Ensayos experimentales

8/17/2019 Ensayos experimentales

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Salud Pública de México

ISSN: 0036-3634

[email protected]

Instituto Nacional de Salud Pública

México

Lazcano, Eduardo; Salazar, Eduardo; Gutiérrez, Pedro; Angeles, Angélica; Hernández, Adolfo;

Viramontes, José Luis

Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones

éticas y regulación

Salud Pública de México, vol. 46, núm. 6, noviembre-diciembre, 2004, pp. 559-584

Instituto Nacional de Salud Pública

Cuernavaca, México

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=10646610

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Ensayos clínicos aleatorizados ARTÍCULO ESPECIAL

Ensayos clínicos aleatorizados: variantes,métodos de aleatorización, análisis,consideraciones éticas y regulaciónEduardo Lazcano-Ponce, MC, Dr en C,(1) Eduardo Salazar-Martínez, M en C, Dr en C,(1,2)

Pedro Gutiérrez-Castrellón, MC, Dr en C,(3) Angélica Angeles-Llerenas, MC, M en C,(1)

Adolfo Hernández-Garduño, MC, M en C,(4) José Luis Viramontes, MC, M en C.(5)

(1) Centro de Investigación en Salud Poblacional. Instituto Nacional de Salud Pública. Cuernavaca, Morelos, México.(2) Instituto Mexicano del Seguro Social, Delegación Morelos. Cuernavaca, Morelos, México.(3) Departamento de Metodología de la Investigación. Instituto Nacional de Pediatría. México, DF, México.(4) Servicio de Pediatría, Hospital General de México, Secretaría de Salud. México, DF, México.(5) Investigador independiente. México, DF, México. México, DF, México.

Fecha de recibido: 20 de septiembre de 2004 •Fecha de aprobado: 23 de septiembre de 2004Solicitud de sobretiros: Dr Eduardo Lazcano Ponce. Centro de Investigaciones en Salud Poblacional. Instituto Nacional de Salud Pública. Avenida

Universidad 655, colonia Santa María Ahuacatitlán, 62502, Cuernavaca, Morelos, México.Correo electrónico: [email protected]

“ Me levanté muy temprano para visitarlos, con la esperanza de encontrar a aquellos a quienes había admi-

nistrado un medicamento digestivo. Sintiendo un poco de dolor, sus heridas no habían crecido o inflamado

y habían podido dormir durante la noche. Los otros a quien yo había aplicado un aceite hirviendo tuvieron

fiebre con mucho dolor y protuberancias alrededor de sus heridas. Entonces yo determiné nunca otra vez

quemar así tan cruelmente a los pobres heridos por arquebus”.1

Ambroise Paré (1510-1590).

Los estudios epidemiológicos son clasificados, se-gún se asigna la exposición, en experimentales y

observacionales. La característica principal de los es-

tudios experimentales es que el investigador asigna enforma aleatoria a la exposición. En relación con la carac-terística de temporalidad, estos estudios son de carácterprospectivo, y por el número de observaciones sucesi-vas realizadas durante el periodo de estudio, son cata-logados como longitudinales. Asimismo, a diferenciade los diseños de investigación observacional, dondelos criterios de selección de la población se basan enla presencia del desenlace (casos y controles) o exposi-ción (cohorte), los estudios experimentales no tienenestos dos criterios de selección y, generalmente, in-cluyen poblaciones homogéneas que puedan ser com-parables en cuanto a su condición de enfermedad ycaracterísticas biológicas y sociodemográficas. En es-

tos estudios las unidades de análisis pueden ser indi-viduales o grupales (”clusters” o intervenciones comu-nitarias).

El diseño experimental clásico tiene diferentes ca-racterísticas que lo definen.2 La primera es el controlde las condiciones bajo estudio, esto es, la selección delos sujetos, la manera como el tratamiento es admi-nistrado, la forma en la que las observaciones son ob-tenidas, los instrumentos usados para realizar lasmediciones; los criterios de interpretación deben serimplementados lo más uniforme y homogéneamenteposible. La segunda es que debe haber una maniobrade intervención bajo estudio y al menos un grupo con-trol. Tercera, los participantes en el estudio deben serasignados en forma aleatoria a los grupos de inter-vención; esto es, ningún investigador, clínicos partici-pantes, o sujetos de estudio, deben participar por sí


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mismos en la decisión del tratamiento que ellos recibi-rán. La cuarta es que la población de sujetos de estudiodebe estratificarse en subgrupos, por diversos factores,como edad, sexo, grupo étnico y severidad de la con-dición clínica estudiada; esto con el fin de restringirlas comparaciones a los sujetos que forman parte delmismo subgrupo. Finalmente, entre otras posibles, laquinta es que en un diseño experimental se requiereque el evento de interés (outcome) sea perfectamentedefinido y cuantificado antes y después de haber reci-

bido la intervención.3 Es necesario considerar que eltérmino ensayo es equiparable en este tipo de estudiosa experimento.

Definición de ensayo clínico controladoaleatorizado

Un ensayo clínico es un experimento controlado envoluntarios humanos que se utiliza para evaluar laseguridad y eficacia de tratamientos o intervencionescontra enfermedades y problemas de salud de cual-quier tipo; así como para determinar efectos farma-cológicos, farmacocinéticos o farmacodinámicos denuevos productos terapéuticos, incluyendo el estudiode sus reacciones adversas. Esto es, un ensayo clínicoes un experimento con pacientes como sujetos de estu-dio, en el cual cuando se prueba un nuevo medicamen-

to se comparan al menos dos regímenes de tratamientouno de los cuales es denominado como control. Exis-ten dos tipos de controles, los pasivos (negativos) ylos activos (positivos). Un control negativo utilizaplacebo en un ensayo de agentes terapéuticos, lo quesignifica la inclusión de un producto inocuo, cuya pre-paración por sí misma es similar en presentación, tama-ño, color, textura y sabor a la de la preparación activa.En algunos casos en los que se desee demostrar que lapreparación es equivalente o superior al producto es-tándar existente, y para proteger a pacientes que nece-sitan medicación por prescripción médica, deberá serempleado un control activo.4

Los ensayos clínicos controlados aleatorizados(ECCA) son considerados el paradigma de la inves-tigación epidemiológica, porque son los diseños quemás se acercan a un experimento por el control de lascondiciones bajo estudio y porque pueden establecerrelaciones causa-efecto si las siguientes estrategias seestablecen eficientemente: a) asignación de la manio-

bra de intervención mediante mecanismos de aleatori-zación en sujetos con características homogéneas quepermiten garantizar la comparabilidad de poblaciones;

b) la utilización de un grupo control permite la com-

paración no sesgada de efectos de dos posibles tratmientos, el nuevo, habitual o placebo; c) el cegamiende los grupos de tratamiento permite minimizar lposibles sesgos de información y posibilita la comprabilidad de información, y d) finalmente, la incoporación de las estrategias descritas previamenpermiten la comparabilidad en el análisis (figura 1)

Clasificación de ensayos clínicos

Los ensayos clínicos se plantean en forma muy divesa, por esta razón es necesario establecer criterios dclasificación. Cuando se estudian por la estructura dtratamiento pueden ser agrupados en diseños paralos, de tratamiento sucesivo y ensayos alternativos. Erelación con el enfoque de enfermedad, adicional a lensayos de tratamientos terapéuticos, se pueden pner en práctica ensayos de prevención primaria y scundaria. En cuanto al enfoque de tratamiento, lECCA estudian efectos de nuevos medicamentos, nuvas alternativas quirúrgicas, suplementación nutricentre otros tipos de intervención. Asimismo, por el tipde aleatorización, los ECCA pueden ser aleatorizady no aleatorizados. Existen al menos tres tipos de asinación de la intervención: fija, dinámica y adaptativPor el tamaño de muestra, los ECCA pueden clasicarse en fijos y secuenciales; finalmente, por el núm

ro de sedes, pueden ser de sitio único y multicéntric(cuadro I). A continuación describiremos los ECCA pestructura de tratamiento.

Ensayo clínico controlado aleatorizado,por estructura de tratamiento

Con diseño paralelo

En los ECCA de tipo paralelo, los sujetos de estudsiguen el tratamiento al que han sido asignados al azdurante el tiempo que dure el ensayo.

Con diseño de tratamiento sucesivo

En los ECCA de tratamiento sucesivo cada sujeto asignado al azar a un grupo que sigue una secuencde tratamiento previamente determinada, de maneque cada persona recibe más de un tratamiento. La foma más frecuente es el diseño de tratamiento sucesien dos periodos, con un primer tratamiento seguidde un segundo. Entre el primero y el segundo se deun periodo sin tratamiento, de forma que se disiplos efectos residuales del primero. A este respect


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existen básicamente dos tipos de ECCA de diseño detratamiento sucesivo: el diseño de tratamiento de rem-plazo y el diseño cruzado.

El diseño de tratamiento de remplazo se usa pararecolectar datos sobre efectos que tiene el cambiar deun tratamiento A sobre uno de dos tratamientos alter-nativos, por ejemplo, tratamiento B o tratamiento C.Los sujetos de estudio se dividen en dos grupos igua-les. Ambos grupos reciben el tratamiento A duranteun primer periodo. Las observaciones hechas entre lospacientes tratados con A y B se comparan con los re-sultados observados entre los pacientes tratados conA y C (figura 2).

