ENTEROPATIA SENSIBLE AL GLUTEN EN PACIENTS AMB … · Els pacients amb malalties autoimmunes...

ENTEROPATIA SENSIBLE AL GLUTEN EN PACIENTS AMB MALALTIES AUTOIMMUNES SISTÈMIQUES:

Aspectes fisiopatològics i rellevància clínica.

Tesi doctoral presentada per M José Vives Fdez per optar al grau de Doctor.

Barcelona, 2015.

Enteropatia sensible al gluten (ESG):

Predisposició genètica

Gluten de la dieta

Enteropatia sensible al gluten (ESG):

Enteropatia sensible al gluten (cont.)

Ampli espectre de manifestacions clíniques

Avaluació sistemática de grups de risc;(Detecció malaltia silent)

Prevalença MC (serologia): 1% població.

Demostració de la lesió gluten depenent característica de l’intestí prim

Aparició de mètodes de cribatge precisos en les darreres dècades- Serològics- Genètics

El grau de lesió histològica no es correlaciona amb les manifestacions clíniques.

Diagnòstic de la malaltia celíaca (MC)

L’enterorpatia histològicament lleu forma part de l’espectre de l’MC

RECOMANACIONS DIAGNÒSTIQUES DE L’AMERICAN GASTROENTEROLOGICAL ASSOCIATION

(AGA 2006)(*)

1. Lesió histològica característica:

- atròfia total

- atròfia parcial

- enteritis limfocítica

2. Resposta clínica i serològica inequívoca a la DSG.

3.Test de provocació en els casos dubtosos.

4. Descartar altres entitats que produeixen lesions semblants.

5. Informació complementària de l’estudi genètic (valor predictiu negatiu).

(*) Rostom A. 2006

✦ Identificar individus tributaris de biòpsia diagnòstica

✦Monitoritzar resposta i adherència a DSG

✦Estudis epidemiològics de prevalença de MC

Marcadors serològics:

?Pacients amb atròfia

vellositària:

anti-tTG i EmA S 92%

Dickey W Dig Liver Dis 2005;37(12):928-33

✦ Limitacions: S del 15% en formes histològicament lleus.

Estudi genètic:

✦Elevat VPN

✦Expressió

✦90% pacients MC són HLA-DQ2 positius front 20-30% població general

✦Útil seguit de biòpsia intestinal en la identificació de casos d’MC amb

serologia negativa en grups de risc

Farré C 1999; Esteve M Gut 2006; Fernández-Bañares F.2007; Monzón H. 2011;

HLA-DQ2HLA-DQB1*02

i DQA1*05

HLA-DQ8HLA-DQB1*0302

i DQA1*03

Condició necessària

Estudi histològic: Espectre histopatològic de l’MC

Marsh-Oberhuber 1999

Marsh-1: Lesió infiltrativa: - Estructura vellositària

conservada- Increment de limfòcits

intraepitelials (enteritis limfocítica -EL-).

Marsh- 2: Hiperplàsia de criptes i canvis de la lesió 1.

Marsh- 3a: Atròfia parcial:- Escurçament de vellositats- Hiperplàsia de criptes- Infiltració limfocitària.

Marsh- 3b: Atròfia subtotal:- Vellositats atròfiques - Hiperplàsia de criptes.

Marsh- 3c: Atròfia total:- Pèrdua de vellositats- Hiperplàsia de criptes- Infiltració inflamatòria

Estudi histològic: Diagnòstic diferencial de la lesió duodenal de l’MC:

Enteritis limfocítica (Tipus 1) Atròfia (Tipus 2 i 3)

- Gastroduodenitis per Helicobacter pylori- Hipersensibilitat alimentària - Infeccions - Sobrecreixement bacterià- Fàrmacs- Dèficit d’IgA- Immunodeficiència comuna variable- Malaltia de Crohn- Enteropatia immunològicament mediada

- Malaltia d’inclusió de microvilli- Hipersensibilitat alimentària- Enteropatia autoimmune- Esprue tropical- Esprue col.làgena- Celiaquia refractària (incloent limfoma de

limfòcits T associat a enteropatia)- Lesions per irradiació i/o quimioteràpia- Malaltia d’empelt contra l’hoste- Dèficits nutricionals- Secundària a fàrmacs (olmesartan)- Enteropatia immunològicament mediada

Dickson 2006; Aziz 2010; Pallav 2012; Rosinach 2012.

Tractament: Dieta sense gluten

✦Atròfia duodenal: dieta estricta i per a tota la vida

✦Enteritis limfocítica: DSG si hi ha símptomes gastrointestinals o extraintestinals

✦La resposta a la DSG, és una eina més en el diagnòstic.

Beneficis del diagnòstic i tractament de la MC:

✦Control de simptomes digestius.

