Interacciones de los antirretrovirales con psicofármacos Montse Tuset [email protected] Servicio...

Interacciones de los antirretroviralescon psicofármacos

www.interaccionesHIV.com

Montse [email protected]

Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari

Barcelona

Montse [email protected]

Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari

Barcelona

18 de Noviembre de 200818 de Noviembre de 2008

http://www.interaccioneshiv.com/

http://www.thebody.com/niaid/hiv_lifecycle/virpage.html

Inh fusión: enfuvirtide ó T-20Inh correceptores: maraviroc

Análogos nucleósidoszidovudinadidanosinaestavudinalamivudinaemtricitabinaabacavirzalcitabina

Análogos nucleótidostenofovir

No nucleósidosefavirenznevirapina

Inhibidores de la proteasaamprenavir/fos-atazanavirdarunavirindinavirlopinavir/RTVnelfinavirsaquinavirritonavir (RTV)tipranavir

Inhibidores de la integrasa:raltegravir

http://www.thebody.com/niaid/





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Conceptos de FarmacocinéticaConceptos de Farmacocinética

http://www.sefh.es/presentaciones/fco6_conceptosbasicos.pps#3

AUC

Cmin

Cmax

Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug interactions in HIV. Clinical updates. http://www.medscape.com/viewprogram/301

Vías de eliminación Vías de eliminación

Fase I Fase II

Vías de eliminación (I) Vías de eliminación (I)

Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug interactions in HIV. Clinical updates. http://www.medscape.com/viewprogram/301

Efecto de primer paso-metabolismo-glicoproteina Pej saquinavir, midazolam

-metabolismo-glicoproteina P

8th CROI 2001

20% en VIH*

40% en VIH*

*Gotzkowsky. ICAAC 1999

Inhibición enzimática(Inicio inmediato)

Inducción enzimática(Inicio lento)

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

a de

fár

mac

o

Toxicidad

Eficacia

Lüllmann H et al. Altasde Farmacología.1992

Concentracionesterapéuticas

Interacciones a nivel de metabolismo Interacciones a nivel de metabolismo

Clase Antirretroviral Es substrato de: Es inductor de: Es inhibidor de:

ITINN Efavirenz CYP2B6, 3A4glucuronidación

CYP3A4 (in vivo), 2B6 CYP2C9, 2C19, 3A4 (in vitro)

Nevirapina CYP3A4, 2B6, 2D6glucuronidación

CYP3A4 (induce su propio metabolismo), 2B6

--

Etravirina TMC125 CYP3A4, CYP2C9/19 CYP3A4 CYP2C9/19

IP Atazanavir CYP3A4 glucuronidación -- CYP3A4, UGT 1A1

Darunavir/rito CYP3A4 CYP2C9/19 CYP3A4, 2D6

Fosamprenavir CYP3A4 -- CYP3A4

Indinavir CYP3A4 -- CYP3A4

Lopinavir/rito CYP3A4 3A4 (induce su propio metabolismo)Glucuronidación, CYP2C9/19.

Potente: CYP3A4

Nelfinavir CYP3A4, 2C19, 2D6 glucuronidación CYP3A4, CYP2B6

Ritonavir CYP3A4, 2D6 CYP1A2, 2C9/19, 2B6glucuronidación

Potente: CYP3A4Moderado: 2D6

Saquinavir CYP3A4 -- CYP3A4

Tipranavir/rito CYP3A4 Moderado: 1A2Leve: 2C9Glucuronidación?

Potente: CYP3A4 (intestinal>hepático), 2D6

IF Enfuvirtide Péptido (catabolismo a aa).

