (cont.)Estudios en pacientes con sntomas psicticos un ao antes del primer ingreso hospitalario muestran recadas en los primeros 2 aos en un 82%En el conjunto de pacientes ingresados por un primer episodio psictico en un hospital, un tercio no recaen en los primeros 2 aosHasta un 20% evoluciona con sntomas crnicos y gran discapacidad

Curso y pronstico (cont.)La sintomatologa es ms acusada los primeros 5 aos de enfermedad En el estudio piloto de esquizofrenia de la OMS los pacientes presentaron mejor evolucin en pases en desarrollo (India y Nigeria) que en pases desarrollados

Factores que afectan el curso de las esquizofrenias: el crculo vicioso de la falta de tratamientoRetraso en el tratamiento del primer episodioRecuperacin y abandono del tratamientoRecadaProgresin y cronicidad de la enfermedad/resistencia al tratamiento

Factores de buen pronsticoEstrs psicosocial elevado asociado al inicio del brote psicticoPertenencia a una minora tnicaAntecedentes familiares de trastornos afectivosPredominio de sntomas positivos presentes durante corto tiempo

Factores de buen pronstico (cont.)Buen ajuste premrbidoInicio agudo de los sntomasMenor nmero de episodios psicticos y menor duracin de stosAdhesin al tratamiento farmacolgicoSer mujerEstar casado (en varones)Baja emocin expresada en la familiaMenor duracin de los sntomas antes de recibir tratamiento

Principales estudios a largo plazoManfred Bleuler (1972, Suiza): seguimiento de 208 pacientes durante 23 aos; 66% de recuperacin o importante mejoraCiompi y Muller (1976, Suiza): 289 pacientes, 37 aos de seguimiento; 27% recuperacin, 22% ligeramente enfermosProyecto Vermont (1987, EE.UU.): 269 pacientes, seguimiento entre 22 y 59 aos; 34% recuperacin, 34% importante mejora

Evolucin de las esquizofreniasAosEtapas de la enfermedadSanoSignos y sntomasGestacin/ nacimiento1020304050PremrbidoProdrmicoInicio/deterioroResidual/establePubertadLieberman y cols., 2001

Tasa de respuesta al tratamiento segn el perodo de la psicosis sin tratarPorcentaje acumulado de respuesta al tratamientoSemanas en tratamiento100908070605040302010004812162024283236404448525660Lieberman y cols., 1996

9. Teraputicas biolgicas y psicolgicasTeraputicas biolgicas................................ 196-283Teraputicas psicolgicas............................. 284-317

Teraputicas biolgicasTratamientos biolgicos..................................... 197Perfil de los antipsicticos............................198-210Perfil de eficacia y tolerabilidad....................211-247Incumplimiento..........................................248-252Efectos secundarios.................................... 253-271Manejo......................................................272-275Metaanlisis de antipsicticos......................276-283

Tratamientos biolgicosHistricos:Choques de insulina (Cura de Sakel)PsicocirugaFrmacos: reserpina, opiceos, etc.Actuales:Frmacos: neurolpticos y nuevos antipsicticosOtros (TEC, estimulacin magntica transcraneal, etc.)

Caractersticas de los antipsicticos

ClsicosNuevos (atpicos)Bloqueo receptor D2Eficacia sntomas (+)Efectos secundarios de tipo extrapiramidal (SEP)Riesgo de discinesia tardaHiperprolactinemiaBloqueo D2 y 5-HT2Modulacin del receptor D2Eficacia sntomas (+), (), cognitivos y afectivosBajo perfil SEPBajo riesgo de discinesia tardaAusencia de hiperprolactinemia

Antipsicticos clsicosIncisivosHaloperidolZuclopentixolTrifluoperazinaPerfenazinaPimozidaAtpicosSulpirideLoxapinaSedativosClorpromazinaLevomepromazinaClotiapinaTioridazinaDepotFlufenazinaZuclopentixolPipotiazina

Nuevos antipsicticos (atpicos)Bloqueo D2-5-HT2ClozapinaOlanzapinaQuetiapinaRisperidonaZiprasidonaModulacin dopaminrgicaAmisulprideAripiprazol

DepotRisperidona

Perfil del antipsictico ideal Deteccin precoz Control sntomas Prevencin recadasRehabilitacinEficacia en todo tipo de sntomasPrevencin de recadas y suicidioBuena tolerancia. Sin toxicidadFacilidad de administracin (i.m., depot, etc.) Facilita la rehabilitacin funcional Bien aceptado por el paciente