En ECCA con diseño cruzado, el grupo 1 recibe eltratamiento A durante un primer periodo y el trata-miento B en el segundo. El grupo 2 recibe los tra-tamientos en orden inverso al grupo 1. Los diseñoscruzados permiten ajustar las variaciones de personaa persona haciendo que cada sujeto sirva como su pro-pio control. En este diseño se exige con frecuencia unmenor número de sujetos en relación con otros dise-ños, y su esencia es que cada sujeto sirve como su pro-pio control (figura 3). Un ejemplo de esta estrategia esel estudio realizado en México para evaluar el impac-to nutricio de una intervención comunitaria sobre elcrecimiento en niños de bajo ingreso económico me-nores de 12 meses de edad en seis estados del centro

del país.5

Mediante un proceso de aleatorización 205comunidades fueron asignadas para el grupo de inter-vención y 142 comunidades lo fueron para el grupo deintervención cruzada. El grupo de intervención reci-

bió el programa durante dos años (primer periodo,primer año), mientras que el grupo de intervencióncruzada solamente lo recibió durante el segundo año(segundo periodo). Los resultados mostraron un cre-

Cuadro ICLASIFICACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS

Criterios de clasificación Tipo de ensayo clínico

Estructura de tratamiento a) Diseño paralelo

b) Diseño de tratamiento sucesivo• Variantes• Diseño de tratamiento de remplazo• Diseño cruzado (Crossover )

c) Diseño de ensayos alternativos• Diseño factorial• Ensayos de equivalencia• Aleatorización por conglomerados

(Cluster )

Enfoque de enfermedad a. Ensayo de tratamientob. Prevención primariac. Prevención secundaria

Enfoque de tratamiento a) Ensayo de drogasb) Cirugíac) Dieta

d) Otros

Tipo de aleatorización a) Aleatorizadosb) No aleatorizados

Tipo de asignación a) Fijab) Dinámicac) Adaptativa

Por el tamaño de muestra a) Fijob) Secuencial

Por el número de sedes a) Centro únicob) Multicéntrico

FIGURA 1. CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE UN ENSAYO CLÍ-NICO CONTROLADO ALEATORIZADO

Ensayo clínico

Población Noen estudio participantes

Aleatorización

Tratamientonuevo (A)

Tratamientohabitual (B)

Seguimiento

Comparabilidadde poblaciones

Comparabilidadde efectos

Comparabilidadde información

Comparabilidaden el análisis

Placebo

Cegamiento

A B

Eventos a b

Tiempo persona P P

FIGURA 2. DISEÑO DE TRATAMIENTO DE REMPLAZO

Tratamiento TratamientoA B

Sujetosde estudio

Presente Futuro

Tratamiento TratamientoA C

Grupos de comparación

Periodo 1 Periodo 2

Cambio


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cimiento mayor en el grupo de intervención (26.4 cm)que en el grupo de intervención cruzada (25.3 cm), asícomo valores medios de hemoglobina mayores (11.12vs. 10.9, respectivamente).

Diseños alternativos

Diseño factorial

La evaluación de dos o más intervenciones en el mis-mo ECCA puede ser implementada usando un diseño

de tipo paralelo. Sin embargo, se requiere aumentar eltamaño de muestra y puede ser ineficiente, especial-mente si hay también interés en considerar combina-ciones de las intervenciones. El diseño alternativo enesta situación es de tipo factorial, donde se puedenasignar de manera aleatoria dos o más intervencionesen forma independiente, siempre y cuando no existauna interacción; de tal manera que los sujetos puedenno recibir ninguna intervención, una de ellas o even-tualmente todas.6 En la figura 4 se refiere un ejemplode un ensayo factorial, donde cada paciente es aleato-rizado dos veces para recibir dos tratamientos en elmismo ensayo;* esto es, bajo el supuesto de que no hay

interacción, dos experimentos pueden ser conducidosen uno. Se trata de la evaluación de una intervenciónpara prevenir paludismo y anemia, con quimiopro-filaxis de deltaprim y hierro, respectivamente. Losautores establecieron con estos resultados que la qui-

mioprofilaxis de malaria durante el primer año de vies efectiva en la prevención de paludismo y anemiaque la suplementación con hierro es efectiva para prvenir anemia severa sin incrementar la susceptibilida malaria.7

Diseño de equivalencia

Se ponen en práctica para demostrar que dos tratamietos son efectivamente similares respecto a la respues

* Nota: el diseño factorial en este caso hace la doble aleatorizaciónen un solo tiempo de manera tal que cuando se forman los cuatrogrupos la doble aleatorización ya fue llevada a cabo. Así se ga-rantiza que los sujetos estén potenciados por el doble proceso.Pero el procedimiento se lleva a cabo en un solo tiempo antes dela formación de los grupos.

FIGURA 4. UNA INTERVENCIÓN PARA PREVENIR PALUDISM Y ANEMIA. UN EJEMPLO DE ENSAYO CLÍNICO FACTORIAL

207 asignadosal grupo PP:

seguidos hastalas 52 semanas

204 asignadosal grupo IP:


208 asignadosal grupo DP:


213 asignadal grupo D

seguidos haslas 52 seman

101 seguimientoextendido



153 seguimieextendido

Grupo Númerode episodios

Incidencia poaños person

Anemia severaPlacebo (PP, dos tipos de placebo,uno diario y otro semanal)Hierro (2 mg/kg/día)+placebo (IP)Placebo +deltaprim(DP)Hierro (2 mg/kg/día)+deltaprim (DI)

Episodio clínico de malariaPlacebo (PP, dos tipos de placebo,uno diario y otro semanal)Hierro (2 mg/kg/día)+placebo (IP)Placebo +deltaprim(DP)Hierro (2 mg/kg/día)+deltaprim (DI)

81 0.62

58 0.4239 0.2531 0.20

81 0.71

75 0.6342 0.2936 0.24

832 niños iniciaron suplementación

98 excluidos

1 086 niños revisados al nacer

125 excluidos

988 elegibles

12 excluidospor PCV


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del paciente. Son diseños no sesgados que evalúan di-ferencias en tratamiento cercanas a cero y con un estre-cho intervalo de confianza. Se ponen en práctica porqueexisten tratamientos que pueden diferir en seguridad,efectos adversos, conveniencia de administración, cos-tos, entre otras características; y el hecho de mostrar“equivalencia” tiene importancia para el uso subsiguien-te de uno o ambos tratamientos. Un ejemplo de ello esel ensayo clínico realizado en Japón para probar la efi-cacia del maleato de timolol con sorbato de potasio(MTSP), comparado con maleato de timolol (MT) ensujetos con hipertensión ocular, incluyendo aquellos conglaucoma de ángulo abierto, con edad igual o mayor a18 años, con afectación ocular uni o bilateral (presiónocular igual o mayor a 22 mm de Hg). A un grupo se leadministró a nivel ocular MT una vez al día y el otrogrupo MTSP dos veces al día durante 12 meses. Al finaldel periodo del estudio, 95% de los pacientes recibieronlos medicamentos asignados; los resultados entre am-

bos grupos fueron similares, y se encontró una reduc-ción de la presión ocular en ambos brazos del estudio.8

Fases de un ensayo clínico para evaluarefectos terapéuticos de nuevos fármacos

La investigación clínica de evaluación de un nuevoagente terapéutico (incluidas vacunas), previamente no

evaluado, es generalmente dividida en cuatro fases(cuadro II). Aunque las fases pueden ser conducidassecuencialmente, en algunas situaciones se puedentraslapar.

La fase I incluye el inicio de estudio de un nuevoagente farmacológico en un grupo de entre 20 y 80 su-

jetos. Son cercanamente monitoreados y pueden serconducidos en sujetos sanos o con condiciones mórbi-das. Esta fase del estudio es diseñada para determinarlas acciones farmacológicas, el metabolismo de las dro-gas en humanos, así como los mecanismos de acción,las reacciones adversas asociadas con el incremento dedosis y, si es posible, obtener evidencia temprana desu efectividad. Asimismo, también incluye estudios enlos que los nuevos agentes farmacológicos son utiliza-dos como herramientas de investigación para explo-rar fenómenos biológicos o el proceso de enfermedad.Durante esta fase se cuantifican ampliamente los efec-tos farmacocinéticos y farmacológicos que permitiránplanear la fase subsiguiente.

La fase II incluye los estudios clínicos controlados,conducidos para evaluar la efectividad de las drogaspara una particular indicación en pacientes con la en-fermedad o condición bajo estudio; para determinarlos efectos adversos más comunes y los riesgos asocia-dos con el uso de estos nuevos agentes farmacológi-

cos. Esta fase debe ser bien controlada, cercanamentemonitoreada y conducida en un pequeño número desujetos. Puede subdividirse en fase IIA, donde se deci-

de si el tratamiento u otro procedimiento en particularson suficientemente efectivos para justificar un estu-dio adicional. Para ello se fija un nivel de efectividad,y a partir de éste se evalúa la posibilidad de encontrar95% de éxitos o, por el contrario, se admite 5% de fraca-sos. La fase IIB es desarrollada para estimar la efectivi-dad y la magnitud de la misma. Con esta informaciónes posible planear tamaños de muestra en estudios defase III.

La fase III es realizada cuando existe evidencia pre-liminar que sugiere efectividad del nuevo agente far-macológico obtenido, y se pretende ganar informaciónadicional acerca de la seguridad y efectividad que sonnecesarias para evaluar la relación beneficio-riesgo.Esta fase de estudio es desarrollada generalmente conun gran número de sujetos.