-- --

AntagCCR5 Maraviroc CYP3A4 -- --

Inh integr. Raltegravir UGT1A1 -- --

Substratos Inductores Inhibidores

AINEsAc Valproico AmitriptilinaAtovaquonaBenzodiacepinasEtinilestradiolLamotriginaMorfina/CodeínaParacetamolZidovudinaOtros fármacos

FenobarbitalNelfinavirRifamicinasRitonavirOtros fármacos

AINEsAntihistamínicos H2BenzodiacepinasClofibratoCodeínaFenitoínaFluconazolInterferon betaMorfinaProbenecidValproato

Metabolismo - GlucuronidaciónMetabolismo - Glucuronidación

Citocromo P450 (CYP 3A4) Sustratos Inductores Inhibidores

La mayoría de fármacos Antagonistas Ca Antiarrítmicos Opiáceos Anticonceptivos Antihistamínicos Benzodiacepinas Cisaprida Inmunosupresores ITINN,IP

Carbamacepina Rifamicinas Fenobarbital Fenitoína Corticoides NVP, EFV

Antifúngicos imidazólicos Cimetidina Antagonistas del Ca Macrólidos ISRS IP, Efavirenz (in vitro)

Imidazólicos: Ketoc>Itrac>Voric>Fluconazol Macrólidos: Eritro>Claritro>>Azitromicina IP: RTV>IDV/APV>NFV>SQV>LPV atazanavir

NÚCLEO

Fármaco substrato

Metabolito

Antagonistas del calcioCiclosporinaTriazolamLovastatinaEritromicinaInhibidores de la proteasa del VIHSildenafilo

RifampicinaFenitoínaRitonavirHierba de S. Juan

Aumento actividad CYP3A4

CYP3A4

Co-represor

Co-activador

PXR RXR

Maquinaria de transcripción

Hígado e intestino

Fármaco Inductor

Adaptado de Wilkinson et al. NEJM 2005;352;2211-21.

Inducción enzimática Inducción

enzimática

http://www.saludpanama.com/images/liver.jpg


Fármaco

Inhibidor

Enzima

Citocromo P450

Inhibición enzimática Inhibición enzimática



TipranavirCo-Administration with Ritonavir

• TPV a substrate for both CYP3A4 and P-gp

• TPV exposure markedly enhanced with RTV co-administration

Mea

n P

lasm

aT

ipra

nav

ir C

on

cen

trat

ion

(M

)

125

100

75

50

25

0Target

0 2 4 6 8 10 12

4x Cmaxss

9x greater exposure at steady-state

Time (h)

48x Cminss

TPV/r 500/200mg

TPV 500mg alone

Back D.

Ej 2:



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Farmacos con riesgo de IT. Substratos Alternativas (I)

Farmacos con riesgo de IT. Substratos Alternativas (I)

• Antihistamínicos no sedantes

• Procinéticos: cisaprida

•Antiarrítmicos: amiodarona, quinidina, flecainida

• benzodiazepinas: midazolam, triazolam

• Antimigrañosos derivados ergotamina

• Anticonvulsivantes: carbamacepina, fenobarb.

• Anticoagulantes: Sintrom ®

• Anticonceptivos orales

cetirizina, (loratadina, fexofenadina)

metoclopramida

• Opiáceos : fentanilo parche (Durogesic®) codeína, morfina

Monitorizar estrechamente

lorazepam

sumatriptan

Monitorizar estrechamenteUtilizar métodos de barrera

• Drogas de abuso: éxtasis

gabapentinavigabatrinalevetiracetam(↓)valproico (↓)lamotrigina

• Macrólidos: eritromicina, claritromicina

Farmacos con riesgo. Alternativas Farmacos con riesgo. Alternativas

• Azitromicina

• Antifúngicos: ketoconazol, itraconazol • Fluconazol, Anfo B

• Antihistamínicos H2: cimetidina • Ranitidina, famotidina

INHIBIDORES ENZIMÁTICOS

INDUCTORES ENZIMÁTICOS

• Antiepilépticos: fenitoína, fenobarbital,carbamazepina

• Ac valproico• Gabapentina• Lamotrigina• Topiramato• Tiagabina



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Interacciones etanol-IPInteracciones etanol-IP

• Un 25% VIH+ consumen alcohol de forma importante• Etanol Crónico: CYP2E1/3A

Agudo: inhibidor enz.