Afinidad a subtipos receptorialesConstantes de afinidad de varios antipsicticos para receptores de los sistemas de neurotransmisin clsicosMoorey y cols., 1993; Schoemaker y cols., 1996

FrmacoD1D2D3a1a2H15-HT2 1C5-HT2M1QuetiapinaOlanzapinaClozapinaRisperidonaRemoxepridaAmisulprideHaloperidol1.24331 0,785 0,775 8> 10.000> 1.00025 732911 2126 203 0,1274 1792,81 0,04

89

3,22,39019 17 42 0,127.870

46 6270228 408 33 0,72.904

36098307 0,37 0,3155 35> 10.000

3.63023 323 360> 10.000

1485 0,75 0,70,6 0,4> 10.000

>10.0001,9 0,21,9 0,2> 3.000> 3.000

1.475

Perfil de unin a receptores de los antipsicticos

ReceptorAmisulprideAripiprazolClozapinaHaloperidolOlanzapinaRisperidonaZiprasidonaFamilia D1D1++++D5++NDNDFamilia D2D2+++++++++++D3++++++ND++D4++++++++5-HT1A+5-HT1D++5-HT2A+++++++++++5-HT2C+++++++5-HT3++5-HT4NDNDa1+++++++++++a2+++++H1+++++++++Muscarnico++++Sigma+++ND+

Perfil de eficacia de antipsicticos atpicosBlin, 1999

Amisulpride Clozapina Olanzapina QuetiapinaRisperidona < 6 mg/da Sertindol Ziprasidona ZotepinaSignos positivos++++++++++++++++++++++++Signos secundarios negativos++++++++++++++++++Signos primarios negativos o dficit+++AnsiedadND++++++Depresin++++++++

Perfil de efectos secundarios de antipsicticos atpicos

Efectos secundarios extrapiramidalesEfectos secundarios vegetativosDosis bajasDosis elevadasAmisulpride+++Clozapina+++++Olanzapina+++++Quetiapina++++Risperidona+++++Sertindol++Ziprasidona++++Zotepina+++++

Afinidad (binding) de los antipsicticos por el receptor D2100

10

1

0,1Quetiapina

Clozapina

OlanzapinaZiprasidonaAmisulprideRisperidonaClorpromazinaHaloperidolDopamina K (1,5 nM)

Disociacin del receptor D2QuetiapinaClozapinaRemoxiprideAmisulprideOlanzapinaHaloperidolAntipsicticos atpicosAntipsicticos clsicosRPIDAMEDIALENTASertindolRacloprideClorpromazinaMinutos para la liberacin del 50% del antipsictico del D2

Perfil de afinidad receptorial de los antipsicticosGolletein, 1999

Bases racionales del tratamientoLocus niger rea tegmental ventralEstriado: caudado, putamen y globus pallidusCorteza frontalAccumbens

Vas dopaminrgicas y efectos clnicos de su bloqueoMesolmbica (A-10): su bloqueo disminuye los sntomas positivos y la hiperdopaminergia del accumbensMesocortical: existe una hipodopaminergia que puede mejorar con algunos de los nuevos antipsicticos; est asociada al dficit cognitivoNigroestriada: el bloqueo produce sntomas extrapiramidales, acatisia y parkinsonismoTuberoinfundibular: el bloqueo libera la secrecin de prolactina

Efecto de los nuevos antipsicticos y perfil de eficacia-tolerabilidadSelectividad va mesolmbica (A-10):Menor nivel de EPS/discinesia tarda Bloqueo antagonistas NMDA:Mejora de la psicosis, cognicin y sntomas ()Bloqueo del receptor 5-HT2:Mejora la tolerancia del bloqueo D2Mejora de la funcin cognitivaIncremento de la expresin c-fos en corteza prefrontal:Mejora cognicin y sntomas afectivosG. Maguire. APA 2002

La ocupacin de receptores D2 predice la respuesta clnicaKapur y cols. Am J Psychiatry 2000Porcentaje de ocupacin de receptores D2p = 0,07 en sntomas (+) del PANNSPorcentaje de respondedores ICG (p < 0,001)