✦Evitar potencials complicacions de la MC: Osteopenia/osteoporosi,

risc de càncer (limfoma no Hodking tipus T), anèmia, etc

Tio M. 2012; Ludvingsson JF . 2012; Esteve M. 2012;

Malalties associades a l’MC:

✦Malalties autoimmunes organoespecífiques:

Diabetis mellitus tipus 1

Malatia autoimmune tiroidal

Hepatitis autoimmune

Malalties autoimmunes sistèmiques Malaltia celíaca?

Relació entre l’ESG i les MAS

?Prevalença de MC en MAS?

Case reports, alguns estudis.

Mostres petites

Mètodes diagnòstics d’MC heterogenis

AAG: baixa sensibilitat i especificitat

Marcadors genètics

Avaluació de la resposta a la DSG

Clínica digestiva

Relació entre l’ESG i les MAS

Marai 2004:100 Pacient amb LES

Determinació anti-tTG, seguit d’EMA.EMA + ⇒ BiòpsiaEMA - ⇒GenotipatPrevalença de MC de l’1%

Iltanen 1999:34 pacients amb SSjögren:Biòpsia, AAG i EMA, i genotipat HLA-DQ2Prevalença HLA-DQ2 en SS: 56%Prevalença MC 15%

Szodoray 2004:111 pacients amb S SjögrenAAG, anti-tTG, EMA, seguit de biòpsia si

positiu.Prevalença de MC:5%

Rensch MJ 2001; Marai 2004; Mirza 2007; Ben Abelghani 2012; Iltanen 1999; Luft 2003; Szodoray 2004; Liden 2007; Gómez-Puerta 2004; Rosato 2009; Nisihara 2011; Forbess 2013; Shamir 2003; Ben Ami Shor 2012; Selva O’Callaghan 2007; Orbach 2009; Triolo 1995; Aldersley 1997; Zamani 2009; McCormick 1988; Papadopoulos 1999; Rutherford 2004; Stagi 2006; Freeman 2008; Ludvigsson 2007; Hwang 2008.

2. HIPÒTESI I JUSTIFICACIÓ

Els pacients amb malalties autoimmunes sistèmiques tenen major prevalença de malaltia celíaca

Aquests pacients constitueixen un grup de risc de malaltia celíaca sobre els que s’han d’aplicar sistemes de detecció i recerca activa de casos.

Conéixer la prevalença real d’MC a cadascuna de les MAS

S’ha suggerit que els pacients amb MAS poden tenir una enteropatia no relacionada amb l’MC de la que es desconeix la freqüència i significat clínic

3. OBJECTIUS

Determinar si els pacients amb MAS representen un grup de risc per desenvolupar MC utilitzant una estratègia de cribatge que combina la serologia i el genotipat per a detectar un major nombre de pacients dins de l’espectre de l’ESG.

Avaluar l’etiologia i l’impacte clínic de l’enteropatia celíaca o no celíaca associada a MAS i la seva relació amb els diferents factors associats a les malaties o al seu tractament.

4. PACIENTS:

Reclutament de pacients: Consulta monogràfica de malalties autoimmunes sistèmiques de l’Hospital Universitari Mútua de Terrassa (àrea d’influència 250.000 hab)

Període de 18 mesos

Diagnòstic de qualsevol MAS.

Patologies:Lupus eritematós sistèmicSíndrome de SjögrenEsclerodèrmiaSíndrome antifosfolipídicaMalaltia mixte del teixit connectiuMalaltia indeterminada del teixit connectiu

SarcoïdosiMalaltia de BehçetCrioglobulinèmiaArteritis cèl.lules gegantsVasculitis ANCA +Dermatomiositis Miositis

Estratègia diagnòstica i disseny de l’estudi:

PACIENTS AMB MAS

Ac i/o HLA negatiusSímptomes/signes presents

Ac i/o HLA positius

Biòpsia duodenal

• HLA-DQ2/HLA-DQ8• Ac antiendomisi i antitransglutaminassa• Avaluació símptomes/signes

Esteve M 2006

Dades demogràfiques

Temps d’evolució,

Tractament amb immunosupressors.

Activitat de la malaltia:✓Inactiva: sense tractament✓Estable: inactiva amb tractament sense canvis en 3 mesos✓Activa: brot

Altres: malalties autoimmunes organoespecífiques, antecedents familiars de MC o de neoplàsia digestiva

Detecció d’autoanticossos:

IgA-EMA: IFI

IgA-tTG: ELISA quantitatiu i amb anti-tTGrecombinant humana

Anticossos antienteròcit: IFI

Avaluació clínica de la MAS:

Marcadors genètics

• Genotipat:

Biòpsia duodenal i estudis histològics

• Biòpsies endoscòpiques de la segon i tercera porció del duodé (x4)