¿El uso crónico de etanol puede reducir el AUC de los IP?

n=35(27 NFV; 8 IDV)

>70 bebidas/mes

<30 bebidas/mes

Ausencia de etanol

Ingesta aguda hasta conc etanol 0.10 mg/dL)

Ausencia de etanol

(Grupo control: GC)

NFV: AUC comparable y 17% mayor a GC.

IDV: AUC comparabley similar GC.

Efecto mínimo del etanol en PK de IP. Ingesta aguda ó crónica = efecto (Aweeka F. Abst#545. CROI 2003)

Estratificación según consumo

Niveles plasmáticos en 2 situaciones

Interacciones etanol - Efecto AntabúsInteracciones etanol - Efecto Antabús

Contenido en etanol de: Norvir® solución oral (43% v/v)Norvir cápsulas (12% p/p)Kaletra® solución oral (42%) Aptivus cápsulas (7% p/p =100 mg/cáps)

Contenido en propilenglicol de:Agenerase® solución oral (550 mg/mL).

Evitar asociación con - Disulfiram - Metronidazol - Sulfonilureas

Evitarcombinación

Efecto Antabús

Ausencia de interacción clínicamente importanteAbacavir - etanol



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Drogas de abusoDrogas de abuso

Éxtasis/anfetaminas : (CYP2D6) Henry JA.Fatal interaction between ritonavir and MDMA. The Lancet 1998;352:1751.

RTV: evitar o reducir dosis un 75%. Cocaína

Coliesterasas (32-49%)Hidrólisis/carboxiesterasas ecgonina (35-45%)CYP3A4 ↑ norcocaína (<10%)….. ↑ toxicidad

Mayor riesgo si déficit de colinesterasasRiesgo con inhibidores (↑cocaína) y con inductores ( ↑ norcocaína) Significado clínico incierto.

Gammahidroxibutirato: SQV/RTV: Harrington RD. Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999;159:2221-2224.

Precaución con inhibidores enzimáticos.

Heroína: Esterasas plasmáticas 6-monoacetilmorfina y morfina

Morfina glucuronidación a M6G (activo)

NFV/RTV: monitorizar Sd abstinencia

Antoniou T & Tseng A. www.tthhivclinic.com



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Estabilitzadors de l´humorEstabilitzadors de l´humor

Metabolisme Efecte inductor/inhibidor enzimàtic

Risc dínteracció amb els antirretrovirals

Carbonat de liti No es metabolitza No s’han descrit interaccions amb antiretrovirals, però si toxicitat en pacients HIV amb nivells normals

Valproat Es metabolitza principalment per glucuronidació i minoritàriament per oxidació (2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2E1).

Actúa com a inhibidor de la glucoronidació i com a

inhibidor dèbil de 2C8/9, 2D6 i 3A4. També actúa com a inductor dèbil del

2A6.

S’ha descrit augment de zidovudina però no es recomana ajust de dosi, si vigilància de toxicitat per

zidovudina.Alguns autors han observat reduccions dels nivells de

valproic amb Kaletra®, mentre que altres no. Precaució amb les combinacions que incloguin ritonavir. Es

recomana monitoritzar els nivells plasmàtics.

Carbamacepina Te un important metabolisme hepàtic, majoritàriament per 3A4 i minoritàriament per 2C8/9.

És un Inductor potent de 3A4, 1A2, 2B6, 2C8/9 i

2C19.

Pot disminuir el nivells dels inhibidors de la proteasa i dels no nucleòsids. S’ha descrit fracàs terapèutic amb

indinavir (no potenciat amb ritonavir). Per aquest motiu, no es recomana lássociació amb efavirenz.

Ritonavir pot augmentar nivells de carbamacepina

Lamotrigina Es metabolitza per glucuronidació Ritonavir i nelfinavir podríen reduir les seves concentracions per increment de la seva glucuronidació. En combinació amb Kaletra® es recomana doblar la dosi. Molta precaució, doncs léfecte probablement es produeixi pel RTV, que forma part de moltes combinacions.