La ocupacin de receptores D2 del estriado predice acatisia/SEPKapur y cols. Am J Psychiatry 200078%(%)

Risperidona: ocupacin de receptores D2Dosis (mg/da)Respuesta clnicaSEP-acatisia(%)Kapur y cols. Am J Psychiatry 1999

Olanzapina: ocupacin de receptores D2Kapur y cols. Am J Psychiatry 1999Respuesta clnicaSEP-acatisia(%)Dosis (mg/da)

Clozapina: ocupacin de receptores D2Respuesta clnicaSEP-acatisia(%)(mg/da)Nunca cruza el lmite de los SEPKapur y cols. Am J Psychiatry 1999

Quetiapina: ocupacin de receptores D2. Estriado: sin SEPRespuesta clnica(%)Dosis (mg/da)Nunca cruza el lmite de los SEPKapur y cols. Am J Psychiatry 1999

Ocupacin de receptores D2 quetiapina en el sistema lmbico (accumbens)(%)400 mg 450 mg

Caractersticas de los antipsicticos: selectividad lmbica (algunos antipsicticos)Reversin del efecto anfetamnico a dosis ms bajas en la va A-10 que en la A-9Tras dosis crnicas, selectividad en la inhibicin de la va dopaminrgica A-10Incremento selectivo en la expresin c-fos en reas lmbicas, pero no motorasAusencia de SEPGoldstein y cols., 1993; Vahid-Ansari y cols., 1996

Caractersticas de algunos nuevos antipsicticos: modulacin dopaminrgica El amisulpride a dosis bajas tiene un efecto prodopaminrgico en crtex frontal, lo que le hace tambin eficaz en sntomas negativos y en alteraciones cognitivasEl aripiprazol tiene efectos sobre el receptor D2, como agonista parcial competitivo (en situaciones hipodopaminrgicas es activador (crtex frontal) y es inhibidor en situaciones de hiperdopaminergia (sistema lmbico)

Caractersticas de algunos nuevos antipsicticos: dosisCon amisulpride, dado su mecanismo de accin y su escasa incidencia de SEP a las diferentes dosis recomendadas, se recomienda iniciar el tratamiento a dosis plena. En fase aguda debe iniciarse el tratamiento con 800 mg/da, pudiendo incrementarse hasta un mximo de 1.200 mg/da. En fase de mantenimiento, debe ajustarse la dosis en funcin de la sintomatologa predominante, recomendndose un rango de 600 a 400 mg/da en pacientes con predominio de sintomatologa positiva y un rango de 300 a 100 mg/da en los pacientes con un predominio de sintomatologa negativaContina

Caractersticas de algunos nuevos antipsicticos: dosis (cont.)Con olanzapina, en cuanto a dosis ms es ms, la buena tolerancia permite dosis de hasta 20-30 mg/da y se obtiene una eficacia mayor con escaso riesgo de SEPCon quetiapina, dada la ausencia de SEP, tiene sentido aumentar la dosis por encima de las habituales (400-800 mg/da) para un bloqueo D2 suficienteCon risperidona menos es ms y ofrece su mejor perfil a dosis en torno a los 4 mg

Dosis ideal y perfil de ocupacinEl margen de dosis ideal permite un bloqueo D2 superior al 65% (asociado con eficacia clnica) e inferior al 78% (asociado con efectos extrapiramidales)Algunos nuevos antipsicticos no alcanzan la cifra del 65% salvo transitoriamente por una constante de disociacin (k-off) rpida (quetiapina, clozapina)

Hiptesis dopaminrgica de la esquizofreniaPsicosis aguda:Sntomas +Agitacin

Agudo Crnico

Efectos antipsicticos clsicos: SEP-acatisia Discinesia tardaUp-regulation Recada por Up-regulation Aumento dosis Ms SEP, etc.

