Dr. Alejandro Miguel

Parte I

Teorías del envejecimiento

Teorías estocásticas Proponen una serie de sucesos que pueden o no suceder, de

manera azarosa, que finalmente causan el envejecimiento Teorías deterministas

Proponen una serie de sucesos programados, que van a ocurrir, no por efecto del azar, sino porque están predeterminados

Teorías estocásticas

1. Teorías genéticas De la regulación génica De la diferenciación terminal De la inestabilidad del genoma

2. Teoría de la mutación somática

3. Teoría de los radicales libres

4. Teoría del error/catástrofe

5. T. de las uniones cruzadas

6. T. de la acumulación de detritos

7. Teoría inmunológica

Teorías genéticasSegún estas teorías, las células tienen momentos en los cuales

son especialmente susceptibles a sufrir daños

De la regulación genética Hay un desequilibrio entre las fases de

reproducción/desarrollo de la célula. En la fase de reproducción, la célula es menos apta para defenderse

De la diferenciación terminal En esta parte se expresarían modificaciones (anormales) en

la diferenciación genómica De la inestabilidad genómica

El ADN se modifica y altera su expresión tanto en el ARN y la síntesis de proteínas

De la mutación somática

Primero se propuso (Szilard, 1959), que al acumularse mutaciones en el ADN nuclear de células somáticas, se producía el envejecimiento

Después (Comfort, 1979), se propuso que el ADN dañado sería principalmente el mitocondrial

Normalmente, al haber un daño por oxígeno (oxidación) el mecanismo de reparación mitocondrial mantiene un equilibrio. Si se pierde, se pierde la capacidad de reparar o regenerar mitocondrias: daño a la capacidad de síntesis de ATP

Teoría de los radicales libres

Desde al menos 1959 (Denham Harman) se ha postulado que los RL pueden oxidar biomoléculas y causar muerte celular y daño tisular

La oxidación daña sobre todo a las lipoproteínas, que abundan en las membranas celulares

Del error y catástrofe

Se propone que cada vez que hay un paso de duplicación de proteínas, se va produciendo un error, generalmente inocuo, que da proteínas malformadas

Sin embargo, al irse acumulando progresivamente errores en la síntesis proteica, llega un momento en el cual el equilibrio se rompe, se produce entonces una catástrofe en la homeostasis celular

Teoría de los enlaces cruzados

Mecanismos tales como la glicación no enzimática (en la diabetes, por ejemplo), irían produciendo enlaces aberrantes, anormales, entre las moléculas tanto de proteínas como de ácidos nucleicos

De manera normal, estos enlaces serían limpiados por enzimas. Pero si la síntesis va fallando, estos enlaces se van acumulando. Se van produciendo biomoléculas “viejas”, no funcionales

Acumulación de deshechos

El metabolismo celular produciría una serie de detritos que ya las enzimas con el tiempo no retiran

Sería el ejemplo de la lipofuscina Algunas de estas sustancias ejercerían efectos dañinos,

por ejemplo la restricción del codón o un posible factor de senescencia

Teoría inmunológica

Propone que puede haber : Una disminución de la interleucina 2 (IL-2) Una reducción en la expresión del receptor para la IL-2 Ambas anomalías

Esto llevaría a que, a su vez, disminuya la linfoproliferación

Al haber menos linfocitos T, habría un deterioro de la inmunidad defensiva, con un efecto de envejecimiento inmune, más susceptibilidad y menos capacidad de respuesta a agresiones del medio (interno o externo)

Teorías deterministas:

T. de la capacidad finita de replicación celular Las células tienen una capacidad limitada de número de

duplicaciones. En los fibroblastos es de 50. Posibles explicaciones: con cada duplicación, los telómeros

se acortan. Podrían ser un reloj biológico para perder la capacidad proliferativa y morir

Se ha propuesto, basado en esto, que tanto la longitud del telómero, como la actividad de la telomerasa, podrían ser biomarcadores del envejecimiento

Teorías deterministas

Teorías evolutivas Según esto, el envejecimiento es una adaptación necesaria y

perjudicial para el individuo, que en la mayoría de las especies no llega a expresarse porque los sujetos no llegan a viejos, se mueren de otras causas