Topiramat Sélimina principalment inalterat a través de lórina (70%) i té poc

metabolisme hepàtic.

És un inhibidor dèbil del 2C19 i un inductor dèbil del 3A4.

Teòricament no seria désperar que topiramat presentés interaccions clínicament importants amb els antirretrovirals per la seva eliminació renal, però no es disposa dínformació pràctica al respecte.

Sheehan NL. Ann Pharmacother 2006; 40(1):147-50.

Ac valproico – LPV/r

DiCenzo R. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48: 4328-31.

NO interacción SI interacción

N=8 pacientes VIH+LPV/r 400/100 mg c/12 horas+ 250 mg valproico c/12 horas x7d.

LPV/r sin cambios signif.Valproico (comparación con 11 pacientes que no recibían TARV) sin cambios signif.

Un paciente VIH+, 30 años

250 mg valproico c/8 horas Inició LPV/r +AZT/3TC

495 mol/L 238 mol/L ac valproico

↓ 48% valproico

posible + glucuronidación por RTV

Kaletra ® - LamotriginaVoluntarios sanos (n=24; 22 caucasianos)

Ajuste dosis día +23 según la Cmin lamotrigina (dia +20/+10):

55% Cmin lamotriginaGlucuronidación Duplicar dosis LMT 100 mg c/12h

LMT 100 mg c/12h + Kaletra®

LMT 200 mg c/12h + Kaletra®

van der Lee MJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(2):159-68.

Lamotrigina sola

Lamotrigina + ATV 400 mg/24h

Lamotrigina + ATV/r 300 mg/100 mg/24h

Interacción sin importancia

↓32% AUC lamotrigina

Burger D. [abstract 566]. 14th CROI. Los Angeles, February 25-28, 2007.

ATV UGT 1A1y aumenta Bilirrubina; ATV/r UGT 1A4 y reduce lamotrigina

Estudio en voluntarios sanos con una dosis única de 100 mg de lamotrigina tras dosis múltiples de ATV ó ATV/r.

Bates DE, et al. Ann Pharmacother. 2006 Jun;40(6):1190-5.

Paciente VIH+ de 50 años Tramiento con carbamacepina

inicio LPV/r

… somnolencia, confusion, debilidad y eritema cutáneo. ↑46% Cp CBZ.

stop LPV/r; inicio NFV.

Tres días después del cambio …. mismos síntomas. ↑53% Cp CBZ.

En ambos episodios la dosis de carbamazepina se redujo un 33% y los síntomas desaparecieron.

↑Carbamacepina - LPV/r ↑Carbamacepina - LPV/r

↓ dosis CBZ 25 - 50% cuando se inicia tratamiento con un IP Monitorizar niveles de antiepiléptico 3-5 días después …. …. y de IP

…. Riesgo de reducción de las concentraciones de ARV

Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a

CBZ

CBZ + EFV

Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a

EFV

EFV + CBZ

• Datos insuficientes para recomendar ajuste de dosis • Utilizar otros antiepilépticos

EFV: ↓36% AUC, ↓ 47% CminCBZ: ↓27% AUC, ↓ 35% Cmin

New antiretrovirals (III)New antiretrovirals (III)Fenitoína Lopinavir/r ¿?

No era lo que esperábamos (LPV/r induce 2C9)

Fenitoína Lopinavir/r ¿?No era lo que esperábamos (LPV/r induce 2C9)

LPV: AUC 33% Cmin 46%

RTV: AUC 28% Cmin 47%

PHT: AUC/Cmin 30%

• Probable imp. clínica• Evitar/ monitorizar • Considerar ↑LPV/r • Recordar PK no lineal de fenitoína (PHT)

(Lim ML. Abst#T-52. CROI 2003)

n=24 volunt.Sanos 70kg



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Antirretroviral Efecto sobre metadona

Nevirapina

Efavirenz

Etravirina (TMC125)

Posible sd. abstinencia 4-10d.

