¿Es la EPOC una enfermedad infecciosa?

Marc MiravitllesInstitut Clínic del Tòrax.

Hospital Clínic. Barcelona

marcm@clinic.ub.es

Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106

Patogenia de la EPOC

Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106

Patogenia de la EPOC

25

5

51,7

24,1

0

10

20

30

40

50

60

70

% positive >10.000 cfu/ml

Estable Agudizada

Monsó et al. AJRCCM 1995; 152: 1316-20

%

Cultivos de cepillo protegido

en EPOC estable y agudizada

Colonización bronquial y EPOC

Bresser et al. Eur Respir J 1997;10:2319-26

Mio et al. AJRCCM 1997;155:1770-1776

Patogenia de la EPOC

Producción de IL-8por células epiteliales en respuesta a la exposición a extracto de humo de cigarrillo

0

5

10

15

20

25

noPPMs 10(5-6) 10(6-7) 10(7-8) >10(8)

IL-8 (nM)

Cultivo cuantitativo de esputo en 160 pacientes en fase estable

Colonización e inflamación

Hill et al. Am J Med 2000; 109: 288-295

Bresser et al. AJRCCM 2000;162:947-952

Colonización bronquial y EPOC

Sethi et al. AJRCCM 2006;173: 991-998

Impacto de la colonización

Determinaciones en BAL en pacientes exfumadores con EPOC con o sin

colonización bronquial

Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106

Patogenia de la EPOC

Berenson et al. AJRCCM 2006; 174: 31-40

Impaired AM response to Haemophilus

Outer membrane protein (OMP) 6 induction of human alveolar and blood

macrophage TNF

Vitalis et al. Eur Respir J 1998; 11: 664-669

Adenovirus y EPOC

Volumen de células inflamatorias (macrófagos) en parénquima pulmonar. El efecto de la infección (p=0,01) y el tabaco (p=0,02) fueron aditivos e independientes

Retamales et al. AJRCCM 2001;164:469-473

Adenovirus y EPOC

A) Núcleos de células epiteliales alveolares que contienen la proteína E1A. B) Células E1A positivas y volumen de ICAM-1/m2 de

superficie en sección de pulmón

Wilkinson et al. AJRCCM 2006; 173: 871-876

Detección de VRS y EPOC

Relación entre la detección de VRS y la caída del FEV1 . Los pacientes con VRS tienen una pérdida de FEV1 de 101,4 ml/año y sin VRS de 51,2 ml/año

McManus et al. Eur Respir J 2008; 31: 1221-1226

EBV persistence in COPD

EBV is not behaving like a latent virus that arises during exacerbations and eventually clears from the

airway, but that it persists

Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106

Patogenia de la EPOC

0

5

10

15

20

25

noPPMs 10(5-6) 10(6-7) 10(7-8) >10(8)

IL-8 (nM)

Cultivo cuantitativo de esputo en 160 pacientes en fase estable

Colonización e inflamación

Hill et al. Am J Med 2000; 109: 288-295

Perng et al. Chest 2004; 126: 375-381

Inflamación en la EPOC

Correlación entre concentraciones de IL-8 y neutrofilia en esputo.

Perng et al. Chest 2004; 126: 375-381

Inflamación en la EPOC

Correlación entre neutrofilia en esputo y alteración de la función pulmonar en EPOC

Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106

Patogenia de la EPOC

Hogg et al. NEJM 2004;350:2645-53

Infección y EPOC

Hallazgos en la pequeña vía aérea en la EPOC. Folículos linfoides con centros germinales

“We also postulate that colonisation and infection of the lower airways

are associated with an adaptive immune response that accounts for the increase in lymphocytes

and their organisation into lymphoid follicles in patients with COPD.”

Infección y EPOC

Hogg et al. NEJM 2004;350:2645-53

Gossman et al. ERJ 2006; 27: 60-64

Infección y EPOC

Linfocitos B

en biopsia bronquial de un paciente

con EPOC

Gossman et al. ERJ 2006; 27: 60-64

Infección y EPOC

Linfocitos B

en biopsia bronquial de pacientes con EPOC#p=0,007|p=0,02+p=0,004

Drannik et al. AJRCCM 2004; 170: 1164-1171.

Infección y EPOC

Carga bacteriana en los pulmones tras la inoculación de P.aeruginosa

Drannik et al. AJRCCM 2004; 170: 1164-1171.