Efectos de los nuevos antipsicticosPsicosis aguda:Control sntomas +Agitacin

Efecto crnico: Sin Up-regulation Sin SEP-acatisia Sin discinesia tarda Nuevos APS: activan liberacin dopaminrgica por efecto bloqueante 5-HT2A: eficacia sntomas () y cognitivosDficit dopaminrgico en crtex frontal: sntomas ()

Constante de disociacin (K-off )50% de disociacin en menos de 90 s50% de disociacin en ms de 80 min(s)Kapur y cols. J Psych Neurosci 2000

Una K-off rpida predice atipicidadLos diferentes antipsicticos tienen una K-on similar (igual o superior al 60% Eficacia sntomas (+)Las diferencias en clnica vienen dadas por sus diferencias en K-off: Eficacia sntomas () Antipsicticos ms pegajosos: clsicos Antipsicticos ms voltiles: atpicosLos atpicos tienen una disociacin ms rpida y menor afinidad que los clsicos:Clozapina Quetiapina Amisulpride >> Olanzapina > Risperidona > Haloperidol

Afinidad por el receptor D2K para D2 (nM)Alta para D2ClorpromazinaFlufenazinaPerfenazinaTiotixeno-cisA0,010,1110100MelperonaPerlapinaQuetiapinaRemoxipridaClozapinaAmoxapinaSulpiridaLoxapinaIloperidonaMolindonaOlanzapinaZiprasidonaSertindolAmisulprideMoperona, RaclopridaTrifluperanzina, PimozidaRisperidonaClorprotixenoHaloperidolFlupentixol-cisDroperidolButaclamol-(+)Tiotixeno-cisButaclamol-(+)Nemonaprida

Actividad intrnseca en los receptores D2 La eficacia intrnseca describe la habilidad de un compuesto para activar los receptoresPlena activacinSin activacinActivacin parcial Receptor D2Agonista completo (dopamina)Antagonista (haloperidol, risperidona, etc.)Antagonista intermitente:(quetiapina, olanzapina, clozapina, amisulpride a dosis elevadas, etc.)Agonista parcial (amisulpride a dosis bajas, aripiprazol)Bloqueo parcial

Afinidad relativa por los receptores D2 y 5HT-2* BajaIntermediaAltaBajaAltaClozapinaQuetiapinaOlanzapinaRisperidonaSertindolZiprasidona

Haloperidol AmisulprideFlupentixolRisperidona(dosis elevadas)5-HT2A*En relacin a las dosis clnicas habitualesKasper y cols., 1999D2

Amisulpride: perfil farmacolgico Perfil farmacolgico Consecuencia clnica

Selectivo receptores D2 y D3 Eficacia en sntomas positivos, negativos, cognitivos y afectivosSin efectos vegetativos, anticolinrgicos y vascularesMenor incremento de peso

Selectividad lmbica Buena tolerancia sin accin en negroestriado(menor incidencia de SEP)

Antagonista D2 postsinptico Eficacia en sntomas positivos y (400 a 1.200 mg)negativos (incluidos primarios)

Antagonista D2/D3 presinptico Eficacia en sntomas negativos en sistema mesocortical(incluidos primarios)(100 a 300 mg)

Amisulpride: resumen comparativos eficaciaEpisodio agudoAmisulpride = haloperidolAmisulpride = risperidonaAmisulpride = olanzapinaAmisulpride > haloperidolAmisulpride = risperidonaAmisulpride = olanzapinaAmisulpride > haloperidolAmisulpride = risperidonaPANSS positivoPANSS negativoBPRSICGSeis mesesAmisulpride = risperidonaAmisulpride > risperidonaPANSS positivo-PANSS negativo-BPRS-SANSSOFAS-Respuesta subjetiva positivaDoce mesesAmisulpride > haloperidolPANSS negativo-BPRS-QSL-GAFSntomas negativos primariosAmisulpride > placeboSANSAmisulpride = olanzapina

Amisulpride: resumen tolerabilidadSntomas extrapiramidalesSimpson-AngusSASEfectos endocrinosAmisulpride = haloperidolIncremento de pesoAmisulpride < haloperidol < risperidona < quetiapina < clorpromacina < olanzapina < clozapinaAmisulpride = risperidona

Amisulpride = olanzapinaAmisulpride > haloperidolhaloperidol < risperidona

Amisulpride: eficacia episodios agudos. Comparativo con risperidonaPeuskens y cols., 1999

Amisulpride: eficacia episodios agudos. Comparativo con olanzapinaMartin y cols., 2002

Amisulpride: eficacia episodios agudos. Mejora sntomas depresivosPeuskens y cols., 2002Estas diferencias significativas (p = 0,01) a favor de amisulpride se manifiestan ya a las 2 semanas de tratamiento

Amisulpride: seguridad en fase aguda. Sntomas extrapiramidalesPeuskens y cols., 1999Martin y cols., 2002