Posible sd. abstinencia 4-10d.

Habitualmente no requiere ajuste de dosis

Interacciones con metadona (I)Interacciones con metadona (I)

Interacciones con metadona MT (II) TARV Efecto sobre metadona Sd abstinencia

Ritonavir

Lopinavir/r

Tipranavir/r

Atazanavir/r

Fosamprenavir/r

Saquinavir/r

Darunavir/r

36% AUC MT (voluntarios sanos). Aumentar MT.

53% AUC MT (voluntarios sanos). Puede requerir

aumento de dosis en algunos pacientes.

53% AUC MT (voluntarios sanos). Puede requerir ↑ dosis.

Habitualmente no requiere ajuste de dosis.

Habitualmente no requiere ajuste dosis.

(1000/100 mg/12h ó 1600/100 mg/24h): Habitualmente no

requiere ajuste dosis.

Habitualmente no requiere ajuste dosis.

Efavirenz reduce el AUC de Buprenorfina, pero no induce abstinencia en individuos con dependencia a opiáceos

Buprenorfina puede ser más apropiada que metadona en pacientes con dependencia a opiáceos tratados con EFV

• Approx 50% decrerase in Buprenorphine exposure

• No clinical opioid withdrawal

McCance-Katz EF., et al. CROI 2005, poster 653

Pharmacokinetic Interactions between Buprenorphine/Naloxone and Tipranavir/Ritonavir in HIV-

Negative Subjects Chronically Receiving Buprenorphine/Naloxone

Bruce R, et al. ICAAC 2008, abstr A-967a

• Estudio abierto no aleatorizado• Estudio abierto no aleatorizado

pacientes VIH –y estabilizados (mín 3 semanas) con buprenorfina+ naloxona

+TPV/r x7 días

Buprenorfina AUC Cmin

↓14% Cmax (↓ 80% norbuprenorfina)Naloxona ↓44% AUCAusencia sd. abstinencia

Buprenorfina AUC Cmin

↓14% Cmax (↓ 80% norbuprenorfina)Naloxona ↓44% AUCAusencia sd. abstinencia

Tipranavir (vs control hist):↓ 26% AUC ↓ 39% Cmin

…posible ↓ eficacia TARV?

Tipranavir (vs control hist):↓ 26% AUC ↓ 39% Cmin

…posible ↓ eficacia TARV?



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Metabolisme Efecte inductor o inhibidor enzimàtic

Risc s´interacció amb els antirretrovirals

ISRSFluoxetina

Majoritari: 2C8/9, 2D6.Minoritaris: 1A2, 2B6, 2C19, 2E1, 3A4. Te un metabolit (norfluoxetina) amb activitat similar a fluoxetina.

Inhibidor potent de 2D6.Inhibidor moderat de 1A2, 2C19.Inhibidor dèbil de 2B6, 2C8/9, 3A4.

Ritonavir podría incrementar-ne els efectes per reducció de la seva eliminació, pero no es precisa ajust previ de dosi.Fluoxetina podría incrementar les concentracions de NVP, NFV, IDV i RTV.

Paroxetina Majoritari: 2D6 Inhibidor potent de 2D6Inhibidor moderat de 2B6Inhibidor dèbil de 1A2, 2C8/9, 2C19 i 3A4.

Ritonavir podría incremetar-ne els nivells; peròfosamprenavir/ritonavir va reduir les concentracions de paroxetina aprox un 50%.Paroxetina podría incrementar les concentracions de NVP, NFV, IDV i RTV.

Citalopram Majoritaris: 2C19 i 3A4.Minoritaris: 2D6.

Inhibidor dèbil de 1A2, 2B6, 2C19 i 2D6.

Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.

Escitalopram Majoritaris: 2C19 i 3A4.Minoritari: 2D6.Te dos metabolits actius: S-desmetil- i S-didesmetil-.