Infección y EPOC

Afectación clínica y pérdida de peso tras la inoculación de P.aeruginosa

58

46

7077

47

34

60 63

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Total Impact Symptoms Activity

PPM

nonPPM

PPM; FEV1= 40.3%nonPPM; FEV1= 45.2%

Colonización bronquial y EPOC

Banerjee et al. Eur Respir J 2004; 23: 685-691

P<0.03

2,6

2,7

2,8

2,9

3

3,1

3,2

3,3

PPMs Non-PPMs

Colonización e inflamación sistémica

g/L

Concentraciones plasmáticas de fibrinógeno en 27 pacientes colonizados frente a 40 pacientes no colonizados

p<0,05

Banerjee et al. Eur Respir J 2004; 23: 685-691

Correlación entre caída de FEV1 y carga bacteriana.R= 0,56; p=0,001

Wilkinson et al. AJRCCM 2003;167:1090-1095

Colonización y función pulmonar

Relación entre colonización bacteriana y frecuencia de las agudizaciones.

Colonización e infección

Patel et al. Thorax 2002;57:759-764

La mitad de los pacientes con EPOC terminal tenían H.influenzae en epitelio, submucosa bronquial,

bronquiolos, intersticio y epitelio alveolar.

H.influenzae es un patógeno invasivo que persiste en pacientes con EPOC terminal. ¿Influye en la progresión?

Möller et al. AJRCCM 1998; 157: 950-956

H. influenzae en la EPOC

Erradicación bacteriana

H. pylori H. influenzae

++

+

+

+

Persistencia

Inflamación

Síntomas recurrentes

Efectos a largo plazo

Diagnóstico

++

+

+

+/-

EPOC agudizada:Impacto y valor

pronóstico

Infección bronquial y EPOC

Aaron et al. AJRCCM 2001; 163: 349-355

NTHI en tejido

13 de 15 pacientes muy graves con agudización de la EPOC

8 de 24 EPOC estable0 de 7 controles

sanosPero sólo en el 7% de agudizaciones se aisló HI en el esputo.

Bandi et al. AJRCCM 2001; 164: 2114-19

H.influenzae en tejido bronquial

Durante 7 años se observaron 122 “lapsos” en cultivos de esputo para H.influenzae.

17 periodos prolongados de cultivos de esputo negativos precedidos y seguidos por una cepa idéntica de H.influenzae.

El ADN de H.influenzae estaba presente en las muestras de esputo

Colonización persistente

Sethi et al. AJRCCM 2004;170:266-272

Los cultivos de esputo infraestiman la frecuencia de colonización/infección por H.influenzae en EPOC.

Entre un 40%-60% de neumonías no se aisla ningún patógeno a pesar

de utilizar técnicas invasivas.Neumonías a germen desconocido

Entre un 40%-60% de agudizaciones no se aisla ningún patógeno en el

esputo.Agudizaciones no infecciosas

Infección bacteriana en la EPOC

Análisis combinado de 7 estudios que emplearon el

CBP (1993-2002)Población:

70 individuos sanos181 con EPOC estable

(FEV1=51%)86 EPOC agudizada

(FEV1=37%)

Infección bacteriana y EPOC

Rosell et al. Arch Intern Med 2005; 165: 891-897

0

10

20

30

40

50

60

70

27

5564

4,2

2,2

5,5

Individuos

sanos

EPOCestable

EPOCagudizada

Índice bacteriano

Cultivos +

Infección bacteriana y EPOC

Rosell et al. Arch Intern Med 2005; 165: 891-897

El “fall & rise” de las agudizaciones bacterianas de

la EPOC

Factores modificadores

Carg

a b

acte

rian

a

(CF

U/m

l)

Tiempo(días)

Dintel clínico

AB1

AB2

AB3

AE AB Cure Cure Cure Stop AB

Tiempo hasta recaída

Miravitlles et al. Eur Respir J 2002;20(Suppl 36): 9-19

Chodosh et al. CID 1998; 27:730–738

Nº ACOPD en los 12 meses previos (p < 0,01)

Patógeno persistente Al final de la terapia(p < 0,01)

Tiempo libre de infección

1

0

0

9

0

8

0

7

0

6

0

5

0

4

0

3

0

2

0

1

0

0

Pacie

nte

s li

bre

s d

e

infe

cció

n (%

)

Días desde el final del tto.100 200 300

400

Hurst et al. AJRCCM 2006; 173: 71-78

El aislamiento de un patógeno respiratorio en las agudizaciones se asocia con una mayor inflamación sistémica

Infección e inflamación

Hurst et al. AJRCCM 2006; 173: 71-78

Relación significativa entre inflamación neutrofílica de las vías aéreas bajas e inflamación sistémica en las agudizaciones

Infección e inflamación

Los cambios en la concentración de neutrófilos en esputo y sangre periférica correlacionan con la

gravedad de las agudizaciones

Etiologia de las A-EPOC

Papi et al. AJRCCM 2006; 173: 1114-1121

Parameters r Value p Value

Change in VAS vs IL-6 0.61 0.01

Change in VAS vs IL-8 0.58 0.04

Change in FEV1 vs IL-6 -0.51-0.51 0.040.04

Change in FEV1 vs TNF -0.71-0.71 0.020.02

Pinto-Plata et al. Chest 2007; 131: 37-43

Systemic inflammation and E-COPD

Correlation of changes between hospital admission

and recovery in symptoms, physiologic measurements, and cytokine levels.