Los estudios clínicos fase IV incluyen todas lasinvestigaciones realizadas después de la aprobación delmedicamento; en otras palabras, son los estudios demedicamentos de uso rutinario o también se conocencomo estudios de posmercadeo.9,10 El objetivo de estosestudios está muy definido, obtener conocimientoadicional de la eficacia y seguridad de un medica-mento.9 La información obtenida acerca de un medi-camento en los estudios fase I a III no proporciona basessuficientes para establecer conclusiones finales acerca

Cuadro IIFASES DE UN ENSAYO CLÍNICO CONTROLADOALEATORIZADO PARA EVALUAR EFECTOS TERAPÉUTICOS

DE NUEVOS FÁRMACOS

Fase I Son diseñados para establecer los efectos de una nueva drogaen humanos. Estos estudios son habitualmente conducidos enpequeños grupos de sujetos saludables, especialmente para de-terminar posibles efectos tóxicos, absorción, distribución ymetabolismo

Fase II Después de haber completado exitosamente la fase I, se evalúala seguridad y eficacia en una población mayor de individuosque están relacionados con la enfermedad o condición

Fase III La tercera y última fase de pre-aprobación en la evaluación deuna droga se realiza en un grupo más grande de individuos rela-

cionados con la enfermedad. La fase III usualmente prueba lanueva droga, en comparación con la terapia estándar que nor-malmente se usa para el evento de estudio

Fase IV Después de que una droga ha sido aprobada, la fase IV es con-ducida para comparar la droga en relación con otros productosexistentes, explorar sus efectos en pacientes de la poblacióngeneral, o para cuantificar adicionalmente la presencia de otrosposibles eventos adversos


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del valor clínico de un medicamento posterior a sucomercialización. En comparación con la fase III, lacual tiene un tipo de diseño clásico de ECCA, la faseIV requiere de diferentes diseños: reportes de casos,series de casos, estudios de observación comprensiva,estudios de casos y controles, estudios de cohorte, aná-lisis de perfil de prescripción y de reporte de eventosadversos, análisis comparativo de bases de datos y es-tudios de costo beneficio. Estos son algunos ejemplosde tipos de diseño utilizados en esta fase.10

Características metodológicas

Al definir la hipótesis primaria de un ECCA se ha su-gerido que los investigadores no sólo establezcan unahipótesis nula de no efectos en el tratamiento en la com-paración de grupos, sino que con base en una revisiónsistemática puedan elegir algunas hipótesis secunda-rias alternativas, claramente definidas antes de iniciarel estudio.

Asimismo, para evaluar si el diseño es apropiadopara responder a la pregunta de investigación debenconsiderarse los siguientes aspectos: a) definición delevento resultado primario, b) disponibilidad del pro-tocolo de tratamiento bajo estudio, y c) identificaciónde la población elegible. Un claro ejemplo de este he-cho es que si deseamos implementar una intervención

para evitar la progresión de una enfermedad, debiéra-mos reclutar sujetos con evidencia de encontrarse enfases tempranas de la enfermedad bajo estudio y noincluir a aquellos que están en riesgo de sufrirla.

Por estas razones se han implementado diversasestrategias para evaluar la pertinencia en el plantea-miento y reporte de ensayos clínicos aleatorizados. Lapublicación de un ECCA debe transmitir al lector, demanera clara, por qué el estudio fue llevado a cabo ycómo fue conducido y analizado.11 Un grupo de inves-tigadores clínicos propusieron, en 1981, guías clínicaspara usuarios de la literatura médica, con el fin deevaluar críticamente la información de artículos sobrediferentes tópicos incluidos estudios sobre trata-miento.12 Por otro lado, a mediados de 1990 dos inicia-tivas independientes para mejorar la calidad de laspublicaciones de ECCA, el grupo para establecer lasNormas para Información sobre Ensayos (SORT, porsus siglas en inglés) y el grupo de trabajo Asilomar,encargado de las recomendaciones para los Informesde los Ensayos Clínicos en la Literatura Biomédica, de-sarrollaron en forma conjunta las Normas Consolida-das para la Publicación de Ensayos clínicos, las cualesfueron publicadas en 1996.13 La Declaración CONSORTcomprende una lista de comprobación de 22 puntos yun diagrama de flujo para comunicar un ECCA. Por

conveniencia, la lista de comprobación y el diagram juntos son denominados sencillamente CONSORTprincipalmente han sido diseñados para escribir, revsar y evaluar informes de ECCA simples de sólo dgrupos paralelos. La lista de comprobación y el diagrma de flujo pueden ser observadas en el cuadro III yfigura 5.

Cegamiento

El cegamiento es una condición impuesta sobre uprocedimiento específico para intentar guardar el cnocimiento del tratamiento asignado, el curso del tratmiento u observaciones previas.14 Los procedimientusualmente cegados son la intervención asignada o evluación del estatus de los sujetos de estudio. El cegmiento previene determinados sesgos en las diversetapas del ensayo clínico y protege la secuencia despude la asignación al grupo de tratamiento. A este respecexisten básicamente tres niveles de cegamiento, entlos cuales se encuentran el simple, el doble y el tripcuyas características son descritas en el cuadro IV.

Placebo

Un placebo es un agente farmacológicamente inactique los investigadores administran a los participant

en el grupo control de un ensayo clínico. El primensayo clínico controlado con placebo fue conducidprobablemente en 1931, cuando se probó el sanocrysen comparación con agua destilada en pacientes cotuberculosis.15 Desde entonces, los ensayos clínicaleatorizados con placebo han sido controversialeespecialmente cuando los participantes son asignadde manera aleatoria en una de sus ramas [placebo pejemplo] y por lo tanto se les priva del tratamiento efetivo.16,17 En los ensayos clínicos el placebo se traduen tratamientos de control con similar apariencia a ltratamientos en estudio, pero sin su actividad espcífica.18 El uso de placebo ha reportado resultadobjetivos y subjetivos en un rango de 30 a 40% de lpacientes en una amplia gama de entidades clínicaentre las que destacan dolor, asma, hipertensión arrial sistémica e, incluso, infarto al miocardio, entotros.19 Desde hace 50 años se ha documentado queuso de placebo tiene un alto grado de efectividad, iterpretado bajo mecanismos desconocidos como uefecto terapéutico real en más de 30% de los casosPor esta razón, el efecto placebo no podrá ser distiguido de la historia natural de la enfermedad, regrsión a la media o el efecto de otros factores. El debaacerca del uso apropiado del placebo en las investigciones clínicas aparece posterior a la citación de num


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Cuadro IIILISTA DE COMPROBACIÓN DE PUNTOS A REVISAR,CUANDO SE INFORMEDE UN ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO ALEATORIZADO

Sección y tema Punto #

Título y resumen 1

IntroducciónAntecedentes 2

MétodosParticipantes 3

Intervenciones 4

Objetivos 5Resultados 6

Tamaño de la muestra 7Aleatorización

Generación de la secuencia 8

Distribución a ciegas 9

Implantación 10

Ciego (enmascaramiento) 11

Métodos estadísticos 12

ResultadosFlujo de participantes 13

Reclutamiento 14Datos basales 15Números analizados 16

Resultados de la estimación 17

Análisis secundarios 18

Eventos adversos 19

ComentariosInterpretación 20

Generalización 21Evidencia global 22

Descriptor

Cómo se asignan los participantes a las intervenciones (por ejemplo: asignación alazar,aleatorizada; aleatoriamente asignada)

Antecedentes científicos, explicación y razonamiento

Criterios de selección de los participantes, así como la población y las localidadesdonde los datos fueron recolectadosPrecisar detalles de las intervenciones para cada grupo, y también precisar cómo ycuándo éstas fueron realmente administradasEspecificar los objetivos y las hipótesisDefinir claramente las medidas primarias y secundarias de los resultados y, en su caso,cualquier método utilizado para incrementar la calidad de las mediciones (por ejem-plo: múltiples observaciones, entrenamiento por asesores)Cómo fue determinado el tamaño de la muestra y, en su caso, la explicación de cual-quier análisis intermedio y las reglas de terminación del estudioMétodo usado para implementar la secuencia aleatoria de asignación, incluyendo deta-lles de cualquier restricción (por ejemplo: bloques o estratificación)Método usado para implementar la secuencia aleatoria de asignación (por ejemplo:contenedores numerados o guía telefónica central aclarando si la secuencia fue cega-da hasta que las intervenciones fueron asignadas)Quién generó la secuencia de asignación, quién reclutó a los participantes y quiénasignó a los participantes a su grupoSi los participantes, los que administraron la intervención y los que evaluaron losresultados fueron ciegos a la asignación de grupos. De haber sido así, cómo se evaluóel éxito del proceso de cegamientoMétodos estadísticos utilizados para comparar los grupos en sus resultados primarios;métodos de análisis adicional, como análisis de subgrupos o análisis ajustados

Flujo de participantes a través de cada etapa (el uso del diagrama es fuertementerecomendado). Específicamente para cada grupo informar el número de participantesasignados en forma aleatoria, recibiendo el tratamiento establecido –pretendido– com-pletando el protocolo de estudio y analizado para los resultados primarios. Describirlas desviaciones del protocolo de estudio diseñado, siempre junto con las razonesFechas que definan los periodos de reclutamiento y seguimientoDatos demográficos basales y características clínicas de cada grupoNúmero de participantes (denominador) en cada grupo incluido en cada análisis y si elanálisis fue por “intención de tratar” cuál es mejor. Presentar los resultados en núme-ros absolutos cuando sea posible (por ejemplo: 10/20;no 50%)Evento de interés, primario y secundario, un resumen de resultados de cada grupo y eltamaño del efecto estimado de la muestra (por ejemplo: intervalo de confianza de95%)Agregar multiplicidad informando cualquier otro análisis realizado, incluyendo análisisde subgrupos y análisis ajustados, indicando aquellos pre-especificados y aquellos ex-ploratorios

Todos los eventos adversos o efectos secundarios importantes, en cada grupo de

intervención

Interpretación de los resultados tomando en cuenta las hipótesis de estudio, fuentesde sesgo potencial o imprecisión y los peligros de la multiplicidad de análisis y eventosde interésGeneralización de (validez externa) de los hallazgos del estudioInterpretación general de los resultados en el contexto de la evidencia actual

rosos ejemplos de ensayos clínicos en los cuales seempleaba placebo a pesar de la existencia de un trata-miento efectivo.21 Dichos estudios violaban principios

básicos de la Declaración de Helsinki. Además, la apa-

rición del VIH-SIDA y las innovadoras metodologíaspara evaluar drogas de reciente aparición (ensayos clí-nicos multinacionales, financiadores externos al paíshuésped, uso de comparadores-placebo, por ejemplo),


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sobre todo en las naciones con menores ingresos, pro-vocó debates éticos por parte de los miembros de lasinstancias reguladoras internacionales (cuadro V).

Aleatorización

El propósito primario de la aleatorización es garanti-zar que la posible inferencia causal observada al finaldel estudio no se deba a otros factores. Una gran va-riedad de procedimientos de aleatorización se han su-gerido en la literatura.