Amisulpride: seguridad en fase aguda. Efectos endocrinos*Una alteracin endocrina por lo menosCoulovrat, 1999

Incremento de pesoIncremento de peso (kg) en 10 semanas:metaanlisis de todos los estudios00,511,522,533,544,5ClozapinaOlanzapinaClorpromacinaQuetiapinaRisperidonaHaloperidolAmisulprideAllison y cols., 1999; Taylor, 2000; Mller-Spahn, 2001

Tasa de abandonosLeutch y cols., 2002

Amisulpride permite iniciar el tratamiento a dosis plenaFase agudaFase de mantenimientoPaciente no tratadoCambio de tratamiento800 mg/daen dos tomas(Hasta 1.200 mg/da)Con sntomas positivosCon sntomas negativos600-400 mg/daen dos tomas300-100 mg/daen una tomaNeuropsychobiology 2001; 44: 41-46

Amisulpride no necesita fase de titulacinRetirar el tratamiento previo progresivamente (1-4 semanas)Iniciar el tratamiento con amisulpride a dosis plena(800 mg/da fase aguda)+TiempoInicio amisulprideFin del tratamiento previo1 a 4 semanasNeuropsychobiology 2001; 44: 41-46

100 nM dopamina+ haloperidol100 nM dopamina+ aripiprazolEl aripiprazol es un agonista parcial en los receptores hD2L Clulas D2L de ovario de hmster chino expuestas a 10 M EEDQDatos de Bristol-Myers Squibb Co., and Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.[Droga]Porcentaje mximo de respuesta dopaminrgica10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5050100DopaminaAripiprazol

Aripiprazol: farmacodinmicaAgonista parcial de los receptores D2 En la esquizofrenia la actividad dopaminrgica vara en diferentes reas del cerebro: existe hiperactividad en regiones mesolmbicas (sntomas positivos) e hipoactividad en regiones corticofrontales (sntomas negativos y cognitivos)El aripiprazol acta como un antagonista funcional en condiciones de hiperdopaminergia y como un agonista parcial en zonas hipodopaminrgicasAgonista parcial de los receptores 5-HT1AAntagonista de los receptores 5-HT2AEfecto global de estabilizacin del sistema dopamina-serotonina

Aripiprazol: farmacocinticaBiodisponibilidad = 87%Vida media (T1/2) ~ 72 hLa dosis proporcional a la Cmx y el rea bajo la curva (AUC) se sita entre 5 y 30 mg/da Es metabolizado por ms de un citocromo del sistema P450, por lo que su potencial de interacciones parece bajoNo requiere ajuste de la dosis en caso de insuficiencia renal o heptica

Actividad relativa de variosantipsicticos en los receptores 5-HT1AMximo efecto estimulante

FarmacogenticaGenes y alelos asociados con respuesta a antipsicticosGutirrez y cols, 2000; Collier y cols, 2002Frmaco

Clozapina

ClorpromacinaGen

5-HT2A

5-HT2cD4Polimorfismo

T102C

His452TyrA-1438G

Cys23SerVNTR (48bp)Alelo asociado a mala respuestaC102

Tyr452G-1438

Cys23Alelo 2 repConsecuencias clnicasNo funcional. En desequilibrio de ligamiento con A-1438G?Alteracin en la expresin gnica??Alteracin del mecanismo de unin del frmaco al receptor?

El problema del incumplimientoLa necesidad de hospitalizacin se duplica en los que no siguen correctamente el tratamiento (Curson, 1985)El 74% de los pacientes abandonan el tratamiento en 2 aos (Weiden, 1991)El abandono de los antipsicticos es la mayor causa de recadas e induce un riesgo seguro de reagudizacin y un deterioro en el funcionamiento social (Johnson, 1983)

Consecuencias de la interrupcin de los antipsicticosMayor gravedad clnica (Curson, 1985) Mayor duracin del perodo de recuperacin (Loebel, 1995)Mayor ndice de refractariedad (Loebel, 1995)Mayor riesgo de suicidio (Cohen, 1964)Ms conductas violentas (Virkunen, 1974; Tanay, 1987)Peor pronstico a largo plazo (Wyatt, 1995)

Predictores de abandono de antipsicticos (Hillside Hospital First Episode Study)Robinson. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 241