Donaldson et al. Thorax 2002; 57: 847-852

FEVFEV11 (L) (L)

0.750.75

0.800.80

0.850.85

0.900.90

0.950.95

00 11 22 33 44

YearsYears

Efecto de las agudizaciones sobre la función pulmonar en 109 pacientes con EPOC. FEV1 medio = 1,00 l

Impacto de las agudizaciones

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 ag. 1 2 o 3 4 o más

SGRQ

Impacto de las agudizaciones

Miravitlles et al. Thorax 2004; 59: 387-395

During last episode of flare-up, the patient...

58%

45%

45%

41%

24%

10%

Exhausted easily but still continuedwith daily tasks

Could still move but not drive or dosports/ tiring activities

Moved to another room within thehouse

Had to stay in bed/ on couch all day

Took higher doses of medication but still had a normal life

Had to stop working

Living with E-COPD

Results from 1,100 interviews

in 5 European countries and USA

Miravitlles et al. Respir Med 2007; 101: 453-460

Physical activities in COPD

Pitta et al. AJRCCM 2005;171:972-977

-0,2

-0,15

-0,1

-0,05

0Infrequent Frequent

P<0.01

Impact of E-COPD

Donaldson et al. AJRCCM 2005; 171: 446-452

Decline in time spent outdoors (hours/year)

Gracia-Aymerich et al. Thorax 2006; 61: 772-778

Actividad física y pronóstico en EPOC

A)Tiempo hasta el primer ingreso.

B)Tiempo hasta la muerte (mortalidad de cualquier causa) seún el nivel de actividad física regular

Soler-Cataluña et al. Thorax 2005; 60: 925-931

Agudizaciones y mortalidad

Supervivencia según número de agudizaciones con ingreso: A=0 B=1-2 C= 3 o más

Infección y EPOC

FEV1 bajo

Colonización

Ag. Frecuentesy graves

Antibióticos?

Antibióticos en EPOC estable

Banerjee et al. Respir Med 2005; 99: 208-215

Tratamiento con claritromicina 500 mg/dia o placebo en 66 pacientes, 22 de ellos con PPMs en esputo al inicio.No cambios en bacteriólogía, agudizaciones o HRQoL

Proportion of patients without an exacerbation vs time to the first exacerbation in placebo and macrolide arms (p=0.02)

Prevention of exacerbations with

macrolides

Seemungal et al. AJRCCM 2008; 178: 1139-47

Pulsed moxifloxacin usage and its long-term impact on the reduction of subsequent exacerbations

AECB Steering CommitteeSanjay Sethi - PI (USA) Paul Jones (UK) Marc Miravitlles (Spain) Ethan Rubenstein (Israel)Wisia Wedzicha (UK)Robert Wilson (UK)

Resistance Advisory

BoardRichard Wise (UK) Tom File (USA)Don Low (Canada)

Mod-severe CBstable phase

Moxi 400mg OD x 5

days

Screened & Randomized

Primary variable:no. of

exacerbations

Placebo OD x 5

days

Pulse#2

Pulse#2

8 wks

Pulse#6

Pulse#6

8 wks

ET

8 wks 8 wks

ET

FU#1

8 wks

FU#1

FU#3

FU#3

Secondary variables:•no. of exacerbations •diff in lung function•HEOR•QoL, etc.

48 week treatment period 24 week follow-up period

N=1132

Trial overview

Moxifloxacin

N (%)

PlaceboN (%)

Total enrolled 1404

Not randomised 247

Randomised 573 (100) 584 (100)

ITT 569 (99) 580 (99)

PP (End of Treatment) 351 (61) 387 (66)

Data sets analysed

Statistical analysis: clinical efficacy of moxifloxacin vs placebo

(Per-Protocol—End of Treatment)

AECB primary definition

AECB secondary definition

*adjusted for region and pre-therapy %PFEV1

Statistical analysis: clinical efficacy of moxifloxacin vs placebo

(Purulent/mucopurulent sputum at baseline)

*adjusted for region and pre-therapy %PFEV1

Exacerbation

Impact of exacerbations

Activity

HRQoL

FEV1 6 MW

T

BODE

Mortality