La aleatorización se refiere a la asignación a tra-vés del azar de las unidades de investigación a uno de

dos o más tratamientos, con la finalidad de comparlos tratamientos sobre las variables de desenlace dinterés. Se acepta que la aleatorización tiene como prpósito prevenir la existencia de diferencias entre lgrupos que no sean derivadas de los tratamientos qse están comparando. De esta manera, cuando se prduce un equilibrio de las posibles variables que pudran modificar el efecto del tratamiento sobre la variabde desenlace, las diferencias que se encuentran se d

ben considerar estrictamente como debidas a la mniobra bajo estudio.

El concepto de aleatorización fue originalmenutilizado por Fisher en su texto clásico El diseño de e

perimentos, teniendo como argumento principal que

Evaluación para ser elegibles

Aleatorización

Excluidos (n =…)

No cumplieron criteriosde inclusión (n =…)

Rechazaron participar(n =…)

Otras razones

Pérdidas de segui-miento; dar razones(n =…)

Intervención suspen-dida dar razones(n =…)

Analizados (n =…)

Excluidos del análisis;dar razones (n =…)

Asignados a la inter-

vención (n =…)

Recibieron la interven-ción asignada (n =…)

No recibieron la inter-vención asignada; darrazones (n =…)

Asignados a la inter-

vención (n =…)

Recibieron la interven-ción asignada (n =…)

No recibieron la inter-vención asignada; darrazones (n =…)

Pérdidas de segui-miento; dar razones(n =…)

Intervención suspen-dida dar razones(n =…)

Analizados (n =…)

Excluidos del análisis;dar razones (n =…) A

n á l i s i s

S e g u i m i e n t o

A s i g n a c i ó n

R e c l u t a m i e n t o

FIGURA 5. DIAGRAMA DE FLUJO DEL PROGRESO A TRAVÉSDE LAS FASES DE UN ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADO

Cuadro IVTIPOS DEL CEGAMIENTO Y VENTAJAS

Sujetos cegados Beneficios potenciales

Participantes Ausencia de sesgo en las respuestas fisiológicafísicas motivadas por el tipo de intervención

Mayor apego al régimen de tratamientoMenor búsqueda de intervenciones adicionaadyuvantesMenores pérdidas en el seguimiento

Diseño Ausencia de transferencia de inclinaciones o titudes a los participantes

Investigadores Administración no diferencial de cointervencnesImposibilidad de ajustar dosisImposibilidad de asignación diferencial de los pticipantesImposibilidad de alentar o desalentar diferencmente el apego al estudio

Análisis Evitar sesgos en la evaluación de resultados

Tipos de cegamiento

Tipo de cegamiento Significado

No ciego Ensayo en el que investigadores y participanconocen el tratamiento asignado

Ciego Indica que el conocimiento de la intervencasignada es ocultada a participantes, investigares del ensayo o patrocinadores

Simple ciego Una de las tres categorías de individuos, normmente participantes, desconoce el tratamieasignado a lo largo del desarrollo del estudio

Doble ciego Participantes, investigadores y patrocinadodesconocen el tratamiento asignado

Triple ciego Significa un ensayo doble ciego que mantiene bdado el análisis de los datos, hasta una etapa terminada del estudio


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aleatorización prevendría las diferencias sistemáticasde cualquier tipo, independientemente de que éstaspudieran ser identificadas por el investigador. Esteconcepto convierte al proceso de aleatorización en pre-ferible sobre la asignación no probabilística (sistemá-tica, secuencial, por facilidad o por conveniencia), lacual en ningún momento tiende a asegurar equilibrioentre los grupos.

Sin embargo, siempre hay que tener cuidado, yaque la aleatorización puede no resultar en una distri-

bución equilibrada de las variables confusoras entre

los grupos, por lo que siempre es obligado efectuaruna comparación de las variables al ingreso del pa-ciente al estudio que pudieran afectar los efectos dela maniobra y, en caso de que existan diferenciassignificativas, ajustar los resultados obtenidos pordichas variables. A continuación se describen los mé-todos utilizados para asignar la maniobra de inter-vención.24-35

Asignación aleatoria de los tratamientos

Un objetivo importante de la investigación clínica esel desarrollo de terapéuticas que mejoren la probabili-dad de desenlaces exitosos en los sujetos enfermos oque prevengan el inicio de la enfermedad en los indi-viduos sanos. La evidencia convincente de la efectivi-dad de una maniobra requiere no sólo observar unadiferencia entre los grupos respecto al desenlace deinterés, sino también demostrar que la maniobra es laque más probablemente ha causado dichas diferencias.Por ejemplo, los pacientes que acaban de ser someti-dos a una nueva intervención quirúrgica pueden pre-sentar un mayor tiempo de supervivencia que los querecibieron la intervención convencional. Habría queanalizar hasta qué grado el resultado de la supervi-vencia depende de la cirugía y no de la habilidad delcirujano para seleccionar a los pacientes de bajo riesgo

quirúrgico.Para asegurar una evaluación no sesgada de los

tratamientos, los grupos de estudio deben ser equiva-lentes en todo, excepto en las maniobras que están re-cibiendo (ceteris paribus).

Necesidad de aleatorización en los ensayos clínicos

En muchos experimentos realizados en el laboratorio,los científicos poseen las herramientas para lograr equi-valencia entre las unidades bajo investigación. Con lacapacidad para mantener un control perfecto sobre lasmuestras que están siendo comparadas, experimentospequeños ejecutados fastidiosamente pueden ser su-ficientes para medir en forma precisa los efectos de lasmaniobras. En biología, sin embargo, especialmentecuando los sujetos bajo estudio son los seres huma-nos en su totalidad, la variabilidad inherente ocasionaque el control de los potenciales confusores sea prácti-camente imposible. Si bien existen algunas estrategiaspara parear grupos asignados a las diferentes manio-

bras de acuerdo con los posibles confusores, esto ge-neralmente requiere tamaños de la muestra elevadosen cada estrato y, aun así, debido a la existencia devariables desconocidas, según el estado actual del co-nocimiento, hace al balance imposible.

Cuadro VUSO DE PLACEBO. ACUERDOS INTERNACIONALES

Declaración de Helsinki (2000)*Los beneficios, riesgos, cargas y efectividad de la nueva terapia –otratamiento–, deberían ser evaluadas contra los mejores métodos pro-filácticos, diagnósticos y terapéuticos actuales. Esto no excluye el usode placebo ni tratamiento en estudios donde no existe este estándaro tratamiento probado como el mejor

Nota de Aclaración 2002‡,§

Los ensayos clínicos con brazo placebo deberían ser aplicados sola-mente en ausencia de una terapia existente y probada, en las siguien-tes situaciones: a) por razones metodológicas y científicas, paradeterminar la seguridad y eficacia de un método profiláctico, diagnós-tico o terapéutico, o b) si el método profiláctico, diagnóstico o trata-miento es investigado para una entidad clínica menor y los sujetos dela investigación no serán objeto de algún riesgo adicional o daño irre-

versible

Council for International Organizations of Medical Sciences (2002)#,&

El uso de placebo está indicado:1. Cuando no existe una intervención de efectividad comprobada2. Cuando la omisión de una intervención de efectividad comprobadaexpondría a los sujetos, a lo sumo, a una molestia temporal o a unretraso en el alivio de sus síntomas3. Cuando el uso de una intervención de efectividad comprobada comocontrol no produciría resultados científicamente confiables y el usode placebo no añadiría ningún riesgo de daño serio o irreversiblepara los sujetos

* Referencia 22, (párrafo 29)‡ Referencia 22. Enmienda de la Declaración de Helsinki, hecha en la LII

Asamblea General de la Asociación Mundial Médica, Edinburgo, Escocia,octubre 2000. Aclaración sobre el párrafo 29, adicionado por la LIIIAsamblea General de la Asociación Médica Mundial, Washington, DC,

2002. Declaration of Helsinki as amended by the 52nd WMA GeneralAssembly, Edinburgh, Scotland, October 2000; Note of Clarification onParagraph 29 added by the 53rd General Assembly of the WMA, Was-hington, DC, 2002

§ Aquí, se manifiestan dos críticas importantes;una aclaración éticamenteaceptable incluiría que ambas condiciones se complementen al momen-to de considerar el uso de placebo y, otro punto importante, es queambas condiciones prevendrían a los sujetos participantes de un dañoserio e irreversible. Se entiende que minimizar daños constituye un re-querimiento ético en investigación

# Referencia 23. Lineamiento No.5& Por regla general, los sujetos de una investigación en el grupo control

de un ensayo de diagnóstico, terapia o prevención, debieran recibir unaintervención de efectividad comprobada. En algunas circunstancias, puedeser éticamente aceptable usar un control alternativo, tal como placeboo “ausencia de tratamiento”. Referencia 23, Pauta 11.


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En adición a la dificultad de tratar de seleccionargrupos comparables siempre se debe cuidar la prefe-rencia consciente o inconsciente que puede tener elmédico por pacientes específicos de acuerdo con eltratamiento por probar, lo cual puede sesgar el resul-tado de la investigación. Por lo anterior, una caracte-rística importante de la asignación de los pacientes alos tratamientos debe ser la falta de predictibilidad,es decir, que la asignación del siguiente tratamientosiempre debe decidirse a través de los procesos de alea-torización.

Aleatorización como base para la inferencia estadística

De acuerdo con la teoría frecuentista, la aleatorizaciónpermite realizar pruebas directas de causa y efecto yconstruir pruebas válidas de significancia estadística.Por ejemplo, en un ensayo que evalúa el efecto de unnuevo medicamento sobre el nivel de LDL-colesterol,el modelo inicia efectuando una medición de los nive-les basales de LDL-colesterol en cada paciente. A tra-vés de un proceso de aleatorización cada paciente esasignado a recibir el nuevo medicamento de interéso la maniobra comparativa, y al final del periodo deestudio se vuelven a medir los niveles de LDL-coles-terol en cada paciente. Si lo que se esperaba era queel medicamento redujera LDL-colesterol en 10 mg/dl,

entonces el grupo al que se le administró el nuevo me-dicamento deberá tener en promedio niveles de LDL-colesterol menores que el grupo control. Para probareste efecto uno compara los promedios observados enlos dos grupos. Gracias al proceso de aleatorización,que en términos generales balancea entre los gruposlos posibles confusores, uno espera que si las diferen-cias son suficientemente grandes y significativas sepueda concluir que el tratamiento las ha producido.