Inhibidor dèbil de 2D6 Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.

Sertralina Extens metabolisme de primer pas.Majoritaris: 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4.Minoritari: 2D6.

Inhibidor moderat de 2B6, 2C19, 2D6 i 3A4.Inhibidor dèbil de 1A2 i 2C8/9.

Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.Sertralina podría aumentar les concentraciones dels IP i també les de EFV i NVP.

Fluvoxamina Majoritaris: 1A2, 2D6. Inhibidor potent de 1A2 i 2C19. Inhibidor dèbil de 2B6, 2C8/9, 2D6, 3A4.

Ritonavir pot incremetar-ne els nivells.Fluvoxamina podría incementar les concentracions de NFV.

Tractament de la depressióTractament de la depressió



ISRNMirtazapina

Majoritaris: 1A2, 2D6, 3A4.Minoritari: 2C8/9.

Inhibidor dèbil de 1A2 i 3A4.


Venlafaxina Majoritaris: 2D6 i 3A4.Minoritaris: 2C8/9 i 2C19.Te un metabolit actiu (0-demetil-)

Inhibidor dèbil de 2B6, 2D6 i 3A4.


Duloxetina Majoritari: CYP2D6, CYP 1A2

Inhibidor moderat CYP2D6

És probable una interacció amb ritonavir, encara que és difícil de predir-ne les conseqüències, doncs el ritonavir actúa com a inductor del CYP1A2 i inhibidor del CYP2D6. Duloxetina podría incrementar les concentracions de RTV (i també de NFV, IDV i NVP, encara que és probable que la interacció amb aquests sigui més petita).

AltresTrazodona

Majoritari: 3A4.Minoritari: 2D6.

Inhibidor moderat de 2D6.Inhibidor dèbil de 3A4.

Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.Trazodona podría incrementar les concentracions de NVP, NFV, IDV i RTV.

Bupropion Majoritari: 2B6Minoritaris: 1A2, 2A6, 2C8/9, 2D6, 2E1, 3A4. Te 3 metabolits actius.

Inhibidor dèbil de 2D6.

Nelfinavir podria augmentar-ne nivells, mentre que nevirapina, efavirenz I ritonavir podríen reduir-los. Es recomana evitar l´associació amb NFV.TPV/r: ↓50% AUC bupropió (Lavrut T [abst P4.3/03]. EACS 07)EFV: ↓55% AUC bupropió (Robertson S [abst 761]. CROI 08)


673

304

82

54

55% AUC bupropion: puede tener consecuencias clínicas en su uso como deshabituación del tabaco o como antidepresivo.

CROI 2008

Antidepresivos ISRS ¿Que sucede en la clínica?Antidepresivos ISRS ¿Que sucede en la clínica?

Best BM, et al. Low Exposure to Paroxetine and Sertraline, but Not to Citalopram, Escitalopram, and Fluoxetine in HIV-infected Patients [abstract 574]. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Los Angeles, February 25-28, 2007.

Estudio CHARTER (EEUU)

• Estudio observacional• Pacientes tratados con ISRS (n=161) • 76% recibían TARV (no especificado)

aleatoriamente 222 niveles ISRS- Basal - 6 m seguimiento

Dosis diaria media Concentraciones observadas en relación con las esperadas *

Citalopram (n=61) 40 mg similares

Escitalopram (n=49) 20 mg similares

Fluoxetina (n=36) 40 mg similares

Paroxetina (n=29) 25 mg ↓80%

Sertralina (n=29) 75 mg ↓80%*Modelo Bayesiano

Estudio de fase I, abierto, aleatorizado y de diseño cruzado en voluntarios sanos (n=36).