• Tinció d’hematoxilina/eosina

• Immunofenotipat CD3

• Classificació segons criteris de Marsh-Oberhuber 1999

HLA-DQ2HLA-DQB1*02

i DQA1*05

HLA-DQ8HLA-DQB1*0302

i DQA1*03

Estudi etiològic de l’enteropatia:

• Paràsits intestinals

• Malaltia inflamatòria intestinal

• Infecció per H pylori

• Ingesta d’AINE

Dieta sense gluten:

Atròfia vellositària i serologia positiva

Pacients amb enteritis limfocítica simptomàtics

➡Test d’ureasa i anàlisi histològic

➡Retirada un mes abans de la biòpsia

• Ferro

• Suplements de calci i vitamina D

Probable ESGReavaluació a l’any

Valoració de la resposta a la dieta sense gluten

✦Resposta clínica completa: desaparició dels símptomes i alteracions analítiques i de la DMO

✦Resposta clínica parcial: puntuació de l’EAV disminueix 30 punts i/o clara millora de l’analítica o DMO

✦Resposta histològica completa: Millora de Marsh III a Marsh I o Marsh 0. Normalització d’EL o 50% de millora respecte a biòpsia basal

✦Resposta histològica parcial: millora del grau d’atròfia o reducció del 25%-50% de l’EL en Marsh I

Diagnòstic d’ESG:

★ Resposta clínica i histològica i/o serològica

Marine 2009

Anàlisi estadístic:

✦Base acces per la recollida de dades

✦SPSS pel seu tractament estadístic

✦Variables qualitatives: expressades en percentatges

✦Variables quantitatives: mitges o desviacions típiques quan es pot assumir distribució normal, o medianes i extrems en cas contrari

✦Relacions bivariades qualitatives: Chi-quadrat o test de Fisher

✦Significació estadística: p<0,05

5. RESULTATSCaracterístiques de la mostra (n=183):

✓n=183 (81,4% dones)

✓Mitja d’edat: 47,24 anys (DT 17,3)

Patologia de base dels pacients inclosos:

(n=55)

Connectivopatia:n =119 (65%)

MITC: n= 28 (15,3%)

M Autoinflamatòries:n= 21 (11,5%)

Vasculitis:n= 15 (8,2%)

5. RESULTATS (Cont.)

✓Mediana de temps d’evolució de la malaltia: 36 mesos (rang: 0-360)

✓Activitat de la malaltia: - 92 pacients estables- 33 en brot - 58 malaltia inactiva.

Tractament amb immunosupressors i/o corticoides:


✓IMC: mitja de 25,5 (extrems 17-52)

Dades clíniques relacionables amb la presència d’enteropatia:

✓29 pacients ferropènia;

✓ 16 dèficit d’àcid fòlic,


Malalties autoimmunes i entitats relacionades amb la MC entre la població estudiada (15%):

5. RESULTATS (Cont.)Diagnòstic d’enteropatia:✓Marcadors serològics (EMA i anti-tTG): 1/183

✓Marcadors de predisposició genètica de MC: 51% HLA-DQ2 o HLA-DQ8


Diagnòstic d’enteropatia:


Avaluació etiològica de l’enteropatia:


Avaluació etiològica de l’enteropatia:

5 HLADQ-2

7 gens -

ESG?

5. RESULTATS (Cont.)Resposta clínica ESG:

Resposta histològica ESG:

5. RESULTATS (Cont.)Caracterísitques dels pacients amb ESG:

Prevalença d’ESG: 4,58%


ENTERITIS LIMFOCÍTICA IDIOPÀTICA EN PACIENTS AMB MAS:

7 gens -

?20

5. RESULTATS (Cont.)Comparació EL (n=20) amb grup amb biòpsia normal (n=76):

✓Mediana de temps d’evolució de la malaltia: 37,9 mesos (rang: 0-360)

✓Activitat de la malaltia i presència d’EL idiopàtica

✓Tractament amb immunosupressors i/o corticoides

Distribució dels pacients amb o sense EL segons la MAS:

p=0,12


✓%de pacients amb marcadors de predisposició genètica entre aquells amb EL similar al de pacients sense EL

✓Anticossos antienteròcits van resultar negatius.

✓1 Pacient presentava anticossos anticèl.lules caliciformes positius

5. RESULTATS (Cont.)Freqüència de símptomes gastrointestinals greus (VAS >50) i manifestacions extraintestinals en pacients amb MAS amb o sense EL:

Respercusió analítica de l’EL associada a les MAS:

Repercussió clínica de l’EL associada a les MAS

✓95% de pacients amb EL alguna símptoma digestiu

✓15 pacients tenien astènia

✓80% almenys un símptoma greu

✓Sense diferències en els paràmetres sanguinis restants entre els dos grups.

6. DISCUSSIÓ I CONCLUSIONS.Punts forts:

✓Disseny prospectiu

✓Protocol de cribratge basat en serologia, estudi genètic de MC, avaluació de símptomes i signes per seleccionar als pacients candidats a biòpsia duodenal.