Métodos de aleatorización

La aleatorización requiere un mecanismo gobernadopor el azar para asignar las maniobras (los tratamien-tos) a los sujetos bajo investigación. Los ensayos clí-nicos reales deben utilizar métodos verificables dealeatorización, de tal manera que después del estudioel investigador pueda demostrar que la asignación semantuvo libre de sesgo.

Asignación aleatoria simple

La manera más sencilla de asignar la maniobra de inter-vención es la aleatorización simple. En ella se utilizacomo herramienta base la tabla de números aleatorios.Se selecciona al azar un punto de inicio y posterior-

mente se selecciona la dirección de movimiento qse mantendrá constante a lo largo de toda la tabla. Eforma a priori se decide qué grupos de números (0 alse destinarán a cada maniobra, pudiendo quedar pconvenido que los números pares (0, 2, 4, 6 y 8) se detinarán a la maniobra A y los nones (1, 3, 5, 7 y 9) a maniobra B. Así, por ejemplo, en el cuadro VI se icluye una sección de una serie de números aleatoricontenida en cualquier libro de bioestadística básicseleccionándose por azar el punto de inicio en el segudo renglón, de la segunda fila y en el primer númeroque aparece. En este caso se selecciona en dirección izquierda a derecha y arriba hacia abajo de modo qpartiendo del 5, los números que continúan son 6, 8,7 y 2. De esta manera, dado que el primer númeroemplear es el 5, el primer sujeto que ingrese al estudrecibirá la maniobra B, el segundo la maniobra A, tercero la maniobra A, el cuarto la maniobra B y asucesivamente hasta asignar al total de sujetos necesrios a incluir.

Debido a lo tedioso que puede resultar efectuarasignación manual, cuando se trata de una gran catidad de sujetos y que de acuerdo con algunos invesgadores puede ser sujeta de algunos tipos de sesgcuando sea posible, una computadora debe producla lista de aleatorización. La persona que trabaja en equipo de cómputo para generar la lista de aleato

zación debe ser ajena a las personas que reclutan y vloran a los participantes en la investigación. Duranel curso del estudio el generador de las listas no dedivulgar los detalles del método particular utilizadpara generarlas.

Cuadro VIE JEMPLO DE ALEATORIZACIÓN SIMPLE UTILIZANDO

TABLA DE NÚMEROS ALEATORIOS

Serie de números Paciente Maniobra

8467893 5489631 1 B

0236792 4568972 2 A

2467810 1348392 3 A

3112348 3476812 4 B

5912902 0981345 5 B

7645690 3289732 6 A

5674389 2310398 7 A

2938001 3289923 8 A

1345698 4728625 9 A

3298567 1223938 10 B

3490594 1309093 11 A

5489207 4532904 12 B


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Muchos estudios utilizan sobres opacos en cuyointerior se encuentra cuál será el siguiente tratamientopor asignar. Este método, aunque considerado pormuchos investigadores como estándar, puede ser su-

jeto a violación, especialmente en estudios no cegados.Un investigador que desea que determinado tipo depacientes ingresen a una rama específica del estudiopuede observar a contraluz el contenido del sobre oincluso abrirlo y volverlo a cerrar. Lo anterior ha gene-rado que muchos estudios en la actualidad adoptencódigos de aleatorización generados vía telefónica, porfax o encriptados a través de sistemas de cómputo.

Una de las desventajas de este tipo de aleatoriza-ción es que cuando las muestras son pequeñas por logeneral se producen desbalances en el número de su-

jetos asignados a cada tratamiento, pudiendo asignarseun mayor número de sujetos a determinada maniobra.Otra limitante importante es que en ocasiones se pro-ducen secuencias repetidas de una misma maniobra(sujetos 4, 5 y 6 a maniobra A, luego sujetos 7 y 8 amaniobras B, luego sujetos 9, 10, 11,12 y 13 a maniobraA, y así sucesivamente). Los sujetos que ingresan enun determinado tiempo al estudio pueden ser distin-tos en sus características basales o por la forma de res-ponder a las maniobras, en relación con los sujetos queingresan a la maniobra alternativa.

Aleatorización en bloques balanceados

Tratando de limitar la posibilidad de desbalances enla asignación de tratamientos, de generar secuenciasrepetidas largas de una misma maniobra y de balan-cear en la medida de lo posible algunos de los sesgosinherentes al proceso de aleatorización simple se creóel método de aleatorización en bloques balanceados.En este método se ensambla una serie de bloques, for-mados por un número determinado de celdas, en lascuales se incluyen los distintos tipos de tratamiento.El número de bloques estará determinado por el núme-ro de participantes a incluir en el estudio y el númerode celdas que se haya decidido incluir en cada bloque.Cada bloque contendrá en cada celda una de las alter-nativas de tratamiento y dentro de cada bloque deberáexistir un número balanceado de los posibles trata-mientos (cuando por fines éticos y de seguridad se con-sidera conveniente asignar el doble o triple de pacientesa una determinada maniobra, se dice que se trata deuna aleatorización en bloques desbalanceados, ya queexistirá el doble o triple de celdas en cada bloque deuno de los tratamientos).

Así por ejemplo, en el cuadro VII se presenta encaso de aleatorización en bloques balanceados dondese pretenden asignar 24 sujetos a dos alternativas detratamiento, decidiéndose utilizar bloques balanceados

con longitud fija de cuatro celdas por bloque. Puestoque se trata de 24 pacientes y se incluirán cuatro cel-das en cada bloque se necesitarán seis bloques (núme-ro de bloques= número de pacientes/número de celdaspor bloque). Dado que se incluirán cuatro celdas por

bloque y sólo existen dos alternativas de tratamientose deberá incluir en cada bloque las diferentes com-

binaciones de A y B (ver ejemplo). Quien asigna elnúmero de uso a cada bloque es la tabla de númerosaleatorios, así que por azar el primer número del tercerrenglón de la primera columna es el número 2, por lotanto el primer bloque es el número 2, el siguiente blo-que es el 4, el tercer bloque es el 6 en uso y luego, debi-do a que los números siguientes son el 7 y 8, éstos nose utilizan, sigue el número 1 (para el cuarto bloque,luego el 0 no se usa y si se decide continuar en la direc-ción marcada con la flecha los números que siguen esel 1 (repetido) y luego el 3 (para el quinto bloque) y,finalmente, el sexto bloque es el 5. Una vez asignadoel número a cada bloque se utilizan las combinacionesde tratamientos contenidas dentro de ellos.

Aleatorización estratificada

Si bien la aleatorización en bloques balanceados per-mite la asignación balanceada de los sujetos a las ma-niobras, independientemente del momento en el que

se decida detener el ensayo y de cuántos pacientes sehayan incluido hasta ese momento, sigue mantenien-do la desventaja de que no permite efectuar un balan-ceo por las posibles variables modificadores de efecto

Cuadro VIIE JEMPLO DE ALEATORIZACIÓN EN BLOQUES

BALANCEADOS

Tabla de números

8467893 5489631

0236792 4568972

2467810 1348392

3112348 3476812

5912902 0981345

7645690 3289732

5674389 2310398

2938001 3289923

1345698 4728625

3298567 1223938

3490594 1309093

5489207 4532904

2 4 6 1 3 5

A B A B A B

A B B A B A

B A A B B A

B A B A A B

Pacientes

1. B 5. A 9. 13. 17. 21.

2. A 6. A 10. 14. 18. 22.

3. B 7. B 11. 15. 19. 23.

4. A 8. B 12. 16. 20. 24.


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Lazcano-Ponce E y c

o confusoras. Esto ha llevado a que diversos investi-gadores señalen que es mejor identificar a través de larevisión sistemática o narrativa de la literatura, dela consulta con expertos o de la experiencia misma,aquellos factores que en un momento dado pudieranmodificar el impacto de la maniobra sobre la variablede desenlace y, dependiendo de la factibilidad del ta-maño de la muestra, decidir cuántos estratos estable-cer en forma a priori a la asignación de la maniobra (yen cuantos se efectuará ajuste de los resultados al mo-mento del análisis si es que posterior a la asignaciónaleatoria quedan desbalanceados). Así, por ejemplo,el cuadro VIII contiene un ejercicio en el cual se ha iden-tificado la edad mayor de 60 años, el género mascu-lino, la historia familiar y la presencia de dificultadrespiratoria al momento de ingreso al estudio comopotenciales modificadores de los efectos de la manio-

bra sobre la variable de desenlace. Se establecen losdiferentes subestratos y al final de la estratificación seefectúa la asignación de la maniobra a través de asigna-ción simple o en bloques balanceados (dependiendodel número de pacientes disponibles y de la posibili-dad de desbalances en la asignación), pudiéndose ob-servar cómo inmediatamente este método degenera,conforme el número de estratos aumenta (por ejem-plo, cuando se tienen cinco posibles confusores con trescategorías para cada uno, se tendrá la necesidad de

ensamblar 35

=243 distintos estratos).