En los humanos, sin embargo, al alterarse el “orden natural” y los mecanismos de selección natural, sí se expresan los genes del envejecimiento, porque tienen el tiempo suficiente

Ojos Pestañas

Disminución de la cantidad Disminución de la longitud

Párpados Disminución de la elasticidad Atrofia cutánea Disminución de grasa periorbital Atrofia lagrimal

Esclerótica Placas hialinas Disminución celular en endotelio corneal

Pestañas Disminución de la cantidad Disminución de la longitud

Párpados Disminución de la elasticidad Atrofia cutánea Disminución de grasa

periorbital Atrofia lagrimal

Esclerótica Placas hialinas Disminución celular en

endotelio corneal

Iris Lasitud muscular Aumento de pigmentaciones

Vítreo Despolimerización ácido

hialurónico Aparición de cuerpos flotantes

Cristalino Pérdida de elasticidad Fotooxidación del triptófano

Retina Cambios capilares coroides Aumento pigmentación retina

Ojos

Oído

Dos funciones fundamentales: Audición Equilibrio

Crecimiento pabellón auditivo Disminución del movimiento ciliar en el CAE Atrofia y sequedad cutánea Cerumen más espeso (impactación) Engrosamiento timpánico Dificultad de audición: más a alta frecuencia Otoesclerosis. Presbiacusia Hipoacusia

Gusto Pérdida de papilas gustativas Aplanamiento papilar Atrofia:

Afecta más al sabor salado, luego al dulce (hipertensión, intolerancia a glucosa)

Pérdida de tejido elástico en mucosa gingival e incremento de colágeno: rigidez de ligamentos periodontales, más rotura, adoncia

Glándulas submaxilares, aumento de grasa y tejido conectivo: xerostomía

Menor cantidad de saliva (IgG e IgA)

Olfato

Disminución y degeneración celular El bulbo olfatorio humano es menor en comparación con

otras especies Disminuye la capacidad de discriminar olores

Sistema hematopoyético

Médula ósea: no grandes cambios: eritrocitos, plaquetas y granulocitos, normales

La única línea afectada con la edad son los linfocitos B La incorporación de hierro con la estimulación de

eritropoyetina se estimula poco Disminuye la incorporación de Fe dentro de los

eritrocitos Anemia: anormalidad frecuente en ancianos

Sistema respiratorioSON LOS CAMBIOS FUNCIONALES MÁS NOTABLES EN EL ENVEJECIMIENTO

HUMANO Cambios muy importantes:

Disminución de la fuerza muscular Disminución de la elasticidad torácica

Consecuencias: Cambios en la capacidad pulmonar total Aumento de diámetro de vías aéreas y glándulas mucosas (aumento del

espacio muerto, disminución del alveolar) Disminución de la Capacidad Vital 22 a 26 ml/año Aumento del Volumen Residual, 20% Pérdida de respuesta a hipoxia e hipercapnia

Disminución del transporte mucociliar: infecciones Pérdida del reflejo tusígeno eficaz

Sistema respiratorio ALTERACIONES ANATÓMICAS

Volumen y peso disminuidos Alveólos dilatados Tabiques intralveolares

adelgazados Rigidez con disminución de la

elastina Capilares reducidos Paredes bronquiales rígidas,

calcificación cartilaginosa Articulaciones costocondrales y

costovertebrales rígidas Degeneración de discos

intervertebrales, xifosis Debilidad diafragmática y de

músculos respiratorios

ALTERACIONES FUNCIONALES Frecuencia respiratoria mayor Volumen residual aumentado Capacidad vital disminuida Capacidad pulmonar total

disminuida Vol. Espiratorio máximo en un

segundo, disminuido Difusión alveolocapilar

(hematosis) disminuida Presión arterial de oxígeno

disminuida

Sistema cardiovascular Rigidez de los grandes vasos, aumento de peso y espesor (depósito graso y

de calcio, arteriosclerosis) Vasos más pequeños: rigidez, dilatación y tortuosidad, por pérdida de

fibras elásticas y musculares Consecuencia: aumento presión sistólica, hipertrofia ventricular izquierda,

cierto grado de estenosis aórtica (fibrosis valvular) Soplos aórticos “normales” (por rigidez sin lesión) Fallas en la relajación ventricular, con fracción de expulsión menor Trastornos del tejido de conducción, en la velocidad: disminución de la

frecuencia cardiaca máxima: Hombres = 220 – (edad) Mujeres = 190 – (0.8 x edad) ó 220 – (0.6 x edad)