Tasas de recada por dejar los antipsicticosAyuso Gutirrez, 1999

AutornMesesRecada (%)Hogarty, 1976Johnson, 1976Denker, 1980Cheung, 1981Johnson, 1979Wisted, 1981Adejide, 1982412332306014701262418181212655394628010056Total27073

Los nuevos antipsicticos mejoran el cumplimiento del tratamiento*p = 0,001 frente a risperidona **p =0,022 frente a haloperidol***Porcentaje de pacientes segn el grado de cumplimiento (6 meses)Gmez y cols. J Clin Psychiatry 2000

Efectos secundarios posiblesSNC:Sedacin-agitacinExtrapiramidales:Temblor, distonas, acatisia, parkinsonismoDiscinesia tardaConvulsionesSndrome neurolptico malignoAnticolinrgicos:Sequedad de mucosasEstreimiento, retencin de orinaVista borrosaCardiovascular:Hipotensin ortostticaAlteraciones ECGAumento del intervalo QTFibrilacin ventricularEndocrino:HiperprolactinemiaAmenorrea-impotenciaGalactorrea, ginecomastiaAumento de pesoResistencia a la insulinaContina

Efectos secundarios posibles (cont.)Hematolgicos:LeucopeniaAgranulocitosisDermatolgicos:FotosensibilidadAlergiasOftlmicos:Retinopata pigmentariaCataratas?Hepticos:Elevacin transaminasasHepatitis colestsicaOtros:Enlentecimiento motorAfectacin cognitivaAlteracin de la concienciaDisminucin de la expresividad emocional

Contraindicaciones (relativas)Enfermedad de ParkinsonArteriosclerosisAlteracin del intervalo QT en ECGEpilepsiaInsuficiencia hepticaInsuficiencia renalHemiplejaGlaucoma de ngulo agudoTumor cerebralHipertrofia prostticaGestacinAlteraciones hematolgicas

Criterios diagnsticos del sndrome neurolptico malignoTratamiento con neurolpticos en los 7 das previosHipertermia (igual o superior a 38 C)Rigidez muscularCinco de los siguientes:Alteracin de la concienciaTaquicardiaAlteracin de la tensinTaquipnea Hipoxia Exclusin de otras causas (enfermedades o drogas)Sudor o sialorreaTemblorIncontinencia CPK-mioglobinuriaLeucocitosisAcidosis metablica

Bajo riesgo de efectos secundarios extrapiramidales: ventajas de los antipsicticos atpicosMenos riesgo dediscinesia tardaMenos efectos motores-estigmaMenos disforiaMejora cognitivaMenos sntomas negativos secundariosVentajas de laausencia de SEPMejoradherenciaJibson and Tandon, 1998

Tratamiento de los sntomas extrapiramidalesHipertona, rigidez, parkinsonismo:AnticolinrgicosBenzodiazepinas...Temblor:Anticolinrgicosb-bloqueantesDiscinesia tarda:Vitamina E, melatoninaMuy resistenteAcatisia:b-bloqueantesBenzodiazepinasAnticolinrgicosAntidepresivosReducir las dosis...Mejor:Usar antipsicticos con bajo perfil de SEP

Los sntomas extrapiramidales estn relacionados con la dosisCambio medio mximo en el ESRS Risperidona***p < 0,05 frente a 1 o 4 mg/da de risperidona p < 0,05 frente a 1, 4, 8 o 12 mg/da de risperidonaDosis crecientes de risperidonaOwens, 1994; Peuskens, 1995 1 mg (n = 229) 4 mg (n = 227)8 mg (n = 230)12 mg (n = 226)16 mg (n = 224)10 mg (n = 226)3210HaloperidolHaloperidol

Consecuencias potenciales de la elevacin de prolactinaAmenorreaGalactorreaAumento del pechoImpotenciaGinecomastiaElevacin deprolactinaDisfuncinSexual Osteoporosis

Efecto de los antipsicticos en el QTcFunck-Brentano and Jaillon, 1993 Pfizer Study 54, FDA Psychopharmacological Drug Advisory Committee 19th, July 2000

Cambio en el QTc desde la lnea de base (ms)Ziprasi- donaRisperi- donaOlanza- pinaQuetia-pinaHalo- peridolTiorida- zinaCorreccin al inicioCorreccin de Bazett*Correccin de la FDACorreccin de Fridericia Correccin de Hodges Correccin Framingham Correccin lineal15,920,316,515,514,914,914,63,69,14,33,03,33,73,31,76,82,31,12,51,61,25,714,56,94,87,54,43,87,14,76,87,37,46,16,330,135,630,829,628,728,528,1*El mtodo de Bazett se considera poco exacto.