Aleatorización en conglomerados (grupos o clusters)

Se trata de un proceso de aleatorización simple o en bloque de grupos de personas, salones, delegaciones,

comunidades, municipios, ciudades, estados o paíseLa unidad de asignación es el grupo y no el individuEste tipo de aleatorización es ampliamente utilizaden investigaciones epidemiológicas, también puedemplearse para evaluar el impacto de programas edcativos, medidas preventivas comunitarias, entre otra

No obstante que para fines de aleatorización unidad de interés es el grupo y no los individuos cotenidos dentro de ellos, es importante medir el grade similitud de respuesta dentro del conglomeradPara ello se utiliza el cálculo del coeficiente de correlción intraclase o intraconglomerado denotado por letra griega ρ. Este parámetro puede ser interpretadcomo el coeficiente de correlación estándar de Peason entre cualesquiera de dos respuestas en el mismconglomerado. En términos generales, cuando el vlor de ρ es positivo se asume que la variación entre lobservaciones en diferentes conglomerados excedevariación dentro de los conglomerados. Las razonpara ello pueden deberse a la manera de seleccionlos sujetos, la influencia de covariados en el conglmerado, la posibilidad de compartir algunos factormás rápidamente dentro que entre las comunidadesal efecto de las interacciones personales entre los miem

bros del conglomerado que reciben la misma mani bra.

Asignaciones dinámicas o adaptativas de los tratamiento

Los diseños más simples de los ensayos clínicos cotrolados consideran la inclusión de un predeterminanúmero de individuos bajo estudio, los cuales son asinados en alguna de las formas tradicionales ya desc

Cuadro VIIIE JEMPLO DE ALEATORIZACIÓN ESTRATIFICADA

Edad≤60 años

Edad>60 años

Paciente

Masculino

Femenino

Masculino

Femenino

Antecedentespresentes

Antecedentes

ausentesAntecedentespresentes

Antecedentesausentes





Dificultad respiratoria +

Dificultad respiratoria -


Dificultad respiratoria -Dificultad respiratoria +












ABAB


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tas a alguno de los tratamientos de interés con igualprobabilidad para cada paciente de recibir una u otramodalidad terapéutica. En forma cada vez más frecuen-te, tanto la manera como los sujetos de estudio son asig-nados a los tratamientos, como la forma en la que sedecide terminar el estudio se basan en la informaciónque se va generando y acumulando durante el progresodel estudio. Así, se habla de asignación dinámicacuando la información sobre los covariados del pa-ciente que predicen el desenlace clínico se utiliza paradeterminar la asignación del tratamiento. Por el con-trario, se habla de asignación adaptativa cuando seutilizan datos de desenlace acumulados que afectan laselección del tratamiento.

La asignación dinámica permite efectuar un ba-lance individual de los posibles confusores sin tenerque efectuar un balance dentro de todas las combina-ciones de los factores (como en el caso de la aleatori-zación estratificada tradicional). Supóngase queexisten f factores y l f niveles en el factor f. A cualquierpunto dado en el ensayo, la asignación del tratamientodel paciente previo habrá creado algo de desbalanceentre los factores. Si dejamos que sea tijk el número to-tal de pacientes en el jth nivel del factor i que ha sidoasignado al tratamiento k, i=1, ………., f, j=1,……,lf ,k=1,…..,r, donde r es el número de tratamiento, el en-sayo está balanceado para el factor i nivel j al grado de

que tij1,…..,tijr son similares. Si el siguiente paciente aser aleatorizado posee el factor i al nivel jth, entoncespuede considerarse el efecto que cada posible asigna-ción de tratamiento tendría en este balance. Dado queel balance debe ser caracterizado por una función ma-temática, se ha propuesto un método de minimización,donde el balance es caracterizado por un rango de tra-tamientos totales y el tratamiento es seleccionado porminimización de la suma a través de todos los factores.Existe también una versión más general de este méto-do en el cual el tratamiento se selecciona a través deuna aleatorización por moneda sesgada, con las pro-

babilidades de la moneda sesgada determinadas porla función de balanceo. La función de balanceo gene-ral involucra una suma ponderada de las funciones de

balanceo de los factores individuales, donde los pesospodrían ser asignados sobre la base de la importanciarelativa de cada factor confusor.

Por su parte, los diseños adaptativos, los cualesdependen de la acumulación de datos de desenlace,han sido descritos desde principios de 1950. Así, Armi-tage propuso un esquema que permitía la terminaciónglobal del estudio basado en un nivel de significanciaglobal, dando origen a los famosos análisis interme-dios (análisis interim) en los cuales se producía unaculminación prematura del estudio cuando se alcan-

zaban ciertos límites de desenlace y significancía esto-cástica. En 1963 estas ideas fueron revolucionadas porColton quien propuso reglas de detención de los ensa-yos basadas en pérdidas de la función adecuada, encontraste con las reglas estocásticas utilizadas previa-mente (de significancia estadística). Para ello se pro-puso la construcción de un “horizonte del paciente”,en el cual los pacientes continuaban siendo aleatoriza-dos hasta que se cruzaban los límites pre-establecidos,después de lo cual todos los pacientes restantes se asig-naban al tratamiento con la mayor eficacia. Así, los lími-tes óptimos se establecían al intercambiar las pérdidasgeneradas por aleatorizar la mitad de los pacientes altratamiento inferior. En 1969 Zelen popularizó este mé-todo de aleatorización bajo el nombre de sistema “Ju-gando al ganador”, en el cual el primer paciente seasignaba por ejemplo a la maniobra A, si se obtenía unéxito, el siguiente paciente se continuaba asignando algrupo A, hasta que se tuviera una falla en la cual el si-guiente paciente se asignaba a B y así sucesivamente.

Análisis de un ensayo clínico

“Un ensayo clínico apropiadamente planeado y eje-cutado es una técnica experimental poderosa paraestimar la efectividad de una intervención”.36 Este con-cepto ha sido aplicado a numerosos estudios realiza-

dos en todo el mundo, bajo la premisa de que todoensayo clínico controlado comienza con la planeacióncuidadosa del mismo, pasando por un proceso deta-llado de ejecución y monitoreo, sin menospreciar cual-quier procedimiento por simple que parezca paragarantizar la comparabilidad de los datos obtenidos.La estimación de los resultados se realiza a través dediferentes técnicas estadísticas que comentaremos enel presente capítulo, sin embargo, es imprescindiblemencionar que la piedra angular de un análisis esta-dístico axiomático está fundamentada en el meticulo-so planteamiento del diseño.

Interpretación de ensayos clínicos

Principio analítico por intención de tratar

Los ensayos clínicos aleatorizados son analizados porun método estándar llamado “intención de tratar”, estoes, todos los sujetos aleatorizados son analizados deacuerdo con la asignación original del tratamiento ytodos los eventos son contados contra el tratamientoasignado.37 Con base en este principio, todos los estu-dios aleatorizados deberían ser analizados bajo esteconcepto, ya que el análisis apoyado por la aleatori-zación mantiene la comparabilidad a través de los


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grupos de intervención. Si el análisis excluye a partici-pantes después del procedimiento de aleatorización,(por razones tales como sujetos que no reciben el tra-tamiento originalmente asignado o el participantemuere antes de que el tratamiento sea dado) se puedeintroducir un sesgo, ya que los grupos de intervenciónse verán afectados por la falla en el cumplimiento deldiseño que tomó originalmente en consideración laaleatorización, el tamaño de la muestra y el blindajede los grupos.38

Entre las razones más comunes para que pacien-tes aleatorizados sean excluidos está el que no se con-sideren elegibles, posterior al procedimiento aleatorio.Citemos el trabajo del Anturane Reinfarction Trial Re-search Group39,40 el cual evaluó el efecto de la sulfinpi-razona en pacientes que habían sufrido un infarto. Laaleatorización incluyó en dos grupos a 1 629 pacien-tes quienes sobrevivieron a un infarto del miocardio,uno manejado con el tratamiento de prueba y otro conplacebo. Los pacientes clasificados como elegibles fue-ron 1 558, mientras que 71 no reunieron los criterios deelegibilidad del protocolo. El análisis reportado se en-focó solamente a los pacientes elegibles y mostró unefecto benéfico de la sulfinpirazona sobre la mortali-dad, comparado con los no elegibles; sin embargo, unanálisis posterior realizado por otros investigadores41

reportó que la inclusión de aquellos no elegibles modi-

ficaba completamente los resultados, mostrando que lainterpretación de los resultados estaba sesgada porla exclusión, posterior a la aleatorización, de los su-

jetos declarados como no elegibles. Los resultados deeste estudio fueron cuestionados por una agencia deregulación federal.

Otra de las razones para la exclusión de pacientesen el análisis primario aparece cuando los pacientes nocumplen apropiadamente con la intervención especi-ficada en el protocolo (falta de apego al tratamiento).Citemos el trabajo del Coronary Drug Project,42 cuyoobjetivo fue evaluar una estrategia medicamentosapara reducir el colesterol en hombres que sobrevivie-ron a un infarto del miocardio. El estudio tuvo dos gru-pos, uno tratado con bezofibrato y otro con placebo.Los resultados globales no mostraron diferencias en lamortalidad. Sin embargo, un análisis extra clasificó endos grupos a los pacientes: uno de ellos como buenoscumplidores del tratamiento (definido como que tomóen más de 80% sus medicamentos) y otro grupo comopoco cumplidor (


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Análisis por protocolo

El análisis por protocolo es un método de análisis queincluye solamente a un subgrupo de sujetos quienescumplieron suficientemente con el protocolo por loque contrasta con el análisis conservador por inten-ción de tratar. El cumplimiento del protocolo incluyeel cumplimiento de exposición mínima pre-especifica-da al régimen de tratamiento, disponibilidad de medi-ciones de la variable primaria, elegibilidad correcta yausencia de cualquier otra violación mayor al proto-colo.44 Excluye también eventos que ocurrieron des-pués de que el sujeto dejó de apegarse al protocolo.También puede ser identificado este método como de“casos válidos”, muestra de “eficacia” o de “sujetosevaluables”.

Este método puede maximizar la oportunidadpara un nuevo tratamiento que muestre eficacia adi-cional y refleje más cercanamente el modelo científicofundamental. Sin embargo, la correspondiente pruebade hipótesis y estimación del efecto del tratamientopuede o no ser conservadora dependiendo del ensa-yo; el sesgo, el cual puede ser severo, emana del hechode que el apego al protocolo puede estar relacionadocon el tratamiento y por ende al resultado.