2 paneles que recibieron 3 tipos de tratamiento: 1º panel recibió

A) TMC114/r 400/100mg/12h B) Paroxetina 20mg/día (B)C) Paroxetina 20mg/día + TMC114/r 400/100mg/12h

2º panel A) TMC114/r 400/100mg/12hD) Sertraline 50mg/día

E) Sertralina 50mg/día + TMC114/r 400/100mg/12h

• Darunavir sin cambios.• ↓ 50% AUC sertralina (50 mg/día) • ↓ 40% AUC paroxetina (20 mg/día)Monitorización de la clínica y aumento de dosis del

antidepresivo en caso necesario.

Antidepresivos IRSSAntidepresivos IRSS

Pharmacokinetic interaction between darunavir (TMC114), a new protease inhibitor, and the selective serotonin reuptake inhibitors, paroxetine and sertraline

Pharmacokinetic interaction between darunavir (TMC114), a new protease inhibitor, and the selective serotonin reuptake inhibitors, paroxetine and sertraline

Sekar V, et al. [abstract P295]. 8th Int Congress Drug Ther HIV Infect. Glasgow, UK, 12-16 November, 2006.



Risc s´interacció amb els antirretrovirals

TriciclicsImipramina

Important efecte de primer pas.Majoritaris: 2C19, 2D6.Minoritaris: 1A2, 2B6, 3A4. Te un metabolit actiu (desipramina).

Inhibidor moderat de 2D6Inhibidor dèbil de 1A2, 2C19, 2E1.

Ritonavir podría incrementar-en nivells (realitzar monitoratge nivells i ECG).Aquests antidepressius podrien incrementar les concentracions de NVP, NFV, IDV i RTV.

Nortriptilina Important efecte de primer pas.Majoritari: 2D6.Minoritaris: 1A2, 2C19, 3A4.

Inhibidor dèbil de 2D6 i 2E1.

Clomipramina Important efecte de primer pas.Majoritaris: 1A2, 2C19 i 2D6.Minoritari: 3A4. Te un metabolit actiu (desmetilclomipramina).

Inhibidor moderat de 2D6.

Precaució: reduir dosis inicial antidepressiu 50% i monitoritzar

• Hierba de San Juan (Hypericum):

Utilizado como antidepresivo

57% AUC de indinavirPiscitelli. Lancet 2000;355:547-8.

35% aclaramiento plasmático de nevirapina (AUC) De Maat. AIDS 2001;15:420-1.

Interacciones con productos naturalesInteracciones con productos naturales



• Etanol

• Drogas de abuso


• Metadona

• Antidepresivos

• Antipsicóticos

• Recomendaciones



• Etanol

• Drogas de abuso


• Metadona

• Antidepresivos

• Antipsicóticos

• Recomendaciones


Tractament de les psicosiTractament de les psicosi

Metabolisme Efecte inductor/ inhibidor enzimàtic


Antipsicotics tipics

Haloperidol Majoritaris 2D6, 3A4Minoritari 1A2

Inhibidor moderat de 2D6 i 3A4

Qualsevol dels IP podría incrementar-ne les concentracions. EFV i NVP podrien reduir-lesHaloperidol podria ↑Cp IP , NVP, EFV.

Perfenacina Majoritari 2D6Minoritaris 1A2, 2C8/9, 2C19, 3A4.

Inhibidor dèbil de 2D6 RTV podría incrementar-ne les concentracions.

Trifluoperacina Majoritari 1A2

RTV podría reduir-ne les concentracions.

Flufenacina Majoritari 2D6

Inhibidor dèbil de 2D6, 1A2, 2C8/9, 2E1.

RTV podría incrementar-ne les concentracions.

Clorpromacina Majoritari 2D6Minoritaris 1A2 i 3A4 Te metabolits actius

Inhibidor potent de 2D6Inhibidor dèbil de 2E1

RTV podría incrementar-ne les concentracions.

Clorpromacina podria incrementar les concentracions de NVP, NFV,IDV i RTV.

Clozapina Majoritari 1A2Minoritaris 3A4, 2D6, 2A6, 2C8/9, 2C19

Inhibidor moderat de 2D6Inhibidor dèbil de 1A2, 2C8/9, 2C19, 2E1, 3A4

PI poden augmentar els nivells i augmentar risc de convulsio i hipotensio ortostatica. No es recomana l´associació amb RTV.