EKG: frecuentemente enfermedad del seno, FA, bloqueos de rama, extrasistolia. Ondas Q (infartos antiguos, silentes)

Presbicardia: mayor susceptibilidad a arritmias

Sistema genitourinario

Segundo lugar, después del respiratorio, en cambios funcionales importantes en el envejecimiento humano

Los cambios renales por la edad reflejan una acumulación de AGE (advanced glycation end products, o productos finales de la glucosilación): relación alterada entre factores de crecimiento, citocinas y acumulación de oxidantes y lípidos

Fenotipo de envejecimiento renal humano: pérdida predominantemente cortical, aumento de heterogeneidad celular y anormalidades focales

Hialinosis y fibrosis de la íntima arterial, hialinosis arteriolar, esclerosis glomerular, atrofia tubular focal, fibrosis intersticial

Menos glomérulos, pero más grandes

Sistema genitourinario

Médula: se mantiene el flujo sanguíneo por formación de un canal directo entre arteriolas aferentes y eferentes

Aumento de la resistencia vascular renal, disminución de la filtración e incremento de la fracción de filtración

Esclerosis glomerular aumenta con la edad Dado que la creatinina está relacionada a la masa muscular, y

ésta disminuye, puede haber un nivel de creatinina “normal”, que refleje, sin embargo, cierto grado de hiperazoemia

Sistema genitourinario

Nunca es normal en el envejecimiento renal: proteinuria, esclerosis focal, hematuria, infarto renal

La intensidad de la filtración glomerular disminuye Debe ser una regla, utilizar sistemáticamente una fórmula de

cálculo de Depuración de Creatinina en el adulto mayor, como norma antes de prescribir. La más extendida es la de Cockroft y Gault: Dep. cr (hombre) en ml/min = ( 140 - edad) x (Kg peso) / (72 x

Cr sérica en mg/dL) Dep. cr (mujer) en ml/min = (140 - edad) x (Kg peso) x 0,85 / (72

x Cr sérica en mg/dL) Nunca es normal en el envejecimiento renal: proteinuria,

esclerosis focal, hematuria, infarto renal

Sistema genitourinario

Pérdida de elasticidad: disminución de capacidad Menos masa muscular = menos fuerza = polaquiuria

Cambios genitales femeninos

Menopausia: Disminución de producción estrogénica y de progesterona Pérdida de peso ovárica Fibrosis ovárica Atrofia uterina Atrofia vaginal Fibrosis mamaria Flacidez muscular pectoral

Otros efectos por deprivación estrogénica: Redistribución de grasa corporal hacia la cadera Disminución de HDL y aumento de LDL (mayor índice

aterogénico) Aumento significativo de riesgo de osteoporosis Resequedad vaginal: dispareunia

Disfunción hormonal masculina

Disminución progresiva de testosterona Aumento de la Globulina Fijadora de Hormona Sexual

(SVG) y su afinidad por la testosterona Resultado: disminución de la testosterona total y de la

biodisponibilidad Puede haber cierto grado de hipogonadismo

Causas de disminución de testosterona

1. Menor respuesta testicular a gonadotrofina: disminución de producción de testosterona. En consecuencia, hay aumento de hormona luteinizante

2. Mayor sensibilidad hipotalámica a la retroalimentación negativa de la testosterona: menos producción

3. Aumento de la conversión de testosterona en estrógenos por los tejidos periféricos

4. Aumento de concentración y afinidad de SVG

Algunos cambios de la respuesta sexual masculina

Respuesta sexual más lenta Erección con grado máximo de firmeza previo a la

eyaculación Menos sensibilidad Retraso de la salida de líquido seminal Periodo de resolución más rápido Eyaculación retrógrada (a la vegija): eyaculación seca Periodo refractario más largo Poder sexual y placer: permanecen

Sistema Gastrointestinal