Las razones precisas para la exclusión de los suje-tos del grupo por protocolo deben ser cuidadosamente

definidas y documentadas antes de romper el blindajeen una forma apropiada dentro de las circunstanciasdel ensayo específico. Los problemas que guían a laexclusión de los sujetos para crear el subgrupo por pro-tocolo, y otras violaciones al protocolo de estudio, de-

ben ser cuidadosamente identificados y analizados.Violaciones relevantes al protocolo pueden incluir erro-res en la asignación del tratamiento, uso de medica-mentos excluidos, pobre cumplimiento, pérdidas en elseguimiento y datos faltantes. Es una buena prácticaestimar el patrón de tales problemas entre los gruposde tratamiento con respecto a la frecuencia y tiempode ocurrencia.

Resultados de variables subrogadas

Debido a que muchos ensayos clínicos usan como resul-tados variables clínicas que son evaluadas por largotiempo y aumentan los costos, algunos investigadoreshan visto alternativas para obtener ensayos clínicosmás cortos y más pequeños a través del uso de unavariable respuesta sustituta del resultado clínico. Unrequerimiento para obtener esta variable sustituta esque debe ser predictiva del resultado clínico. Otro re-querimiento es que la variable sustituta debe capturarel efecto total de la intervención sobre el resultado clí-nicamente relevante. Aunque teóricamente posible,

biológicamente es un fenómeno complejo donde laintervención puede modificar la variable subrogada yno tener efecto o tenerlo parcialmente sobre la varia-

ble clínica de respuesta. Por el contrario, la interven-ción puede modificar la variable clínica sin afectar a lasubrogada.

Aunque se han propuesto criterios estadísticospara validar las variables subrogadas, la experienciacon su uso es limitado. En la práctica, la fuerza de laevidencia para la sustitución depende de tres aspec-tos: a) la plausibilidad biológica de la relación entre lavariable clínica/variable subrogada; b) la demostraciónen estudios epidemiológicos del valor pronóstico parala variable clínica, y c) evidencia de ensayos clínicosacerca de que el efecto del tratamiento sobre la varia-

ble sustituta corresponde al efecto sobre la variable clí-nica. La interpretación de un ensayo que utiliza como

base una variable subrogada debe ser hecha en el con-texto del número de individuos en riesgo y considerarlas conclusiones con mucha precaución.

Resultados múltiples y análisis por subgrupo

Resultados múltiples

Aunque comúnmente es usado como variable respuestaprimaria un evento único en los ensayos clínicos, en

muchos otros la variable respuesta es una combinaciónde diversos eventos o se requieren múltiples medicio-nes de condiciones inherentes al tratamiento de prueba(otros serían múltiples comparaciones de tratamientos,mediciones repetidas, análisis por intervalos), inclu-yendo desde características clínicas como morbilidad,síntomas, calidad de vida, efectos colaterales del tra-tamiento, hasta utilización y costos de los servicios desalud. Es muy importante mencionar en el protocolola pre-especificación de prioridades en respuestasmúltiples.

Tradicionalmente se recomienda que sea diseña-da en el protocolo una variable resultado primaria ylas otras variables definirlas como secundarias o ter-ciarias. El ensayo es, bajo estas condiciones, pondera-do y monitoreado sobre las bases de una variable deresultado primaria. Una variable primaria global seríala mortalidad por todas las causas vasculares; se ana-lizarían separadamente como variables secundarias loseventos que las formaron: infarto al miocardio, infartocerebral, trombosis mesentérica, etcétera). El agrupa-miento de los eventos debe hacerse de acuerdo con losobjetivos del diseño para no mezclar eventos de mor-talidad, morbilidad o calidad de vida.

Si se utilizan múltiples resultados primarios, se re-quiere de un número mayor de métodos estadísticospara contabilizar la multiplicidad y mantener al mismo


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tiempo los niveles de error tipo I en 0.0545 (esto quieredecir que se requieren ajustes del nivel α, valor de p,valores críticos para multiplicidad y pruebas globalesque producen un índice resumido de la combinaciónde las variables resultado). Un método ampliamenteusado es el de Bonferroni en el cual el nivel de signifi-cancia para cada variable resultado es α/k, donde k esigual al número de variables resultado, pero esta fun-ción es limitada si las variables de resultado están co-rrelacionadas. Otras propuestas se han descrito paraevitar problemas como el ordenar los valores univaria-dos de p del menor al mayor y comparar cada valor de

p con los niveles de α progresivamente mayores desdeα/k, α/(k-1), hasta que α no rechace la hipótesis nula.46

Otros métodos de pruebas para ajustar el valorcrítico de multiplicidad han sido desarrollados paratomar en consideración la distribución conjunta de laspruebas estadísticas de las múltiples variables resul-tado;47 mientras que Mantel48 sugiere un ajuste menosconservador: 1-(1-α), y Tukey49 remplaza 1/k con 1/√kcuando las variables resultado están correlacionadas,pero el grado de correlación se desconoce. Estimacio-nes globales de la medición pueden realizarse a travésde los métodos de O’Brien50 en los cuales incluye mé-todos de suma de rangos y de regresión.

Otros métodos propuestos para analizar resulta-dos de múltiples variables son el uso de componentes

principales y de análisis factorial.51

Análisis por subgrupo

Frecuentemente, la variable primaria está relacionadacon otras variables de interés en las cuales puede serimportante evaluar el efecto del tratamiento al inte-rior de subgrupos de sujetos. Tales características pue-den ser la edad, el género, o se deben a que los sujetosfueron tratados en diferentes centros (ensayos multi-céntricos). Otra razón puede ser probar la consistenciainterna de los resultados entre las diferentes catego-rías. Cualesquiera que pueda ser la razón, es comúndividir a los grupos aleatorizados en categorías o sub-grupos para comparaciones de la intervención al in-terior de ellos. Es preferible que el establecimiento delos subgrupos haya sido definido por anticipado en elprotocolo, así como identificadas las variables que seespera vayan a influir sobre el resultado primario, yaque de esta manera se puede considerar en el análisis(el prestablecimiento de los subgrupos y la preidenti-ficación de variables) como una herramienta para me-

jorar la precisión y compensar por cualquier falla en el balance entre los grupos de tratamiento.

La confiabilidad de este análisis es pobre debidoa problemas de multiciplicidad y a que los grupos gene-ralmente son pequeños, en comparación con la mues-

tra completa; por este motivo, el número de subgrpos debe mantenerse en un mínimo posible y preespcificarse en el protocolo como medida de incremenen la credibilidad de los resultados, pues el manejo la hipótesis refleja un conocimiento biológico a primás que una argumentación de resultados a posterioPor todos los motivos expuestos, los resultados de uanálisis de subgrupos deben interpretarse de acuerdcon un análisis exploratorio, generador de hipótesisnunca como un resultado definitivo. Estas recomedaciones aparentemente fáciles de extrapolarse a ldiseños, no han sido del todo aceptadas y análisisinterpretaciones inapropiadas de resultados siguocurriendo como lo muestran Brookes y colaboradres52 en su estudio de simulación para cuantificar riesgo de mala interpretación de resultados en este tipde análisis. Los autores encontraron que con un podnominal de 80% sólo obtuvieron oportunidad padetectar 29% de interacción en el efecto global del etudio. Al interior de los grupos sólo detectaba entrey 64%, lo que lleva a interpretaciones erróneas de efectividad subgrupal de un tratamiento y no en uefecto global de los mismos (mayor riesgo de falsnegativos). En algunos casos para detectar la interación con un poder significativo tuvieron que inflar tamaño de la muestra cuatro veces más.

Por último, en este análisis, las técnicas más uti

zadas comprenden regresión lineal, árboles de regrsión y estimaciones bayesianas en caso de requerirajuste de sesgos.

Resultados por tipo de comparación

Estudios de superioridad

En un ensayo clínico, la eficacia es el parámetro qudemuestra superioridad de un tratamiento activo s

bre el placebo o por mostrar un efecto dosis-respuesLos ensayos de superioridad intentan demostrar qula intervención experimental es mejor o igual que intervención de control. Por ejemplo, para enfermeddes graves, cuando un tratamiento ha mostrado seficaz por estudios de superioridad, proponer un nuvo ensayo clínico controlado con placebo puede sconsiderado como no ético. La nueva terapia debe smás fácil de administrar, mejor tolerada, menos tóxio menos costosa, pero el beneficio intercambiado ndebe reflejarse en renunciar al efecto del tratamient

Estudios de no inferioridad

En contraste con los estudios de superioridad, estos esayos pretenden mostrar que la intervención expemental no es peor que el tratamiento estándar (pero n


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pretende mostrar superioridad) con algún margen deindiferencia. Adicionalmente, los investigadores debendemostrar que el nuevo tratamiento es mejor que el pla-cebo en caso de que el ensayo tenga un brazo placebo.La conducción de un análisis de este tipo debe ser demuy alta calidad para detectar diferencias significati-vas; asimismo, debe tener un efectivo control de la in-tervención, sin olvidar que el margen de indiferenciano se basa en criterios estadísticos sino en la importan-cia médica del tratamiento en el contexto de intercam-

bio riesgo/beneficio. El análisis estadístico de estosestudios se basa generalmente en el uso de los interva-los de confianza tal y como se muestra en la figura 6.

Citemos el caso del estudio OPTIMAAL53 quecomparó losartan con captopril en pacientes con insu-ficiencia cardiaca. Su objetivo fue demostrar que lo-sartan sería superior a captopril o por lo menos no seríainferior, basados en que podría ser mejor tolerado quecaptopril. La mortalidad resultó en 1.126 (IC 95% supe-rior de 1.28), así que ni la superioridad ni la no inferio-ridad se lograron. Los investigadores entonces usarondatos históricos de pacientes tratados con captopril(RR=0.806, comparado con placebo) y lo multiplica-ron con los resultados de OPTIMAAL (1.126*0.806)aproximándose al efecto de losartan con placebo si éstehubiera sido usado (el RR fue de 0.906), pero los resul-tados deben ser interpretados con extrema precaución

a pesar de haber sido conducido muy bien el estudioOPTIMAAL.