Tractament de les psicosiTractament de les psicosiMetabolisme Efecte inductor/

inhibidor enzimàticRisc d´interacció amb els antirretrovirals

Antipsicotics tipics

Olanzapina GlucuronidacióMinoritaris 1A2 i 2D6

Inhibidor dèbil de 1A2, 2C8/9, 2C19, 2D6 i 3A4.

Ritonavir pot disminuir els nivells(↓53% AUC olanzapina amb RTV 500 mg/12h en voluntaris sans)

Quetiapina Majoritari 3A4Minoritari 2D6

Qualsevol dels IP podría incrementar-ne les concentracions.

Ziprasidona Aldèhid oxidassaMinoritaris 3A4 i 1A2

Inhibidor dèbil de 2D6 i 3A4.

Ritonavir pot augmentar nivells i consequentment efectes secundaris

Risperidona Majoritari 2D6 a un metab. actiu.Minoritari 3A4.

Inhibidor dèbil de 2D6 i 3A4.

Kelly DV. Extrapyramidal symptoms with ritonavir/indinavir plus risperidone. Ann Pharmacother 2002;36:827-830.Jover F. Reversible coma caused by risperidone-ritonavir interaction. Clin Neuropharmacol 2002;25:251-253.

Lee SI. Neuroleptic malignant syndrome associated with the use of risperidone, ritonavir and indinavir: a case report. Psychosomatics 2000;41:453-4.

Aripiprazol Majoritari 3A4 i 2D6Metabòlit actiu

Qualsevol dels IP podría incrementar-ne les concentracions.

EFV i NVP podrien reduir-les

Tto Administració Inconvenients avantatges

Sildenafil# Oral Risc interacció amb IP (metabolisme CYP 3A4-2C9) augmentant nivells de sildenafil i conseqüentment ef. secundaris

Perfil efectes secundaris

Apomorfina Sublingual Interacció agonistes dopaminèrgicsEf. Secundaris: nausees, vertig.

Rapidesa d’accio No interaccio IP, no metabolisme via P450

Alprostadil InjectableTransuretral

Via administracioContraindicacio relativa en pacients amb discràsies sanguínees

Rapidesa d’acció

Dispositius vacuum

Aplicació i limitacions en erecció: lenta, no prolongada)

No potencial interacció amb fàrmacs

Tractament de la disfunció erèctilTractament de la disfunció erèctil

# EN COMBINACIO AMB IP, es recomana no sobrepassar una dosi inicial de 25 mg c/48h de sildenafil; 10 mg c/72h de tadalafil o 2,5 mg c/72h per vardenafil.



• Etanol

• Drogas de abuso


• Metadona

• Antidepresivos

• Antipsicóticos

• Recomendaciones



• Etanol

• Drogas de abuso


• Metadona

• Antidepresivos

• Antipsicóticos

• Recomendaciones


RecomendacionesRecomendaciones

• Benzodiacepinas Monitorización clínica. Evitar midazolam, triazolam

• Neurolépticos Reducir dosis.

Evitar pimozida, clozapina

• ISRS Margen terapéutico amplio. Monitorización clínica

• Antidepr. tricíclicos Margen terapéutico estrecho. Reducir dosis 50% y monitorizar

• Benzodiacepinas Monitorización clínica. Evitar midazolam, triazolam

• Neurolépticos Reducir dosis.

Evitar pimozida, clozapina

• ISRS Margen terapéutico amplio. Monitorización clínica

• Antidepr. tricíclicos Margen terapéutico estrecho. Reducir dosis 50% y monitorizar

CYP3A4CYP2D6

Inhibidores: - IP ….

En general, iniciar dosis bajas y aumentar dosis progresivamente

Inductores: - NVP, EFV ….

↓ eficacia

Interacciones de los antirretrovirales con psicofármacos Montse Tuset [email protected] Servicio...

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