Qtc: variacin media estudio 054 de Pfizer(Milisegundos entre situacin basal y equilibrio)1. Pfizer Inc. Study Report of Ziprasidone Clinical Pharmacology Protocol. Rockville, Md. FDA Center for Drug Evaluation and Research Division of Cardiorenal Drug Products Consultation, 14 de junio de 20002. Briefing Document for Ziprasidone Capsules, FDA Psychopharmacological Drugs Committee, 19 de julio de 2000

Otros efectos txicos y secundariosToxicidad hemtica: clozapinaIncremento de peso: clozapina, olanzapina, tioridazinaIncremento de la prolactina: risperidona, amisulpride, haloperidolCongestin nasal: tioridazina, sertindol Hipotensin: tioridazina, quetiapina

El estigma puede ser debido a efectos secundarios neurolpticosLos signos ms evidentes de la enfermedad pueden deberse a los efectos secundarios de la medicacin neurolptica

Estigma

Alteracin de la funcionalidad

Efectos secundarios cognitivos Disminucin de las posibilidades de empleo Disminucin del desarrollo social/laboral Disminucin de la capacidad de aprendizaje/estudioDificultades para leer y memorizar

Funcin cognitiva y alteraciones extrapiramidalesFuncin motora y cognicin estn relacionadas (Alexander, 1986)Los esquizofrnicos con discinesia tarda tienen mayor disfuncin cognitiva (Brown, 1992)Las disfunciones cognitivas preceden a la discinesia tarda (Wegner, 1986)El parkinsonismo inducido por neurolpticos genera ms dficit en orientacin y memoria (Brown, 1991)

Disfuncin cognitiva por SEP (Krausz 1999)Cuestionario de quejas de Frankfurt

Efectos secundarios y relaciones socialesDificultades para establecer relaciones personalesDificultades para participar en actos pblicos (sequedad de boca)Alteraciones de la esfera sexual

AislamientoDisminucin de la autoestima

Efectos secundarios y habilidades/aspecto fsicoTorpeza motoraLentitudFalta de expresin facial Rechazo socialIntegracin deficiente en la sociedad

Empleo de nuevos antipsicticos: importancia para el paciente Encuesta a pacientes tras paso de neurolpticos a nuevos antipsicticos (Naber, ECNP 2000)(%)

Importancia de los motivos de cambio de un neurolptico a un nuevo antipsictico McEvoy JP, Scheiffer PL, Frances A, 1999Eleccin del tratamiento (%)

Cul es la dosis ideal?Escalada progresiva de dosisVentajas Mejor tolerabilidadMnima dosis eficazIncovenientesTardanza eficaciaDosis de choque

VentajasRapidez de eficaciaInconvenientesPeor tolerabilidad?

Posibles estrategias a seguir:

Dosis idnea de antipsicticosEficacia: la que garantice un bloqueo suficiente de los receptores D2 en el sistema lmbico:APS con K-off rpida: Dosis altasAPS con selectividad lmbica: dosis altasAPS con riesgo de SEP: dosis medias/bajas Tolerancia: la que evite una ocupacin excesiva en el estriado/crtex frontalRisperidona, haloperidol, etc. Dosis medias/bajasOlanzapina, ziprasidona, amisulpride: medias-altasClozapina, quetiapina, aripiprazol: altas

Mantenimiento de los antipsicticosAPS con riesgo elevado de SEP:Ajustar la dosis a la mnima posible para el control de los sntomas positivosAPS con bajo riesgo de SEP:Mantener dosis altas, que garantizan la estabilidad y minimizan las recadas

Consenso francs sobre uso de antipsicticos atpicos en esquizofreniaLecrubier y cols., 2001

Importancia para el clnicoFase agudaFase crnicaEficacia++++++Sntomas positivos++++Sntomas negativos++++Agitacin++++Depresin+++Seguridad++++Sntomas extrapiramidales+++++Acatisia+++++Sedacin++++Ganancia de peso++++Disfuncin sexual+++Cumplimiento++++++Experiencia subjetiva de los pacientes++++++

Metaanlisis: antips