✓Criteris ferms pel diagnòstic de MC.

✓Detecció de tot l’espectre de gravetat histològica.

✓Valoració de les manifestaciones clíniques mitjançant escales analògiques.

El disseny d’aquest estudi permet conèixer la freqüència, característiques histològiques i rellevància clínica de

l’enteropatia detectada en pacients amb MAS.

6. DISCUSSIÓ I CONCLUSIONS:Limitacions:

✓Heterogeneïtat i escassa prevalença de les MAS a estudi

✓No tots els pacients van acceptar l’endoscòpia.

✓Escàs nombre de pacients amb ESG

✓Escàs nombre de pacients amb EL de causa no filiada

En el present estudi no es detecta una major prevalença d’MC en els pacients

amb MAS i, per tant, les MAS en general no es poden considerar grup de risc

tributari d’estratègies de cribratge sistemàtic d’MC.

6. DISCUSSIÓ I CONCLUSIONS:

Prevalença de MC amb AV: 0,57%

Prevalença tot especre ESG: 4,58%

Prevalença en grups de risc: 21%

La prevalença dels marcadors genètics d’MC és molt semblant a la

que trobem a la població general, encara que en el cas de l’HLA-

DQ2 és discretament superior.

Percentatge de positivitat global HLA-DQ2: 37,2% i d’HLA-DQ8 13,8%

Connectivopaties (LES MITC) 40-50% HLA-DQ2. Risc intermig

SS HLA-DQ2 58%. Grup de risc.


Es detecten importants diferències en els percentatges de

positivitat dels marcadors genètics d’MC a les MAS, el que fa que

no es pugui parlar d’una predisposició general augmentada per la

MC a les MAS. Concretament, els percentatges de positivitat per

a HLA-DQ2 a les connectivopaties i a la SS corresponen a un risc

intermedi i alt, respectivament, de patir MC. El cribratge

sistemàtic, serològic i genètic d’MC està justificat, per tant, a la

SS. En altres connectivopaties estaria justificat només si hi ha

clínica suggestiva.


HLA-DQ2 Conectivopaties: 40%

HLA-DQ2 S Sjögren: 58,8%

La prevalença serològica de marcadors d’MC i la prevalença d’ESG

histològicament confirmada a les MAS no sembla diferir de la que es

troba a la població general de referència.

La baixa prevalença d’ESG associada a MAS i la diversitat de patologies

involucrades (MITC, SS, ES i malaltia de Behçet) no permet establir

l’existència d’associacions clares, podent ésser associacions merament

casuals.


Una tercera part dels pacients amb MAS van presentar EL, dels quals se’n va

establir el diagnòstic etiològic en un 34% -infecciosa o per ESG-, quedant la resta

sense diagnòstic etiològic i podent, per tant, estar relacionada amb la MAS de base.

L’enteropatia d’etiologia no aclarida present a les MAS no sembla mostrar un

important impacte clínic i no té relació amb l’activitat de la MAS, ni amb el seu

tractament. La seva prevalença és baixa, afectant a una quarta part dels pacients

amb MAS, essent més freqüent als pacients amb malalties autoinflamatòries i

vasculitis.


La major prevalença d’enteropatia d’etiologia no aclarida al subgrup de pacients

amb malalties autoinflamatòries i vasculitis, que a més presenten un baix

percentatge de predisposició genètica a patir MC, suggereix que la lesió

intestinal pot estar relacionada amb la malaltia de base en aquests subgrups de

MAS.


Els resultats d’aquests estudi obliguen a realitzar estudis multicèntrics que

ampliïn el nombre de pacients avaluats amb la mateixa MAS i

metodologia a fi de poder confirmar si el risc genètic intermedi d’algunes

connectivopaties es tradueix en un risc real de patir MC.

D’altra banda, cal confirmar si l’enteropatia no celíaca detectada en

pacients amb malalties autoinflamatories i vasculitis té una veritable

rellevància clínica o no.


Cal aprofundir doncs:

1) Relació entre ESG i determinades MAS que han mostrat predisposició genèticaintermèdia o alta com són el LES i l’SS

2) Caracteritzar l’enteropatia no celíaca associada a les malalties autoinflamatòries ivasculitis

Utilització de mètodes més sofisticats de diagnòstic diferencial de les EL com la citometria en biòpsia duodenal en fresc (limfòcits ϒδ), antitransglutaminassatissular a nivell duodenal.

ENTEROPATIA SENSIBLE AL GLUTEN EN PACIENTS AMB … · Els pacients amb malalties autoimmunes...

Documents

Transcript of ENTEROPATIA SENSIBLE AL GLUTEN EN PACIENTS AMB … · Els pacients amb malalties autoimmunes...