Métodos estadísticos

Diversos diseños de análisis se han utilizado para eva-luar las diferencias existentes entre los grupos someti-

dos a un tratamiento nuevo para compararlo con unplacebo o un tratamiento convencional. La selecciónapropiada del análisis y la pre-especificación en el pro-tocolo de estudio es un reto que muchos investigadoresno toman en cuenta. Perrone54 realizó un estudio en145 ensayos clínicos fase II en cáncer de mama y en-contró resultados interesantes: 64.8% de ellos no teníaun propuesta estadística identificable, siendo los pre-dictores más importantes para que identificaran unmétodo estadístico definido (en modelos de regre-sión logística) el apoyo de una agencia financiadora,un único agente experimental y que el estudio fueradesarrollado como multicéntrico.

Los métodos de análisis estadísticos han evolucio-nado en años recientes, desde el tradicional análisis desupervivencia con sus estimaciones, hasta modelosmás complejos vistos en los incisos previos, sin olvi-darnos del análisis por riesgos competitivos (no cen-sura el evento, por ejemplo, muerte por otras causas,sino que toma en consideración su incidencia acumu-lada),55 sin embargo, en este documento daremos unaperspectiva de las técnicas más usadas en el desarrollode los ensayos clínicos.

Descripción de los grupos de comparación

Un primer análisis que se efectúa en los ensayos clíni-

cos controlados es comparar los grupos de tratamien-to en sus condiciones basales y que generalmente soncaracterísticas demográficas (por ejemplo: edad, géne-ro), medidas antropométricas (ejemplo, masa corpo-ral) condiciones inherentes a su estado clínico (ejemplo,severidad de enfermedad, control metabólico,) y otrasvariables pronósticas relacionadas con la variable re-

Note que los intervalos de confianza que no invaden la zona de no inferioridad muestran mejores resultados que el tratamiento control (S), mientras queaquellos resultados donde su estimador está por debajo de la unidad, pero que tocan la zona, se consideran como no inferiores (E1 y E2). Resultados dondeel estimador y sus intervalos están por arriba de la unidad se consideran peores que el control (I 1 e I2). Resultados sin poder suficiente tendrán ampliosintervalos aunque el estimador se encuentre por debajo de la unidad (NP)

FIGURA 6. ZONA DE NO INFERIORIDAD DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS CON ESTE DISEÑO ( MO DIFICADO DE D E M ETS 43 )

Zona de no inferioridad

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6

Mejor tratamiento Mejor tratamientonuevo estándar

0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

S= SuperioridadE= Equivalencia o no inferioridadI= InferioridadNP= Estudio sin poder

SE1

E2I1

I2

NP


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ARTÍCULO ESPECIAL


Lazcano-Ponce E y c

sultado primaria. Generalmente presentadas comomedidas de resumen (medias, medianas) y dispersión(desviaciones estándar, rangos) en variables continuasy en porcentajes para las variables categóricas. Estacomparación también es útil para describir la muestrade sujetos que entraron al estudio. Se han descrito prue-

bas de significancia (usualmente prueba de t y Ji cua-drada) con valores de p. Cuando ocurren diferenciasentre los grupos de tratamiento, no necesariamente sondebidas a falla en la aleatorización, sino por accidente.Altman56 recomienda que se comparen basalmente losdescriptores usando una combinación de conocimien-to clínico y sentido común. Si los grupos no están ba-lanceados se debe hacer un análisis no ajustado y otroajustado por la variable que desbalanceó los grupos.

El método estadístico usado para comparar dosmedias en los diferentes grupos de tratamiento es laprueba de t de Student. Esta prueba compara la mediade dos grupos de variables continuas y expresa la pro-

babilidad de que cualquier diferencia sea debida alpapel del azar (acepta la hipótesis nula) o que las dife-rencias son reales (rechaza la hipótesis nula). Dos su-puestos básicos tiene la prueba de t: a) que los datosen ambos grupos siguen una distribución normal y,

b) que para muestras no pareadas la varianza para cadagrupo es igual. Cuando estos supuestos no se cumplense recomienda el uso de pruebas no paramétricas.

Cuando la variable tiene valores binarios (ejemplo,curación o muerte) se puede calcular la proporción delevento para cada grupo de tratamiento. El estadísticomás común es la prueba de Ji cuadrada (Ji cuadrada oχ2). La Ji cuadrada determina el número esperado delevento en ambos brazos de los grupos de tratamientoy los compara con los eventos observados, se expresade la siguiente manera: χ2= ∑ (O – E)2 / E, donde Orepresenta las frecuencias observadas y E representalas frecuencias esperadas en cada celda de una tablade contingencias de 2 x 2. Esta prueba puede usarsepara comparar más de dos proporciones. Un ejemplode su uso se muestra en el cuadro IX.

Análisis de supervivencia

Es el método estándar para analizar el tiempo quetranscurre entre un evento inicial (que determina lainclusión del individuo en el estudio) y un evento fi-nal (genéricamente llamado falla) que ocurre cuandoel individuo presenta la característica para terminar elestudio (muerte, alta de la enfermedad, etc.). Se tratade un método flexible y puede medir múltiples even-tos por sujeto, así como tomar en consideración en elanálisis la información completa y parcial cuando asílo determina la ocurrencia de censuras (administrati-

vas, por término del estudio o logro del número sujetos requeridos, y no administrativas, por pérdiden el seguimiento). El estimador de Kaplan-Mier58 tomen cuenta estas censuras estimando las tasas de supevivencia entre los grupos de tratamiento, asumiendque la censura es no informativa (esto es, que las cesuras no administrativas no están relacionadas conocurrencia del evento en estudio). Para medir diferecias en las curvas de supervivencia entre los grupde comparación se toma en consideración los criteride la prueba de Mantel y Haenszel (llamada tambiprueba de Long-Rank)59 quien pondera cada evenpor igual y está cercanamente relacionada con lpruebas estadísticas del modelo de Cox.60 Este mode

Cuadro IXE JEMPLO DE COMPARACIÓN DE DOS PROPORCIONES

Resultados: un ensayo clínico aleatorizados para medir el efecto deinformación sobre la elección de métodos de planificación familiar y rgo de enfermedades sexualmente transmitidas en mujeres con infecccervical.57

Evento: elección de dispositivo intrauterino (DIU) después deintervención (información)

Grupo 1 (control): 914 eventos (88.5%) de un total de 1 033 pacienteGrupo 2 (intervención): 625 eventos (58.2%) de un total de 1 074 pcientes

p̂1-p̂2^pc(1-^pc)(1/n1+1/n2)

Ho:π

1=π

2Ha:π1≠ π2

donde n1 y n2 son el tamaño de muestra (1 033 y 1 074), x1 y x2 el númde eventos en los dos grupos (914 y 625), respectivamente, y

^p1=x1/n1(=914/1033)=0.8848^p2=x2/n2(=625/1074)=0.5819

xl+x2n 1+n 2

0.8848-0.58190.7304(1-0.7304)(1/1033+1/1074)

Entonces, la hipótesis nula puede estar reflejada (Ho:π1=π2) en el nde significancia deα si: |z|≥ z (α/2), donde z (α/2) es el percentil supe(α/2) de la distribución normal estándar. En este caso la z=15.70 lo cuapuede equiparar a una probabilidad de p


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de Cox o de riesgos proporcionales, ofrece la ventajade contabilizar las variables basales y pronósticas y suestimador (función de hazard) es la tasa instantánea demorir para aquellos sujetos que sobrevivieron hastael tiempo t. Este modelo especifica cómo cambia lafunción de riesgo básica (individuos con nivel de co-variables cero) respecto de aquellos con covariablesdistintas de cero. Este cambio lo especifica el paráme-tro asociado a cada factor introducido al modelo y seinterpreta como el cambio esperado en el cociente deriesgos entre un individuo en la población básica y unofuera de ella, asumiendo que la razón de riesgos, paracualquier variable X, es constante a través del tiempo.Otro supuesto para cumplir con los modelos es que lacurva de supervivencia de un grupo debe estar siem-pre por encima de la curva de supervivencia del otrogrupo; en otras palabras, éstas no se pueden cruzar. Elsupuesto de proporcionalidad se evalúa mediante: a)las líneas del gráfico de las curvas de supervivencia(éstas no deben cruzarse), y b) las líneas del gráficologlog: Ln[-Ln(S)] vs tiempo para todos los grupos (laslíneas deben ser aproximadamente paralelas).

Si los supuestos del modelo son violados, deben entonces probarse modelos estratificados o bus-car interacción.

Otros métodos de análisis

Regresión

El análisis de regresión mide la fuerza de asociaciónde una relación entre dos variables cuando una de-pende de la otra, bajo el supuesto de que esta relaciónes lineal. Si el análisis requiere que más variables seanestudiadas se puede extender el modelo a un análisisde regresión lineal múltiple.

Cuando el análisis es requerido a usar datos lon-gitudinales, modelos de regresión mixtos pueden serutilizados especialmente porque pueden incorporarefectos fijos o aleatorios y permiten determinar di-ferencias en las estructuras de covarianza. Estos mo-delos son una extensión de los modelos de regresiónlineal para variables continuas y se representa: Yi= XI β+ Z

i b

i + ε

i, donde Y

ies el vector de respuesta para el

sujeto iésimo sobre el periodo puntual del segui-miento, X

i es la matriz del diseño usual para modelos

fijos (tales como el tratamiento, variables basales, etc.)con su correspondiente coeficiente de regresión β, Zies la matriz del diseño para efectos aleatorios (tal comoun individuo tiende a desviarse de la media) con sucorrespondiente coeficiente b

iy ε

i, es el vector de los

residuales. Una regresión aleatoria permite a cada sujeto tener su propia tendencia en el tiempo y el efecto

del tratamiento puede causar diferencias en la pen-diente sob

Ensayos experimentales

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